Michelangelo não terminou seu aprendizado com os Ghirlandaio. Um ano depois
deixou o atelier e entrou na proteção de Lourenço II de Médici. Os autores divergem sobre as circunstâncias desse evento. Talvez por seu temperamento rebelde ele tenha se tornado uma presença irritante para os seus mestres, também ele aparentemente não apreciava tanto a pintura como a escultura; Barbara Somervill disse que seu pai, confiando na força de um parentesco distante com os Médici e na disposição de Lourenço em ajudar seus familiares pobres, apelou para que ele o aceitasse como aprendiz; Vasari e Condivi alegam que foi por solicitação direta de Lourenço a Lodovico. Seja como for, com quinze anos de fato ele passou a viver no palácio dos Medici. Lourenço era o chefe de sua ilustre família, então a mais rica da Itália, governava de facto Florença embora não tivesse cargo oficial, e reunira em torno de si uma brilhante corte de humanistas e artistas, sendo ele próprio um poeta e intelectual. Foi uma circunstância afortunada para Michelangelo, pois recebia o atraente salário de cinco ducados por semana, e pôde desfrutar da amizade pessoal com o mecenas, comendo em sua mesa, e da atmosfera erudita do seu círculo, do qual participavam Angelo Poliziano, Pico della Mirandola e Marsilio Ficino, reforçando sua educação precária e entrando em contato com o Neoplatonismo. Fez amigos também entre os filhos da casa, que mais tarde se tornaram seus patronos, e mais importante para sua carreira foi poder frequentar o célebre Jardim de Esculturas que Lourenço organizara com uma importante coleção de fragmentos da Antiguidade clássica, de cujo estudo retirou substancial informação para desenvolver seu estilo pessoal na escultura. Para administrar esse jardim, Lourenço contratara o escultor Bertoldo di Giovanni, que havia sido aluno de Donatello, e com ele Michelangelo teve algo que se aproximou de um professor de escultura, embora aparentemente não tenha seguido seus métodos. Sua primeira obra para Lourenço parece ter sido uma cabeça de fauno, que não sobreviveu, mas segundo consta foi tão bem realizada que com ela Lourenço definitivamente se rendeu ao talento do jovem. Outras obras dessa fase foram um crucifixo para o prior do Hospital do Santo Espírito, que lhe permitia dissecar cadáveres para estudar sua anatomia, um baixo-relevo hoje conhecido como a Madonna da Escada, à maneira de Donatello, e o alto-relevo da Centauromaquia, criado sob o conselho de Poliziano e possivelmente inspirado em um motivo encontrado em um sarcófago romano, que despertou a admiração, até das gerações seguintes, como uma obra já madura, ainda que tenha sido deixado inconcluso. Pouco depois, em 8 de abril de 1492, Lourenço faleceu, deixando o governo para seu filho Pedro de Médici (Piero), de apenas vinte e um anos de idade. Segundo Condivi, para Michelangelo a morte de seu patrono foi um grande choque, tendo permanecido dias em funda tristeza, incapaz de qualquer ação. Retirou-se para a casa de seu pai, onde esculpiu um Hércules de grandes dimensões, que foi vendido para Francisco I da França, mas do qual não se conhece o paradeiro. Sucedeu então que caísse uma grande nevasca sobre Florença, e então Pedro lembrou-se do amigo. Intimou que ele acorresse ao seu palácio para fazer um boneco de neve, e renovou o convite para que o artista vivesse no palácio Medici a fim de que as coisas continuassem da maneira que eram antes da morte de Lourenço. O convite foi aceito e Michelangelo novamente se tornou um favorito, mas Pedro carecia de toda a sabedoria política de seu pai, era tirânico e completamente inepto para a sua função. Tanto que atraiu a condenação de Savonarola e o descontentamento popular cresceu rápido. Percebendo o rumo fatal que os acontecimentos tomavam, e por causa de sua íntima associação com Pedro, Michelangelo fugiu secretamente primeiro para Bolonha, e depois seguindo para Veneza, poucas semanas antes de Florença ser invadida por Carlos VIII de França e Pedro ser derrubado e expulso de lá junto com toda a sua família. Não conseguindo trabalho em Veneza, voltou para Bolonha, onde encontrou um novo patrono em Gianfrancesco Aldovrandi, em cuja casa permaneceu por um ano. Por sua sugestão produziu figuras para a tumba inacabada de São Domingos, um Anjo segurando um candelabro, um São Proclo e um São Petrônio, além de entreter seu mecenas com leituras de Dante, Petrarca e Boccaccio, apreciadas por seu dialeto toscano ser o mesmo em que haviam sido escritas. Entretanto, conheceu obras classicistas de Jacopo della Quercia, que exerceram significativa influência em seu estilo. No inverno de 1495 voltou brevemente a Florença. Condivi e Vasari relataram que Michelangelo encontrou-se com Lorenzo di Pierfrancesco de' Medici, que o encorajou a esculpir um São João, e depois um Cupido adormecido, induzindo o artista a patiná-lo para que pudesse ser vendido como uma antiguidade por um bom preço no mercado romano. Michelangelo o teria enviado para Roma em 1496 e sido adquirido pelo Cardeal Raffaele Riario, mas Clacment alega que a história é muito duvidosa.