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Imunidade Inata

A Defesa Inicial Contra as Infecções

de desenvolver mecanismos para se defen-


ASPECTOS GERAIS E ESPECIFICIDADE der contra infec ões or microrganiSmOS e
DAS RESPOSTAS IMUNES INATAS 24 _12araeliminar célu s danifica das e ecrótí-
~ Os mecanismos de defesa que evoluíram
RECEPTORES CELULARES primeiro estão sempre presentes no orga-
PARA OS MICRORGANISMOS E CÉLULAS nismo, prontos para reconhecer e eliminar
DANIFICADAS 26 microrganismos e células mortas; portanto,
Receptores Tipo TolI 26 esse tipo de defesa do hospedeiro é conhe-
Receptores Tipo NOD e o Inftamassoma 27 cido como imunidade inata, também cha-
Outros Receptores Celulares da Imunidade Inata 29
mada de imunidade natural ou imunidade
COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA 29 nativa. As células e moléculas responsáveis
Barreiras Epiteliais 30 pela imunidade inata constituem o sistema
Fagócitos: Neutrófilos e Monócitos/Macrófagos 31 imunológico inato.
Células Dendríticas 34 A imunidade inata é a primeira etapa es-
Mast6citos 34 sencial na defesa do hospedeiro contra as
Células Natural Killer 34 infecções. Ela ataca mic organismos com efi-
Outras Classes de Linfócitos 36 ciência e~ de controlar e, até mesmo,
Sistema Complemento 37
erradicar infecções. A resposta imune-inata é
Outras Proteínas Plasmáticas da Imunidade
'capaz de ~bãter microrganismos imedia-
Inata 38
Citocinas da Imunidade Inata 38
tamente na infecção, mas, em contra partida,
a resposta imune.adquirida precisa ser in-
REAÇÕES IMUNES INATAS 40 uzida elo antemo e, portanto, é tSll-dia.
Inflamação 40 A resposta imune inata também instrui o
Defesa Antiviral 44 sistema imunológico adquirido a r sponder
Regulação das Respostas Imunes Inatas 45 ao diver os icrorganismos de maneira
EVASÃO MICROBIANA DA IMUNIDADE
d.i~.~.~.-.JUl-1:a....9r-s.
u com ate. A imunidade
inata também é uma participante-chave na
INATA 45
depuração de tecidos mortos e na ínícializa-
O PAPEL DA IMUNIDADE INATA NA ESTIMULAÇÃO ção do reparo.
DAS RESPOSTAS DA IMUNIDADE ADQUIRIDA 45 Antes de considerarmos a ífriunidade
adquirida, o tópico principal deste livro, dis-
RESUMO 47 cutiremos, neste capítulo, as reações iniciais
de defesa da imunidade inata. A discussão
concentra-se nas três perguntas a seguir:
À medida que organismos multicelulares 1. Como o sistema imunológico inato re-}
como plantas, invertebrados e vertebrados conhece os microrganismos e as células {=\--
surgiram durante a evolução, eles tiveram daniTicadas? .
23
2 - 2 -Imunidade Inata

I Imunidade inata I Imunidade adquirida

Especificidade Para estruturas que são parte de classes de Para estruturas detalhadas de
microrganismos (padrões moleculares associados moléculas microbianas
a patógenos) ou células danificadas (padrões (antígenos); podem reconhecer

f
~:~~~:;.:;rf
moleculares associados ao dano) antígenos não microbianos

Microrganismos ~
diferentes -L
Receptores
de manose
idênticos
-{
MOléculas~ .p:.
de anticorpo
distintas

Receptores Codificados na linha do germe; diversidade


limitada (receptores de reconhecimento de padrão)

TCR

Receptor Receptores
Recepto- de manose scavenger
f- -jres tipo TolI

Distribuição dos Não clonais; receptores idênticos em Clonais; clones de linfócitos com
todas as células de mesma linhagem especificidades distintas expressam
receptores
diferentes receptores

Discriminação Sim; células do hospedeiro não são reconhecidas Sim; baseada na seleção contra
ou elas podem expressar moléculas que previnem linfócitos reativos próprios; pode ser
entre próprio
reações imunológicas inatas imperfeita (dando chance para a
e não próprio autoimunidade)

FIGURA 2-1 A especificidade das imunidades inata e adquirida. A tabela resume as características importantes
da especificidade e dos receptores das imunidades inata e adquirida, com exemplos selecionados ilustrados. Ig, Imunoglobulina
(anticorpo); TeR, receptor de célula T

2. Como os diversos componentes do sis- reconhecimento da imunidade adquirida,


tema imunológico inato combatem os em vários aspectos (Fig. 2-1).
diversos tipos de microrgafiísiiiôs? Os dois principais tipos de reações
3. Como as reações imunológicas inatas do sistema imunológico inato são a in-
estimulam a resposta imunológica ad- flamação e a defesa antiviral. A~a-
~? ,Afu2 consiste no acúmulo e na ativ ão de
eucócitos e r teínas lasmáticas em 1 ais
de infec ão ou lesão tecidual. Essas células
e proteínas atuam em conjunto ara matar,
ASPECTOS GERAIS E ESPECIFICIDADE obretudo, microrganismos extrace __ ''::@
DAS RESPOSTAS IMUNES INATAS ara e iminar teCI os danificados. A defesa
imunologica ma a con ra víIí:íSiíltracelulares
o sistema imunológico inato desempenha é mediada principalmente por c~al
suas funções de defesa com um conjunto killer NK), que matam células in errada por
restrito de reações, que são mais limitadas 'ii:US, e por _ i: ocin~hamadas interferons
que as respostas mais variadas e especiali- ~I, que.Jllilqueiam a re lica.ç~cten-
zadas da imunidade adquirida. A es ecifici- tr.o...d<!25ib:~§.u!!2jl.ns.Il.e-,ieiro
.
da de da imunidade inata também difere da O sistema imunológico inato normal-
espeê'ificidade dos linfócitos, o sistema de $. mente esponde da mesma maneira em
Capítulo 2 -Imunidade Inata 25
--- --- --- ---

~n1ros subsequentes com um pató- partilhadas são. chamadas de rece tores


geno, enquanto o sistema imunológíco -Jeconhecimento de padrões.
adquirido responde de maneira mais Os componentes da imunidade inata
eficaz a cada encontro sucessivo com evoluíram para reconhecer estruturas
um patógeno. Em outras palavras, a sis- que geralmente são essenciais-pa-r,a a
tema ímunológico jnajo não. se lembra de ~vência e a Infectízidade-des-mi-
encontros anteríores com microrganismos e -Q:.organismos. Esta característica da imuni-
edefine a linha sal.após.cada.snconrro. ao. dade inata a torna um mecanismo. de defesa
pas ue a sistema imunológico adquirida altamente eficaz, pais um patógena não. pode
se lembra de encantros com microrganis- escapar da imunidade inata simplesmente
mas e reage de maneira mais intensa após pela mutação. ou por não. expressar as alvas

j
cada encontro. Esse fenômeno. da memória de reconhecimento: as microrganismos que
imunalógica na sistema ímunológíco ad- não. expressam formas funcionais dessas es-
quirido assegura que as reações de defesa truturas perdem sua capacidade de infectar e
do hospedeiro sejam altamente eficazes colonizar a hospedeiro. Par sua vez, as pató-
contra infecções repetidas au persistentes, crenas fre uentemente escapamaa rrnuru(fa-
e a memória é a base para a ma da cama a de ad uirida ela muta ao. as anngenas que
vacina atua. são. recanhecidas elas linfócitas, _ais tais """
O sistema imunológic.o inato reco- antígenas narmalmente não. são. essenciais
nhece estrutura~ qu~o c.om.u.liS-a ara ohrezí ência das atógenas.
diversas c asses e mIcrorgê!!!-is.m.o~ O sistema imunológico inato também
-que.não.eatãn presentes nas.células reconhece moléculas que são liberadas
no:uuais do hos edei s mecanismos das células danificadas ou ne_cróticas.:-\

~
da imunidade inata reconhecem e respan -
dem a um número limitado de
muito menares que a número
quase ilimita a de anngenos microbianos
e não. micrabianas
a' cul s

que são. recanhecidas


Essas moléculas são. chamadas de padrõe...s~ J
moleculares associados ao dano DAMP, J
a inglês, damage-associated molecular pat-
terns). As respostas subsequentes aos DAMP
servem para eliminar as células danificadas e\
J
pela sistema ímunológico adquirida. Cada para iniciar as processas de re aro tecidual. (
cam anente da sistema' alócrica inata ~recentores do sistema imunológj-
nade recanhecer muitas bactér~as, vírus au co inato estão codific dos ínhagem
fu gos. Por exemplo, ~" erminativa não sendo o uzid.os ela
~o~:~/para al!l2apo!issacandea bacteria"l?~ recombinacão so' o g s. Esses
~;e outros receptores para peptida- ~ recep ares e recanhecimenta de padrão. co-
glkanos, cada qual ~ dificadas na linhagem ennínatíva evoluíram
fLéci~~s, mas n - produzida pelas cama uma a aptação protetora' das organis-
~:células das mamíferos. Outros receptores de mas multicelulares contra microrganismos
s "fagócitos reconhecem resíduos manoses ter- ~ potencialmente danas~cantrãste,-05~
~. . minais, que são. típicaSUe1Jactenas, mas não. ~ r.f.ceptares de ~enas das linfócitos, ou
Q ~coproteínas das mamíferos. As células v...\ seja, anticarpQLe-J.:@E@-p.Ves das célul~
Jf das mamíferos reconhecem e respondem aa-<.,) são. produzidas pela recambinaçãa samáti-..!-r-
ácida ribonucleico de dupla-hélice (dsRNA) ca das genes da receptor durante a f~ de
ncantrad uitas vírus, mas nao em j!!Iladurecimenta dessas células (Cap. 4). A
células das mamíferQ.S., e aas nuc eatícITOs?\ recambinaçaa genética pode gerar muito
~pG) ricas em CG não. metilados. que são. <. mais receptores estruturalmente diferentes
comuns na DNA bacteriana, mas não. são. da que as que pedem ser produzidas pelas
encontradas na DNA das mamíferos. As crenes herdadas naturalmentema~
lé ul cr ia as u sti m a receptares erentes não. podem apresentar - ~
i in sã y es chamadas uma especificidade predeterminada para as
de, adrões molecul res ass a s...,ao microrganismos. Cansequentemente, a es-
patogeno (PAMP, da inglês, pathogen-as- pecificidade da imunidade adquirida é muita
sociatarmolecular patterns), para indicar que mais diversa da que a da imunidade inata, e
elas estão. presentes em agentes infecciosas o sistema imunalógica adquirida é capaz de
(patógenas) e são. compartilhadas par mi- recon ecer mm a maIS estruturas quumca-
cróbios do mesma tipo (i.e., eles são. padrões mente s mas. stima-se que a cão.
molecularés). Os receptores da imunidade ~as passa reconhecer até um
'!pata que reconhec~sa.5-eStr.u..tw;as...com- bilhão. de antIenas diferentes; em 'Outras
26 Capítulo 2 -Imunidade Inata
\
j

palavras,~ssesJinfócitQs_expLessaJ]LatL1un • No sangue:yI2!oteínas plasmátisas, incluin-


bilhão de~ceptores de a.ll.tíg~1l0s:r--cadéUlllill. do Ietêinasao sistema com leme o,

