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Patologia Aplicada

à Farmácia
Distúrbios Hemodinâmicos II

Responsável pelo Conteúdo:


Prof.ª Me. Carolina Vieira

Revisão Textual:
Prof.ª Esp. Kelciane da Rocha Campos
Distúrbios Hemodinâmicos II

• Introdução;
• Diáteses Hemorrágicas;
• Coagulação Intravascular Disseminada (CID);
• Deficiência de Vitamina K;
• Trombogênese;
• Alterações de Fluxo Sanguíneo;
• Destinos dos Trombos;
• Embolia;
• Infarto;
• Choque.


OBJETIVO

DE APRENDIZADO
• Dar continuidade ao estudo dos diversos distúrbios circulatórios que acometem os seres humanos.
UNIDADE Distúrbios Hemodinâmicos II

Introdução
Nesta unidade, daremos continuidade ao estudo dos distúrbios hemodinâmicos,
mais especificamente relembraremos algumas das doenças que prejudicam a ocor-
rência normal da coagulação sanguínea após ruptura vascular, bem como apresenta-
remos os distúrbios causados por uma coagulação excessiva e despropositada (trom-
bose), com suas possíveis consequências (embolia e infarto). Vamos começar?

Diáteses Hemorrágicas
As diáteses hemorrágicas são reconhecidas como sendo as doenças ligadas à
maior tendência de sangramento sem causa aparente ou à ocorrência de hemorragia
mais intensa e/ou prolongada após traumatismo vascular, podendo resultar de anor-
malidades da parede dos vasos sanguíneos, deficiências ou disfunções plaquetárias,
bem como de alterações no sistema da coagulação-fibrinolítica.

Para correta identificação e avaliação de pacientes portadores de tendência a san-


gramentos excessivos, é necessária a realização de testes, como tempo de sangramen-
to (tempo para cessação da hemorragia após punção-padrão da pele, variando nor-
malmente de 3 a 8 minutos, conforme o método empregado); contagem plaquetária
(admitindo-se como valor de referência 150.000 a 450.000 plaquetas por mm3); tem-
po de protrombina (tempo para a coagulação do plasma diante de fonte exógena de
tromboplastina tecidual e cálcio, servindo para avaliação da funcionalidade de fatores
da via extrínseca da coagulação, como os fatores I ou fibrinogênio, II ou protrombina,
V, VII e X (valor de referência: 10 a 14 s); e tempo de tromboplastina parcial (tempo
para coagulação do plasma em presença de caolin, ativador do fator XII da via intrín-
seca da coagulação, e cefalina, substituindo fosfolipídios plaquetários, assim detectan-
do possíveis deficiências de fatores da via intrínseca, como os fatores I, II, V, VIII, IX,
XI, XII (valor de referência: 22 a 35 s). Se necessário, outros testes mais específicos
podem ser realizados, como a determinação dos níveis dos fatores da coagulação indi-
vidualizados, de anticoagulantes circulantes, assim como provas de função plaquetária.

Designa-se de púrpura a condição na qual surgem manchas vermelhas ou roxas


na pele, causadas por sangramentos subcutâneos. As púrpuras podem ser trombo-
citopênicas ou não trombocitopênicas.

Diáteses Hemorrágicas por Deficiências


ou Disfunções Plaquetárias
Púrpura Trombocitopênica
A redução do número de plaquetas (ou trombocitopenia) constitui importante
causa de hemorragias quando as contagens ficam inferiores a 20.000 por mm3,
causando pequenas e generalizadas hemorragias puntiformes (ou petéquias) na pele

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e/ou mucosas. A trombocitopenia pode resultar de doenças da medula óssea, como
na anemia aplástica congênita ou adquirida e na leucemia; de distúrbio seletivo na
produção de plaquetas, por drogas (diuréticos tiazídicos, álcool etc.) ou infecções
(sarampo, AIDS etc.); da gênese defeituosa dos precursores plaquetários – os mega-
cariócitos (megacariopoese defeituosa).

A destruição acelerada de megacariócitos no interior da medula óssea pode resultar


da deficiência de vitamina B12 ou cianocobalamina e de ácido fólico, necessários para
maturação do DNA em células em rápida divisão.

A redução plaquetária pode ainda ser decorrente de uma menor sobrevida por
destruição autoimune, como na púrpura trombocitopênica idiopática ou no lúpus
eritematoso sistêmico, assim como associada a fármacos (como quinina, quinidina,
penicilinas, heparina, metildopa etc.) e infecções (por vírus de Epstein-Barr, HIV,
citomegalovírus etc). A destruição aloimune, por sua vez, resulta da exposição de um
indivíduo a plaquetas de outra pessoa, como após transfusão ou na trombocitopenia
neonatal ou fetal (por mecanismo semelhante à eritroblastose fetal). Dessa forma,
os anticorpos antiplaquetários podem ser autoanticorpos (contra autoantígenos das
próprias plaquetas) ou aloanticorpos (contra antígenos plaquetários que diferem entre
distintos indivíduos), tendo como principais alvos os receptores glicoproteicos Ib e
IIb-IIIa na membrana plaquetária.

TEIXEIRA, A, T.; BARRADAS, A.; TRINDADE, C.; BARROSO, R. Trombocitopenia neonatal


aloimune: um diagnóstico a ter em mente. Acta Pediátrica Portuguesa.
Disponível em: https://bit.ly/2ZkNaBi

O hiperesplenismo é também causa de trombocitopenia, sendo caracterizado por


esplenomegalia (aumento de tamanho do baço), com sequestro de números signi-
ficativos de um ou mais tipos de células sanguíneas e consequente hiperplasia de
seus respectivos precursores medulares, o que pode ser rapidamente corrigido pela
esplenectomia (retirada cirúrgica do baço). O baço hiperfuncional pode sequestrar
até 90% de todas as plaquetas circulantes (quando o normal para o baço seria de 30
a 40%), daí causando possível trombocitopenia.

