A RTIGO DE REVISÃO
Volume 2
MELATONINA E A GLÂNDULA PINEAL
Miguel Nasser Hissa1, Gabrielle Gurgel Lima², Juliana
Caminha Simões², Rachel Teixeira Leal Nunes².
1.
Especialização em Endocrinologia
pela Pontifícia Universidade
Católica do Rio de Janeiro, mestre
em Medicina Clínica pela
Universidade Federal do Ceará,
professor adjunto do Departamento
de Medicina Clínica da UFC,
Membro titular da Sociedade
Brasileira de Endocrinologia e
Metabologia Regional Ceará, fellow
do Colégio Americano de
Endocrinologia Clínica.
2.
Acadêmico de medicina –
Universidade Federal do Ceará
* Autor para correspondência:
Gabrielle Gurgel Lima
Universidade Federal do Ceará
Rua monsenhor Furtado 1438/101-
103
Bairro: Rodolfo teófilo
CEP: 60430350
Fax: (85) 2423241
e-mail: gabi_gurgel@yahoo.com.br
Outubro – Dezembro 2008 Número 4
Melatonin and pineal gland
SUMÁRIO
Introdução
Retrospecto histórico
Desenvolvimento filogenético
Estrutura e regulação
Função fisiológica da pineal
Calcificação da pineal
Tumores da pineal e outras patologias
Melatonina e câncer
Conclusão
Esta revisão discute a importância da melatonina e da glândula pineal na regulação
de fenômenos rítmicos diários e sazonais e a ação dos co-transmissores noradrenalina
e ATP que, através de uma inervação simpática, promovem a síntese de melatonina
e os circuitos neurais envolvidos nesse controle. A fim de rever desde o aspecto
histórico até o conhecimento atual da glândula pineal, foi realizada pesquisa de
sessenta e cinco artigos na literatura médica nacional e internacional. A pineal
apresenta também participação em processos fisiopatológicos, em especial tumores,
manifestando-se através de cefaléia, distúrbios visuais e oculomotores, papiledema,
vômitos, diabetes insípido e alterações da puberdade. Ressalta-se também a
relevância dos núcleos supraquiasmático e paraventricular hipotalâmicos, assim
como outras estruturas e vias neurais como o folheto intergeniculado talâmico, a via
direta de projeção central e a área retroquiasmática. Foram descritos os mecanismos
de ação da melatonina, através de receptores de membrana e efeitos intracelulares.
A revisão discute também a participação deste hormônio em processos
fisiopatológicos, distinguindo ações endócrinas e parácrinas.
Palavras chaves: melatonina, glândula pineal
REPM Vol 2(4): 1-10 , 2008
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Introdução Em 1918, foi considerado por um anatomista

sueco, Nils Holmgren, como um órgão fotoreceptor
oucas estruturas de tão diminuto
ou um “terceiro olho” nos anfíbios; e no homem,

P
tamanho foram objeto de tantas
nesta época, porém, um mero vestígio calcificado.
especulações e por tão longo período
Até 1959 poucos foram os trabalhos relacionados
quanto a pineal. A concepção de sua
à pineal. Nesse ano Lerner e cols (4) isolaram da
função pelo homem tem sofrido pineal bovina um hormônio, a melatonina e a partir
numerosas modificações.
daí, outros hormônios foram sendo descritos (5-8).
Renné Decartes a descreveu como a sede da Nos anos 60, foi descrita a capacidade da pineal de
alma e, à medida que a glândula pineal vem sendo
secretar melatonina em resposta a impulsos nervosos
mais intensamente investigada, sobretudo nas
controlados negativamente pela luz ambiental que
últimas três décadas, o seu envolvimento na
atuam sobre a retina (9-11).
modulação de sistemas endócrinos específicos, em
Este conceito tem, desde então, sido pesquisado
particular o sistema gonadal, tem-se tornado mais
e confirmado por centenas de relatos científicos.
claro.