'com-uraa.es ecificidade única. Em contra-


partida, todos os receptores da imunidade
reagem contra microrgamsmos
vem sua destruição.
e promo-

l inata reconhecem menos de . ~Iões


miên bi os. Além disso, os receptores do sis-
tema imunológico adquirido são distribuídos
clonalmente. ou seja, cada clone de linfócitos
• Vírus promovem reações especiais, in-
cluindo a rodução de interferon
células infecta as que inibem a.iníecção
em

de outras células e a morte de células' -


(células B e células T) tem um receptor es- fectada~elas cél~las NIe
pecífico para um determinado antígeno. Em
contraste, no sistema imunológico inato QS Discutiremos de maneira mais detalhada
esses componentes da imunidade natural e
ITCeptores não Sã:IT:r"i:striDuído clOnalmente;~
ou seja, rece rores idênticos são ex ressos >y:: suas reações posteriormente neste capítulo.
em todas as células de um determinado ti o, ~ Começamos com uma consideração de como
..fQ1llo_QS acrófag~ Consequentemente, 'P
microrganismos, células danifica das e outras
muitas células da imunidade inata dem substâncias estranhas são detectados e de co-
..re_conhecer e responde ac.mssmo micror- mo as respostas imunes são desencadeadas .
.ganísmo;
O sistema imunológico inato não
reage contra o hospedeiro. Essa inca- RECEPTORES CELULARES
pacidade do sistema imunológico inato de PARA OS MICRORGANISMOS
reagir contra as células e moléculas do hos- E CÉLULAS DANIFICADAS
pedeiro, ou "próprias", resulta em parte da
especificidade inerente da imunidade inata Os receptores usados pelo sistema imunoló-
para estruturas microbianas e em parte do gico inato para reagir contra os microrganis-
fato de a expressã das cé ulas d iJll.aJllÍ.Í.e: mos e células danificadas são expressos nos
I.OS-d oléculas regulado.ras vírac.reações fagócitos, células dendríticas e muitos outros
· unoló icas inatas. O sistema imunológico tIpOScelUI,n'e; , igc iiindo os linfócitos e as cé-
adquirido também discrimina entre próprio rufas epiteliais e endoteliais. Esses receptores
e não próprio; no sistema im1J.llQ.ló.gic.o....a.d- são expressos em diferentes compartimentos
ggirido são I2roduzidos lin ' c't capazes celulares onde os microrganismos podem
de econheci utoantí ~o estar oca izados. Muitos estão presentes na
destruídos ou desativados ao se.enconrrarern superfície celular; outros estão presentes no
com os uJoant~eno.s.. retículo endoplasmático e são rapidamen-
A resposta imunológica inata pode ser te recrutados para as vesículas (endossomas)
considerada como uma série de reações que dentro das quais os produtos microbianos
proporcionam defesa nos seguintes estágios são ingeridos; e ainda outros estão no cito-
de infecções microbianas: sol, onde eles funcionam como sensores dos
microrganismos citoplasmáticos (Fig. 2 -2).
• Nos portais de entrada para microrganis- Alguns desses receptores respondem aos
mos: a maior parte das infecções micro- produtos de células danifica das e a uma va-
bianas é adquirida através do epitélio da riedade de substâncias estranhas, como cris-
pele e dos sistemas gastrointestinal e res- tais deposita os em célu ãSe""tecidos. Esses
piratório. Os primeiros mecanismos de receptores para PAMP e DAMP pertencem a
defesa ativos nesses locais são ~ árias faIDllias de roteína.
oferecendo .barreira.s físicas, e moléculas
.antimic..ro.biaJ.:la e célnlas.Iíníoides.nesses
Receptores Tipo TolI
.epitélios .
• Nos tecidos: microrganismos que rompem Os receptores tipo Toll (TLR, do inglês,
o epitélio. bem como células mortas em Toll-like receptors) são homólogos a uma pro-
tecidos, são detectados por J:llil.CLÓ.Íag.os teína da ~R!:JilE, chamada Toll, que foi
residentes, células dendrítícas e outras descoberta por sua participação no desenvol-
células sentinelas. Algumas dessas células vimento da mosca e mais tarde mostrou ser
reagem principalmente a citocinas secreto- essencial para a proteção das moscas contra
ras, que iniciam o processo de.inflam ,ªº, as In ecçoes. Diferentes recéptoréssão espe-
e, fagócitos destrQgIL05....1llicrorgillllim.o$-e cHicas para diferentes componentes dos mi-
eliminam as células danificadas.,
-~ crorganismos (Fig. 2 - 3 ). O TLR -2 reconhece
Capítulo 2 -Imunidade Inata Z7

Extracelular
1Poilssacarídeo

Y microbiano

"'8~;;.;._"_ .•. 1'__ " _


I._~;!;;.~:;;.;;~~_f=L"t,"a

Citosólica I
Receptor tipo NOD

--#).
Peptidoglicanos
bacterianos; produtos
de células danificadas

Receptor tipo RIG

Membrana
~ RNAviral endossomal

FIGURA 2-2 Localizações celulares dos receptores do sistema imune inato. Alguns receptores. como
certos receptores tipo Toll ITLRI e lectinas. localizam-se nas superfícies das células; outros TLR ficam em endossornas. Alguns
receptores para ácidos nucleicos virais. peptídeos bacterianos e produtos de células danificadas ficam no citoplasrna. O NOD
e a RIG referem-se aos membros fundadores das famflias de receptores citosólicos estruturalmente homólogos para produtos
bacterianos e virais. respectivamente" (Seus nomes completos são históricos e não refletem suas funções", Existem quatro
famílias principais de receptores celulares na imunidade inata: TLR. CLR (receptores de lectina tipo CI. NLR (receptores tipo
NODI e RLR (receptores tipo RIGL

vários lipoglicanos bacterianos; os TLR-3, 7 e ao interferon (IRE do inglês, interferon regu-


8 são eSpecIficos para ácidos nucleicos virais latory factors), que estimulam a produção das
(p. ex., dsRNA); o TLR- éespecffico para o citocinas antivírais. interferons tipo 1.
LPS (eridõfõxina). o TLR-5, para uma pro- Raras mutações herdadas das moléculas
teína flagelar bacteriana chamada flagelina, de sinalização dos TLR estão associadas a in-
e o TLR-9, para oligonucleotídios CpG não fecções recorrentes e graves, em particular a
metilados. que são mais abundantes no DNA pneumonia bacteriana. destacando a impor-
microbiano do que no DNA dos mamíferos. tância dessas vias na defesa do hospedeiro
Muitos TLR estão presentes na su erfície contra microrganismos.
celular, onde reconhecem os produtos dos
'rmcrorganismos extra celulares, e outros TLR Receptores Tipo NOD e o Inflamassoma
estão nos endossomas, ara dentro dos quais
os microrganismos são ingeridos, Os receptores tipo NOD (NLR do inglês,
Os sinais gerados pela ligação dos re- NOD-like receptors) são uma grande família de
ceptores tipo Toll ativam fatores de trans- receptores citosólicos que detectam DAMP
crição que estimulam a produção de genes e PAMP no citoplasma. Todos os NLR com-
que codificam citocinas. enzimas e outras partilham aspectos estruturais, incluindo
proteínas envolvídâs nas funções antimi- um domínio chamado NOD (domínio de
crobianas dos fagócitos ativados e das outras oligomerização nucleotídica). Alguns NLR
células (Fig. 2-4). Entre os mais importantes reconhecem uma ampla variedade de subs-
fatores de transcrição ativa os pelos sinais tâncias não relacionadas estruturalmente e
dõsTL-:R estão o Kl3 (NF-Kl3), que promove utilizam um mecanismo de sinalização especial
a expressão de vânas ci ocmas e moléculas (Fig. 2-5). Um dos NLR mais bem caracteriza-
de adesão endotelial. e õsfato::.es de resposta dos e prototípicos, chamado NLRP- 3 (farní-
28 Capítulo 2 - Imunidade Inata
--------------------------------------------------------
Lipopeptídios Peptidoglicano LPS Flagelina Lipopeptídios
bacterianos bacteriano bacteriana bacterianos

TLR-1 :TLR-2 TLR-2 TLR-4 TLR-5 TLR-2:TLR-6

TLR-7 ssRNA

TLR-8 ssRNA

Endossomo

FIGURA 2-3 Estrutura e especificidades de receptores tipo TolI. DiferentesTLR respondem a muitos produtos
diferentes e estruturalmente diversos dos microrganismos. Os TLR endossomais respondem apenas aos ácidos nucleicos. Todos
os TLR contêm um domínio de ligação ao ligante composto por motivos ricos em leucina e uma sinalização citoplasmática, domínio
do receptor de interleucina-1 tipo Toll (Il: 1).ds, cadeia dupla; LPS, lipossacarídeo; ss, cadeia simples.

lia do receptor tipo NOD, domínio de pirina química induzida por essas substâncias, o
contendo 3), detecta a presença de produtos NLRP-3 oligomeriza-se com uma proteína
rnicrobianos; substâncias que indicam dano e adaptadora e uma (pró) forma in-ativa da
morte celulares, incluindo o trifosfato de ade- enzima caspase-L. Uma vez recrutada, a cas-
nosina (ATP) liberado, cristais de ácido úrico pase-I é ativada e c lva uma forma recur-
derivados de ácidos nudeícos e alterações no SQra a ci10cma mterleucina -1~ !L-I ~) para
íon potássio intracelular (K+); e substâncias gerar a IL-l ~ biologicamente ativa. Confor-
endógenas que são depositadas em células e me seraalscutido posteriormente, a IL-l in-
tecidos em quantidades excessivas (p. ex., cris- duz inflamação aguda e causa febre; provém
tais de colesterol, ácidos graxos livres). dãí o n me tlorrúnioâepifiIiã"i1ãProteína
Após o reconhecimento dessas substân- NLRP-3 (do grego, pyro = queimar). Esse
cias variadas, ou talvez de alguma alteração
--
complexo citosólico de NLRP-3 (o sensor).
29
--Capítulo 2 - Imunidade Inata
--------~~----~~~"~~--
Acoplamento TLR aterosclerose, na qual a inflamação causada
por moléculas virais pelos cristais de colesterol pode desempe-
ou bacterianas nhar um papel, e também para o diabetes
tipo 2 associado à obesidade, no qual a IL-I
produzida no reconhecimento de lipídios
pode contribuir para a resistência de tecidos
à insulina,
Domínio de O ~-2 é um NLR específico para.pep-
sinalização do
receptor TolI-IL-1 j> :\
-1Ídeos bacteriancs que entraram no citos ,
(TI R) !L ~ Ele ativa o fator de transcrição NF-KB~ mas
Recrutamento de ~sinaliza através do inflamassoma. Al-
proteínas adaptadoras guns polimorfismos do gene NOD2estão as-
sociados à doença intestinal inflamatória; os
mecanismos subjacentes permanecem pouco
compreendidos. Sabe-se menos ainda a res-
IRF (fatores peito de outros membros da família do NLR.
regulatórios
de interferon)
Outros Receptores Celulares
da Imunidade Inata
Muitos outros tipos de receptores estão
envolvidos na resposta imunológica inata
aos microrganismos (Pig. 2-2), Vários re-
Aumento da expressão de: Produção de ceptores citoplasmáticos reconhecem ácidos
citocinas, moléculas de interferon tipo 1 nucleicos vir ais ou peptídeos bacterianos;
adesão, coestimuladores (IFN ro'~)
por exemplo, a gmília do receptor tipo RIG
@1.R do inglês, RlG-like receptor) reconhece
o ENA vira), Um ~e.::
-Inflamação aguda I Estado antiviral 11lliu-expressQ principalmente
reconhece ~s
em fagócitos
que iniciam com a
-Estimulação da
imunidade adaptativa N-formilmetionina, que é específica para
proteínas bacterianas e romovUl-u:1i.g-r:aç-ª9,
FIGURA 2-4 Funções de sinalização dos recep- bem como as atividades antimicrobianas OOS
tores tipo TolI. Os TLR ativam mecanismos de sinalização fagócítps. Os receptores de le.cti.na (que reco-
similares, que envolvem proteínas de adaptação e levam à
nlíecém carboidrato) são específicos para
ativação de fatores de transcrição" Esses fatores de trans-
crição estimulam a produção de proteínas que medeiam a
glicanos fúngicos (esses receptores são cha-
inflamação e a defesa antiviraL NF-KB, Fator nuclear KB" mados ~s) e para resíduos de manose
terminal (chamados receptores de manose);
eles estão envolvidos na fagocitose de fungos
um ada tador. e a caspase -1 é conhecido e bactérias e em respostas inflamatórias para
como inflamassoma. 6 inflamassoma é esses patógenos.
importante não apenas para a defesa do Embora nossa ênfase até agora tenha sido
hospedeiro, mas também por causa de seu nos receptores celulares, o sistema imunoló-
papel em várias doenças, Mutações de ga- gico inato também contém várias moléculas
nho de função nos componentes sensoriais circulantes que reconhecem e oferecem de-
do inflamas soma são a causa de doenças fesa contra microrganismos, conforme será
raras, porém graves, chamadas síndromes discutido posteriormente,
autoinflamatórias, caracterizadas por in-
flamação descontrolada e es ontânea.Tis
antagomstas e IL-I são tratamentos eficazes
para essas doenças, A zota, uma doença co- COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA
mum das articulações, ' causada pela depo-
sição de cristais de mato e acredita-se que a Os componentes do sistema imunológico
subsequente inflamação seja mediada pelo inato incluem células epítelíais, as células
reconhecimento por parte do inflamas soma sentinelas em tecidos (macrófagos, células
dos cristais e pela produção de IL-I[3, O in- dendríticas e outros), células [K e uma sé-
flamassoma também pode contribuir para a rie de proteínas plasmátícas. Discutiremos a
30 Capítulo 2 -Imunidade Inata

