CENTRO UNIVERSITÁRIO

FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE BARRETOS

CURSO DE FARMÁCIA

GARANTIA E CONTROLE DE
QUALIDADE DE FÁRMACOS,
MEDICAMENTOS DE E COSMÉTICOS:
FÍSICO-QUÍMICO

Profa. Dra. Regilene Steluti

Garantia e Controle de qualidade de fármacos, medicamentos e cosméticos:
físico-químico
Profa. Dra. Regilene Steluti

Ementa
Conceito e organização de garantia e controle de qualidade físico-químico.
Métodos físico, químicos e físico-químicos de análise qualitativa e quantitativa de
água, matérias primas, produtos intermediários, embalagens e produtos acabados
de medicamentos, cosméticos e domissaneantes. Validação de metodologias
analíticas e cálculos de estabilidade de medicamentos.

Justificativa
A disciplina transmite aos alunos conhecimentos necessários para o
planejamento, organização e funcionamento de um laboratório de controle de
qualidade em indústria farmacêutica e farmácia de manipulação, bem como a
aplicação dos principais métodos de análises químicas, caracterização da
estabilidade e do prazo de validade de medicamentos e cosméticos.

Trabalho Discente Efetivo – TDE
— 04/03 - Mapa mental sobre controle de qualidade da indústria
farmacêutica (grupo)
— 08/04 - Elaborar um infográfico sobre os testes de controle de qualidade
de um medicamento (individual)
— 06/05 - Elaboração de POP de Controle de Qualidade de um medicamento
(grupo)
— 10/06 - Resenha crítica de artigo científico (individual)

Avaliação
— 1o Bimestre: TDE 1 (0,0 a 1,0 ponto) + TDE 2 (0,0 a 1,0 ponto) + avaliação
bimestral (0,0 a 5,5 pontos) + relatórios de aula prática (0,0 a 1,5 ponto)
— 2º Bimestre: TDE 3 (0,0 a 1,0 ponto) + TDE 4 (0,0 a 1,0 ponto) + avaliação
bimestral (0,0 a 5,5 pontos) + relatórios de aula prática (0,0 a 1,5 ponto)
— Avaliação integradora: 10% da nota final (0,0 a 1,0 ponto).


Bibliografia
— BRASIL. Farmacopéia Brasileira. 4. ed. São Paulo: Atheneu, 1996.
— GIL, E. S. Controle físico-químico de qualidade de medicamentos. São Paulo:
Pharmabooks, 2010.
— BRASIL. Farmacopéia Brasileira. 6. ed. volume 1 e 2. Brasília: Anvisa, 2019.
— AMARAL, M. P. H.; VILELA, M. A. P. Controle de qualidade na farmácia de
manipulação. 2. ed., Juiz de Fora: Editora UFJF/ Ômega Editora, 2003.
— The United States pharmacopeia USP – The National Formulary (NF) 24.
ed. Ochvile. MD: United States Pharmacopeial Convention inc., 2000.
— MARTINDALE: The complet drug reference. 32 th, London: Pharmaceutical
Press, 1999.
— THE MERCK INDEX.12 th Rahwar, Chapman & Hall, 1999.


 CONCEITOS
¡ Qualidade: conjunto de atributos que se deseja para um determinado
produto
¡ Garantia de qualidade: princípios da qualidade total, controle de toda
cadeia produtiva.
¡ Gestão de qualidade: conjunto de atividades gerenciais que determinam
a política da qualidade, seus objetivos e responsabilidades implementados
por meio do planejamento, garantia, controle e melhoria contínua de
qualidade.

Controle de qualidade
¡ 3 fases:
¡ Era da inspeção: produtos verificados um a um
¡ Era do controle estatístico: revolução industrial, produtos
amostrados, departamento especializado
¡ Era da qualidade total: processo produtivo é controlado em todas
as etapas.