Passou-se então, a pineal, de uma simples estrutura
Este artigo tem por objetivo revisar aspectos remanescente e sem significado biológico, para um
relevantes da glândula pineal no que concerne à
órgão de importante atividade metabólica, um
literatura histórica, desenvolvimento filogenético, transdutor neuroendócrino, cujo principal hormônio,
anatomia, além dos aspectos histológicos e
a melatonina, poderá ter funções importantes em
fisiológicos conhecidos até hoje. Além disso,
uma variedade de células endócrinas e não-
discutiremos as substâncias biológicamente ativas
endócrinas no organismo (12-15).
que têm sido identificadas nessa glândula, com
ênfase particular na melatonina e suas funções Desenvolvimento Filogenético
fisiológicas e comentaremos brevemente sobre a
Do ponto de vista filogenético, constata-se que a
calcificação e da patologia tumoral da pineal com pineal faz parte do plano geral de organização de
suas manifestações clínicas neurológica e
todos os vertebrados (16). É constituída de células
endócrina.
com características anatômicas de função
neurosecretora, contendo material biologicamente
Retrospecto Histórico
ativo. De mesma origem embrionária que os olhos
A glândula pineal foi primeiramente descrita há
laterais nos vertebrados inferiores, como peixes,
mais de 2300 anos por um anatomista da
anfíbios, répteis e algumas aves, as células da pineal
Alexandria, Herophilos (280 AC), o qual atribuiu a formam uma verdadeira estrutura sensitiva a luz,
pineal, a função de válvula controladora do fluxo
apresentando componentes semelhantes aos
de informações através do cérebro.
fotorreceptores da retina de mamíferos (16). Nessas
Subsequentemente, um médico grego, Galen (129 –
classes animais, a pineal é conectada diretamente
200 DC) comparou a pineal às glândulas linfáticas.
ao sistema nervoso central aferente e
Estes dois conceitos perduraram até o século XVII,
eferentemente através do seu pendúculo (17).
quando René Descartes (1596 – 1650), um renomado
Em vertebrados superiores, todo vestígio de
filósofo francês, designou a pineal como a sede da função receptora de luz está ausente e a atividade
alma (1).
secretora emerge como feição dominante. Nos
Gibson, no entanto, foi de encontro a essa mamíferos, as conexões nervosas diretas ao cérebro
idéia e a descreveu como uma glândula semelhante
são perdidas e a pineal passa a ser comandada
à pituitária, tendo a função de separar a linfa do
indiretamente pelo ciclo da luz ambiental
sangue.
(claridade-escuridão). Isso ocorre através de
Coerentes com a idéia de Descartes, muitos
projeções da retina para estruturas diencefálicas,
médicos nos séculos XVII e XVIII, passaram a
que, por sua vez, projetam-se para o sistema
correlacionar a pineal e sua calcificação a doenças
autônomo simpático cervical e em seguida para a
psiquiátricas e a loucura (2). Em 1899, Ogle na pineal (13,16).
Inglaterra e Otto Heubner (3) na Alemanha
Comum a todos os vertebrados, portanto, é o
publicaram, de forma independente, os primeiros
caráter de órgão endócrino, cuja produção hormonal
relatos de caso de puberdade precoce associados a
é controlada pelo ciclo de iluminação ambiental. A
tumores da pineal, que recebeu, então, o tributo
produção de melatonina é exclusivamente noturna, e
de glândula supressora da puberdade devido a
a magnitude e duração de sua concentração no meio
algum hormônio por ela secretado.
extracelular estão na estrita dependência da

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duração do período de escuro da alternância dia-
noite. Como corolário dessa flutuação diária, a
melatonina circulante tem também seu perfil
plasmático variável de acordo com noites mais
longas ou curtas, típicas das diversas estações do
ano.
Essas características de produção e secreção de
melatonina determinam, portanto, o papel
fisiológico da glândula pineal: sinalizar para o meio
interno, pela alternância entre a presença (ou
maior concentração) e ausência (ou menor
concentração) diária (amplitude da curva
circadiana) de seu principal hormônio (melatonina)
na circulação e nos diversos líquidos corpóreos, se é
noite ou dia no meio exterior e, ainda, através das
características do seu perfil plasmático noturno
(duração do episódio secretório de melatonina),
qual é a estação do ano.