Bactéria patogênica
ATP extracelular
~ Membrana
~ ~ ~ I~I~ K+ --It
plasmática

NLRP-3
Produtos bacterianos
(sensor)
Cristais

-
Efluxo de K+
Adaptador
Espécies reativas de
+ oxigênio
Caspase 1
(inativa)

Sinais inatos
(p. ex., TLR)
~ lnflamassoma
~NLRP-3

~
e-. Caspase-1 (ativa)

~
t::::::f:> ~ IL-1 ~

Pro-IL 1~ _--"ftJ",",
Núcleo IL-1~
secretada

FIGURA 2-5 O inflamassoma. É mostrada a ativação do inflamassoma NLRP-3, que processa a pró-interleucina-Iü (pró-Il: 1131
para ativar a Il: 1. A síntese da pró-H, 113é induzida por diversos PAMP ou DAMP através da sinalização do receptor de reconhecimento
de padrões. A produção subsequente de Il: 113biologicamente ativa é mediada pelo inflamassoma. Note que o inflamassoma consiste
em várias moléculas de NLRP-3, no adaptado r e na caspase-1; é mostrado apenas um de cada. ATp,Trifosfato de adenosina; NLRP-3,
família do receptor tipo NOD, domínio de pirina contendo 3; TLR, receptores tipo TolI.

seguir as propriedades dessas células e pro- de entrada são revestidas por um epitélio
teínas solúveis e seus papéis nas respostas contínuo que interfere fisicamente na en-
imunológicas inatas. trada dos patógenos. As células epiteliais
~também produzem ntibióticos e tídicos~
Barreiras Epiteliais chamados defensinas e cate icidinas, que
destroem as bactérias. Além disso, o epitélio
As portas de entrada frequentes dos contém linfócitos chamados de linfócitos T
microrganismos - a pele, o trato gas- intraepiteliais, que pertencem à linhagem
trointestinal e o trato respiratório - são das células T, ~e.x.p.r:essam-rece.p.!cQ es de
protegidas por um epitélio contínuo antí enos de diversidade limitada. Algumas
que fornece barreiras físicas e químicas dessas células T expressam receptores com-
contra as infecções (Fig. 2-6). A pele, o postos de duas cadeias, 'Ye 0, que são seme-
trato gastrointestinal e o trato respiratório lhantes, mas não idênticas, aos receptores
são as três principais interfaces entre o corpo das células T a[3 altamente diversos, ex-
e o ambiente externo. Os microrganismos do pressos na maioria dos linfócitos T (Caps. 4
ambiente externo podem entrar por meio e 5). Os linfócitos íntraepitelíais, incluindo
dessas interfaces pelo contato físico exter- as cf.!.ulas T y,§, geralmente reconhecem os
no, ingestão e inalação. Todas as três portas .gpíQ.i.~ e outras estruturas que
Capítulo 2 -Imunidade Inata 31

a proliferação e o amadurecimento dosgre-


Barreira física curs.ore~ do~ neutrófilos. ~~~
para infecção ~runelro tIpo celular.a,n d a ...(na~

Morte de microrganis-
Antibióticos
P'Ptid~*"V"J'
'.1 das infecções, Nrticu]armente

células ominantes da @il~acão


às infecções
bactenanas e fúngicas.e, portanto, são as
aauda,
conforme será discutido postn{gr'i'fieri?e. Os
\

mos com antibióticos neutrófilos ingerem os microrganismos na)\...,


produzidos localmente circulação e entram rapidamente nos tecidos ""
extravasrulares nos locais de inf~nde
I

~
também ingerem e destroem microrganis-
Linfócitos mos. Essas células também são recrutadas
intraepiteliais c~P
Extermínio de a locais de dano tecidual na ausência de in-
*Çj7o'-:\
microrganismos e fecção' onde iniciam a Q..epuração de detritosk
células infectadas por celulares. Os neutrófilos vivem por apenas
linfócitos intraepiteliais aJ.gumas horas nos tecidos, sendo, assim,
os primeiros agentes de socorro, mas não --fv
oferecem defesa prolongada.
FIGURA 2-6 Funções do epitélio na imunidade Os~sao menos abundantes do
inata. Os epitélios presentes nos portais de entrada de
que os neutrófilos, totalizando 500 a 1.000
microrganismos oferecem barreiras fisicas formadas por
queratina (na pele) ou muco secretado (nos sistemas gas-
células por mL de sangue (Fig. 2-7, B). Eles
trointestinal e broncopulmonar) e por junções de oclusáo entre também ingerem microrganismos no sangue
células epiteliais. Os epitélios também produzem substâncias e nos tecidos. Os monócitos que entram nos
antimicrobianas (p. ex., defensinas) e linfócitos que matam tecidos extravasculares diferenciam -se em
microrganismos e células infectadas. células chamadas macrófag.os, que, dife-
rentemente dos neutrófilos, sobrevivem por
10ngos-1leDodos nesses Ioçaís. Os monóci-
são compartilhadas por microrganismos do tos sanguíneos e os macrófagos dos tecidos
mesmo tipo. Esses linfócitos T intraepiteliais representam dois estágios de uma mesma
presumivelmente reagem contra agentes in- linhagem celular, geralmente chamada de
fecciosos que tentam romper o epitélio, mas ~~ uele r (Fig. 2-8).
a especificidade e a função dessas células (Este tambem é chamado de sis e a reti-
ainda são pouco conhecidas. Clilo~ por razões históricas, mas
êtse nome é inadequado e deve ser evitado.)
Fagócitos: Neutrófilos e Monócitos/ Macrófagos residentes são encontrados no
Macrófagos tecido conjuntivo saudável e em todos os
órgãos do corpo.
Os dois tipos de fagócitos circulantes, os Os macrófagos desempenham vá-
neutrófilos e os monócitos, são células rios papélSimirortantes na defesa do
sanguíneas recrutadas para locais de hospedeiro - eles produzem citocinas
infecção, onde reco _ ece e ingerem
os mi cr o r ganjsmoa.p.aca.q.ue.,s ej.aJ;g
estruídos. Os neutrófilos, também cha-
ma dos de leucócitos polimorfonucleares
(PMN), são os leucócitos mais abundantes
no sangue, totalizando entre 4.000 e 10.000
por milímetro (Fig. 2-7, A). Em resposta às
infecções, a produção dos neutrófilos na
medula óssea cresce rapidamente, e seu
número pode aumentar para 20.000 por
mL de sangue. A produção de ne~
estimulada pelas citocínas. conhecidas como FIGURA 2-7 Morfologia dos neutrófilos e monó-
a or s e i ula es e colônias (CSF, do citos. A, Microfotografia óptica de um neutrófilo sanguíneo
mostrando o núcleo multilobulado, razão pela qual essas célu-
inglês. colony-stimulating factors), que são
las são também chamadas de leucócitos polimorfonucleares,
produzidas por muitos tipos celulares em e os grânulos citoplasmáticos pálidos, cuja maioria é composta
resposta às infecções e que atuam nas célu- de lisossomas. B, A micrografia óptica do monócito sanguíneo
las-tronco hematopoiéticas para estimular mostra o típico núcleo em formato de ferradura.
32 Capítulo 2 -Imunidade Inata
------------------------------

Micróglia (SNC)
Células de Kupffer (fígado)
'O
C\'3~a; Macrófagos
alveolares (pulmão)
.-- ....•
, O\\e(e~
Osteoclastos (osso)
Célula-tronco
da medula
s> Monócitos =í> Macrófago ~
Macrófago
do sangue tecidual ~
óssea ativado
, 4tivq_
pqo

FIGURA 2-8 Estágios do amadurecimento dos fagócitos mononucleares. Os fagócitos mononucleares


originam-se de precursores na medula óssea. O estágio do sangue circulante é o monócito. Nos tecidos. essas células se
tornam macrófagos; elas podem ser ativadas por microrganismos e se diferenciar em formas especializadas residentes. SNC.
Sistema nervoso central.

que iniciam e regulam a inflamação, células danificadas ativam macrófagos a fim


merem e destroem microrganismos, de desempenhar essas funções ligando-se
a em de limpar-t..@.(;.Ülos-.lllortose ini- aos receptores de reconhecimento de pa-
ciar o process~e.....re.p~a.ç-ªº---tecidual drão discutidos anteriormente, incluindo
(Flg. 2-9). Microrganismos e produtos de TLR e NLR. As funções fagocíticas dos