Controle de qualidade
Indústria
— RDC 301/ 2019
— obrigatório ter controle de qualidade
— normalmente local independente da produção
— parte das BPF

Farmácia de Manipulação
— RDC 67/ 2007 e RDC 87/ 2008
— laboratório qualificado
— caracteres organolépticos
— pH
— peso
— …
— teor e pureza microbiológica
— pode terceirizar

Implantação de laboratório de CQ
— verificação das exigências legais
— verificação das especificações de qualidade
— levantamento dos métodos analíticos
— levantamento dos equipamentos, reagentes e outros
— elaboração dos POPs
— planejamento do espaço físico
— Especificações e padrões de referência
— Equipamentos, Reagentes e Utensílios
— Espaço físico


AMOSTRAGEM
Técnicas de Amostragem
Amostragem: retirada representativa de material para análise e controle
¡ primeira etapa do controle de qualidade
¡ pode representar até 30% do erro de uma analíse
¡ considerar:
¡ tamanho da amostra
¡ aspectos operacionais e legais
¡ análises a serem efetuadas
¡ tamanho da amostra
¡ depende do número de análises
¡ independe do tamanho do lote
¡ aspectos legais
¡ amostras legais
¡ atendimento dos regulamentos das BPF e Normas.

Amostragem probalística
¡ todos os elementos da população tem probabilidade superior a zero de
integrarem a amostra
¡ aleatória simples
¡ aleatória sistemática
¡ aleatória estratificada
¡ aleatória por conglomerados (clusters)
¡ multietapas
¡ multifásica

Amostragem não-probalística
¡ Nem todos os elementos da população tem a mesma chance de
integrarem a amostra
¡ amostragem intencional
¡ amostragem não-intencional

Amostragem
¡ Todos os ensaios devem seguir procedimentos escritos e aprovados.
¡ As amostras devem ser representativas do lote do material do qual foram
retiradas, segundo procedimentos escritos e aprovados.
¡ A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a ocorrência de
contaminação ou outros efeitos adversos sobre a qualidade do produto
amostrado.
¡ Os recipientes amostrados devem ser identificados e
cuidadosamente fechados após a amostragem.
¡ Durante a amostragem: evitar contaminações ou misturas do material
amostrado.
¡ equipamentos utilizados na amostragem e que entrarem em
contato com os materiais devem estar limpos.
¡ materiais particularmente perigosos ou potentes requerem
precauções especiais.
¡ equipamentos utilizados na amostragem: limpos e, se necessário,
esterilizados e guardados separadamentedos demais equipamentos
laboratoriais.
 ¡ Recipiente contendo amostra: identificado e conter as seguintes
informações
¡ I - o nome do material amostrado;
¡ II - o número do lote;
¡ III - o número do recipiente do qual a amostra foi retirada;
¡ IV - o número da amostra;
¡ V - a assinatura da pessoa responsável pela coleta; e
¡ VI - a data da amostragem.
¡ resultados fora de especificação: devem ser investigados de acordo com
um procedimento aprovado.
¡ As investigações devem ser concluídas, as medidas corretivas e
preventivas adotadas e os registros mantidos.

Instruções de amostragem
¡ método e o plano de amostragem;
¡ os equipamentos a serem utilizados;
¡ precauções a serem observadas para evitar contaminação do material ou
comprometimento em sua qualidade;
¡ quantidade(s) da(s) amostra(s) a ser (em) coletadas(s);
¡ instruções para qualquer subdivisão necessária da amostra;
¡ tipo de recipiente utilizado no acondicionamento das amostras,
rotulagem, bem como se o procedimento de amostragem deve ser
realizado em condições assépticas ou não;
¡ precauções observadas quanto à amostragem de material estéril ou
nocivo.
¡ considerar diversas etapas de produção
¡ produto farmacêutico: sólidos, liquidos,…
¡ matéria-prima
¡ produto em processo
¡ produto terminado

Produto em Processo e a Granel
¡ Processo realizado por pessoal devidamente (aspectos operacionais e de
segurança)
¡ A amostragem deverá ser executada em etapa(s) definida(s) do processo.
¡ acessó rios e recipientes previamente definidos e limpos para a coleta das
amostras, com produto em quantidade suficiente para a realizaçã o de
todos os ensaios necessá rios.
¡ A amostra do produto deverá ser rotulada para garantir a identificaçã o e
a rastreabilidade do mesmo (exemplo: Nome do Produto/Lote/Nú mero
da Ordem de Fabricaçã o/Nú mero do Tanque de Armazenamento/Data de
Fabricaçã o).
¡ As amostras deverã o ser disponibilizadas para aná lise e retençã o,
conforme procedimento interno da empresa.