Púrpuras não Trombocitopênicas


As púrpuras não trombocitopênicas constituem distúrbios frequentemente rela-
cionados com anormalidades da parede vascular, tal como se verifica em algumas
reações medicamentosas nas quais a lesão do vaso é mediada pela deposição de
imunocomplexos. Podem ainda ocorrer, por exemplo, dentre várias situações:
• na síndrome de Cushing (excesso de cortisol): uma vez que o aumento exa-
gerado de glicocorticoides induz à degradação sistêmica do colágeno, inclusive
daquele vascular;
• no escorbuto, por falta de vitamina C: que é necessária à hidroxilação do
pró-colágeno em colágeno estável; e

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• na síndrome de Ehlers-Danlos: grupo geneticamente e clinicamente distinto


de doenças (cerca de 10 variantes) que resultam na formação inadequada de
colágeno, por diversos padrões de herança e distintos defeitos moleculares.
Por fim, é importante que você saiba que defeitos na função das plaquetas, congê-
nitos ou adquiridos, podem também comprometer a hemostasia, apesar da aparente
normalidade nas contagens numéricas plaquetárias. Incluem defeitos de adesão (como
na síndrome de Bernand-Soulier, de padrão autossômico recessivo, na qual existe defi-
ciência das glicoproteínas Gp Ib, que servem como receptores para o fator de von Wille-
brand – vWF); defeitos de agregação (como na trombastenia de Glanzmann, de caráter
também autossômico recessivo, na qual existe por falta dos receptores Gp IIb-IIIa, que
servem como receptores do fibrinogênio); e defeitos da secreção (como nos distúrbios do
reservatório de armazenamento ou storage pool disorders, por deficiências de grânulos
alfa ou densos nas plaquetas, como, por exemplo, a síndrome de Hermansky-Pudlak,
doença autossômica recessiva descrita em 1959 pela associação albinismo oculocutâneo
e prolongado tempo de sangramento ligado à deficiência desses grânulos nas plaquetas.

A uremia, por motivos ainda não completamente esclarecidos, mostra-se capaz de afetar a
função plaquetária, assim como a administração de antiinflamatórios não esteroidais (AINES)
inibidores da enzima cicloxigenase (COX), suprimindo a formação de metabólitos do ácido ara-
cdônico dessa via, como as protaglandinas e o tromboxano A2 (TxA2). A aspirina inibe irreversi-
velmente a COX plaquetária, acetilando um resíduo de serina próximo ao local ativo da enzima,
assim reduzindo a capacidade de agregação dessas células. Muito embora inative também a
formação do antiagregante prostaciclina (ou PGI2), seu efeito pró-trombótico nas doses usuais
é insignificante, predominando, assim, a ação antitrombótica por supressão do TxA2.

Diáteses Hemorrágicas por Deficiências de Fatores da Coagulação


Você verá que em caso de deficiência dos fatores da coagulação, o sangramento
resultante difere daquele encontrado normalmente nos distúrbios plaquetários – o
surgimento de petéquias ou de púrpura é incomum, mas surgem grandes equimoses
ou hematomas após lesões, há perda sanguínea pela vias urinárias e pelo tubo diges-
tivo, bem como hemorragias nas cavidades articulares (hemartrose).
As deficiências hereditárias de fatores da coagulação normalmente envolvem
apenas um único elemento, sendo as mais comuns aquelas relacionadas aos fatores
VIII (hemofilia A) e IX (hemofilia B), ambas recessivas e ligadas ao sexo.
O fator VIII, por meio de ligações não covalentes, une-se ao vWF, proteína muito
maior que acaba constituindo 99% do complexo VIII-vWF. Além de estabilizar o fator
VIII e aumentar sua meia-vida plasmática de 2,4 horas para 12 horas, o vWF liga-se
ainda a várias outras proteínas envolvidas no processo hemostático, como colágeno,
heparina e as glicoproteínas da membrana plaquetária Gp Ib (o principal receptor
para vWF) e Gp IIb-IIIa. Uma vez que o fator VIII é sintetizado principalmente no fí-
gado, admite-se que as hepatopatias constituam potenciais causas de deficiências do
complexo VIII-vWF, comprometendo, assim, os eventos hemostáticos subsequentes.

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A doença de von Willebrand possui prevalência estimada de 1 a 2% nos seres
humanos, sendo hoje considerada até mesmo mais comum que a hemofilia. Atinge
igualmente ambos os sexos, muito embora a probabilidade de diagnóstico seja maior
em mulheres diante do achado de sangramentos excessivos na menstruação (me-
norragia). Foi descrita pelo médico finlandês Erik Adolf von Willebrand em 1925,
cursando com sangramentos espontâneos em mucosas e perdas sanguíneas pós-
-lesionais exageradas, em associação com diminuição dos níveis séricos do fator VIII.
Embora tenham sido descritas mais de 20 variantes em função da diversidade de
mutações encontradas no cromossomo 12, o que leva ao aparecimento de variadas
apresentações clínicas, acabaram sendo reunidas em dois grupos principais. O pri-
meiro inclui as formas que apresentam diminuição dos níveis circulantes do vWF. Já
a doença de tipo 2 representa 20 a 30% dos casos e está ligada a defeitos qualitativos
do fator, possuindo vários subtipos.
O diagnóstico da doença de von Willebrand deve levar em conta a presença de
sintomas, a história familiar, já que a doença é herdada, e os achados laborato-
riais (aumento do tempo de sangramento; aumento do tempo de tromboplastina
tecidual nos casos em que há diminuição do fator VIII; contagem plaquetária
normal, por exemplo).

A desmopressina, um análogo do hormônio vasopressina (ou hormônio antidiu-


rético), pode aumentar o nível plasmático de vWF por aumento da liberação de seus
depósitos endoteliais.

A hemofilia A (ou clássica) representa cerca de 85% dos casos de hemofilia em


humanos e é causada por diminuição quantitativa ou funcional do fator VIII, que ser-
ve, uma vez ativado, como cofator para o fator IXa, visando à ativação do fator X na
via intrínseca da coagulação. É uma condição herdada, de caráter recessivo, ligada ao
cromossomo X e, dessa forma, ocorrendo em indivíduos do sexo masculino ou mu-
lheres homozigotas. Sua apresentação clínica é bastante variável em função da gravi-
dade da deficiência - indivíduos com menos de 1% de atividade normal desenvolvem
quadro grave; níveis entre 2 e 5% do normal associam-se a doença moderada e entre
6 e 50%, doença leve. Existem casos em que o fator VIII é sintetizado, seus níveis
apresentam-se normais no plasma, porém a proteína não exerce atividade.