Citocina Receptor do
(p. ex., IFN-y) complemento

O
Receptor Fragmento do
de citocina complemento
Receptor

~~_r __tiP~O~T~OI~1
~~~_~--.~~~~_~--.~

Ativação

Citocinas
(TNF,IL-1,
Oxidase
de fagócitos
~/~
r----1
iNOS
L...---...i
Fagocitose do
microrganismo
no fagossomo
IL-6,IL-12)

Espécies reativas Óxido


de oxigênio (ROS) nítrico

Inflamação, ~
imunidade Eliminação
adaptativa de microrganismos
aumentada

FIGURA 2-9 Ativação e funções dos macrófagos. Nas respostas imunes inatas. os macrófagos são ativados por
de lig.§!;ão aos TLR e por citocinas como o interferon'l' (IFN::,,/)derivado da cÉu NK que leva à produção de
produtos microbianos
proteínas que medeiam a;funções inflamatórias e microbicidas dessas células. Os receptores do complemento da superfície celular
promovem a fagocitose dos microrganismos revestidos pelo complemento. assim como a ativação dos macrófagos. (Os receptores do
Fc dos macrófagos para a IgG [não mostrada[ ligam-se aos microrganismos revestidos do anticorpo e realizam funçóes semelhantes
às funções dos receptores do complemento.) IL. Interleucina; NOS. óxido nítrico sintase induzível; TNF; fator de necrose tumoral.
Capítulo2 -Imunidade lnata 33
---------------------------------------------------
macrófagos são mediadas pelos receptores res ostas imunes inata e ª-dquirida. Os ma-
de superfície da célula, como re.ce-p.tQI~Die crófagos ativados classicamente, também
man se e receptores necró gos. que se li- denominados Ml, estão envolvidos na
. am diretamente a microrganismos (e outras destruição de m'cróbios e na ativação dª
partículas) e a rece ores e P®ULQLde inflamação. A ativação alternativa de -
ativa ão do comRlemento e anticorp...Q~ue macrófagos ..Qkorr...e aJ sência d~ sinais
revestem microrganismos~Os neutrófilos f.m.tes-d.Q.JLR e é induzida pelas citocinas
utilizam muitos dos mesmos receptores pa- -4 eill-13; esses macrófagos, chamados
ra reconhecer e ingerir microrganismos.
comple~. os recej:ltores ~s

p~'ecem sér mais importantes
a reparaç~o~al e pan o ~le
para
da
l.a~de ativação que inflamação. A abundância relativa dessãs
intensificam a ca aClâilde dos fa óc' de duas armas de macrófagos ativa dos pode
~ _ rzarnsm in~~. Osproces- influenciar o resultado das reações do hos-
~ose e x erminação microbiana pedeiro e contribuir para diversos distúrbios.
são descritos posteriormente, no contexto Retomaremos às funções dessas populações
da inflamação. de macrófagos no Capítulo 6, quando dis-
Os macrófagos podem ser ativados por cutiremos a imunidade celular.
duas vIas iferentes que desempenham Embora nossa discussão tenha-se limitado
funções distintas (Fig. 2-10). Essas vias ao papel dos fagócitos na imunidade inata,
de ativação foram denornínadas çlás if.a e\;'\ os.macrófag s também.são células.....eLetoras
alt rnativa, A ativação clássica de ma- imIlo tantes tanto no braço celular quanto
cÇófagos é induzida por smal . unoló-=' no bra o hu oral da imunidad~a2.8.~~,
J:Cõsillir os, como aqueles dos TLR e pela conforme será discutido nos Capítulos e,
dfficina IF - que pode ser pro uzida nas
J_ respectivamente.

Macrófago ativado Macrófago ativado


classicamente (M1) alternativamente (M2)

lao!~N~T\
Microrganismo

\ Monócitos
~

J
r
Enzimas
lisossomais,
ROS, ON,
~
Quimiocinas
IL-13,IL-04

IL-1, IL-12, IL-23


~
IL-10,
TGF-~
Poliaminas
prolina,
TGF-~

~
~ ~
Ações
Efeitos Reparação
microbicidas:
anti- da ferida,
fagocitose Inflamação I inflamatórios fibrose
e eliminação
de bactérias
e fungos
\..J
FIGURA 2-10 Ativação clássica e alternativa dos macrófagos. Os macrófagos classicamente ativados IM1) são
induzidos por produtos microbianos e por citocinas, particularmente o interteron-v IIFN--y), e são microbicidas e pró-inílamatórios.
Os macrófagos alternativamente ativados 1M2) são induzidos pela interleucina-4 Ill:4) e pela 1l:13 produzidas por subtipos
de linfócitos T e outros leucócitos e são importantes no reparo dos tecidos e fibrose. ON, Óxido nítrico; ROS, espécies reativas de
oxigênio; TGF-[3, fator transformante de crescirnerrto-B.
34 Capítulo 2 -Imunidade Inata

Células Dendríticas ® Célula NK


As células dendríticas respondem aos mi-
crorganismos
~ero~ci-tocillas
por meio da 12roduç-ªº-de
que désempenham ti
duas funções: el~ iniciam a inflama ão e
estimulam as respostas @U~es,.5d uiridas.
Ao detectar microrganismos e)nteragir com
linfócitos. especialmente células T,~ células
Q*'
Célula infectada
=, ==>. ~
o

Morte das células


e'·
e
"O~
,»:,s

por vírus
dendrítícas.consntuern uma onte im or- infectadas
Jante entre a imunidade inata e a ad uirida.
Discmiremos p~dades e funções des-
@}---------------------
sas células no Capítulo 3, no contexto do
painel antígêníco. que é a principal função
W==>W
~~ ~iJ'€IIFN-yl /
das células dendríticas.
, IIL-121 ;;
=t>
Mastócitos
Macrófagos com
Os mastócitos são células derivadas da me- microrganismos Morte dos
dula óssea com grânulos citoplasmáticos fagocitados microrganismos
abundantes que ~es na pele e fagocitados
no e itélio mucoso. Os mastócitos po em FIGURA 2-11 Funções das células natural killer
ser atl~- 5 por Jodutos microbianos li- (NK). A, As células NK destroem as células do hospedeiro
ando-se aos TLR, como parte a iiilUniâaãê infectadas por microrganismos intracelulares, eliminando,
. ata ou por um mecanismo dependente assim, os reservatórios de infecção. B, As células NK res-
de um anticorpo especial. Os grânulos dos pondem à interleucina-l2....Uill) produzida pelos macrófagos
~m inte ero :::t (lal::::,:). que ativa os macrófagos para
mastócitos contêm aminas vaso tíxas. como
que destruam os microrganismos que foram fagocitados .
.p3. a ,hislam~ que causam-:t'0~lataçffi_o e
aumento da permeabílídade dos capilares.
_ i' bem como-tenzimas roteolíticasAue podem grânulos citoplasmáticos no espaço extrace-
matar bactérias ou toxinas mícrobianas-ína- lular no onto de contato com a célula in-
::. ~ Os mastócitos também sintetizam e ectada. As Rroteínas do grânulo, então, en-
I secretam ~diadores lipiQ,iGO,(p. ex.. pros- tram nas células infectadas e ativam enzimas
~ taglan, 'nas) e~.s (p. ex., Wl~e que induzem ap,.9Ilt~ s ecanismos
~timu~!!l a~. Os produtos dos citotóxicos das células NK, que são os me -
mastócitos também oferecem defesa.contra ~~ ~r-
rnos-rnecamsmos -d os pe 1
usa os l'm ocitos
---T

r
~ Jr.:.b$!pJ.)r:l,!:~_e
são responsáveis pelos sintomas
ãas1!2-eii~_alérg·ca~cap. 11).
citotóxi&;s (CTJ,; cãp. 6), resul~e
de células infectadas. Portanto, assim como
com os CTL, as células NK funcionam para
Células Natural Killer eliminar reservatórios celu es~ in~
çoes e erradicar as infecçõ-.e~causadas pelos
As células natural killer (NK), ou exter- <') Ínicrorg~nTnlOs intracelulares obrigatórios.
minadoras naturais, são uma classe de L~mo os vírus.
l- -fonn.{!Í<;'\t...O,Jique reco hecem cél~- As célülii's NK ativa das também sinteti-
./ (ectadãs~estressadas e resporidéin des- zam e secretam a sitocina interferon-'Y.-O
~ ~do essas células e roduzindo UIDé} FN-'Yytiva !1l~g~para se tornarem
'j citocina que~ativa os ~ cró agQ~ o .y'~<t maisêteTIvos na morte e microrganismos
~ (Fig. 2-11). As células :r\rKrepresentam cerca fagocitados. As citocinas secretadas.pelos
de 10% dos linfócitos do sangl!...ee dos órgãos macrófagos eàs célu as en ríticas que en-
inÍÕiàêspenf€DCõS. As células NK contêm contraram microrganismos aumentam a ca-
uma grande quantidade de grânulos cito las- pacidade de célu1as NK para proteger contra
~icos e express~ ~~as r~mas de su- -infecções. Três dessas citocinas ativadoras de
Rerfíciê
~~-....".,---
d~J}noglob~linas
----
únicas, mas não e ressam
....•. ~ receptores .q., células NK são a interleucina -15 1L- ), os
ou de células T os recep- "\-interferons tipo 1 1FN ti o 1) e a interleuci-
tores dos linfócitos e T, respectivamente.' 'f'na-12 (IL-12). A 1L-15 é importante para o
Na ativação por células infectadas, as desenvolvfiilento e a maturação dãS células
células NK esvaziam os conteúdos de seus NK, e os 1FN tipo I e a 1L-12 reforçam _as
Capítulo 2 -Imunidade Inata 35

® Receptor inibitório envolvido


Ativação dO~. Célula NK
receptores •••.. Receptor Célula
.'
Ativação de~~ inibitório NKnão
liQante para
celulas NK
Célula
normal.
Autoclasse I
Complexo
peptídeo
autoMHC
=s>
Çj eliminação
l•..
a_t_iv_a_d_a_:_s_e_m-..l
de células


º
® Receptor inibitório não envolvido
Célula=N=K=f> g Célula
NK ativada;
_ Célula
infectada por
vírus (MHC
classe I negativo)
h
1il Vírus ini!>e
~ expressao de
MHC classe I *'
morte de
células
infectadas

FIGURA 2-12 Receptores ativadores e inibidores das células natural killer (NK). A, A célula de um hos-
pedeiro normal expressa moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHCl. que são reconhecidas pelos receptores
inibitórios, assegurando, então, que as células NK não ataquem as células normais do hospedeiro. Note que as células-saudáveis
expressam ligantes para a ativação dos receptores (como mostrado) ou podem não expressar tais ligantes, mas eles não são
atacados pelas células NK, porque eles ocupam os receptores inibitórios. B, As células NK são ativadas por células infectadas
em que o ligante para ativação dos receptores são expressos (frequentemente em altos níveis) e a expressão do MHC classe I
é reduzida, assim os receptores inibitórios não são ocupados. O resultado é que as células infectadas são mortas.

funções das ~l~. Então as células NK histocompatibility complex) classe l.e é expres-
e os Lfl:crcrofãgcY~sãoexemplos de dois tip 5 so em resposta a vários tipos de estresses
de cJltrtas-Eflle-1uncionam cooperati amen e celulares. Um outro receptor de ativação,
, ara eliminar microrganismos rrrtraceíü ares: chamado CD 16, é específico para anticorpos
os macrófagos ingerem; os microrganiSmõ'Se '1 imunoglobulina G (IgG) ligados a células. O
,*{produzem IL-12, a IL-12 ativa as células NK reconhecimento das células cobertas com
*"' a secretar IFN "t. e este ativa os macrófagos/:
para matar os microrganismos ingeridos. CO)
o anticorpo resulta em morte dessas células,
um fenômeno chamado de citotoxicida-
mo discutido no Capítulo 6, essencialmente de celular dependente de anticorpo
a mesma sequência de reações envolvendo (ADCC, do inglês, antibody-dependent cellular
macrófagos e linfócitos T é central no me- cytotoxicity). As células NK são os principais
canismo mediado por célula da imunidade mediadores da ADCC. O papel dessa reação
adaptativa. na imunidade mediada por anticorpos é des-
A ativação de células NK é determi- crito no Capítulo 8. Receptores de ativação
nante para um balanço entre o compro- em células NK possuem subunidades de si-
metimento d~iva~ã;'~os receptores nalização que contêm motivos de ativação
~ (Fig. 2-1 . s receptores de de imunorreceptores via tirosina (ITAM., do
ativação reconhecem moléculas de superfí- inglês, immunoreceptor tyrosine-based activa-
cie celular expressas tipicamente em células tion motifs) em suas caudas citoplasmáticas.
infectadas com vírus e bactérias intracelula- Os ITAM, que também estão presentes em
res, bem como células estressadas pelo dano subunidades das moléculas de sinalização
ao DNA e transformação maligna. Assim associadas aos receptores arrtigênicos dos
sendo, as células NK eliminam as células linfócitos, tornam-se fosforilados nos resí-
infectadas com microrganismos intracelu- duos de tirosina quando os receptores reco-
lares, bem como células irreparavelmente nhecem seus ligantes de ativação. Os ITAM.
lesionadas e células tumorais. Um dos bem forforilados ligam e promovem a ativação de
caracterizados.receptores.de, ativação é cha- proteínas tirosina quinases citoplasmáticas,
mado de N G2D.; ele reconhece moléculas e essas enzimas fosforilam e ati am outros
~e pertencem aQ complexu..puIl-GlpaJ:::ae substratos em diferentes vias de transdução
~stocomwuihilidade (MHC, do inglês, major do sinal, eventualmente levando à exocitose
36 Capítulo 2 -Imunidade Inata
---------------------------------------------------
de grânulos citotóxicos e à produção de MHC para escapar do extermínio das células
-"{. infectadas pelos CTL, e as células NK podem
Os receptores inibidores de células compensar a resposta deficiente do CTLpelo
NK, que bloqueiam a sinalização pelos fato de as células NK serem mais eficazes na
receptores de ativação, são específicos ausência das moléculas de MHC. O vencedor
para moléculas de MHC classe I pró- dessa luta, o hospedeiro ou o microrganis-
prias, que são expressas em todas as mo, determina o resultado da infecção. O
células nucleadas saudáveis. Portanto, a mesmo princípio pode ser aplicado às fun-
expressão do MHC classe I protege célu- ções das células NK em erradicar tumores,
las saudáveis da destruição por células muitos dos quais tentam fugir da morte
NK. (No Capo 3, descrevemos a importante mediada pelos CTL reduzindo a expressão
função das moléculas de MHC na apresen- das moléculas de MHC classe r.
tação de antígenos peptídicos a linfócitos
T.) Duas famílias principais de receptores Outras Classes de Linfócitos
inibitórios de células NK são os receptores
de células NK tipo imunoglobulinas (KIR, do Muitos tipos de linfócitos que têm caracte-
inglês, killer cell immunoqlobulin-like receptors), rísticas de linfócitos T e B também funcio-
assim chamados porque eles apresentam nam na defesa inicial contra microrganis-
homologia estrutural com moléculas de Ig mos e podem ser considerados como parte
(Cap. 4), e receptores consistindo em uma do sistema imunológico inato. Uma das
proteína chamada CD94 e uma subunidade características que unifica esses linfócitos é
de lectina chamada NKG2. Ambas as famí- que eles ex ressam receptores antigênicos
lias de receptores inibitórios contêm no seu rearraniados somaticamente (tipo ce u as
citoplasma domínios estruturais chamados e B clássicas), mas os rece tores têm diver-
de imunorreceptor de tiro sina baseado em sidade limitad . Como mencionado ante-
motivos inibitórios (ITIM, do inglês, immuno- riormente, as células T'Yõestão presentes
receptor tyrosine-based inhibitory motifs) r que se no epitélio. As células T NK, muitas das
tornam fosforilados nos resíduos de tiro sina quais expressam moléculas de superfície
quando os receptores se ligam a moléculas encontradas tipicamente nas células NK,
de MHC classe r. Os ITIM fosforilados ligam estão presentes no epitélio e nos órgãos
e promovem a ativação de proteínas tirosina linfoides. Elas reconhecem lipídios micro-
fosfatases citoplasmáticas. Essas fosfatases re- bianos ligados às moléculas relatadas como
movem grupos de fosfatases dos resíduos de MHC classe 1, chamadas de CD1. As células
tirosina de várias moléculas de sinalização, B-I são populações de linfócitos B que são
neutralizando, assim, a função dos ITAM e encontrados principalmente na cavidade
bloqueando a ativação das células NK através peritoneal e em tecidos mucosos, onde elas
dos receptores de ativação. Por esse motivo, ~m anticorpos em res osta aos mi-
quando os receptores inibitórios das células crorganismos e às toxinas microbianas que
NK encontram moléculas de MHC próprias passam através das paredes do intestino.
em células normais do hospedeiro, as células A maioria dos anticor os I M c· c an..tes
NK são desligadas (Fig. 2-12). Muitos vírus encontrados no sangue de indivíduos DI.::
desenvolveram mecanismos para bloquear maIS, c ama os e anticor os naturais,
a expressão das moléculas de classe 1 nas consiste em pro utos das células B-I, e
células infectadas, as quais permitem a eles muitos desses anticorpos são específicos
escapar da morte pelos CLT CD8+ especí- para carboidratos que estão presentes nas
ficos para vírus. Quando isso acontece, os paredes celulares de muitas bactérias. Um
receptores inibitórios das células NK não outro tipo de linfócito B, chamado célula B
são ocupados, e se o vírus induzir ao mesmo da zona marginal, está presente nas termí~_
tempo a expressão de ligantes ativadores, as nações dos folículos linfoides no baço e em
células NK se tornam ativa das e eliminam as outros órgãos, e também está envolvido na
células infectadas com vírus. rápida resposta do anticorpo aos microrga-
O papel das células NK e dos CTL na de- nismos ricos em polissacarídeos e nascidos
fesa ilustra como hospedeiros e microrganis- no sangue.
mos se engajam em uma luta constante para Assim, essas populações de linfócitos
sobreviver. O hospedeiro utiliza os CTL para executam respostas que são características
reconhecer antígenos virais apresentados da imunidade adquirida (p. ex.. produção de
por MHC, os vírus inibem a expressão de anticorpos), mas têm aspecto de imunidade
Capítulo 2 -Imunidade Inare 3

inata (resposta rápida, diversidade limitada vezes chamada de cascata enzimática. A cas-
ao reconhecimento do antígeno). cata do complemento pode ser ativada por
três vias (Fig. 2-13). A via alternativa é
Sistema Complemento desencadeada quando algumas proteínas
do complemento são ativadas na superfície
O sistema complemento é uma coleção de dos microrganismos e não podem ser con-
proteínas presentes na circulaçao e 19a- troladas' porque as proteínas reguladoras
as a membrana gue S_.lQ importantes nã do complemento não estão presentes nos
Cíel esa contl:-d....o.s_rnicrorganismos. Muitas patógenos (mas estão presentes nas células
proteínas do complemento são enzimas do hospedeiro). A via alternativa é um com-
proteolíticas, e sua ativação envolve a ati- ponente da imunidade inata. A via clássica
vação sequencial dessas enzimas. algumas é desencadeada com mais frequência depois

Funções
efetoras
Via Via da

Iniciação
da ativação
complementar
I ,

• i
~
Etapas iniciais
=======>~ ~
..--.r-,
'--..\
v
...--C-----.
3a:
C3a \:] D inflamação

&
C3bé C3b:
opsonização

____
~~C:~~:~ISi_l
__:. _
depositado no e fagocitose

~fCsb'\EP
bÇ(> CSa:
C5a QLJ Inflamação
i i

Etapas tardias
I ,
V
Proteínas
complementares Use do
formam microrganismo
complexo de
ataque à membrana ••••• .••

FIGURA 2-13 Vias de ativação do complemento. A ativação do sistema complemento pode ser hciEre oc- irês
todas levando à produção de C3b (as etapas iniciais). O C3b inicia as últimas etapas da ativação do
vias distintas, ~:}&~~"
culminando na formação de um complexo multiproteico chamado de complexo do ataque à membrana •~. e'- _- CO •
C6, C7, C8 e C9, e causa lise dos microrganismos de parede fina. Os subprodutos peptídicos liberados d rcr;:e a atrrcção do
complemento são C3a e C5a indutores da inflamação. São exibidas as principais funções das proteínas produziaas nas áJV6rsas
etapas. A ativação, as funções e a regulação do sistema do complemento são abordadas com mais detalhes no Capãulo 8.
38 Capítulo 2 -Imunidade Inata
~~~--------~~~~--~~------------------------
que ~ os se igiillLéLl1lLcLm:g~OU Outras Proteínas Plasmáticas
a outros antígenos, sendo um componente da Imunidade Inata
do braço humoral da.JmJJnidad.e~
A via da lectina é ativãdâ quan o uma Além do complemento, diversas proteínas
proteína plasmática ligante de carboidrato, circulantes estão envolvidas na defesa con-
a lectina ligante de manose (MEL, do in - tra as infecções. A MEL plasmática reconhe-
glês, mannose-bindinq lectin), liga-se à manose ce carboidratos microbianos e pode recobrir
terminal nas glicoproteínas da superfície dos os microrganismos para que sejam fagoci-
microrganismos. A lectina ativa proteínas tados. ou ativar a cascata do complemento
da via clássica, mas como é iniciada or um pela via da lectína, conforme discutido an-
roduto bacteriano na ausência de anticor- *-teriormente. A MEL pertence a uma família
os, é um comI2o ent da.ímnnida a- de proteínas chãrrradas colectinas. por serem
~s proteínas ativadas do complemento estruturalmente semelhantes ao colág!...noe
Sãõ enzimas proteolíticas que lisam outras conterem um omímo ueiga carboidrato
proteínas do complemento, em uma cas- ..t.:.. (lectina). O ~urfactante ulmonar também
cata enzimática que pode ser rapidamente pertence à família âas colectinas, protegen-
ampliada. O com nente central do com- do as vias aéreas das infecções. A roteína
plemento é uma proteína lasmática chama- ~C-reativa (CRP, do inglês, C-reactive protein) é
cla-C3-;-qTIeé c iva a elas enzimas geradas a entraxina (molécula de cinco cabeças)
nas etapas iniciais. O principal fragmento que se liga à fosforilcolina dos miCIor anis-
proteolític(")deC3, chamado C3b, se liga de ~imsoniza os micror. anismos ara ue
maneira covalente a microrganismos, sendo s.ej.anLiagocitados elos macrófa ~e
capazae ativar roteínas do com lemento ~Jlressam um ece12tor Rara a CRP. A CRP
presentes na superfície bacteriana. As trêS~ também ode ativar proteínas da via dássi ca
viasoe ativação do com lemento diferem do com leme to.

