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Química Medicinal

Influência das propriedades físico-químicas na


atividade biológica

1 09/03/2017

Objetivos

 Analisar a influência de fatores físico-químicos na atividade


farmacológica.

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Introdução

As propriedades físico‐químicas de determinados grupamentos funcionais são de


fundamental importância na fase farmacodinâmica da ação dos fármacos, etapa de
reconhecimento molecular, uma vez que a afinidade de um fármaco pelo seu
biorreceptor é dependente do somatório das forças de interação dos grupamentos
farmacofóricos com sítios complementares da biomacromolécula.

Grupo farmacofórico: parte molecular do fármaco essencial à atividade desejada, que se modificado
pode reduzir ou eliminar a atividade farmacológica.

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Introdução

Adicionalmente, a fase fármacoci‐


nética, que engloba os processos de
absorção, distribuição, metabolização
e excreção, repercutindo diretamente
na biodisponibildade e no tempo de
meia‐vida do fármaco na biofase,
também pode ser drasticamente afe‐
tada pela variação das propriedades
fisico‐químicas de um fármaco.

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Introdução

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Introdução

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Propriedades físico-químicas

As principais propriedades fisico‐químicas de uma micromolécula capazes de


alterar seu perfil farmacoterapêutico são:

– a solubilidade, referente a capacidade de dissolução em diferentes meios;


– o coeficiente de ionização, expresso pelo pKa, que traduz o grau de contri‐
buição relativa das espécies neutra e ionizada;
– o coeficiente de partição, que expressa a lipofilicidade relativa da molécula;
– a tensoatividade, caracterizada pela capacidade de conferir hidrossolubili‐
dade a moléculas naturalmente hidrofóbicas.

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Propriedades físico-químicas

A solubilidade de um fármaco e o seu


comportamento na água são importantes
porque a água é o principal constituinte da
matéria viva, assim como é essencial à ma‐
nutenção da vida. A água atua como um
solvente inerte, um meio para dispersão de
soluções coloidais e um reagente núcleo‐
fílico em numerosas reações biológicas.
A água está intimamente ligada no trans‐
porte do fármaco do local de administração
até o sítio de ação, assim, a solubilidade do
fármaco em meio aquoso é particular‐
mente importante quando este é adminis‐
trado oralmente como um sólido ou em
suspensão.

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Propriedades físico-químicas

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Solubilidade
O processo de absorção oral de um fármaco é muito dependente da sua concen-
tração em solução, após a liberação do princípio ativo da formulação farmacêutica,
fenômeno que é favorecido pelo seu perfil de hidrossolubilidade relativo.

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Solubilidade

Em um dos modelos de
estudo, a água líquida contém
agregados de moléculas, liga-
das entre si por ligações hi-
drogênio.

Modelo do agregado fugaz para a água

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Solubilidade
O fármaco para ser absorvido deve se dissolver no conteúdo gástrico aquoso e ser
transportado, via circulação sistêmica, ao seu local de ação.
Por exemplo, o embonato de pirantel, utilizado como antiparasitário no trato
gastrointestinal (TGI), é praticamente insolúvel em água. Isto faz o fármaco ser
retido no TGI, que é seu local de ação.

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Solubilidade

A solubilidade de um fármaco normalmente é registrada como a quantidade do


soluto num volume específico, ou numa massa de solução, ou de solvente.
Diversos grupamentos podem ser considerados solubilizadores em água, como por
exemplo:

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Coeficiente de ionização
A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas. Na biofase, fármacos de
natureza ácida (HA) podem perder o próton, levando à formação da espécie
aniônica correspondente (A–), enquanto fármacos de natureza básica (B) podem
ser protonados, levando à formação da espécie catiônica (BH+). A constante de
ionização de um fármaco é capaz de expressar, dependendo de sua natureza
química e do pH do meio, a contribuição percentual relativa das espécies ionizadas
(A– ou BH+) e não‐ionizadas correspondentes (HA ou B).