Clinicamente, a hemofilia B, que resulta da deficência grave do fator IX, não


pode ser diferenciada da hemofilia A, sendo também herdada como caráter recessivo
ligado ao cromossomo X. Em alguns pacientes, o fator IX está presente, mas não é
funcional. Apenas ensaios dos níveis plasmáticos dos fatores VIII e IX podem permi-
tir a adequada diferenciação desses dois principais tipos de hemofilia.

Coagulação Intravascular Disseminada (CID)


A coagulação intravascular disseminada (CID) é um distúrbio trombo-hemorrágico
que ocorre secundariamente a uma ampla variedade de condições patológicas.
Resulta de uma ativação excessiva da cascata da coagulação, seguida de diátese

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hemorrágica por depleção de fibrina, plaquetas e fatores da coagulação (é conside-


rada uma coagulopatia de consumo), assim como da posterior estimulação de meca
nismos fibrinolíticos.
Dois são os principais fatores que desencadeiam a CID:
• ampla liberação de tromboplastina tecidual e de substâncias tromboplásticas;
• lesões disseminadas do endotélio.

A CID pelo primeiro fator pode resultar de um grande espectro de distúrbios e


por substâncias tromboplásticas, de numerosas fontes, como:
• restos placentários e fetais nas complicações obstétricas (descolamentos de pla-
centa, embolias por infusão de líquido amniótico na circulação materna durante
o parto, retenções de fetos mortos, abortos assépticos, dentre outras);
• o muco liberado de adenocarcinomas, ativando o fator X, sem participação do
fator VIII;
• as endotoxinas bacterianas na septicemia (ou sepse, a infecção generalizada) por
bactérias Gram-negativas, capazes de estimular a liberação de tromboplastina de
monócitos. Em resposta, estes ainda liberam as citocinas interleucina 1 (IL-1) e
fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), as quais aumentam a expressão do pró-
-coagulante tromboplastina e reduzem a quantidade de trombomodulina junto ao
endotélio, reduzindo, consequentemente, a atividade anticoagulante da proteína C.

Importante!
O TNF-α é um importante causador de CID no choque séptico por também aumentar a
expressão de moléculas de adesão endoteliais, favorecendo sua ligação com leucócitos, que
lesam o endotélio pela formação de espécies reativas de oxigênio (radicais livres de O2) e
proteases. Além disso, as endotoxinas podem diretamente ativar o fator XII ou de Hageman,
iniciando a cascata intrínseca da coagulação.

Por sua vez, a lesão endotelial ativa a via extrínseca da coagulação, amplificando
o mecanismo de formação de coágulos sanguíneos já iniciado.

Complexos antígeno-anticorpo formados no decorrer de diversos estados infec-


ciosos podem ativar a via clássica do sistema complemento e, com isso, ativar pla-
quetas e leucócitos, como encontrado em infecções, como aspergilose, malária,
histoplasmose e outras.
Cânceres como carcinomas pulmonares, pancreáticos, gástricos e colônicos e
leucemias pró-mielocíticas agudas são comumente associados à ocorrência de CID
pela grande liberação de substâncias tromboplásticas, assim como ocorre nos trau-
matismos extensos por cirurgias, fraturas e queimaduras.
A liberação maciça de tromboplastina, decorrente de ampla destruição tecidual extra-
vascular, de septicemia e de lesão endotelial, conduz à trombose microvascular dissemi-
nada, ativando, a seguir, o sistema fibrinolítico da plasmina e causando possíveis oclusões
vasculares (que, por isquemia, hipóxia e acidose, aumentam o dano tecidual).

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Microinfartos (pequenas áreas de necrose isquêmica) e anemia hemolítica micro-
angiopática podem surgir, a última como resultado da destruição de hemácias que
tentam passar espremidas por capilares severamente obstruídos.
O consumo de plaquetas e de fatores da coagulação, assim como a ativação do siste-
ma fibrinolítico da plasmina, acabam por determinar prejuízo nos mecanismos normais
de hemostasia. A plasmina formada, além de clivar a rede de fibrina em produtos da
degradação da fibrina, pode digerir os fatores V e VIII, reduzindo momentaneamente
suas concentrações plasmáticas. Já os peptídios derivados da lise da fibrina são capazes
de inibir a agregação plaquetária, de apresentar atividade de antitrombina e de impedir
a polimerização dos monômeros de fibrina diante do fator XIII (ou fator estabilizador da
fibrina), o que conjuntamente contribui na progressão e agravamento das hemorragias.
A CID pode ter evolução aguda ou crônica, com prognóstico extremamente variá-
vel em cada caso. Apresenta ampla variedade de manifestações clínicas (neurológicas,
renais, respiratórias, circulatórias e outras), na dependência dos locais mais severa-
mente comprometidos. Em ordem decrescente de frequência, podem ser encontrados
trombos na circulação cerebral, cardíaca, pulmonar, renal, adrenal, esplênica e hepá-
tica, sem que nenhum leito vascular seja poupado.

Deficiência de Vitamina K
A principal consequência da deficiência de vitamina K consiste no desenvolvimento
de diáteses hemorrágicas, já que essa vitamina é um cofator necessário para uma car-
boxilase microssomal hepática usada na conversão de resíduos de glutamato dos fatores
da coagulação II (protrombina), VII, IX e X em gama-carboxiglutamato, possibilitando,
dessa forma, sua ativação. Tal carboxilação fornece os sítios de ligação de cálcio, permi-
tindo a interação desses fatores com a superfície fosfolipídica envolvida na produção de
trombina. A ativação das proteínas S e C igualmente requer carboxilação do glutamato.
A deficiência de vitamina K pode resultar de:
• deficiência de sais biliares: necessários para a absorção intestinal de ácidos
graxos e vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K);
• destruição da flora intestinal: que sintetiza a vitamina endógena, como após
antibioticoterapia de amplo espectro;
• hepatopatia difusa: por perturbação da síntese de fatores da coagulação vita-
mina D-dependentes, mesmo com existência de reservas normais da vitamina.
Nos neonatos, o estoque hepático de vitamina K é escasso, daí a possibilidade de
ocorrência de hemorragias associadas a esta vitamina, principalmente intracrania-
nas, justificando a suplementação profilática para recém-nascidos.