1
em como são iniciadas mas comp_artilham"k Os níveis circulantes de muitas dessas
~ as et~finals, esempenhando_as_mesmas proteínas plasmáticas aumentam rapida-
unçoes efetoras. mente após a instalação de uma infecção.
---Osistema õ complemento tem três fun- Essa resposta protetora é chamada de.,res-
ções na defesa do hospedeiro. Em primeiro osta da fase aguda à infeq;ão.
\ lugar, o C3b reveste os microrganismos,
L} ligando.:ciSàS'Ce1 agocitárias por meio Citocinas da Imunidade Inata
e receptores para 0~3b expresso nos fa-
gócitos. Assim, os microrganismos ue são Em resposta aos patógenos, as células
revestidos com as roteínas do com lemen- dendríticas, os macrófagos e outras cé-
tosão ingeridos ra12idamente e destruídos lulas secretam citocinas, que são inter-
pe os fãgócitos. Esse processo de revestir mediárias em muitas reações celulares
umlIiTCrorgãi}ismo com moléculas ue são da imunidade inata (Fig. 2-14). Como
reconnecTâãSp-ol"l"eceptores em fagócitos dito, as citocinas são proteínas solúveis que
éruamaâOãe o somza ão. Em segundo servem de mediadoras nas reações imuno-
~ lugar, alguns fragmentos proteolíticos das lógicas e inflamatórias, sendo responsáveis
proteínas do complemento, em especial C5a pela comunicação entre leucócitos e entre
e (:3a, são quimioatrativos para leucócrtas os leucócitos e outras células. A maioria
~(sobretudo neu rôfiIos e monócitos)~prõ- das citocinas cuja estrutura molecular es-
~l"~.l,movendo oJ:'ê'êTutamento dos leUCêícl os tá definida é chamada, por convenção, de
inflamação )210 local da ativação do com- interleucina, o que significa que essas
,nlemento. Em terceiro lugar, a ativação moléculas são produzidas pelos leucócitos e
~ do complemento culmina na .formação de atuam nos leucócitos. (Na realidade, esta é
um com lexo nroteicº-.p.5>limhico=que é uma definição muito limitada, pois muTtas
insere na.me brana ceLular micrnbi a a, citocinas são produzidas por células e atuam
'~erturbando a ermeabilidade da barreira sobre elas em vez de leucócitos, e muitas
qtre-le a ãfiSe:::lliJ::D;P1icoà apo toseaü citocinas que medeiam comunicações en-
ffiicror anislIlo~ O Capítulo 8 apresenta tre leucócitos recebem outros nomes por
uma discussão mais detalhada da ativação razões históricas.) Na imunidade inata, as
e das funções do complemento, abordan- principais fontes de citocinas são as células
do os mecanismos efetores da imunidade dendríticas e os macrófagos ativados pelo
humoral. reconhecimento de microrganismos, embora
Capítulo 2 -Imunidade Inata

® Ativação das células *


*~
Microrganismos
dendríticas,
macrófagos e células NK
!f

B..I C ..
ítocína Principal fonte Principais alvos celulares
celular e efeitos biológicos