Dessa forma, a glândula pineal,
associadamente aos núcleos supraquiasmáticos
hipotalâmicos, constitui parte importante do
sistema neuroendócrino responsável, em última
instância, pela organização temporal dos diversos
eventos fisiológicos e comportamentais,
necessidade fundamental para a adaptação do
indivíduo e da espécie às flutuações temporais
cíclicas do meio ambiente (18).
Estrutura e Regulação
A glândula pineal encontra-se no centro do
cérebro, atrás do terceiro ventrículo (19) e mede,
no adulto, aproximadamente 8x4 mm e pesa
aproximadamente 0,1 a 0,18 gramas.
Origina-se de uma evaginação do diencéfalo,
adquire um formato cônico e aloja-se na região
epitalâmica entre as comissuras posterior e
habenular. Um pequeno recesso ependimal do III
ventrículo estende-se para a curta haste, o que
permite a conexão do corpo da pineal ao teto do
diencéfalo. Encontra-se quase toda envolvida pela
pia mater (16).
A glândula pineal apresenta uma intensa
irrigação sangüínea, sendo o segundo órgão
(perdendo somente para o rim) com maior fluxo de
sangue em relação à massa de tecido. Os
numerosos capilares entre as células
parenquimatosas permitem intensa atividade
metabólica. O endotélio da pineal é fenestrado. A
irrigação sanguínea é maior durante o período
noturno, estando provavelmente relacionado ao
aumento do metabolismo indólico nesse período. A
remoção do gânglio cervical superior diminui
concomitantemente a atividade metabólica da
glândula e 2/3 do seu fluxo sangüíneo normal. A
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maior parte desse suplemento sangüíneo é dado por
ramos originados das artérias coroidais posteriores
(16). A pineal difere da quase totalidade do cérebro
pela ausência da barreira hematoencefálica, porém
se assemelha a outras glândulas periventriculares,
como eminência média, órgão subfornical (SFO) e
órgão subcomissural (SCO), por serem derivados das
células ependimal do teto do III ventrículo (2).
Histologicamente seu parênquima é constituído
por dois tipos de células: os pinealócitos e as
neuroglias. Os pinealócitos são predominantes,
estando organizados em cordões e repousando sobre
membrana basal, onde se relacionam com o espaço
intersticial. Dois hormônios são produzidos pelos
pinealócitos, as indolaminas (predominantemente
melatonina - MLT) e os peptídeos (como a arginina –
vasotocina) (1,5,19). Este último hormônio é um
nonapeptídeo, filogeneticamente primitivo e
relacionado aos hormônios neurohipofisários.
A inervação simpática é fundamental para a
regulação da função da pineal, consistindo de
fibras noradrenérgicas originadas no gânglio
simpático cervical e finalizadas no espaço
intersticial da glândula pineal ou nas membranas
plasmáticas dos pinealócitos. O afluxo nervoso
simpático até a pineal é regulado, por sua vez, por
impulsos originados no núcleo supraquiasmático
(NSQ) do hipotálamo antero-basal. Esse núcleo
recebe estímulos nervosos diretos da retina (trato
retino-hipotalâmico), que transmite informações
sobre luz e escuridão indepedente da percepção
consciente. A partir do NSQ, descendem axônios
que fazem sinapses com neurônios autonômicos da
coluna intermedio-lateral da medula torácica
superior; daí os axônios pré-ganglionares deixam a
medula, fazendo sinapses com os neurônios do
gânglio cervical superior, de onde emergem os
neurônios pós-ganglionares que finalmente
terminam na pineal (1). É através desse caminho
neural que a luz externa regula a atividade da
pineal. Normalmente, durante o dia, a luz inibe a
produção de melatonina. Inversamente, a
produção de melatonina é estimulada à noite. A
secção da inervação simpática ou o uso de
bloqueadores α-adrenérgicos inibem a atividade
metabólica da célula da pineal (20).
Função Fisiológica da Pineal
A glândula pineal mamária é um transdutor
neuroendócrino. A informação óptica da retina é
transmitida à pineal através do núcleo
supraquiasmátio do hipotálamo e sistema nervoso
simpático. A entrada neural à glândula é
norepinefrina e a saída é melatonina (19).