PUCKETT, R. M., OFFRINGA, M. Vitamina K profilática para hemorragia por deficiência


de vitamina K nos recém-nascidos. Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Márcia Gisele
Santos da Costa e Carlos Alberto da Silva Magliano). Disponível em: https://bit.ly/3ieLfXq

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Trombogênese
A trombogênese vem a ser a ativação excessiva dos mecanismos hemostáticos
normais, porém surgindo em situações em que sua ocorrência deriva de alterações
hemodinâmicas e/ou funcionais ligadas às células endoteliais, às plaquetas ou à ação
dos fatores pró-coagulantes e anticoagulantes. Dessa forma, os trombos nada mais
são do que coágulos normais ocorrendo em situações anormais, envolvendo fre-
quentemente um ou mais dos seguintes fatores desencadeantes (a tríade de Virchow,
proposta em 1845):
• lesão endotelial;
• alterações de fluxo sanguíneo;
• alterações no próprio sangue que predisponham à hipercoagulabilidade.

Lesão Endotelial
A lesão no endotélio vascular parece ser a causa mais comum para a ocorrência
de trombose, uma vez que as células endoteliais constituem elemento-chave no equi-
líbrio da coagulação por serem capazes de secretar tanto substâncias antitrombóticas
como pró-trombóticas.

As substâncias endoteliais antitrombóticas incluem:


• fatores antiplaquetários: como a prostaciclina (PGI2) e o óxido nítrico, po-
derosos vasodilatadores e antiagregantes de plaquetas, além de ADPase, que
rapidamente destrói o ativador plaquetário ADP;
• fatores fibrinolíticos: como o ativador do plasminogênio tissular (TPA), que ca-
talisa a transformação dessa proteína plasmática em sua forma ativa e altamente
fibrinolítica, a plasmina;
• fatores anticoagulantes: como a trombomodulina e a alfa-globulina antitrom-
bina III (também conhecida como cofator antitrombina-heparina).

A antitrombina III, em contato com o proteoglicano heparina ou moléculas seme-


lhantes à heparina, como aquelas que recobrem o endotélio (por exemplo, sulfato de
heparan), torna-se 1000 vezes mais efetiva na degradação de fatores da coagulação
ativados, como a trombina e os fatores IXa e Xa.

Alguns fatores são capazes de promover a inativação da antitrombina III, como o


fator 4 de plaquetas ativadas, e proteínas de adesão que se ligam à heparina, como
o vWF, a trombospondina e a laminina.

Já a trombomodulina aderida na superfície endotelial se liga à trombina circulante,


formando o complexo trombina-trombomodulina junto ao endotélio, o qual acaba
por promover a ativação da pró-enzima plasmática conhecida como proteína C em
proteína C ativada, que seletivamente cliva os fatores da coagulação Va e VIIIa. Esse
processo necessita da presença da proteína S (de Seattle), igualmente proveniente do
endotélio, como cofator.

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Dentre os fatores endoteliais pró-trombóticos encontra-se o vWF, o qual é arma-
zenado nos corpúsculos de Weibel-Palade da célula endotelial e secretado em direção
à membrana basal, onde se liga ao colágeno. Em caso de descamação endotelial, as
plaquetas circulantes ligam-se ao fator por meio de receptores específicos (as glico-
proteínas Ib ou Gp Ib), de forma que a deficiência genética de vWF (doença de von
Willebrand) ou dos receptores Gp Ib (síndrome de Bernard-Soulier) resulta na falta de
uma adequada formação do tampão plaquetário e, consequentemente, do coágulo
sanguíneo, predispondo à ocorrência de quadros hemorrágicos.

Células endoteliais funcionalmente alteradas podem liberar ainda inibidores do


ativador do plasminogênio tissular (TPAI), que impediriam a fibrinólise e, portanto,
poderiam amplificar o processo de trombogênese. Além disso, o endotélio lesado,
por exemplo, por endotoxinas bacterianas ou por citocinas, como IL-1 ou TNF-α,
pode secretar tromboplastina (também conhecida como fator tecidual ou tissular),
capaz de ativar a via extrínseca da cascata da coagulação.

A adesão plaquetária refere-se à ligação das plaquetas a superfícies teciduais, o


que pode ocorrer também, embora de forma secundária, por meio de receptores pla-
quetários dirigidos diretamente ao colágeno ou por interações com outros elementos
da matriz extracelular, como a fibronectina, iniciando a liberação de substâncias
contidas principalmente nos corpúsculos delta ou densos, como ADP, ATP, cálcio
ionizado, adrenalina, histamina e serotonina. Além desses corpúsculos, as plaquetas
apresentam ainda no seu interior os grânulos alfa, os quais armazenam substâncias
diversas, como o anticoagulante fator plaquetário 4, o fator de crescimento derivado
de plaquetas (PDGF), o fator de crescimento transformante β (TGF-β), além de fibro-
nectina, fibrinogênio, fator da coagulação V e vWF, moléculas estas que participam
dos diversos papéis que as plaquetas podem desempenhar nos processos hemostá-
tico e inflamatório.

Imediatamente após adesão, inicia-se o aumento de volume das plaquetas, com


expressão de receptores de adesão do fibrinogênio, que servirá como elemento de
ligação entre as plaquetas, no processo denominado agregação plaquetária, estimu-
lado não só pelo ADP liberado, mas também pela formação do metabólito do ácido
aracdônico da via cicloxigenase (COX), conhecido como tromboxano A2 (TxA2).

Os receptores de adesão do fibrinogênio são conhecidos como complexos Gp


IIb-IIIa e ligam-se a uma parte da molécula do fibrinogênio, enquanto outra porção
desta combina-se a outro complexo de uma plaqueta vizinha, de forma a unir entre
si plaquetas próximas. Como mencionado antes, hemorragias graves podem ocorrer
na trombastenia ou doença de Glanzmann por falha na agregação plaquetária, cau-
sada por deficiência congênita na expressão dos receptores Gp IIb-IIIa.