Fator de necrose Macrófagos, células T Células endoteliais: ativação (inflamação,


tumoral (TNF) coagulação)
Neutrófilos: ativação
Hipotálamo: febre
Fígado: síntese de proteínas de fase aguda
Músculo, gordura: catabolismo (caquexia)
Muitos tipos celulares: apoptose (ín vitral
--
Interleucina-1 (IL-1) Macrófagos, células Células endoteliais: ativação
endotelials, algumas (inflamação, coagulação)
células epiteliais Hipotálamo: febre "
Fígado: síntese de proteínas de fase aguda
",ºélulas T: diferenciação de T H 17
Si
-
Quimiocinas Macrófagos, células Leucócitos: aumento da afinidade
dendríticas, células da integrina, quimiotaxia, ativação
endoteliais, linfócitos T,
fibroblastos e plaquetas
'o. -
Interleucina-12 (IL-12) Células dendrftícas, Células NK e células T: produção de IFN-y,
macrófagos aumento da atividade cítotóxica
Células T: diferenciação de T H1
~"
Interferon-y (I FN-y) Células NK, linfócitos T Ativação dos macrófagos
Estimulação de algumas respostas dos anticorpos

IFN tipo I IFN-a: células dendríticas, Todas as células: estado antiviral, aumento
macrófagos da expressão de MHC classe I
(IFN-cx, IFN-y)
IFN-~: fibroblastos " Células NK: ativação

Interleucina-10 (lL-10) Macrófagos, células Macrófagos, células dendríticas: inibição


dendríticas, células T da produção de IL-12, redução da expressão de
coestimulantes e moléculas de MHC classe 11
.~ ,,~,
Interleucina-6 (IL-6) Macrófagos, células Fígado: síntese de proteínas de fase aguda
endoteliais, células T Células B: proliferação de células produtoras
de anticorpos
-
Interleucina-15 (IL-15) Macrófagos, outras Células NK: proliferação
Células T: proliferação

Interleucina-18 (IL-18) Maerótáqos Células NK e células T: síntesé delFN-y


-
TGF-~ Muitos tipos de células Inibição de inflamação
Células T: diferenciação de T H17,
células T regulatórias

FIGURA 2-14 As citocinas da imunidade inata. A, Os macrófagos e as células dendríticas que respondem êOS
patógenos produzem citocinas que estimulam a inflamação (recrutamento dos leucócitos) e ativam as células na ural J/er
(NKI, que produzem o interferon-v (IFN-'YI. uma citocina que ativa os macrófagos. B, São enumeradas algumas características
importantes das principais citocinas da imunidade inata. Observe que o IFN-'Y e o fator transformante de crescimento-B (TGF~)
são citocinas de imunidade inata e adaptativa (Cap. 51. O nome fator de necrose tumoral (TNF) originou-se de uma experiência
que demonstrou que uma citocina induzida pelo LPS destruía tumores em ratos. Atualmente sabemos que esse efeito resulta
da trombose dos vasos sanguíneos do tumor induzida pelo TNF, que é uma forma exaqerada de uma reação que ocorre na in-
flamação. O nome interferon refere-se à capacidade de essas citocinas "interferirem" na infecção viral. O IF~ apresenta uma
reação antiviral fraca quando comparado com os IFN tipo I. Mais informações sobre essas citocinas e seus receptores são dadas
no Apêndice 11. MHC, Complexo principal de histocompatibilidade.
40 Capítulo 2 -Imunidade Inata

as células epiteliais e outros tipos de células a-ativa ão das células NK levando à ativa-
também possam secretar citocinas. O reco- ção dos macró agos. Jã- 01 mencionado. As
nhecimento de componentes bacterianos, células natural killer produzem~ cuja
como o ,~ou moléculas virais. como o função como uma citocma atIvadora dos
dsRNA pelos " R ' outros sensores micro- macrófagos também já foi descrita. Como
bianos, é um estImulo poderoso para a se- o lFN-~ também é produzido pelas células
creção de citocina por células dendríticas e T, ele é considerâdõ uma citocina tanto a
ii1ãCrõ agos. a imum a e a quin ã;lifua imunidade inata guanto da imunidade ad-
,'mportante fonte de citocinas são os linfóci- quirida. Nas infecções virais. um subcon-
tos T auxiliares (Cap. 5). junto de células dendríticas e, em menor
As citocinas são produzidas em peque- escala, outras células infectadas produzem
nas quantidades em resposta a um estímu- IFN tipo 1, que inibem a replicação viral e
lo externo e se ligam a receptores de alta evitam a disseminação da infecção para as
afinidade nas células-alvo. A maioria das células sadias.
citocinas age nas células que as produzem
(a ões autócri a J ou nas células adjacentes
(ações parácrinas). Na reação imunológica REAÇÕES IMUNES INATAS
inata contra as infecções, pode ser ativado
um grande número de macrófagos e células As principais reações do sistema imune
dendríticas. de forma que são produzidas inato que atuam para eliminar micror-
grarides quantidadesde citocinas que podem ganismos são a~p-osta inflamatória
atuar em locais distantes de onde foram se- aguda e os mecanismos de defesa an-
ereta das (ações endócrinas). tivira . Agora que já abordamos como o
As citocinas da imunidade inata desem- sistema imune inato reconhece os micro-
penham várias funções na defesa do hos- rganismos e as propriedades e funções dos
pedeiro. O fator de necrose tumoral ~ principais componentes proteicos e celula-
do inglês, tumor necrosis factor), a interleu- res da imunidade inata, discutiremos mais
cina -1 [L-I) e as quimiocinas (citocinas detalhadamente essas respostas imunes
quimioatrativas) são as principais citocinas inatas. Diferentes tipos de reações podem
envolvidas no recrutamento de neutrófilos ocorrer com diferentes microrganismos, com
no sangue e monócitos aos locais de in- cada tipo sendo particularmente eficaz na
ecção descritos posteriormente)-:-O ' eliminação do tipo de microrganismo que
e a L-I também têm efeitos slstêmicru;,. estimula a reação. As principais respostas
inclumdo a indução da febre p'ela atual;,iQ. imunes inatas protetoras a diferentes tipos
no hipotálamo, e, assim como a L-6, les de microrganismos são as seguintes:
estimulam célu'las do fígado a pro uzirem
diversas proteínas chamadas reagentes de • Bactérias extracelulares e fungos são
fase aguda, como a proteína C-reativa e o com atidos. sobretudo pela resposta in-
fibrinogênio, que con ribuem para o exter- flamatória aguda, na qual neutrõfilo~
mínio microbiano. Em altas concentrações monoei os são recrutados ao local de in-
o TNF produz trombos no endotélio e reduz fecção e pelo sistema do complemento.
a-pre5são arterial por meIO euma co bi- • A defesa contra .Q..actérias fag cit s e
iiããõaecãrihãtilidade miocárd' ca.reduzida intracelulares é mediada por macrófagos.
e vasodilatação e drenagem; Infecções bac- que sao ativados por receptores tipo Toll
tenanas disseminadas graves podem levar a e outrossensores, bem como citocinas.
uma síndrome clínica potencialmente fatal. • A defesa contr ~ír~lJ,sé oferecida por in-
terferons tipo I e células natural killer. -
chamada de cho ue sé tico" que se carac-
teriza por hipotensao arterial (o aspecto que
- -' - --
define o c oque), coagulação intravascular Inflamação
disseminada e distur ios meta óTicos. As
manifestações clínicas e patológicas iÍliciais A inflama ,1.0 é uma reação tecidual que rapi-
do choque séptico são causadas Ror nívºs damente envia mediadores da defesa do hos-
elevados de TNF, que são produzidos em _e eiro - células e proteínas círculantes - às
eSlJOsta à- acteria.-Os macrófagos e as cé:: localizações onde eles são necessários, os locais
lulas dendríticas também produze L-I de infecção e dano ao tecido (Fig. 2 -15). O
em resposta ao lli2opolissacarídeo e o"..... S processo de inflamação consiste em múltiplas
moléculas microbianas. O papel da L-12 etapas, incluind() o Lecrutamento de células e
Capítulo 2 -Imunidade Ince -

Mastócitos Macrófagos
Leucócitos
polimorfonucleares Eliminação de
m icrorgan ismos,
~' ;> tecido morto
Fontes de mediadores Fonte de
(histamina, citocinas, mediadores
prostaglandinas) (citocinas,
outros)

.' ~_o 0-
"o .°0 •••0••••

Complemento: mediadores
de inflamação, eliminação
dos microrganismos

FIGURA 2-15 Resposta de inflamação aguda. As citocinas e outros mediadores são produzidos por macrófagos,
células dendriticas (não mostradas), mastócitos e outras células nos tecidos em resposta aos produtos microbianos e às células
danificadas do hospedeiro. Esses mediadores aumentam a permeabilidade dos vasos sanguíneos, levando à entrada de proteí-
nas plasmáticas (p. ex., proteínas complementares) nos tecidos, e promovem o movimento dos leucócitos do sangue para os
tecidos, onde os leucócitos destroem os microrganismos, limpam as células danificadas e promovem mais inflamação e reparo.

o vazamento de proteínas plasmáticas através local de infecção. Essas citocinas estimulam


os vasos sanguíneos, ingestão de micrarga- as células endoteliais para que expressem
nismos e material martº- par fagócitos, e des- duas mo éculas de adesã2;da família s.,elec-
truiç-ª.2 dessas .uhstâncias potencialmente tina, c amadas de E-selectina e P-selectina
prejudiciais. (se ectina refere-se -às propriedades de essas
moléculas ligarem carboidrato ou Iectina).
Recrutamento de Fagócitos aos Locais Os neutrófilos e os monócitos circulantes
de Infecção e Dano Tecidual ex ressam carboidratos de su erfície ue se
Os neutrófilos e os monócitos migram ligam fracamente às se ectmas Os neutrófi-
para os locais de infecção extravascular loslígam-se ao endotélio, o fluxo de sangue
ou dano tecidualligando-se às molécu- destrói essa ligação, e a ligação se forma
las de adesão endotel' al.e.em.resposta novamente mais adiante, e assim suces-
a estímulos uimioatrativos Qroduzi- sivamente, resultando no " olamento" dos
dos por células teciduais em resposta a leucócitos ao longo da superfície en otelial.
P:AMP-eDA:MP, migração 'dos leucócitos Os leucócitos expressam outro conjunto
do sangue para os tecidos é um processo com de moléculas de adesão, chamadas de in-
múltiplos passos que consiste em interações tegrinas, porque elas integram sinais ex-
adesivas fracas dos leucócitos às células en- trÍnsecos nas alterações do citoesqueleto.
doteliais. seguidas par uma adesão firme e, As integrinas estão presentes em um estado
então, pela transmigração através do endo- de baixa afinidade nos leucócitos que não
télio (Fig. 2-16). foram ativados. No interior do local da in-
Se um agente infeccioso penetra em um fecção' acrófagos teciduais e células endo-
epitélio e entra no tecido sube itelial. os ma- teliais pro uzem quimiocinas, que se ligam
crófagos residentes e outras células recoiifiê- às glico roteínas'na su efffcie luminal das
cem o patógeilõe respondem roduzindo ci- c'e ulas endoteliais sendo apresentadas erp
tocínas. Duas dessas citocinas, o TNF e a lL-l, ã tas co_ncentrações aos leucócitos que estão
~ no ~ndotélio de vênulas"R"I6ximaso !:.olando pelo endotélio. Essas quimiocinas
42 Capítulo 2 -Imunidade Inata

Ativação da integrina Aderência Migração através


Rolamento
por quimiocinas estável do endotélio
Leucócito
.-" ~ Integrina (estado
....L..:mt:J debaixa afinidade)

Ligante de selectina
~
\
~

~
//
Fluxo de sangue

Integrina (estado
:>
RecePtor~
J-~:~~ alta afinidade)

quimiocin ''''' .< ~


Ouimiocina

Proteo- 1C Ç>CJ
glicanos!
~ O(J ~~ t»
/~,---
Citocinas
\) ,/ D
'B ,'," o
--'
\)
Q ~Ouimiocinas

