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Simpósio Opções Terapêuticas

em Reirradiação

SNC - Gilberto Melo


4º CONGRESSO SPRO
Simpósio Opções Terapêuticas em Reirradiação SNC

• Generalidades

• Reirradiação em tumores primitivos

• Reirradiação em tumores secundários


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• Generalidades:
• A dose de tolerância do tecido cerebral normal é
o factor limitante da dose de reirradiação que
pode ser aplicada com um perfil aceitável de
morbilidade tardia
• Factores favoráveis para a reirradiação incluem
uma dose inicial baixa e um longo intervalo de
tempo desde a exposição inicial à radiação
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• Não existem dados experimentais disponíveis na


dose de tolerância do cérebro
• As técnicas de radioterapia conformais permitem
redução do volume de tratamento, deste modo
poupando o tecido normal. O que reduz o risco
de toxicidade tardia, que é dependente do
volume irradiado.
• Não existe um protocolo standart para
reirradiação de tumores cerebrais
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• Devido à baixa capacidade de reparação


do tecido cerebral normal, reflectida na
razão α/β, a qual é estimada em
aproximadamente 2 Gy, a dose biológica
efectiva (BED), é melhor do que a dose
“física”de irradiação, deve ser considerada
na análise dos protocolos de irradiação
• Vários estudos foram feitos.
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• Reirradiação em tumores primitivos

• Radioterapia clássica

• Radioterapia em condições estereotaxicas

• Braquiterapia
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• Radioterapia clássica
• 6 séries foram publicadas desde 1990
• As doses de reirradiação foram de 30-
30-46 Gy (1,3
(1,3--2,6 Gy/fr.)
• Em 21% houve diminuição da massa tumoral e estabilidade 31- 31-36%
• 3,3 a 8,6 meses de sobrevida sem progressão
• 8,3 a 22 meses de sobrevida global
• Sobrevida a um ano: 26 a 30%
• Uma série: 2,8 meses glioma de alto grau, 8,5 meses glioma de
baixo grau e 11,5 meses meduloblastoma
• Associação RRT+QT aparentemente melhores resultados
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• Factores de prognóstico

• Índice de Karnosky: > 70 %


• Nieder: localização frontal e [] maior de 24 meses
• Nieder: sem relação – sexo e tipo histológico
• Veninga: [] longo, oligodendroglioma e uma resposta
tumoral
• Não é factor de prognóstico: idade e cirurgia prévia
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• Tolerância
• Nieder reportou 3 casos de aumento da corticoterapia e
2 de radionecrose. A taxa de risco de radionecrose foi
estimada em 22% a um ano e 26% a 18 meses.

• BED (dose biológica efectiva): resultados contraditórios.


• Para Baumann, uma dose acumulada de mais de 80 Gy,
uma reirradiação no local inicial são factores de risco de
radionecrose. Um alto índice de Karnosky leva a um
fraco risco de radionecrose.
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• Conclusão:

• Dum modo geral, os resultados da reirradiação clássica


dos tumores cerebrais são modestos.

• A associação de quimioterapia parece ser interessante

• A técnica a ser utilizada após consulta multidisciplinar


deverá ser reservada aos doentes com bom estado geral
e nos quais um outro tratamento não é oportuno.
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Radioterapia em condições estereotaxicas

• Estão publicados 30 estudos (800


doentes) – 70% GBM
• 18 estudos de irradiação hipofraccionada e
12 estudos de irradiação não fraccionada
• Idade média ~ 50 anos.
• Karnosky » 70%
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• O tamanho médio da lesão depende do


tipo de irradiação
• Irradiação não fraccionada: 10 cm3
(média) e 17 cm3 (máxima)
• Irradiação hipofraccionada: < 15 cm3 (7
estudos), > 20 cm3 (restantes) e máximo
de 42 cm3.
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• O papel da dose
• Hudes: utilizou 2 doses por fracção e 3 doses totais em gliomas em
recidiva. O aumento da dose levava a um aumento da taxa de
resposta mas sem impacto na sobrevida. Nenhuma resposta
(24Gy/8 fr.); 79% de resposta com (30 ou 35 Gy/10 fr.)