Em conjunto, ADP e TxA2 induzem uma agregação plaquetária crescente, recru-


tando mais e mais plaquetas até a formação do tampão plaquetário, sobre o qual
iniciar-se-á a formação do coágulo definitivo de fibrina.

Outro eicosanoide derivado do ácido aracdônico pela via COX, a prostaciclina


ou prostaglandina I2 (PGI2), é capaz de inibir a agregação plaquetária, de forma que

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juntos, TxA2 e PGI2, acabam por modular a função plaquetária até a obtenção de um
equilíbrio final.

A lesão endotelial, potencial e frequente indutora de trombos arteriais e cardíacos,


é consequência comum da lesão endocárdica, da formação das placas de ateroma
(acúmulo anormal de material na camada íntima da parede de uma artéria, composto
principalmente por macrófagos e restos contendo lipídios, colesterol, cálcio e uma
quantidade variável de tecido conjuntivo fibroso) na aterosclerose (Figura 1), das vas-
culites, do estresse hemodinâmico ligado à hipertensão arterial, do fluxo turbulento
secundário a lesões valvares no coração, de reações imunomediadas, como na rejeição
de enxertos, dentre vários outros exemplos.

Figura 1 – Placa de ateroma depositada em vaso da


circulação coronariana causando obstrução parcial do fluxo
Fonte: Getty Images

Alterações de Fluxo Sanguíneo


Mesmo sem aparente descamação das células endoteliais, o fluxo turbulento pode
por si só induzir a trombogênese por alterar o funcionamento normal das mesmas e/
ou perturbar o fluxo de sangue no interior do vaso, onde as células sanguíneas cir-
culam normalmente no eixo central da luz vascular, separadas do endotélio por uma
camada de plasma. Este fluxo normal é denominado de laminar, uma vez que a cir-
culação do sangue se dá em lâminas com diferentes velocidades, sendo a mais rápida
encontrada justamente no centro do vaso, onde estão os elementos celulares do san-
gue, e diminuindo à medida que se aproxima da parede, o que, sem dúvida, acaba por
diminuir o atrito ao longo do tempo e por manter as plaquetas afastadas do endotélio.

Outra alteração de fluxo que contribui para o estabelecimento da trombose é a


estase sanguínea (lentidão do fluxo), por possível redução da retirada de fatores

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pró-coagulantes ativados e, ao mesmo tempo, retardo da entrada de fatores anti-
coagulantes nos vasos afetados. Uma vez que a velocidade do sangue nas veias é
naturalmente menor que nas artérias, a trombose venosa (ou flebotrombose) acaba
sendo mais comumente encontrada que nas artérias. Aneurismas, veias varicosas
(por insuficiência das válvulas venosas), oclusões ou compressões vasculares e si-
tuações de hiperviscosidade sanguínea, tal como ocorre na policitemia (aumento
do número de hemácias), podem levar ao fluxo moroso e, assim, a maior predis-
posição à trombose. Situações que favorecem a imobilização ou simplesmente a
redução da mobilidade corporal, bem como a compressão de grandes veias na
cavidade pélvica durante a gestação, aumentam também o risco de trombose nos
membros inferiores.

Hipercoagulabilidade (Aumento da
Tendência de Ocorrer a Coagulação Sanguínea)
Por fim, a excessiva tendência do sangue à coagulação pode representar o terceiro
elemento indutor de trombose na tríade de Virchow. A hipercoagulabilidade primária
pode resultar da deficiência herdada de fatores anticoagulantes, como antitrombina
III, proteína C ou proteína S. Além disso, mutações do gene do fator V (mutação
de Leiden) determinam a troca do resíduo do aminoácido arginina por glutamina
na posição 506 da proteína, o que torna este fator da coagulação resistente à ação
lítica da proteína C ativada, predispondo os indivíduos portadores à ocorrência da
chamada trombose venosa profunda recorrente. Igualmente, níveis aumentados de
homocisteína (aminoácido sulfidrílico formado a partir da desmetilação da metionina)
no sangue podem promover efeitos inibitórios sobre a antitrombina III e a trombo-
modulina, o que aumenta o risco potencial de trombose.

Já os distúrbios secundários ou adquiridos que conduzem à hipercoagulabilidade


sanguínea são representados por uma grande variedade de condições heterogêneas,
que incluem, por exemplo:
• o tabagismo: (pela provável presença de compostos tóxicos ao endotélio, as
endoteliotoxinas);
• o hiperestrogenismo: (decorrente do uso de contraceptivos orais ou ao término
da gestação) por redução da síntese de antitrombina III;
• as neoplasias malignas: (pela síntese de fatores pró-trombóticos pelas célu-
las cancerosas);
• o envelhecimento: (por redução de PGI2, aumento de TxA2 e diminuição da
fibrinólise), dentre várias outras.

Outro exemplo comum é a síndrome da trombocitopenia induzida por heparina,


que ocorre em 5% da população e cursa com a formação de anticorpos antifator
plaquetário 4, os quais se ligam às moléculas semelhantes à heparina presentes na
superfície das células endoteliais e das plaquetas, promovendo lesão nas primeiras e
ativação nas últimas, com isso favorecendo a trombogênese.

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Destinos dos Trombos


Uma vez formado o trombo, são possíveis os seguintes destinos para o mesmo:
• dissolução por fibrinólise, com restabelecimento do fluxo sanguíneo normal;
• propagação e obstrução vascular, com interrupção do fluxo e consequente
indução de infarto (área de necrose isquêmica num tecido ou órgão);
• deslocamento no todo ou em partes, formando um ou mais êmbolos (embolização);
• organização, com penetração de células endoteliais, células musculares lisas e
fibroblastos. Neste caso, com o passar do tempo, capilares vão sendo formados e
se anastomosam, criando canais que atravessam o trombo (recanalização), con-
vertendo-o numa massa vascularizada de tecido conjuntivo junto à parede do vaso.