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Coeficiente de ionização
Essa propriedade é de fundamental importância na fase farmacocinética, uma vez
que o grau de ionização é inversamente proporcional à lipofilicidade, de forma que
as espécies não‐ionizadas, por serem mais lipofílicas, conseguem atravessar as
biomembranas por transporte passivo; já as espécies carregadas são polares e
normalmente se encontram solvatadas por moléculas de água, dificultando o
processo de absorção passiva.
A equação de Henderson‐Hasselbach para a ionização de ácidos fracos deriva da
equação:

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Coeficiente de ionização

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Coeficiente de ionização

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Coeficiente de ionização
Exemplo: O pKa da aspirina, um ácido fraco, é de 3,5. Calcule o grau de ionização
no: (i) estômago – pH 1,0 e (ii) porção inicial do intestino – pH 6,0. O que você pode
concluir quanto ao local ideal para absorção deste fármaco?

[não  ionizado] [não  ionizado]


(i ) 3,5  1  log (ii ) 3,5  6  log
[ionizado] [ionizado]
desta forma : desta forma :
[não  ionizado] [não  ionizado]
log  3,5  1 log  3,5  6
[ionizado] [ionizado]
e e
[não  ionizado] [não  ionizado]
log  2,5 log  2,5
[ionizado] [ionizado]
[não  ionizado] [não  ionizado] 1 1
 316,23  2,5 
[ionizado] [ionizado] 10 316,23

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Coeficiente de ionização
Exemplo: O pKa da aspirina, um ácido fraco, é de 3,5. Calcule o grau de ionização
no: (i) estômago – pH 1,0 e (ii) porção inicial do intestino – pH 6,0. O que você pode
concluir quanto ao local ideal para absorção deste fármaco?

(i ) (ii )
317,23 100% 317,23 100%
316,23 x 1 x

x  99,68% não ionizado x  0,32% não ionizado

ou 0,32% ionizado ou 99,68% ionizado

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Coeficiente de ionização
por fim, para obter mais diretamente a % de ionização dos ácidos, podemos atribuir
à fração ionizada o termo α, de forma que em termos percentuais a fração não‐
ionizada corresponderia à 100 – α, chegando então à equação para cálculo do
percentual de ionização de ácidos, descrita a seguir:

Similarmente, a equação de Henderson‐Hasselbach para o cálculo do grau de


ionização de bases pode ser desenvolvida como demonstrado, produzindo a
expressão final:

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Coeficiente de partição
Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, ou seja, têm maior
afinidade pela fase orgânica, tendem a apresentar maior taxa de permeabilidade
pelas biomembranas hidrofóbicas, apresentando melhor perfil de biodisponibilidade.

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Coeficiente de partição
A  lipofilicidade  é  definida  pelo  coeficiente  de  partição  de  uma  substância  entre 
uma  fase  aquosa  e  uma  fase  orgânica.  O  conceito  atualmente  aceito  para 
coeficiente  de  partição  (P)  pode  ser  definido  pela  razão  entre  a  concentração  da 
substância na fase orgânica (Corg) e sua concentração na fase aquosa (Caq) em um 
sistema de dois compartimentos sob condições de equilíbrio:

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Coeficiente de partição
Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, ou seja, têm maior
afinidade pela fase orgânica, tendem a ultrapassar com maior facilidade as
biomembranas hidrofóbicas, apresentando melhor perfil de biodisponibilidade, que
pode refletir em um melhor perfil farmacológico.

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Coeficiente de partição
Os antagonistas seletivos de receptores β1, metoprolol e atenolol , os quais, apesar de
apresentarem valores de pKa similares, têm coeficientes de partição bastante distintos em
função da variação dos substituintes da cadeia lateral (‐CH2OCH3 vs. CONH2). Apesar de
esses anti‐hipertensivos da classe das ariloxipropanolaminas apresentarem propriedades
farmacodinâmicas similares, suas propriedades na fase farmacocinética são distintas,
implicando a possibilidade de emprego clínico diferenciado.
O metoprolol é um β‐bloqueador
lipossolúvel (Log P = 1,88), metabo‐
lizado por efeito de primeira passagem,
cujo uso clínico é contraindicado para
pacientes com distúrbios no sistema
nervoso central, devido à tendência de
atravessar a barreira hematoencefálica.
O atenolol é um β‐bloqueador hidros‐
solúvel (Log P = 0,16), cujo uso clínico é
contra‐indicado para pacientes com
distúrbios renais, devido ao estresse
provocado pela excreção renal do
fármaco na forma não‐modificada.