• Vordermark notou uma tendência de melhoria de sobrevida global


em doentes tratados com 30 Gy em 5 ou 6 fr quando comparados
com 20 Gy.

• Globalmente, a frequência das complicações diminui com o aumento


do nº de fracções e aumenta com a dose por fracção.
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• Sobrevida média aos 12 meses: 85 %

• Sobrevida média aos 24 meses: 19 %

• Sobrevida média sem recidiva: 4 – 10


meses.
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• Qualidade de vida:
• Ernst
Ernst--Stecken: QLQ
QLQ--C30 (14 doentes) – 10
melhoraram; 3 agravaram em um ponto e 1
doente estável
• Schwer: MMSE (15 doentes) – 5 doentes
agravaram, tumor rapidamente evolutivo e os
restantes estabilizaram embora nalguns possa
ter havido uma diminuição transitória
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• Cho comparou SRTF e RC


• Apesar dos doentes de RC terem melhores
factores de prognóstico (mais jovens,
lesões menores e IK maior)
• Sobrevida: 11 meses RC; 12 meses SRTF
• Taxa de complicações tardias: 8% (SRTF)
e 30 % (RC)
• Radionecrose: 1 (SRTF) e 14 doentes (RC)
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• Toxicidade:
• O risco de complicações parece ser comandado pela
dose
• Shepherd administrou entre 4 e 10 frações de 5 Gy.
Encontrou que o risco de complicações era multiplicado
por 6,4 para uma dose maior que 40 Gy.
• Numa série de 22 doentes, Laing demonstrou que o
volume era também importante (43 para 22 cm3).
• Por conseguinte, o volume irradiado é também um factor
de risco de complicações, sobretudo quando a dose
ultrapassa os 45 Gy em 9 fracções de 5 Gy.
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• A radioterapia em condições estereotaxicas,


apesar dos riscos, é possível. Deve ser feita uma
discussão caso-
caso-a-caso em RDT.
• É desejável a abertura de ensaios prospectivos
tendo em conta as características dos doentes e
dos tumores.
• Um tratamento hipofraccionado parece
apresentar um melhor risco/benefício, mas a
dose total deve ser adaptada ao volume tumoral
a irradiar
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• Reirradiation for Recurrent Meningiomas: Outcomes and Complications

• Purpose/Objective(s): To evaluate the treatment outcome of patients with recurrent


meningiomas managed with a second course of radiation therapy (RT).

• Materials/Methods: Between January 1997 and June 2007, 19 patients received


reirradiation for recurrent meningiomas. Median age at initial diagnosis was 50 years
(range, 24-70). The primary course of RT was radical in intent for all patients (RT
dose ranged from 50 to 60 Gy) and 74% (n = 14) received a dose of 50 Gy/25. The
tumor was of WHO Grade I in 2 patients, Grade II in 9 patients, and Grade III in 8
patients. The median interval between primary RT and reirradiation was 44.2 months
(range, 5-124 months). Reirradiated volumes overlapped with the previous treatment
in all patients. Six patients were treated using fractionated RT (range, 20-60 Gy) and
13 patients received single fraction radiosurgery (range, 12- 16 Gy). The linear
quadraticmodel was used to derive the cumulative biologic effective doses for brain
tissue (cumBED2: a/b= 2 Gy) and tumor (cumBED10: a/b= 10 Gy), which ranged
from 180 to 247.5 Gy (median 227.5 Gy) and 86.4 Gy to 135.7 Gy (median101.6 Gy),
respectively.
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• Results: After a median follow-up of 22.4 months (range, 7-129 months)


