QUÍMICA

FARMACÊUTICA
Prof. Dr. Alvaro Galdos
 DEFINIÇÕES
Química Farmacêutica: É a ciência que procura descobrir e desenvolver (design)
novos químicos que possam ser úteis como medicamentos.

⚫ Pode envolver a síntese, ou o estudo da relação entre a estrutura e actividade

biológica, podendo elucidar a interacção entre o composto e o sítio alvo.

⚫ Utiliza conhecimentos de química, bioquímica, biologia celular e farmacologia.

Medicamento: conjunto de substâncias nem todas fisiologicamente activas, reunidas pelo

farmacêutico sob forma estabelecida e que administrado ao doente que pode curá-lo ou
pelo menos minorar-lhe o sofrimento. As substâncias fisiologicamente activas que entram
na constituição dos medicamentos designam-se por substância, ou droga (medicinais), ou
fármaco ou principio activo.

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FÁRMACO = MEDICAMENTO

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O fármaco torna-se medicamento
após a formulação adequada (i.e.
a forma de dosagem)

⚫ Existem formas de dosagem de aplicação :

⚫ oral, sublingual, ocular, nasal e auricular

⚫ parenteral (via parentérica; injectáveis), intramuscular,

intravenosa, epidural e subcutânea

⚫ retal ou vaginal

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 Formulação do medicamento -
comprimido
⚫ Princípio ativo

⚫ Diluente: dextroxe, celulose ou lactose

⚫ Ligante: gelatina, amido, alginato de sódio

⚫ Lubrificante: óleo vegetal, glicol de polietileno

⚫ Agente molhante: detergente

⚫ Desintegrante: amido, ácido algínico

⚫ Corante e adoçante

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 Classificação dos medicamentos

⚫ Por efeito farmacológico: Ex: analgésicos; anti-psicóticos; anti-

hipertensivos; antiasmáticos; antibióticos, etc.

⚫ Por estrutura química: têm em comum a mesma estrutura; ex: penicilinas,

barbitúricos, opiáceos, esteróides, catecolaminas, etc.

⚫ Por sitio alvo: são compostos que atingem o mesmo sistema no corpo,
usualmente envolvem um mensageiro químico; ex: anti-histaminico,
colinergico, etc.

⚫ Por sitio de ação: são agrupados de acordo com enzima ou receptor com
o qual interagem.

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 Passos do processo da descoberta e desenvolvimento de um
fármaco
1. Escolha da doença
2. Escolha do alvo do fármaco
3. Identificar os bioensaios
4. Encontrar o composto condutor
5. Isolar e identificar o composto condutor se necessário ou seja, determinar a
sua estrutura
6. Identificar a relação entre a actividade e a estrutura (SARs): identificar o
farmacoforo
7. Melhorar as interacções com o alvo
8. Melhorar as propriedades farmacocinéticas
9. Estudo do metabolismo do farmaco
10. Fármaco é patenteado
11. Testes de toxicidade
12. Processo de design e manufacturação
13. Ensaios clínicos
14. Mercado do medicamento 7

15. Fazer dinheiro

 Escolha da doença
⚫ A indústria farmacêutica concentra-se na procura de um novo
fármaco ou em melhorar os já existentes;

⚫ Os projectos de investigação tendem a ser direccionados a

fármacos utilizados no 1º Mundo, uma vez que é aí que se
centra o poder económico;

⚫ As doenças mais em voga são: enxaquecas, depressões,

úlceras, obesidade, gripe, câncer e doenças cardiovasculares.
Actualmente a malária também é uma doença alvo de
investigação devido ao turismo para sítios exóticos.
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 Escolha do alvo do fármaco
⚫ Definir se o alvo é um enzima, ou ácido
nucleico ou um receptor e depois desenhar NH
uma molécula para o receptor ou o inibidor
para a proteína.
O
⚫ Exemplo do Prozac (Principio activo:
fluoxetina) inibe a remoção da serotonina
ao ligar-se à sua proteína transportadora.
É usado como antidepressivo. Esta
descoberta foi feita ao acaso.
CF3
9
N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propan-1-amina
 Descoberta dos sítios alvos das drogas

⚫ No passado, a descoberta dos sítios alvos era feita

depois de saber qual é que era o fármaco eficaz. Hoje em
dia isto não acontece;

Ex1: Enzimas descobertas recentemente como as caspases,

tornaram-se alvo. Agentes que promovem a actividade
destas enzimas podem ser importantes no tratamento de
câncer, doenças autoimunes e infecções virais. Agentes que
as inibem são importantes nas doenças degenerativas e
após enfartes.

Ex2: Escolher o alvo especifico para a espécie: Ex: parede

celular nas bactérias (penicilina); flagelo no protozoário que
causa a doença do sono; enzimas são estruturalmente
diferentes no homem e nos micróbios.
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 Identificar os bioensaios

⚫ Escolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e permite tirar

conclusões, dado que elevado número de compostos vão ser
analisados.

⚫ Os testes podem ser

⚫ in vitro (células isoladas, tecidos, enzimas ou receptores) ou

⚫ in vivo (em animais).

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 Testes in vivo
⚫ Há que induzir a doença no animal de modo produzir sintomas
observáveis. Esse animal é depois tratado com o fármaco em estudo
com o objectivo de aliviar os sintomas;

⚫ Nos animais transgénicos usados nestes testes parte dos seus genes
são substituídos por genes humanos. São normalmente ratos. Estes
ganham a capacidade de sintetizar o receptor ou o enzima ou
alternativamente pode tornar-se susceptível a uma doença particular
(ex: câncer de mama). Os fármacos são então testados.