(TNF,IL-1) Macrófago estimulado


por microrganismos

FIGURA 2-16 Sequência de eventos na migração dos leucócitos para os locais de infecção. Os ma-
crófagos que encontram os microrganismos nos locais de infecção produzem citocinas (p. ex., fator de necrose tumoral (TNF)
e interleucina-l [ll, 1D que ativam as células endoteliais das vênulas próximas'a produzir selectinas, ligantes para as integrinas e
para secretar quimiocinas. As selectinas são intermediárias na fraca ligação ao endotélio e no rolamento dos neutrófilos; as
integrinas estimulam a forte adesão dos neutrófilos; e as quimiocinas ativam os neutr6filos, estimulando sua migração por meio
do end~télio para o local da infecção. Os monócitos e os linf6citos T ativados usam os mesmos mecanismos para migrar para
os locais de infecção.

estimulam um rápido aumento na afinidade eventos é responsável pela migração de lin-


das integrinas dos leucócitos pelosjigantes fócitos T ativados para os tecidos infectados.)
pre entes no endotélío. Ao mesmo tempo, Deficiências hereditárias nas integrinas e nos
o NF e a L-I estimulam o endotélio a ligantes de selectina levam ao recrutamento
expressar os líganres.para.así tegrinas, A deficiente de leucócitos aos locais de infecção
forte ligação das integrinas aos seus ligantes e à maior suscetibilidade a infecções. Essas
imerrOillpL.O-r.ol.a.r:uº-Uo dos leucócitos no disfunções são chamadas de deficiências
endotélío. O citoes ueleto dos leucócitos de adesão leucocitária (LAD, do inglês,
é reorganizado e as.célnlas e--.e.s..J.l '"""ãiIUla leukocyte adhesion deficienciesv.
Si:iperfme endoteli . As quimiocinas tam- Produtos microbianos e citocinas inflama-
bém estimulam a motilidade dos leucócitos, tóriãs como o TNF fa~ com que os capilã-
assim como rodutos bacterianos e pro u os res tornem-se permeáveis, permitindo que
.de.atízaçãn.dr comI21emento, Com isso, os RroteÍnas circulantes, incluindo proteínas e
l.fucócitos começam a migrar entre as célu- anticorpos do complemento, saiam dos vasos
as endoteliais, através da parede do v~o, sanguíneos e entrem no sítio teddual de infec-
seguíndo,o gradiente de concentração desses ção, Essas proteínas atuam juntamente com
uimioatrativos até o local da infecção. fagócitos para destruir os agentes ofensivos,
A sequência de rolamento mediada pela Em algumas infecções, leucócitos sanguíneos
selectina, a firme adesão mediada pela in- que não neutrófilos e macrófagos, como eo-
te rina dependente de uimiocina e a mo- sinófilos. podem ser recrutados a locais de in-
tilidade me iada pela quimiocina levam à fecção e oferecem defesa contra ospatógenos.
migração dos leucócitoSdo sangue para um
local de infecção extravascular em questão Fagocitose e Destruição de Microrganismos
de minutos após a infecção, (Conforme dis- Os neutrófilos e os macrófagos ingerem
cutido no Cap. 6, a mesma sequência de (fagocitam) patógenos e destroem os
Capítulo 2 =Imunidade ~

Microrganismos ligam-se a Membrana fagocítica Microrganismo Fusão de fagossomo

S(
receptores de fagocitose se fecha em torno do ingerido no com lisossoma
Receptor Integrina microrganismo fagossomo

de ~c 1 ~g;:g~g~,
Lisossomas
com enzimas

==> Fagossoma com


microrganismo
ingerido

Ativação
do fagócito
~

Fagolisossoma

Eliminação de
microrganismos
por ROS, ON e
enzimas lisossomais
nos fagolisossomas

FIGURA 2-17 Fagocitose e destruição intracelular dos mlcrorqantsrnos. Os macrófagos e os neutrófilos


expressam muitos receptores em sua superfície que podem ligar-se aos microrganismos para fagocitá-Ios; são exibidos alguns
exemplos desses receptores. Os microrganismos são ingeridos nos fagossomas, que se fundem com lisossomas, e os
microrganismos são destruídos pelas enzimas e por diversas substâncias tóxicas produzidas nos fagolisossomas. As mesmas
substâncias podem ser liberadas dos fagócitos e podem eliminar os microrganismos extracelulares (não mostrados). iNOS, óxido
nítrico sintase induzível; ON, óxido nítrico; ROS, espécies reativas do oxigênio.

microrganismos ingeridos em vesículas vesícula ligada à membrana, chamada de


intracelulares (Fig. 2-17). Fagocitose é [agossoma,::.O~omas s -1{P4~
um processo de ingestão de partículas com os lísossomas, formando os a olísossomas>
mais de.Q,2 fLm de diâmetro. Ela tem início Ao mesmo tempo que o microrganlsÍliÜeStá
com rece tores de membrana ligando-se sendo ligado pelos receptores de fagócitos e
ao mIcrorganismo. Os principais receptores ingerido, o fagócito recebe sinais de diversos
fagocíticos são alguns r~ptores de reco- receptores que ativam diversas enzimas no
nhecimento e.nadrães. como receptores fagolisossoma. Uma dessas enzimas, cha-
de mano~e e outras I ctinas, e receptores mada de oxidase fagocitária, converte ra-
para anticor12os e com lemento. Micror- pidamente o oxigenio mo ecular em ânion
ganismos opsonizados com anticorpos e superóxido e radicais livres um processo
fragmentos do complemento são capazes de êl1amadosurto oxídatívo (ou surto respira-
ligar-se avidamente a receptores específicos tório). Esses radicais livres são chamados
em fagócitos, resultando em uma interna- de intermediários reativos do oxigênio
lização muito maior (Cap. 8). A ligação do (ROS-;-doinglês, reactive oxygen species), sendo
microrganismo à célula é seguida pela ex- tóxicos para os microrganismos ingeridos.
tensão da membrana plasmática do fagócito ma segunda enzima. chamada de-ÓXido
ao redor da partícula, A membrana se fe- nítrico sintase induzida . OS, catalisa a
cha, e a partícula é internalizada em uma conversão da arginina em oxido nítrico
44 Capítulo2 -Imunidade Inata

(ON), que também é uma substância micro- ,------ ...•, , ,


Produção de IFN induzem expressão
bicida. O terceiro conjunto de enzirnas. as IFN Tipo I de enzimas que bloquei-
proteases lisossômicas, quebra as proteínas am a replicação viral
rnicrobianas. Todas essas substâncias mi- IFN tipo I ,'-------------'
crobicidas são produzidas principalmente ~ .~ __• Receptor
nos lisossoma.s..eJagQlisossoma~d.QnQs

à~ÕN~·tJ
micror a .smcs.íngendos.sem.danificar. os
~~ci!.2â. --
Além da exterminação intracelular, os
\leutrófilos utilizam mecanismos adicionais
para destruir microrganismos. Eles podem Célula Célula não .r" "

intectada infectada > " .:

t--"-"-",,!,,=~~_-
liberar conteúdos de rânulos microbicidas
no ambiente extracelular. Em resposta a
patógenos e mediadores.J fIãma:Wnos, os pocv'",
lleUtr.ólilos orrem e durante esse roces-
so eles expelem seus conteúdos nucleares
para formar redes de histonas (poderosas
proteínas antimicrobianas) eoutros
ponentes, que são chamados de edes Ex-
com- FO!fO'if'Ç'~:~ -,
fator de in~ciação [ RNAa~ "'-
tracelulares de Neutrófilos (NET, do inglês, da traduçao
eutrop il Extracellular Traps). Essas NET 'Ct ~ Inibição da
expressão de
interceptam bactérias e fungos e matam os
Inibição da genes virais
or~~ mos. Em alguns casos, as enzimas
síntese de Degradação e montagem
e 'OS liberados no espaço extracelular proteínas do DNA viral do vírion
pouem causar lesão nos tecidos do hos-
pedeiro. É por.essa.razão que.a.i aão
n--0malmente uma resposta de proteção do
hospedeiro contra as infecções, pode causar

Q
l?São tecidual. Estado antiviral:
A deficiência hereditária da oxidase ta 0- inibicão da
'tária é a causa de uma imuno e iciência ':.} replicação viral
chamada de ~çª-- ranulomatosa crô-
Oca (CGD, do inglês, chronicgranulomatous FIGURA 2-18 Ações antivirais dos interferons
tipo I. Os interferons tipo I (IFN-a, IFN-~) são produzidos
iseasev. Na CGD, os fagócitos são inca azes
pelas células infectadas pelo vírus em resposta à sinalização
de erradicar patógenos intracelulares, e o TLR intracelular e outros sensores do RNA viral. Os interferons
:fiospedeiro tenta conter a infecção atrain o tipo iliqarn-se aos receptores nas células não infectadas próxi-
mais macrófagos e Iinfócitos. resultando em mas e ativam as vias de sinalização que induzem a expressão
conjuntos de células em tomo d02.,microrgq- de diversas enzimas que interferem na replicação viral em
nismos que.são chamados de zr ulomas. diferentes etapas, incluindo inibição da tradução proteica
viral, aumento da degradação do RNA viral e inibição da
expressão genética viral e reunião do vírion. Os IFN tipo I
Defesa Antiviral também ligam-se aos receptores nas células infectadas e
induzem a expressão dos genes cujos produtos aumentam
A defesa contra vírus é um tipo especial de a suscetibilidade das células para a eliminação mediada pelo
resposta que en,:,olve ~ ~( CTL (não mostrada).
e outros mecamsmos.
Interferons ti o "nduzem a resis-
tência a infec ão e re licaçao "TaIS, ativadas vias de sinalização que inibem a
çhamada de estado antiviral....IE~tipo I, replicaçã;vrr-al~stroem enõllias virais
que incluem várias formas dlIFN~e um (FIg. 2::-18) .Essa ação é a base para o uso do
~FN-I3, são secretados por muitãstipos de I~ ar tratar alg'!:!!pas.l9..rmas_de..h&,pa-
célnla infectadas por vírus. Uma fonte im- ti.Le.-v-ka.l..aôJ.2j.ca.
portante dessas citocinas é um tipo de cé- Células infectadas por vírus podem ser
lula dendrítica chamada c' a dendrítica destruídas por células NK, conforme des-
olasmacitoírie (Cap, 3). Quando IFN tipo crito anteriormente. FN ti.p.oI aumentam a
secre ados de células dendríticas ou outras ca acidade das células NK de matar células
células infectadas se ligam ao receptor IFN ~ctadas. Alérií""ilisS'õ:'parte da resposta
em células não infectadas adjacentes, são inata a infecções virais inclui maior apo tose
Capítulo2-Imunidade I c-