following reirradiation, the 2 year PFS and OS were47.1% and 60.9% ,
respectively. The cumulative incidence of radiation-induced brain necrosis at
2 years was 24.8%. Prognosticfactors such as age, grade of tumor,
presence of symptoms, cumBED10, or technique of RT used did not
significantly influence the PFS or OS. Four patients developed evidence of
radionecrosis (2 presented with hemiparesis, 1 with a visual field loss, and 1
had unilateral extremity weakness). On univariate analysis: the cumulative
incidence (CI) of radionecrosis at 2 years was 33.5% for patients who
received a cumBED2 of .225 Gy versus 0% for those who received a lower
dose (p = 0.14). There was no evident relationship between interval of
reirradiation and incidence of radiation necrosis. All four instances of
radionecrosis occurred in patients who had received radiosurgery at
reirradiation.
• Conclusions: Reirradiation to radical doses for recurrent meningiomas is a
feasible approach and results in satisfactory outcome.Radiation-induced
normal brain tissue necrosis was found to occur at doses .225 Gy cumBED2
(equivalent dose in 2-Gy fractions: 112.5 Gy).
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• : To assess the efficacy of interstitial brachytherapy in the treatment of patients with recurrent
malignant astrocytoma.

• : Forty-
Forty-six patients with recurrent malignant astrocytoma were treated with stereotactic high
high--
activity temporary I implants between September, 1986 and October, 1992. All patients had
125
been initially treated for malignant asctrocytoma (44) or low-
low-grade astrocytoma (2) with surgery
and external fractionated radiation. The median time between initial diagnosis and recurrence
treated with brachytherapy was 12.5 months. Twenty-
Twenty-five patients received chemotherapy prior
to brachytherapy.

• : All but four patients have died; median survival time following brachytherapy is 46 weeks.
Twelve patients underwent reoperation for radiation necrosis at a median interval of 6.5 months
after treatment (26%). Five patients incurred complications directly due to brachytherapy (11%).
Forty--four patients are evaluable regarding pattern of failure following brachytherapy. Six of
Forty
these 44 patients (13.6%) recurred at a distance from the treatment volume (4 in brain and 2 in
spinal subarachnoid space).

• : Brachytherapy confers modest but meaningful prolongation of survival in selected patients with
recurrent malignant astrocytoma, but complications are significant, reoperation frequently
required, and recurrence outside the treatment volume common.
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• To evaluate the impact of tumor volume on survival of patients reirradiated with 192Ir for
recurrent glioblastoma.

• Between 1993 and 1997, 42 patients with recurrent glioblastomas (29 males and 13 females,
age 18–
18–69 years, median age 49) were treated with 192Ir implantation. Previous treatments
included surgery, external beam radiotherapy, and chemotherapy. Maximum diameter of the
recurrent tumor was 1.2–
1.2–10.1 cm (median: 5.7 cm) and tumor volume was 1.6–1.6–122 cm3
(median: 23 cm3). Karnofsky performance status score was 50–
50–100 (median: 80). Brachytherapy
dose was 40–
40–60 Gy.

• Probability of overall survival was 80% at 6 months, 48% at 1 year, and 11% at 2 years.
Median survival was 50 weeks. Univariate analysis showed that both tumor volume (T < or T ≥
30 cm3) and Karnofsky performance status score were significant predictors of survival.
Multivariate analysis showed that smaller tumor volumes were associated with a higher
probability of survival (p < 0.001).

• Tumor volume less than 30 cm3 was associated with a higher probability of, and quality of,
survival than larger lesions for patients reirradiated by brachytherapy for recurrent glioblastoma.
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• Purpose: In this study, we assess the efficacy of GliaSite brachytherapy in the treatment of patients with
recurrent glioblastoma multiforme (GBM).

• Methods and Materials: Between 1999 and 2004, 24 patients with recurrent glioblastoma multiforme were treated
with the GliaSite Radiation Therapy System (RTS). The GliaSite is an inflatable balloon catheter that is placed in
the resection cavity at the time of surgical resection. Low-dose-rate radiation is then delivered locally by
temporarily inflating the balloon with an aqueous solution of organically bound 125I (Iotrex [sodium 3-(125I)-iodo-
4-hydroxybenzenesulfonate]). Patients at the Johns Hopkins Hospital with recurrent GBM, who were previously
treated with surgery and external beam radiotherapy, underwent surgical resection followed by GliaSite balloon
implantation. Subsequently, the patients received radiation therapy using the GliaSite to a mean dose of 53.1 Gy.
Ten patients were male, and 14 patients were female. The mean age was 48.1 years. All patients had
pathologically confirmed recurrent GBM. The median Karnofsky performance status (KPS) was 80. Median follow-
up time was 21.8 months.