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 Desvantagens dos testes in vivo

1. É lento e causa sofrimento do animal;

2. Problemas de farmacocinética

3. Os resultados obtidos podem ser enganadores e

difíceis de racionalizar;

4. Resultados diferentes podem ser observados em

diferentes animais; exemplo ester metil penicilina
que são hidrolisados no rato produzindo penicilina
ativa mas não são hidrolisados no coelho nem no
cão ou homem.
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 Testes in vitro

⚫ São usados tecidos específicos, células ou enzimas.

⚫ Inibidores de enzimas são testados em soluções da enzima;

⚫ Fármacos são testados em tecidos isolados que expressam na sua

superfície o receptor. Ex: broncodilatores são testados no músculo liso
traqueal para ver se há contracção;

⚫ A afinidade dos receptores ao fármaco pode ser feita fazendo a

marcação radioactiva do fármaco.

⚫ Gene que codifica o enzima ou receptor é clonado e depois expresso

em células de levedura ou de Escherichia Coli ou em células tumorais.
Ex: foi protease do HIV.
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 Validade dos testes

⚫ Por vezes é clara e inequívoca;

⚫ Como testar um psicofarmaco? Usando o seu receptor em

testes in vitro e depois esperar que o farmaco funcione nos
teste clínicos.

⚫ A robótica e a mini monitorização dos testes in vitro tem

permitido testar um grande número de compostos. É um método
de pesquisa rápida (HTS). O efeito monitorizado pode ser
crescimento das células, reacção catalisada por uma enzima
que causa uma mudança de cor, deslocamento de ligandos
radioactivos dos receptores. 15
 Uso do RMN
⚫ Pequenas moléculas têm um tempo de relaxamento longo
enquanto as grandes moléculas como as proteínas têm um
tempo de relaxamento pequeno;

⚫ Procedimento envolve primeiro fazer o RMN do fármaco, depois

a proteína é adicionada e faz o espectro novamente de tal modo
que os sinais da proteína não é detectado. Se o fármaco não se
ligar à proteína então o seu RMN é detectado. Se o fármaco se
ligar à proteína não é possível detecta-lo.

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 Vantagens no uso de RMN

1. É possível pesquisar muitas (~1000) moléculas por dia;

2. Detecta ligações muito fracas; o que permite depois o
melhoramento da molécula de modo a obter ligações mais
fortes;
3. É complementar ao método de pesquisa rápida (HTS);
4. A pesquisa pode ser feita numa proteína nova sem sabermos
qual a sua função.
Desvantagem: é o fato de ser necessário quantidades de proteína
superior a 200 mg.

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Descoberta do composto condutor

É o composto que tem a actividade farmacológica desejada. Existem

várias formas de o descobrir:
1. Por pesquisa na natureza
2. Medicina tradicional
3. Por pesquisa nas bases de dados de compostos sintetizados
4. Farmacos existentes
5. Utilizando como modelo um ligando natural ou modulador
6. Síntese combinatorial
7. Design de substâncias pelo computador
8. Por acaso
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 Por pesquisa na natureza
• Normalmente os produtos naturais
têm uma estrutura complexa e
muitas vezes completamente
nova. É difícil de sintetizar sendo
necessário a sua extracção a partir
da fonte natural - o processo é
lento e caro. É vantajoso a
síntese de análogos mais simples.

 Ex: anti-malária artemisinina

artemisinina
tem um núcleo trioxano muito
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instável.
 Compostos condutores extraídos das
plantas
 Temos vários: morfina, cocaína,
digitálicos, quinina, tubocurarina,
nicotina, muscarina, etc. Alguns são
usados como fármacos (morfina e
quinina) enquanto outros são usados
como base para a síntese de outros
fármacos (anestésicos locais).
Recentemente temos o taxol (anti-
cancerigeno) extraído árvore de teixo e
a artemisinina (anti-malária) a partir da
uma planta chinesa. Taxol

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 Compostos sintetizados
por bactérias e fungos O
N
N
OH
❑ São normalmente utilizados como antibióticos.
❑ Exceção para
NH
O HN N
❑ Asperlicina isolado do Aspergillus alliaceus que
é antagonista da hormona péptida chamada a Asperlicina O
colecistoquinina que está envolvida no controle
do apetite. Esta hormona actua como
neurotransmissor no cérebro e parece estar O
envolvida nos ataques de pânico. HO O
❑ Lovastatina faz baixar o colesterol O
H
❑ Ciclosporina é usado como supressor da H3C O
H H
resposta imunitária a quando dos transplantes. CH3 CH3

H3C
 Compostos do mundo marítimo
⚫ Esponjas e os corais têm capacidade de produzir compostos com
propriedades anti-inflamatórias, anti-virais e anti-cancerígenas.

⚫ A curacina A é obtida do Cianobacterium marinho tem

actividade anti-tumoral.

CH3

OMe N S
CH3
H H 22
Compostos de origem animal
⚫ Série de antibióticos péptidos
são extraídos da pele de sapo Cl H
africano; N
⚫ Epibatidina (analgésico N
potente) é obtida de H
extractos de pele de sapo
Equatoriano venenoso.

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 REFERÊNCIAS
BARREIRO, Eliezer J.; FRAGA, Carlos Alberto Manssour.
Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos
Fármacos. Porto Alegre: Artmed, 2008.
KOROLKOVAS, Andejus; BURCKHALTER, Joseph H.
Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 20088.
SILVA, Penildon. Farmacologia. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2010.