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Coeficiente de partição
Não  é  fácil  medir  os  coeficientes  de  partição  in  situ,  e  deste  modo,  utilizam‐se 
modelos menos precisos que relacionam um solvente orgânico e uma fase aquosa. 
Os valores dos coeficientes de partição são constantes para o sistema, desde que 
mantido  a  temperatura  e  soluções  diluídas  sejam  utilizadas.  Observa‐se  que 
variações  de  temperatura  na  ordem  de  5  °C  geralmente  não  causam  variações 
significativas ao coeficiente de partição.
O  coeficiente  de  partição  (P)  é  tradicionalmente  determinado  pelo  método  de 
shake flask, a temperaturas de 25 °C ou de 37 °C, empregando n‐octanol como fase 
orgânica  (outros  solventes  podem  ser  utilizados)  devido  à  sua  semelhança 
estrutural  com  os  fosfolipídeos  de  membrana.  A  fase  aquosa  é  a  água  ou  um 
tampão fosfato com pH 7,4 (pH do sangue). Os valores do logaritmo do coeficiente 
de  partição  (log  P)  são  normalmente  correlacionados  com  a  atividade  biológica, 
descrevendo  em  geral  um  modelo  parabólico  bilinear,  que  indica  haver  lipofi‐
licidade  ótima,  capaz  de  expressar  requisitos  farmacocinéticos  e  farmacodinâ‐
micos ideais, cujo incremento leva à progressiva redução da atividade biológica.

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Coeficiente de partição
(Log 1/C)

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Coeficiente de partição
Exemplo: Os coeficientes de partição (P) juntamente com a concentração mínima
necessária para proporcionar anestesia local em humanos de uma série hipotética
de substâncias está apresentado na tabela abaixo. Determine graficamente, ou de
outra maneira, o valor ótimo de P para se conseguir atividade biológica máxima.
Composto A B C D E F G H
P 3,162 39,81 316,2 1995 50120 158500 316200 2239000
Conc. 0,3162 0,0562 0,0177 0,0100 0,0063 0,0149 0,0237 0,1000
‐3 
(mmol.dm )
2,5
P Conc. (mmol.dm‐3 ) log P log 1/C
3,162 0,3162 0,5000 0,5000 2

39,81 0,0562 1,6000 1,2503


1,5

Log(1/C)
316,2 0,0177 2,5000 1,7520
1995 0,0100 3,2999 2,0000 1
50120 0,0063 4,7000 2,2007
0,5
158500 0,0149 5,2000 1,8268
316200 0,0237 5,5000 1,6253 0
2239000 0,1000 6,3501 1,0000 0 2 4 6 8
y = ‐0,1552x2 + 1,1805x ‐ 0,1467 Log P
R² = 0,9597

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Tensoatividade
As substâncias que abaixam a tensão superficial da água são comumente
denominadas de surfactantes. Suas estruturas contêm tanto grupamentos
hidrofílicos como grupamentos hidrofóbicos. Os surfactantes são classificados como
catiônicos, aniônicos, anfolíticos (zwitterions) e não‐iônicos dependendo da sua
natureza.
Frequentemente, os surfactantes são usados para preparar soluções aquosas de
compostos que são insolúveis, ou pouco solúveis em água.