• Results: At the time of analysis, 18 patients (75%) had died; 6 patients (25%) were alive. Median survival from
diagnosis for all patients was 23.3 months. Median survival after GliaSite brachytherapy was 9.1 months. Patients
with a KPS ≥70 had a median survival of 9.3 months, whereas patients with a KPS <70 had a median survival of
3.1 months (p < 0.003). Survival was not significantly different between patients receiving 45 Gy and patients
receiving a dose greater than 45 Gy. Acute side effects were minor, consisting of mild nausea and/or headache.
One patient developed a wound infection. No incidents of meningitis were observed. Late sequelae were rare, but
2 incidents of symptomatic radiation necrosis were observed. One patient developed transient expressive aphasia.

• Conclusions: GliaSite radiotherapy confers a prolongation of survival in patients with recurrent glioblastoma
multiforme compared to historical controls with recurrent GBM. GliaSite therapy leads to a favorable survival
outcome of 9.3 months in patients with KPS ≥70, but only 3.1 months in patients with KPS <70. Favorable
survival is observed for patients within each recursive partitioning analysis class. Treatment with GliaSite is safe
and generally well tolerated. Additional data are needed to fully assess the therapeutic benefit of GliaSite
brachytherapy for recurrent GBM.
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• Intracavitary Balloon Catheter Brain


Brachytherapy for Malignant Gliomas or
Metastasis to the Brain (Glia-
(Glia-site)

• To date, no standard medical care is established for primary brain


malignancies or brain metastases of solid tumors and, there are no
clinical data available to provide convincing evidence that
intracavitary balloon brachytherapy extends the duration of survival,
time to relapse, quality of life, or progression. Therefore, the use of
intracavitary balloon brachytherapy for brain cancer and brain
metastases of solid tumors remains investigational, and the policy
statement remains unchanged.
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• Reirradiação em tumores secundários

• Radioterapia clássica

• Radioterapia em condições estereotáxicas


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• Reirradiação encefálica total das metástases cerebrais

• Há 3 estudos que abordaram o tema (210 doentes)


• Nenhum estudo é randomizado
• A dose é muito variável mas 3 fraccionamentos destacam-
destacam-se (30
Gy/10 fr.; 25 Gy/10 fr. e 20 Gy/5 fr.)
• A dose mediana acumulada é de cerca de 50 Gy
• Cooper: Sobrevida média quando há uma metástase é de 4 a 8
meses, com um máximo de 72 meses.
• Cooper: Sobrevida média quando há mais de uma metástase é de 4
semanas.
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• Factores de prognóstico
• Ausência de doença extracraneana
• Boa resposta à irradiação anterior
• Estado geral conservado
• Uma metástase única

• Não é factor de prognóstico: idade, localização


tumoral primitiva, sexo e o [] entre as RT.
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• Toxicidade:

• 2 casos de demência
• 1 caso de atrofia cerebral
• 1 caso de alterações na substância branca
• 1 caso de leucoencefalopatia
• 1 caso de perda de memória associado a
alterações da função hipofisária
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• Factores favoráveis para Reirradiação:

• Boa resposta anterior


• Estado geral conservado
• Performance Status (OMS): 0 ou 1
• Score Neurológico de 1 ou 2
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• Conclusão:
• Dum modo geral, a reirradiação encefálica total das
metástases cerebrais é possível e o risco de
complicações é pequeno durante a sobrevida dos
doentes.