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A pineal contém uma série de substâncias
biologicamente ativas que são sintetizadas por ela
própria ou simplesmente armazenadas e que irão
exercer suas ações primárias à distância após serem
secretadas. Incluem aminas biogênicas
(norepinefrina, serotonina, histamina, melatonina e
outras indolaminas relacionadas, dopamina e
octopamina), peptídeos (LHRH, TRH, somatostatina
e vasotocina) (5-8,21-24) e ácido gama-
aminobutírico (GABA) (25). De todas essas
substâncias, a mais estudada é a melatonina.
Terminações simpáticas do gânglio cervical
superior liberam norepinefrina de acordo com um
ritmo circadiano, o qual está relacionado ao ciclo
claro-escuro do meio ambiente, aumentando a
secreção do neurotransmissor durante a fase
escura. Na biossintese da melatonina, o triptofano
é primeiro convertido pela triptofano hidroxilase a
5-hidroxitriptofano, que é descarboxilada a
serotonina. Esta é acetilada a N-acetilserotonina, a
qual é O-metilada, resultando na melatonina. As
enzimas responsáveis por estas duas fases são a
arilalquilamina N-acetiltransferase (NAT) e a
hidroxi-indol-O-metiltransferase (HIOMT). A enzima
NAT apresenta um robusto ritmo diário, atingindo
concentrações 100 vezes superiores na fase de
escuro, quando comparado à fase de claro. O ritmo
da segunda enzima é menos evidente, mas HIOMT
participa da regulação sazonal da produção de
melatonina. Esta variação diária na enzima NAT faz
com que a redução dos níveis de serotonina na fase
de escuro seja acompanhada por aumento das
concentrações de N-acetilserotonina e melatonina
(18).
A norepinefrina age em receptores a1 e b1 na
glândula pineal, determinando a ativação da
enzima chave aril-alkilamina N-acetiltransferase
(ou serotonina acetiltransferase), o que determina
a produção circadiana da melatonina (19,26).
As duas principais vias de metabolização da
melatonina ocorrem no fígado e no cérebro. No
fígado ocorre a hidroxilação da melatonina
formando 6-hidroximelatonina, seguida de uma
conjugação com sulfato ou glucoronato, sendo
posteriormente excretada na urina. No tecido
cerebral, a melatonina é convertida em N-g-acetil-
2-formilmetoxiquinurenamina que sofre degradação
imediata à N-g-acetil-5-metoxiurenamina. Outras
vias metabólicas menos importantes são a formação
de N-acetilserotonina, e de 2-hidroximelatonina
cíclica, ocorrendo em várias células (18).
A melatonina é sintetizada na glândula pineal e
na retina. Apesar de ter sido referida síntese de
melatonina em outros locais, como, por exemplo,
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intestino e células sangüíneas, o estudo da via de
síntese, em diferentes espécies foi realizado em
pineal e retina. A melatonina plasmática reflete a
melatonina sintetizada na pineal, enquanto a
melatonina sintetizada na retina tem uma ação
local. A síntese de melatonina, tanto na pineal
quanto na retina é passível de controle pela luz (18).
Nos humanos, a secreção de melatonina
aumenta logo após o início da escuridão, com picos
no meio da noite (entre duas e quatro da manhã), e
cai gradualmente durante a segunda metade da
noite. Há modulações diárias e sazonais de uma série
de processos fisiológicos que estão relacionados a
melatonina. O ritmo circadiano da secreção de
melatonina é da origem endógena, refletindo os
sinais que originam no núcleo supraquiasmático (27).
As concentrações séricas da melatonina variam
consideravelmente de acordo com a idade (19). Ela é
máxima nos primeiros anos de vida, caindo
imediatamente precedendo a puberdade e tornando-
se mínima com a idade avançada. Dessa forma,
postula-se para a melatonina também um
importante papel na determinação das modificações
fisiológicas associadas ao ciclo de vida (crescimento,
amadurecimento e envelhecimento) (18).
A luz tem dois efeitos na melatonina: os ciclos
de luz dia-noite modificam o ritmo de sua secreção e
os pulsos curtos de luz de intensidade e duração
suficientes suprimem abruptamente sua produção.
Em indivíduos normais, a exposição à luz inibe a
secreção de melatonina em uma maneira dose-
dependente (28).