..@ecélulas iníectadas A morte das células in- e colonizar seus hospedeiros Fig. 2 -19 _
fectadas elimina o reservatório de infecção, Algumas bactérias intracelulares resistem à
destruição no interior dos fagócitos. A Lis-
Regulação das Respostas Imunes Inatas ~9-..mO}2.QÇJJ9..'lgles produz uma proteín~
e :germite escaRar das v~ículasJagocitária$.
Respostas imunes inatas são reguladas e.enjrar no cito:glasma das células infectadas,
por uma variedade de mecanismos que nde - é mais suscetível aosROS ou O
são desenvolvidos para prevenir o dano (que são produzidos principalmente nos Ia-
excessivo aos tecidos. Esses mecanismos golisossomas). A parede celular das mico ac-
regu a ores incluem a rodução de citocinas AAí}-s_contém um jipídio que inibe a .illQO
anti-inflamatórias por macrófagos e células das "vesículas contendo bactéria~. eridas
den ntlcas, incluindo a interleucina -10 2ümosTIsossomas. Outros patógenos pos-
IL-10 que 'nibe as fun~crD.biddas e suem uma are e celular resistente à ação
ro-mflamatórias de macrófagQ.S....(viaclás- das proteínas do comp emento. Como será
sica de ativaçao e macrófagos) e o rece tor abor a o nos Capítulos 6 e 8, esses mecanis-
antagonista de IL-1 gue blo ueia as a ões da mos também permitem que os microrganis-
L- . EXIstem muitos mecanismos de retro- mos resistam aos mecanismos efetores das
alimentação nos quais sinais que induzem imunidades celular e humoral, os dois braços
a produção de citocina pró-inflamatória da imunidade adquirida.
também induzem a expressão de inibidores
da sinalização da citocina. Por exemplo, a
sinalização do TLR estimula a ex ressão de O PAPEL DA IMUNIDADE INATA
.proteínas chamadas su ressores da sina- NA ESTIMULAÇÃO DAS RESPOSTAS
liza ão de c'L cina ~ OC , do ing és, sup-
pressors of cytokine signa ing, ue blo ueiam DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
as res:go ias.de células a dízersas.citocínas.
.incluindo IFN. Até o momento, demos maior atenção a
como o sistema imunológico inato reco-
nhece os microrganismos e combate as
infecções. Mencionamos no início des-
EVASÃO MICROBIANA DA IMUNIDADE te capítulo que, além de suas funções de
INATA defesa. a resposta imunológica inata tem
a importante função de alerta o s' tema
Os patógenos evoluíram de forma a resistir imunológico ad uirido de gue é ecessária
contra os mecanismos da imunidade inata, uma resposta imunológica eficaz. Nesta se-
sendo, consequentemente, capazes de entrar ção final o capítu o, são resumidos alguns

Mecanismo de evasão imunológica Organismo (exemplo) Mecanismo

Resistência à fagocitose Pneumococo Polissacarídeos capsulares


inibem a fagocitose

Resistência às espécies Estafilococos Produção de catalase, a qual


reativas de oxigênio nos fagócitos quebra os intermediários
reativos de oxigênio

Resistência à ativação do ~ Neisseria meningitidis Expressão de ácido siálico


complemento (via alternativa) inibe as convertases C3 e C5

Estreptococos Proteína M bloqueia a ligação de


C3 ao organismo e a ligação de C3b
aos receptores de complemento
~
Resistência a antibióticos Pseudomonas Síntese de LPS modificado que
antimicrobianos peptídicos resiste à ação dos antibióticos
peptídicos
I

FIGURA 2-19 Evasão do sistema imunológico inato pelos microrganismos. Esta tabela oferece os exemplos
selecionados pelos quais os microrganismos podem evadir ou resistir à imunidade inata. LPS. Lipopolissacarídeo.
4S Capítulo 2 -Imunidade Inata
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dos mecanismos pelos quais as respostas ser induzidas por antígenos sem a presença
imunológicas inatas estimulam as respostas dos microrganismos. Em todos esses casos os
imunológicas adquiridas. {antígenos têm de ser administrados associa-~
A resposta imunológica inata gera ._osa su stânCIas c ama as de adjuvante~ -I
moléculas que emitem sinaisLalém dos -'ç. ue desencadeiam as mesmas reações imu-
antígenos, que são necessários para nológicas inatas que os patógenos. De fato,
ativar os linfócitos T e B virgens. No muitos adjuvantes potentes são produtos dos
Capítulo 1, introduzimos o conceito de que microrganismos. A natureza e o mecanismo
a total ativação de linfócitos específicos ao de ação do segundo sinal são descritos na

ser chamado de sín


inata para microrganismos
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antígeno requer dois sinais. 01mtígeno pode
e ares osta imune
e para células
discussão sobre a ativação dos linfócitos T
e B.
(Caps. 5 e 7, respectivamente).
descrevemos dois exemplos para ilustrar o
Aqui,

do ospedeiro danifica das pelos microrga- segundo sinal gerado durante as reações
nismos pode emitir o s~ (Fig. 2-20). imunológicas inatas.
Os estímulos ue_avisam o sistema imune Os microrganismos (ou o FN-l' produ-
adquirido de que ele precisa reagir também zido pe as çélulas NK, em resposta aos pa-
foram chamados de sinais de erigo. Essa tógenos) estimulam as células dendríticas
necessidade de um s.f.gundo sinal deIlende - e os macrófagos a produzirem dois ti os de
~~genos garante ue os linfócit~s ~undo sinal que podem ativar os linfócitos
res andam a agentes infecciosos e não ?- LBm, rimeiro lugar, as células dendríticas
substâncias inofensivas, não infecciosas. Em aumentam sua expressão de moléculas de
situações experimentais ou nas vacinações, superfície chamadas de coestímuladores.
as respostas imunológicas adquiridas podem flue se ligam a receptores nas célula vir-
gens e juntamente com e.co.nheci~
do antígeno ativam as células T. Em segundq
Receptor
de antígeno
Antígeno do
microrganismo
lugar, aj células den_drítica~s r;gacr6fãQS r)
secretam citocinas como a [L-I ',li-I e IL- 6 ~""'
Linfócito que esnmu am aaiferenciação das célu as ) Ao
T virgens em célulasefetoras da imunidade '1 .
ad uirida celular.
Os patógenos no sangue ativam o sistema
do complemento pela via alternativa. Uma das
proteínas produzidas durante a ativação do
Molécula complemento, chamada de C3d, se liga de
induzida por forma covalente ao IllicrorgariISiilo. Ao mes-
microrganismo mo tempo que linfócitos B reconhecem os
antígenos microbianos por meio de seus re-
ceptores antigênicos, <!1l-céulas B reconhecem
o C3d ligado ao patógeno por meio de um
receptor para essa proteína. A combinação
do reconhecimento do antígeno e do C3d
inicia o rocesso de diferenCIação das célu as
secretoras de anticorpo~. Assim, gm produto
do complemento atua como um segundo
Proliferação sinal para a resposta humoral.
de linfócitos e -Esses exemplos ilustram as características
diferenciação importantes dos ~UJI,Q, i ais; esses sinais
Qão só estimulam a imunidade adquirida,
FIGURA 2-20 o requerimento de dois sinais para
a ativação de linfócito. O reconhecimento do antígeno como direcionam a natureza da resposta
pelos linfócitos fornece sinal 1 para a ativação dos linfócitos ímunológica ad uiridã. Os microrganismos
e componentes dos microrganismos, e substâncias produzi- intracelu~s ~qy.eles que foTam fagocita-
das durante as respostas imunes inatas aos microrganismos os recisam ser eliminados pela imunidade
fornecem o sinal 2. Nesta ilustração, os linfócitos poderiam ce ular, a resposta irnunológica-adquirida
ser as células T ou B. Por convenção, os principais sinais se-
e iada pelos linfócitos T. ps patógenos que
cundários para células T são charnados de coestimuladores
porque suas funções junto com os antígenos estimulam as
foram encontrados e ingeridos por células
células. A natureza dos segundos sinais para linfócitos T ou B dendríticas ou macrófagos induzem os se-
está descrita mais detalhada mente em capítulos posteriores. gundos sinais - ou seja, os .mestimuladores
Capítulo 2 -Imunidade
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e a IL-12 - os uais estimulam ares osta da
2elula T. Em contraste, os microrganismos •• Os principais fagócitos - neutrófilo e
no sangúe" precisam ser'combatídos pelos an- monócitos/macrófagos - sao ce as
ticorpos, que são produzidos pelos linfócitos sanguíneas que sãõI'eãutadas aos lo-
B durante a resposta humoral. Esses micror- cais de infecção, onde são ativa das pelo
ganismos ativam o sistema complemento envolvimento de diferentes receptores.
que, por sua vez, estimula a ativação das Os macrófagos ativa dos destroem mi-
células B e a produção de anticorpos. Assim, crorganismos e células mortas e ini-
os diversos tipos de patógenos induzem tipos ciam o reparo tecidual; essas funções
de respostas imunológicas inatas diferentes podem ser executadas por diferentes
que, por sua vez, estimulam tipos de respos- populações de macrófagos.
ta imunológica adquirida mais adequados •• As células natural killer NK destroem
para combater os diversos patógenos. as células do hospedeiro infectadas
com patógenos intracelulares e pro-
duzem interferon- , uma citocina
RESUMO que ativa os macrófagos para que des-
truam os microrganismos fagocitados.
•• Todos os microrganismos multicelu- •• O sistema complemento é uma família
lares contêm mecanismos intrínsecos de proteínas que são ativa das sequen-
de defesa contra as infecções, que cialmente por alguns tipos de micror-
constituem a imunidade inata. ganismos e pelos anticorpos (no braço
•• Os mecanismos da imunidade inata humoral da imunidade adquirida). As
respondem aos microrganismos e não proteínas do complemento cobrem
a substâncias não microbianas, são (opsonizam) os microrganismos para
específicos para estruturas presentes que sejam fagocitados, estimulam a
nas diversas classes de patógenos, são inflamação e destroem os patógenos.
intermediados por receptores codi- •• As citocinas da imunidade inata es-
ficados na linhagem germinativa e timulam a inflamação (TNF, IL-l,
não são acentuados por exposições quimiocinas), ativam as células NK
repetidas. (IL-12) e os macrófagos (IFN-y) e pre-
•• Os receptores tipo Toll (TLR), expres- vinem as infecções virais (IFN tipo I) .
sos nas membranas pl~smáticas e nos •• A inflamação consiste no recrutamen-
endossomas de diversos tipos celulares, to de fagócitos aos locais de infecção e
são a maior classe de sistemas de re- dano tecidual, um processo mediado
ceptores da imunidade-inata que reco- pela ligação a moléculas de adesão
nhecem diferentes produtos mícrobía- endotelial que são induzidas pelas
nos, incluindo constituintes da are e citocinas TNF e IL-l e pela resposta
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celular bacteriana e ácidos nucleicos
virais. Alguns receptores da família
a quirnioatraentes solúveis, incluindo
as quimiocinas, fragmentos do com-
do NLR reconhecem microrganismos, plernento e peptídeos bacterianos. A
produtos de células danificadas e ou- isto se segue a ingestão e destruição de
tras substâncias, e esses receptores microrganismos e células danifica das .
sinalizam através de um complexo de •• A defesa antiviral é mediada por
multiproteína citosólica, o inflaroas..- interfe onUlp.o ..1que inibem a re-
~para induzir a secreção da ~ plicação viral, e por células NK, que
~a:.Lde citocina pró-inflamatória. matam células infectadas.
• Os principais componentes da imuni- •• Além da defesa inicial contra as infec-
dade inata são o ~p-itéliD, os fa õcítos. ções, as respostas imunológicas inatas
as células dendríticas, as células na- fornecem sinais que atuam em con-
tuial. We.r-,-.as-citoei:l':13s-@-.a.s-protê-Ínils junto com antígenos para a ativação
lasmáticas, incluindo as proteínas do dos linfócitos B e T. Essa exigência de
sistema complemento. um segundo sinal garante que a imu-
• O epitélio fornece barreiras físicas nidade adquirida seja desencadeada
contra os microrganismos, produz por microrganismos (os indutores das
antibióticos e contém linfócitos que reações imunológicas inaras) e não
podem prevenir infecções. por substâncias não baaerianas.
48 Capítulo 2 - Imunidade Inata
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PERGUNTAS DE REVISÃO 5. Como os fagócitos ingerem e destroem os
microrganismos?
1. Como a especificidade da imunidade ina- 6. Qual o papel das moléculas do MHC no
ta difere da especificidade da imunidade reconhecimento das células infectadas
adquirida? pelas células NK e qual o significado fi-
2. Dê exemplos de substâncias microbianas siológico desse reconhecimento?
reconhecidas pelo sistema imunológico 7. Qual o papel das citocinas TNF, 1L-12 e
inato, e quais são os receptores para essas interferons tipo I na defesa contra infec-
substâncias? ções?
3. O que é inflamassoma e como ele é es- 8. Como as respostas imunológicas inatas
timulado? acentuam a imunidade adquirida?
4. Quais são os mecanismos pelos quais o
epitélio da pele previne a entrada dos As respostas e as discussões das Perguntas de Re-
microrganismos? visão estão disponíveis em studentconsult.com.br.