• Pode ser proposta em doentes que não podem beneficiar


de uma irradiação em condições estereotáxicas

• O objectivo é o de melhoria do estado geral e da


sintomatologia
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• Radioterapia em condições estereotáxicas

• 13 estudos; no entanto RH+RC; RC+RH+RC ou


RC+RC.
• [] médio entre as RT: 4,8 – 11 meses. Davey
havia um [] mínimo de 12 semanas.
• Nº de metástases: 4 (6 estudos); até 3.
• Só um estudo fez fraccionada.
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• Sobrevida média: 4,5 – 19 meses


• Sobrevida global a um ano: 10-
10-55%
• Sobrevida global a 2 anos: 19-
19-28%

• Tumor primário importante: Mama (14-


(14-19
meses) e bronco-
bronco-pulmonar (4,5
(4,5-- 7 meses)
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• Factores de prognóstico:
• O controle da doença extracraneana foi um
factor de prognóstico em 2 dos estudos
• Características do tumor (ex. RE + em ca.
mama)
• Irradiação bifraccionada em condições
estereotáxicas foi um factor de prognóstico
favorável na sobrevida global comparativamente
à irradiação não fraccionada em condições
estereotáxicas com uma duração de sobrevida
duas vezes superior
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• Complicações:

• O risco de complicações é pequeno


• Shuto concluiu que a irradiação em condições
estereotaxicas de 25 metástases de 1 cm de
diâmetro ou menos será o limite máximo da
tolerância do encéfalo para o risco de
radionecrose após uma irradiação não
fraccionada. Este limite nunca foi atingido.
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• Conclusão:
• A reirradiçao de doentes em condições estereotaxicas é
possível mesmo com um nº significativo de metástases
ou em episódios repetidos.
• Um bom estado geral do doente, um tempo longo até à
recidiva, um pequeno nº de metástases e uma doença
controlada são critérios que permitem optar por uma
reirradiação.
• Uma irradiação fraccionada parece ser interessante, mas
a ausência de estudos randomizados não permite
conclusões definitivas.
Simpósio Opções Terapêuticas em Reirradiação SNC

• Bibliografia:
• Réirradiation cérébrale des tumeurs primitives malignes ou secondaires
Cancer/Radiothérapie, Volume 14, Issues 6-
6-7, October 2010, Pages 421-
421-437
G. Noël, J.-
J.-J. Mazeron

• Reirradiation Tolerance of the Human Brain Original Research Article


International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, Volume 70, Issue 5, 1 April 2008, Pages 1350-
1350-1360
Ramona Mayer, Peter Sminia

• Reirradiation for recurrent meningiomas: Outcomes and Complications


• N. J. Laperriere1, G. Bahl1, C. Me´
Me´nard1, B. Millar1, W. Mason1, M. Hodaie2, M. Schwartz2, M. Bernstein2
• 1University Health Network / Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada, 2University Health Network / Toronto Western Hospital, Toronto, ON,
Canada

• Brachytherapy for recurrent malignant astrocytoma


International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, Volume 30, Issue 5, 1 December 1994, Pages 1213-
1213-1217
Mark Bernstein, Normand Laperriere, Jennifer Glen, Phil Leung, Cindy Thomason, Angela E. Landon

• Brachytherapy of glioblastoma recurring in previously irradiated territory: predictive value of tumor volume Original Research Article
International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, Volume 53, Issue 1, 1 May 2002, Pages 67-
67-74
Jean--Marc Simon, Philippe Cornu, Gilbert Boisserie, Dominique Hasboun, Bernadette Tep, Claire Hardiman, Charles A. Valery, Jean-
Jean Jean-Yves Delattre, Didier
Dormont, François Baillet, Jean-
Jean-Jacques Mazeron

• Treatment of recurrent glioblastoma multiforme with GliaSite brachytherapy Original Research Article
International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, Volume 62, Issue 4, 15 July 2005, Pages 1133-
1133-1139
Timothy A. Chan, Jon D. Weingart, Michele Parisi, Michael A. Hughes, Alessandro Olivi, Scott Borzillary, Dineli Alahakone, Nicho
Nicholas
las A. Detorie, Moody D.
Wharam, Lawrence Kleinberg