Há evidências de que a pineal através de suas
secreções possa interagir com a adenohipófise,
modulando a liberação de seus hormônios. Alguns
trabalhos iniciais demonstraram que a estimulação
da atividade da pineal in situ inibe a proliferação da
célula pituitária normal (29-31). Por outro lado,
também tem sido demonstrado que hipofisectomia
conduz a alterações atróficas na glândula pineal,
sugerindo um efeito feedback regulador da pituitária
sobre o desenvolvimento e função da pineal (32). A
maioria dos trabalhos que correlacionam essas
glândulas concerne ao desenvolvimento da função
sexual (33-40).
Além dos efeitos sobre as gônadas, a pineal
parece interferir sobre a secreção do hormônio de
crescimento e as funções da tireóide e adrenal,
através dos eixos adenohipófise-tireoide/adrenal.
Estes fatos são atribuídos a melatonina.
Atualmente sabe-se que a melatonina é um
hormônio que possui diferentes funções; atuando
como um agente endócrino ou parácrino. Como
função mais abrangente, a melatonina ajusta a
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resposta do organismo às condições de escuro, se depositam sobre uma matriz (produzida pelos
permitindo que haja uma adaptação às atividades e pinealócitos) intersticial formando nódulos (34).
desempenhos noturnos de cada animal. Na maioria
dos órgãos e tecidos a chegada da melatonina Tumores da Pineal e Outras Patologias
ocorre pela via circulatória e, portanto reflete a Os tumores da pineal apresentam uma
atividade da glândula pineal. Na retina, a ocorrência extremamente baixa, correspondendo 0.4
melatonina é produzida localmente de forma a 1% de todos os tumores cerebrais. Há um discreto
rítmica, e também tem como função adaptar os predomínio no acometimento de sexo masculino,
animais ao escuro. numa proporção de 2 a 3 homens para 1 mulher; a
idade média de sua apresentação clínica tem sido
Calcificação da Pineal relatada, variando de em torno de 13 a 28 anos (42-
A glândula pineal freqüentemente se torna 44). São classificados, conforme o tipo histológico,
calcificada. Inicia-se precocemente na infância, em 3 tipos principais: tumores das células
tornando-se evidente radiograficamente a partir da germinativas, pinealomas e neurogliomas (ver tabela
segunda década de vida. A presença de pineal 1).
calcificada na primeira década de vida é incomum, Os tumores da célula germinativa (TCG) são
devendo-se suspeitar de processos neoplásicos. Não responsáveis por cerca de 50% de todas as neoplasias
ocorre com a mesma prevalência em todas as originadas na glândula pineal (45). São
populações, sendo rara nos Nigerianos (41). Não histologicamente idênticos aos TCG gonadais, porém
apresenta nenhum efeito conhecido sobre a sua apresentam pior prognóstico. Os germinomas
função, uma vez que as concentrações das enzimas representam um dos tipos de TCG que se
características da pineal (hidroxi-O- desenvolvem a partir de células primordiais. Podem
metiltransferase, monoamino oxidase e histamina ocorrer nas gônadas, na linha média do SNC (pineal
N-metiltransferase) são relativamente mantidas ou região supra-selar), no mediastino e na região
constantes durante toda a vida. É formada de sacrococcígea, recebendo denominações variáveis de
cristais de hidróxi-apatita (fosfato de cálcio), que acordo com sua localização: no testículo
(seminomas), no ovário (disgerminoma) e no SNC
Tabela 1: Classificação dos tumores da pineal (germinomas). No amplo espectro de agressividade
dos TCG, os germinomas são considerados de
A. Tumores de células germinativas intermediário grau de malignidade. Diferente dos
1. Germinoma germinomas da região supra-selar que não
2. Teratoma apresentam predileção sexual, os da pineal ocorrem
com mais freqüência no sexo masculino, sendo mais
B. Tumores do parênquima pineal comum em crianças e adolescentes. Quando
1. Pinealocitos acometem a porção posterior do III ventrículo
tendem a destruir a pineal. Os da região anterior
a. Pineocitoma
tendem a ocupar o assoalho e a invadir as paredes
b. Pineoblastoma do III ventriculo, podendo eventualmente apresentar
c. Ganglioglioma uma infra-expansão e invadir infundíbulo, nervos
ópticos e glândula pituitária. Podem disseminar-se
d. Mistos
via liquido cefalorraquidiano. Apesar de sua
2. Glia característica maligna, os germinomas são sensíveis
a. Astrocitoma a radioterapia ou quimoterapia, apresentando um
índice de cura em torno de 80% (46) . Um outro tipo
b. Ependioma de tumor de células germinativas, os teratomas, são
c. Mistos extremamente raros. São neoplasias de caráter
C. Diversos benigno, parcialmente, encapsulado e sólido,
podendo apresentar grandes dimensões. Devido a sua
1.Meningioma invasão local, podem interferir com o fluxo do
2. Sarcoma líquido cefalorraquidiano, ocasionando hidrocefalia
simétrica.