Embolia
Êmbolo vem a ser uma massa sólida, líquida ou gasosa estranha que se desloca
pelo sistema circulatório para além de seu ponto de formação ou introdução. O pro-
cesso patológico pelo qual êmbolos se alojam no interior de vasos sanguíneos e do
coração é chamado de embolia.
Como 99% dos êmbolos são originários de trombos que se desprenderam da
parede vascular e passaram a se deslocar, é comumente utilizado o termo trombo-
embolismo ou tromboembolia.
Outras formas mais raras de êmbolos incluem:
• bolhas de ar ou nitrogênio (embolia aérea ou gasosa);
• embolia por infusão de líquido amniótico na circulação materna (embolia por
líquido amniótico);
• restos ateromatosos de placas ateroscleróticas que se rompem (êmbolos de colesterol);
• corpos estranhos, como projéteis de armas de fogo, que se alojam no interior de
vasos sanguíneos, espículas ósseas etc.;
• gotículas de gordura (embolia gordurosa);
• fragmentos tumorais (êmbolos tumorais) etc.

A potencial consequência da embolia é a necrose isquêmica do tecido distal


(conhecida como infarto). Conforme estudado na unidade I, essa necrose pode se
apresentar como necrose de coagulação ou necrose de liquefação segundo o tecido
em que ocorre.

Em sua grande maioria, os êmbolos venosos originários de veias dos membros


inferiores migram por veias progressivamente maiores, até chegarem no lado direito
do coração e daí serem encaminhados à circulação pulmonar, onde causarão obs-
trução (Figura 2). Esse quadro é chamado de tromboembolia pulmonar, podendo

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causar morte súbita, insuficiência cardíaca direita ou colapso cardiovascular quando
60% da circulação pulmonar for obstruída por um ou múltiplos êmbolos. Como a
grande maioria dos êmbolos pulmonares é diminuta, muitas vezes apresenta-se
clinicamente silenciosa.
Fluxo Embolia
Sanguíneo Trombose de
Veias Profundas da Perna Veias rofundas
Normal

Figura 2 – Êmbolo derivado de trombose venosa profunda


Fonte: Getty Images

A tromboembolia sistêmica ocorre quando êmbolos arteriais seguem pela cir-


culação sistêmica. A maioria deles (80%) se origina de trombos murais cardíacos,
muitos derivados de infartos no ventrículo esquerdo. Outros podem surgir de trom-
bos em placas ateroscleróticas ulceradas, fragmentos de vegetações valvulares (a
vegetação valvular é característica da endocardite, com presença de trombo séptico
constituído de fibrina, hemácias, plaquetas e leucócitos) e aneurismas da aorta (aneu-
risma é a dilatação anormal de um vaso sanguíneo por enfraquecimento da parede,
doença vascular ou trauma).

Ao contrário dos êmbolos venosos, que tendem a migrar para a vasculatura pul-
monar, os arteriais podem percorrer grandes distâncias e se alojar em diferentes
locais (75% deles vão para os membros inferiores, 10% vão ao encéfalo e, menos fre-
quentemente, podem se encaminhar aos rins, intestinos, baço e membros superiores).

A embolia gordurosa pode ocorrer pela introdução de glóbulos de gordura na


circulação, provenientes da medula óssea gordurosa após fraturas de ossos longos.
Microêmbolos de gordura neutra podem causar oclusão na microcirculação pulmo-
nar ou encefálica e os ácidos graxos livres desprendidos dessa gordura podem causar
lesão endotelial local e, consequentemente, trombogênese.

A embolia gasosa, por sua vez, pode ocorrer em decorrência de alterações bruscas
de pressão atmosférica, como ocorre em mergulhadores e indivíduos em naves não
pressurizadas em rápida ascensão. Na despressurização súbita (doença da descom-
pressão), bolhas de gás (particularmente nitrogênio, que compõe cerca de 79% do ar
atmosférico) se desprendem do plasma sanguíneo, causando obstruções físicas para
a progressão do sangue e necrose isquêmica em músculos esqueléticos, tecidos de
sustentação e ao redor das articulações e vísceras, como encéfalo, pulmões e coração.

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UNIDADE Distúrbios Hemodinâmicos II

A embolia por líquido amniótico, embora rara, apresenta mortalidade materna


superior a 80%, sendo uma complicação importante no parto e período pós-parto.
Pela ruptura das veias uterinas e laceração das membranas placentárias, o líquido
amniótico pode ser introduzido na circulação materna, incluindo células epiteliais
escamosas desprendidas da pele fetal, pelos de lanugem e muco proveniente do trato
respiratório e digestivo do feto, dentre outros componentes.

Infarto
Definido como uma área de necrose isquêmica, o infarto pode resultar da interrupção
tanto do suprimento arterial, quanto da drenagem venosa em um determinado local.

Aproximadamente 99% dos infartos resultam da trombose ou da embolia, entre-


tanto podem ainda ser decorrentes da torção ou ruptura traumática de vasos, da
compressão do suprimento sanguíneo por edema ou do aprisionamento vascular em
um saco herniário estreito.

Muto embora a trombose venosa possa causar infarto, geralmente leva à conges-
tão e edema. Os infartos derivados de trombose venosa são mais comuns em órgãos
com efluxo venoso único, como nos testículos e ovários.

O desenvolvimento de um infarto depende de numerosos fatores, como:


• o tipo de suprimento vascular do órgão (se único ou duplo); Por exemplo,
a mão e o antebraço apresentam suprimento arterial duplo pelas artérias radial
e ulnar; o fígado recebe sangue pela artéria hepática e pela veia porta, enquanto
cada rim e o baço apresentam circulação única, respectivamente, pelas artérias
renal e esplênica;
• a velocidade de ocorrência da oclusão: As oclusões que se desenvolvem
lentamente fornecem maior tempo para que se estabeleçam vias de perfusão
alternativas, com menor probabilidade de ocorrência de infarto, razão pela qual
é reconhecido que a obstrução coronária em pessoas jovens tende a ser mais
perigosa que em indivíduos mais idosos, os quais teoricamente teriam mais tem-
po para o desenvolvimento de circulação colateral;
• a vulnerabilidade particular do tecido à isquemia e à hipóxia: Por exemplo,
os neurônios são extremamente sensíveis à hipóxia, com morte em poucos mi-
nutos, enquanto as fibras cardíacas apresentariam lesão irreversível em cerca de
20-30 minutos e os fibroblastos suportariam muitas horas em situação de baixa
concentração de oxigênio;
• conteúdo de oxigênio no sangue: Pacientes com comprometimentos prévios
de fluxo ou ventilação são mais propensos ao infarto em relação a indivíduos
saudáveis. Dessa forma, situações que seriam suportadas em indivíduos nor-
mais podem induzir infarto se existir alguma condição adicional que perturbe
a perfusão sanguínea tecidual, como, por exemplo, anemia grave, insuficiência
cardíaca ou hipotensão arterial.