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Tensoatividade
Nos sistemas biológicos, os surfactantes dissolvem‐se no meio aquoso e nas
membranas lipídicas, tendendo a se acumular nas interfaces entre estas fases. Esta
propriedade é a razão da ação antisséptica e desinfetante de alguns surfactantes
não‐iônicos e amônias quaternárias.
Os surfactantes ocorrem naturalmente e estão envolvidos em várias funções
corporais, como por exemplo, os sais biliares. Tem‐se também os surfactantes
produzidos nas membranas dos alvéolos pulmonares que impedem o acúmulo de
água e muco nos pulmões.

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Tensoatividade
Os agregados moleculares, formados por substâncias que possuem regiões estruturais
hidrofílica e hidrofóbica, e que dinamicamente se associam espontaneamente em solução
aquosa a partir de certa concentração crítica (CMC), formando grandes agregados
moleculares de dimensões coloidais, são chamados micelas.

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Tensoatividade
Abaixo da CMC, o tensoativo está predominantemente na forma de monômeros;
quando a concentração está abaixo, porém próxima da CMC, existe um equilíbrio
dinâmico entre monômeros e micelas. Em concentrações acima da CMC, as micelas
possuem um diâmetro entre 3‐6 mm o que representa de 30‐200 monômeros. A
CMC depende da estrutura do tensoativo (tamanho da cadeia do hidrocarboneto) e
das condições experimentais (força iônica, contra‐íons, temperatura, etc). As
micelas são termodinamicamente estáveis e facilmente reprodutíveis, são
destruídas pela diluição com água quando a concentração do tensoativo ficar
abaixo da CMC.

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Tensoatividade

Lipossomas são vesículas microscó‐


picas compostas de uma ou mais bi‐
camadas lipídicas concêntricas, sepa‐
radas por um meio aquoso. Eles po‐
dem encapsular substâncias hidro‐
fílicas e/ou lipofílicas, sendo que as
primeiras ficam no compartimento
aquoso e as lipofílicas inseridas ou
adsorvidas na membrana.

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Exercícios
1 ‐ Um anti‐infeccioso de natureza fracamente ácida, pKa 10,4, é empregado no
tratamento de infecções do trato urinário e das decorrentes de queimaduras. O
risco desse fármaco cristalizar‐se na urina provocando insuficiência renal é maior
em pacientes com pH urinário de 5,4 do que em pacientes com pH 6,4. Tal risco
ocorre porque, nessas condições, o anti‐infeccioso encontra‐se na urina, predo‐
minantemente, na forma:

(A) molecular, mais hidrofílica e solúvel do que a iônica.

(B) molecular, mais hidrofílica do que a iônica e insolúvel.

(C) iônica, mais hidrofílica e solúvel do que a molecular.

(D) molecular, mais lipofílica do que a iônica e pouco solúvel.

(E) iônica, mais lipofílica do que a molecular e insolúvel.

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Exercícios
2 ‐ Os extratos obtidos de raízes de Valeriana officinalis L. e de folhas de Pilocarpus
microphyllus Stapt. contêm os princípios ativos ácido valerênico e pilocarpina,
respectivamente. Para promover a concentração dos princípios ativos nestes
extratos utiliza‐se a partição no sistema água‐éter etílico. Com base nas estru‐
turas abaixo, pode‐se afirmar que, em pH 11:
(A) a  pilocarpina  e  o  ácido  valerênico  se  decom‐
põem.

(B)  a  pilocarpina  está  mais  solubilizada  na  fase 


aquosa e o ácido valerênico, mais na fase etérea.

(C)  o  ácido  valerênico  e  a  pilocarpina  estão  mais 


solubilizados na fase aquosa.

(D)  o  ácido  valerênico  e  a  pilocarpina  estão  mais 


solubilizados na fase etérea.

(E)  o  ácido  valerênico  está  mais  solubilizado  na 


fase aquosa e a pilocarpina, mais na fase etérea.
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Exercícios
3 ‐ Calcule o grau de ionização da codeína, pKa 8,2, em uma solução de pH 2,0.
Prediga de que modo o grau de ionização afetaria a facilidade de absorção da
codeína no (a) estômago – pH 2,0 e (b) porção inicial do intestino – pH 6,0.

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