3. Linfomas
Tumores de um segundo tipo são os derivados
4. Metastáticos das células parenquimais, os verdadeiros
D. Cisto da Pineal pinealomas, constituindo-se em torno de 22% dos

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tumores da pineal (43,45). Podem ser de dois
tipos: pinealoblastomas e pinealocitomas. Os
pinealoblastomas são tumores neuroepiteliais
primitivos altamente malignos. Ocorrem
predominantemente em crianças e, com menor
freqüências, nos adultos jovens. Apresentam
grande poder invasivo local extendendo-se para o III
ventrículo e espaço sub-aracnoideo, e metastatisam
através do líquido encéfalo-raquidiano. Os
pinealocitomas são tumores mais diferenciados,
podendo ocorrer em qualquer idade e apresentando
menor incidência de metástase pelo líquido céfalo-
raquidiano (42).
Os gliomas apresentam uma incidência menor
que 30% dos casos. A maioria é invasivo, porém 1/3
são císticos e nesse caso podem ser curados
cirurgicamente. Outros tumores mais raros na
pineal incluem meningiomas, sarcomas,
hemangioblastoma, linfomas, etc.
O quadro clínico dos tumores da pineal
relaciona-se com os seguintes aspectos: tamanho e
a localização do tumor, levando a distúrbios neuro-
oftalmológicos [cefaléia, distúrbios visuais,
papiledema, náusea e vômitos devidos à
hidrocefalia e aumento da pressão do líquido
encéfalo-raquidiano, presentes em 90% dos casos;
sinais oculomotores, como nistagmo, síndrome de
Parinaud e ausência do reflexo foto-reator da
pupila (50%)] (44); manifestações endócrinas,
podendo ocasionar diabetes insípido e alterações da
puberdade e gonadal.
O diabetes insípido, embora ocorra em menos
de 5% dos casos é um dos distúrbios endócrinos
mais comumente associado a neoplasias da pineal
(47). Geralmente está associado com germinoma
(48). Deve-se provavelmente à extensão do tumor
para o hipotálamo e a neurohipófise através de sua
expansão através do assoalho do III ventrículo ou
por implante de metástase na região hipotalâmica
(49). Frequentemente associa-se a distúrbios da
campimetria visual e ao hipopituitarismo (50).
Cerca de 1/3 dos meninos com tumores da
pineal que não atingiram a idade puberal
apresentam puberdade precoce (1). Esses tumores
são responsáveis por 10 a 15% de todos os casos de
puberdade precoce no sexo masculino. São
neoplasias raras entre as meninas não tendo sido
associado com puberdade precoce nesse sexo.
Evidências neuro-anatômicas apontam que a
puberdade precoce se deva a um efeito de massa
tumoral. Com a expansão da neoplasia, há
compressão ou destruição de áreas diencefálicas
que inibem o centro sexual da eminência media,
levando a um aumento na secreção de
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gonadotrofinas. Outro mecanismo envolvido nesse
processo é a liberação de gonadotrofina coriônica
(HCG) pelo germinoma da pineal (coriocarcinoma da
pineal) (47-49,51-53). A HCG estimula a produção de
testosterona pelas células de leydig testicular,
levando ao desenvolvimento das características
sexuais secundárias. Isto não ocorre no sexo
feminino, primeiro pela raridade do tumor nesse
sexo, e segundo e mais importante, para
desencadear a liberação de estrógeno pelos ovários
são necessários tanto o hormônio luteinizante como
o folículo estimulante. Daí de a puberdade precoce
ser de ocorrência quase que exclusivamente no sexo
masculino.