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Os infartos podem ser classificados em:
• sépticos ou assépticos: conforme a presença de contaminação bacteriana;
• brancos (ou isquêmicos) e vermelhos (ou hemorrágicos): de acordo com
sua coloração.

Os infartos vermelhos ou hemorrágicos ocorrem nas oclusões venosas, em teci-


dos frouxos (como os pulmões) que permitem acúmulo de sangue na zona infartada,
em tecidos com circulação dupla (como pulmões, fígado e intestino delgado) e em
tecidos previamente em estado de congestão.

Já os infartos brancos ou isquêmicos surgem nas oclusões arteriais ou em órgãos


sólidos, como coração, rins e baço, que acabam restringindo a quantidade de sangue
que é capaz de se infiltrar na área.

Morfologicamente, todos os infartos tendem a ser cuneiformes (em forma de


cunha), com o ápice apontando para o local da oclusão e a periferia do órgão como
a base da cunha.

Veja sobre trombose coronariana e infarto do miocárdio. Acesse em: https://bit.ly/3gaAQu4

Choque
A síndrome do choque se caracteriza por ser um dis- Hipotensão
túrbio hemodinâmico agudo e sistêmico, levando à in-
capacidade do sistema circulatório de manter a pressão Perfusão Tecidual
arterial nos níveis adequados para garantir a perfusão
sanguínea em órgãos vitais. Uma vez desencadeados os Hipóxia
eventos que levam ao choque, se o organismo não con-
seguir reestabelecer a homeostasia, haverá um decrésci- Metabolismo Celular Anaeróbico
mo na perfusão tecidual, o que resultará em um quadro
de hipóxia generalizada e, consequentemente, lesão ce- Degeneração e Morte Celular
lular e tecidual irreversível. A Figura 3 ao lado sumariza Figura 3 – Principais eventos sistêmicos
os principais eventos desencadeados no choque. envolvidos na síndrome choque
Para melhor compreendermos os mecanismos do choque, é importante relem-
brarmos quais são os componentes básicos de manutenção da pressão arterial e da
pressão de perfusão tecidual:
• Bomba cardíaca, responsável por impulsionar o sangue pela circulação pul-
monar e sistêmica;
• Volume de sangue circulante (volemia);
• Resistência vascular periférica, que é a resistência que a parede vascular exerce
contra a passagem do sangue.

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UNIDADE Distúrbios Hemodinâmicos II

O choque pode ser provocado por distúrbios que interferem direta ou indireta-
mente em um ou mais mecanismos citados acima. Tais interferências estão direta-
mente ligadas à classificação dos tipos de choque. São elas:
• Falência da bomba cardíaca (choque cardiogênico);
• Redução da volemia (choque hipovolêmico);
• Aumento do compartimento vascular (choque distributivo);
• Falência no enchimento do ventrículo esquerdo (choque obstrutivo).

Estudaremos agora com mais detalhes os diferentes tipos de choque e as respos-


tas adaptativas do organismo em decorrência da progressão desse quadro.

Choque Hipovolêmico
O choque hipovolêmico resulta da redução aguda e intensa do volume sanguíneo
ou plasmático circulante. Pode originar-se de: (a) hemorragia intensa (com grande
perda de sangue); (b) vômitos e diarreias intensas (perda de fluidos); (c) exsudação
intensa, como na peritonite e nas queimaduras extensas (perda de plasma).

Em todos os casos, a hipovolemia levará a uma redução do débito cardíaco (ou


volume-minuto, volume de sangue bombeado pelo ventrículo esquerdo em 1 minuto),
devido à diminuição do retorno venoso para o coração, consequência esta gerada
pela súbita perda do volume intravascular. Na tentativa de manter níveis satisfatórios
de pressão arterial, o organismo ativará mecanismos compensatórios, buscando au-
mentar o volume de líquidos circulantes por meio da ativação do sistema nervoso au-
tônomo simpático e de respostas neuro-hormonais. Portanto, quando há uma grande
perda de líquidos, haverá queda da pressão arterial e, consequentemente, a diminuição
da perfusão tecidual. A baixa oferta de oxigênio (hipóxia) ativará os quimiorreceptores
presentes em arteríolas, diminuindo a atividade do sistema nervoso parassimpático e
aumentando a do simpático. A ativação simpática promove aumento da frequência e
da força de contração do coração, bem como a vasoconstrição de arteríolas e vênulas,
com o intuito de aumentar o retorno venoso. Concomitantemente, ocorrerá a ativa-
ção do mecanismo renina-angiotensina-aldosterona. A ativação simpática promove
a liberação de renina (a partir das células justaglomerulares, presentes nas paredes
das arteríolas aferentes e eferentes renais). A renina liberada no plasma atuará como
enzima, catalisando a reação de conversão do angiotensinogênio plasmático (proteína
inativa) em angiotensina I. A angiotensina I circulante sofrerá, então, ação da enzima
conversora da angiotensina (ECA ou convertase), presente no endotélio dos capilares
pulmonares, sendo convertida em angiotensina II, a qual promove vasoconstrição,
reabsorção renal de sódio e consequentemente de água e liberação de aldosterona
(hormônio adrenal que também induz a reabsorção tubular de sódio e água).

A baixa pressão arterial ainda promove a ativação do centro hipotalâmico da


sede, com aumento da ingesta líquida, e a liberação de vasopressina (AVP, hormô-
nio antidiurético ou ADH) pela neuro-hipófise, hormônio esse que é vasoconstritor e
aumenta a reabsorção de água pelos túbulos renais (ação antidiurética).

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Dessa forma, a diminuição da pressão arterial desencadeia, resumidamente, as
seguintes respostas compensatórias:
• aumento da frequência cardíaca, determinada pela estimulação simpática e
pela liberação de catecolaminas (80% adrenalina e 20% noradrenalina) pela
medula adrenal;
• vasoconstrição, decorrente da estimulação simpática, da liberação de catecola-
minas e AVP, bem como da formação de angiotensina II;
• aumento da volemia pela estimulação do centro da sede, pela reabsorção tubu-
lar de água determinada pela AVP e pela reabsorção tubular de sódio e água
desencadeadas pela angiotensina II e aldosterona.

Todas essas respostas são capazes de, em condições fisiológicas, aumentar os ní-
veis de pressão arterial. Entretanto, quando, mesmo diante da ativação de todos esses
mecanismos de compensação, persistirem os baixos níveis pressóricos e a hipóxia
tecidual, as células passam a realizar a glicólise anaeróbica como forma de geração de
energia (ATP) e sobrevivência. Derivado do metabolismo anaeróbico, o aumento de
ácido láctico irá induzir a liberação de mediadores químicos vasodilatadores (por exem-
plo, ADP, adenosina, íons hidrogênio etc.), desta forma reduzindo o retorno venoso e
diminuindo ainda mais a pressão arterial, criando, assim, um ciclo vicioso que agravará
o choque e poderá evoluir para o óbito do paciente. A Figura 4 sumariza estes eventos.

Perda de
líquidos

Mecanismos de compensação
 Volume circulante • Ativação simpática
• Catecolaminas liberadas pela mela adrenal

 Debito cardíaco/  Frequência cardíaca e vasoconstrição
 Retorno venoso
• AVP liberada pea neuro-hipófise
• Angiotensina II (do mecanismo
 Pressão arterial renina-angotensina-aldosterona)



Vasoconstrição
Vasodilatação  Perfusão tecidual


• Angiotensina II e aldosterona do mecanismo


renina-angiotensina-aldosterona (reabsorção de sódio e água)
• AVP liberada pela neuro-hipófise (reabsorção renal de água)
• Ativação do centro hipotalâmico da sede
Choque 
 Volemia

Hipóxia/anóxia Se os mecanismos compensatórios não


conseguirem reversão da hipotensão
arterial e a hipóxia tecidual permanecer
 Adenosina
 ADP
Falência múltipla de órgãos
 Ácido láctico
Liberação de
vasodilatadores

Figura 4 – Choque hipovolêmico e mecanismos de adaptação


Fonte: Adaptado de Bogliolo, 2018

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UNIDADE Distúrbios Hemodinâmicos II

Choque cardiogênico
O choque cardiogênico resulta da falência do coração em bombear adequada-
mente o sangue para a periferia, levando a uma redução aguda do débito cardíaco.
As principais causas que conduzem ao choque cardiogênico incluem: infarto do mio-
cárdio; arritmias cardíacas; cardiomiopatias dilatadas ou hipertróficas; obstruções de
fluxo sanguíneo, como na embolia pulmonar e nas estenoses pulmonar ou aórtica.

Choque distributivo
O choque distributivo ocorre quando há uma diminuição da resistência vascular
periférica, levando a uma vasodilatação periférica importante que promoverá a inun-
dação dos capilares e o acúmulo de sangue nos tecidos, determinando uma queda
drástica do retorno venoso. Importante ressaltar que, embora o volume sanguíneo es-
teja normal, o volume sanguíneo efetivo em circulação é diminuído devido ao compro-
metimento do retorno venoso. Este tipo de choque pode se subdividir em três tipos:
• Choque neurogênico: que ocorre a partir da perda da função do sistema ner-
voso autônomo simpático, resultando em uma vasodilatação periférica, seguida
por acúmulo de sangue em tecidos periféricos e consequente hipoperfusão.
Este tipo de choque está associado a traumas na medula espinhal ou no tronco
encefálico com inibição do tônus vascular, bem como a situações de depressão
bulbar, como, por exemplo, com o uso de drogas anestésicas;
• Choque anafilático: que está relacionado com a reação de hipersensibilidade
do tipo I, pela qual haverá grande liberação de histamina na corrente sanguínea
a partir da degranulação de mastócitos. Isso provocará intensa vasodilatação
arteriolar, diminuição da pressão arterial e do retorno venoso, com represa-
mento de sangue nos capilares e comprometimento da perfusão tecidual;
• Choque séptico: causado pela presença de componentes de bactérias e fungos
que induzem liberação de mediadores químicos da inflamação e vasodilatação pe-
riférica. A causa mais comum do choque séptico é o lipopolissacarídeo (também
conhecido como LPS ou endotoxina, um componente da membrana celular de
bactérias Gram-negativas). Menos frequentemente, o choque séptico pode ocor-
rer mediado por peptidoglicanos (de bactérias Gram-negativas e Gram-positi-
vas) e ácidos lipoteicocos (componentes da parede de bactérias Gram-positivas).
O choque séptico possui alta taxa de mortalidade, ocupando o primeiro lugar no
ranking de causas de morte em unidades de terapia intensiva.

Esperamos que, ao final desta unidade, você tenha conseguido definir e caracte-
rizar os distúrbios hemodinâmicos aqui apresentados, ou seja, os diferentes casos de
diáteses hemorrágicas, os processos de trombose, embolia, infarto e choque, com
seus distintos tipos.

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Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:

Leitura
Diretriz de embolia pulmonar
https://bit.ly/3dOrPFr
Embolia pulmonar (EP)
https://msdmnls.co/2NKahQ5
As bases moleculares da hemofilia A
https://bit.ly/3eLQN9D
Choque séptico refratário: quais as abordagens mais atuais?
https://bit.ly/3ePjVgj

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UNIDADE Distúrbios Hemodinâmicos II

Referências
BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo – Patologia Geral. 6ª ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2018.

HALL, J. E.; GUYTON, A. C. Guyton & Hall – Tratado de fisiologia médica.


13ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017.

KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.; ASTER, J. C. Robbins & Cotran -
Patologia: bases patológicas das doenças. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010.

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