O hipogonadismo é uma outra situação
endócrina que raramente é devido ao tumor da
pineal (54). Em crianças impúberes o hipogonadismo
está associado a retardo puberal. Em adultos
manifesta-se pela regressão das características
sexuais secundárias, levando nas mulheres, a
diminuição do volume mamário e a amenorréia, e
nos homens, impotência, infertilidade e diminuição
dos pelos androgênicos. Sua patogênese é pouca
compreendida, mas provavelmente se deve ao efeito
de massa do tumor destruindo ou comprimindo
regiões do hipotálamo responsáveis pelo controle da
função gonadotrófica adenohipófisária.
Corroborando com esse mecanismo, esses pacientes
poderão apresentar, em concomitância, outras
manifestações hipotalâmicos, como diabetes
insípido, distúrbio da sede, polifagia, obesidade,
sonolência e alteração do comportamento (55).
Melatonina e Câncer
As primeiras correlações entre a pineal e o
combate ao câncer datam do final do século XIX
(56), quando alguns médicos já ofereciam extratos
de pineal a seus pacientes oncológicos. Em estudo
pioneiro realizado em 1981 (57), foi injetado o DMBA
(7,12-dimetil-benzo-antraceno), substância que
estimula o aparecimento de câncer de mama, em um
grupo de ratas divididas em um grupo que receberia
a melatonina (MEL) e outro não. Ao fim de noventa
dias, 50% das ratas que não receberam MEL
apresentaram tumores, ao passo que nenhuma rata
que recebeu o hormônio desenvolveu tumores.
Cessada a administração de MEL ao grupo tratado,
20% dos animais apresentaram tumores. Foi
observada a redução de 31% da MEL na urina de
mulheres com câncer de mama (58), além da
redução do pico noturno do hormônio em pacientes
com esta doença. Novos estudos demonstraram
atividade antimitótica da MEL in vitro. Observou-se
crescimento de tumores e tendência à
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metastatização após a pinealectomia (59). Em 1987
o primeiro ensaio clínico para avaliação da resposta
do hormônio em humanos foi realizado por Lissoni
et al., que utilizaram a MEL no tratamento de 20
pacientes com tumores avançados, com resposta
positiva em 6 pacientes. O período entre o final da
década de 90 e o início dos anos 2.000 foi marcado
pela tentativa de decifrar o mecanismo de ação
através do qual a MEL atuaria sobre a oncogênese,
Os efeitos oncostáticos e oncoprotetores da
MEL podem estar relacionados às suas propriedades
bioquímicas e/ou metabólicas e uma série de
estudos foram realizados a fim de desvendar seu
mecanismo de ação. Um mecanismo proposto para
a ação oncostática da MEL é a inibição do GnRH
(hormônio liberador de gonadotrofinas), inibindo
assim a liberação dos hormônios LH (luteinizante) e
FSH (folículoestimulante) e, por conseqüência,
reduzindo a produção ovariana de estradiol. Dessa
forma se reduz a resposta mitogênica do câncer de
mama ao estradiol, o que pode explicar os efeitos
protetores da MEL neste tipo de câncer. A MEL
induz um atraso na transição G1/S em linhagens
MCF-7 do câncer de mama humano e em células do
carcinoma JAr in vitro (60). .
Outra hipótese se relaciona à ação da MEL
sobre resposta imunológica inespecífica.
Receptores de MEL já foram encontrados em
linfócitos T-helper e monócitos (61). Através da
ligação da MEL aos primeiros, há estímulo para a
produção de interleucina-4, que aumenta a
atividade de outras células da resposta imune. Há
estímulo à produção de células "Natural Killer". A
MEL inibe a destruição plaquetária mediada por
macrófagos, e por isso, é capaz de evitar a
trombocitopenia induzida pelo tratamento com
interleucina-2. A produção do fator de necrose
tumoral (TNF) é inibida pela MEL, provavelmente
por sua atividade antioxidante, o que representa
uma proteção em relação ao desenvolvimento do
choque endotóxico que pode ser induzido por
aquela substância. Outros efeitos metabólicos da
MEL já foram sugeridos em situações mais
específicas, como a inibição in vivo da captação de
ácido linoléico – e conseqüente redução de sua
conversão intracelular em um produto mitogênico -
em células do hepatoma 7288CTC57. O complexo
processo de carcinogênese ocasionalmente envolve
o estresse oxidativo (62). Estudos comprovaram a
atividade antioxidante da MEL (62). O esquema
mais simples de carcinogênese envolve três etapas:
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iniciação, promoção e progressão; e o estresse
oxidativo participa de todas elas. A ação
antioxidante da MEL diminui a formação de radicais
livres, reduzindo as lesões ao DNA. Com a evolução
da idade, os níveis de MEL diminuem, o que pode
contribuir para a maior taxa de doenças oncológicas
em pacientes mais velhos. Outro efeito benéfico da
MEL é a redução da caquexia que acompanha a
maioria das doenças oncológicas avançadas,
prevenindo a perda de peso e diminuindo a astenia e
os sintomas depressivos (63).
Estes efeitos foram mediados, ao menos em
parte, por uma redução na secreção do TNF, cujos
níveis foram maiores nos pacientes com doenças
malignas do que nos controles. A MEL interage com
os medicamentos utilizados na terapêutica
oncológica. Já foi demonstrado que a MEL aumenta a
sensibilidade das células ao tamoxifeno (64) e essa
associação pode ser considerada em terapias
refratárias a essa substância. A associação da MEL
com a interleucina-2 (IL2) mostrou bons resultados,
como o maior índice de citólise mediada por IL-2
(64). A linfocitose é um importante indicador de bom
prognóstico do tratamento com IL- 2. Apesar dos
efeitos oncostáticos e oncoprotetores da MEL serem
inquestionáveis, os seus mecanismos de ação ainda
não estão bem esclarecidos. Há evidências de que
ela atue diferentemente em tipos distintos de câncer
e, apesar da existência de teorias consistentes, há
necessidade de novos estudos para a comprovação
dos mecanismos mais importantes em cada caso
(65).
Conclusão
Têm-se evidências científicas suficientes, nos
presentes dias, para afirmar que há muito a glândula
pineal deixou de ser uma mera área calcificada do
cérebro nos adultos. A melatonina, principal
hormônio dessa glândula atua na regulação de
fenômenos rítmicos diários e sazonais em conjunto
com circuitos neurais que interligam a retina a
pineal.
Seu crescimento tumoral, embora raro, pode
ocasionar distúrbios não só relacionados ao efeito de
massa, mas alterações endócrinas tão importantes
quanto diabetes insípido e alterações da puberdade
e gonadais.
Parece seguro, portanto, sugerir que
observações futuras possam demonstrar que a pineal
e seus hormônios relacionem-se ao funcionamento
de diversos sistemas fisiológicos.
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 Revista Eletrônica Pesquisa Médica – volume 2 – no. 4 – Out - Dez 2008

Abstract
This review discusses the importance of melatonin in the pineal gland in the regulation of rhythmic phenomena daily
and seasonal and co-transmitters action of noradrenaline and ATP, through a sympathetic innervation, promote the
synthesis of melatonin and the neural circuits involved in that control. Aiming to review from the historical point to
the current knowledge of the pineal gland, was performed search of sixty-five articles in national and international
medical literature. The pineal also presents participation in pathophysiological processes, particularly tumors,
expressing themselves with headache, visual disturbances and oculomotor, papilledema, vomiting, diabetes insipidus
and changes of puberty. It also emphasized the relevance of suprachiasmatic and paraventricular hypothalamic
nucleus, as well as other structures and neural pathways as the thalamic intergeniculate leaflet, via direct projection
and the central retrochiasmatic area. We described the mechanisms of action of melatonin through membrane
receptors, and intracellular effects. The review also discusses the participation of this hormone into
pathophysiological processes, distinguishing actions endocrine and parácrinas.

Keywords: melatonin, pineal gland

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