Produto Acabado
¡ Processo realizado por pessoal treinado (aspectos operacionais e de
segurança).
 ¡ A coleta realizada apó s o envase, em quantidade e periodicidade
suficientes para atender à s necessidades de controle.
¡ O produto amostrado deverá ser identificado, com informaçõ es sufi-
cientes para sua rastreabilidade (exemplo: Nome do
Produto/Lote/Nú mero da Ordem de Fabricaçã o/Nú mero do Tanque de
Armazenamento/Data de Fabricaçã o).
¡ As amostras deverã o ser devidamente disponibilizadas para aná lise e
retençã o, conforme procedimento interno da empresa.

CÁLCULO DA AMOSTRA
¡ n = √N e n = √N + 1
¡ n = tamanho da amostra
¡ N = tamanho da população
Matéria–prima
¡ n = √N e n = √N + 1
¡ amostra de recebimento
¡ amostra de retenção (mantida até o vencimento)
Comprimido, drágea, cápsula, mistura de pós
¡ amostra para realizar todos os testes
¡ quantidade adicional para contra prova
¡ comprimidos: 20 unidades
¡ produto final: 3 embalegens completas ou quantidade para 3 análise
Líquidos, pomadas, cremes,…
¡ amostragem em etapas intermediárias
¡ amostragem em produto terminado
Estéreis
¡ Matérias-primas
¡ n = √N e n = √N + 1
¡ ou 100% das unidades
¡ durante processo
¡ amostrar antes do envase
¡ produto terminado
¡ 10 a 40 unidades para lotes industriais
Material de acondicionamento e embalagem
¡ conceitos estatisticos
¡ controle estatistico do processo
Tipo de amostra Tipo de análise Quantidade amostral

A| gua purificada Fı́sico-quı́mica 1 litro

(sem necessidade de refrigeraçã o)

Microbioló gica 200 ml em frasco esté ril
(necessá ria refrigeraçã o em embalagem
isoté rmica com gelo artificial)
A| gua potá vel Fı́sico-quı́mica 1 litro
(sem necessidade de refrigeraçã o)

Microbioló gica 200 ml em frasco esté ril
(necessá ria refrigeraçã o em embalagem
isoté rmica com gelo artificial)


Tipo de amostra Tipo de análise Quantidade amostral
Matéria-prima Físico-química 05 g (pó) / 100 ml (líquidos e semi-sólidos)
Matéria-prima diluída Uniformidade de 10 g + 1 g do princípio ativo puro
conteúdo
Matéria-prima / Produto Microbiológica 60 g (sólidos) ou 60 ml (líquidos e semi-
acabado / Base galênica sólidos)
Insumos inertes Físico-química 50 gramas
homeopáticos
Pool de matrizes Físico-química 100 ml
homeopáticas (Teor alcoólico)
Matéria-prima fitoterápica Físico-química 10 gramas
Matéria-prima fitoterápica Microbiológica 30 gramas
Base galênica Físico-química 60 g (sólidos) ou 60 ml (líquidos e semi-
sólidos)
Produto acabado (cápsulas) Físico-química 20 cápsulas
Produto acabado Físico-química 20 cápsulas
fitoterápico
Produto acabado (cápsulas ≤ Uniformidade de 30 cápsulas + 1 grama do princípio ativo
25mg) doses unitárias puro
Matriz homeopática Microbiológica 30 ml

Amostragem de drogas vegetais
¡ consideraçã o trê s aspectos:
¡ (a) nú mero de embalagens que contê m a droga;
¡ (b) grau de divisã o da droga e
¡ (c) quantidade de droga disponı́vel.
¡ Examinar a integridade dos recipientes de embalagem e a natureza da
droga neles contida.
¡ Nú mero de embalagens a serem amostradas de acordo com o nú mero de
embalagens existentes.
Número de embalagens Número de embalagens a serem amostradas
1a3 Todos
4 a 10 3
 11 a 20 5
21 a 50 6
51 a 80 8
81 a 100 10
Mais de 100 10% do total de embalagens

Tratamento das Amostras – Cosméticos
Amostra em Estado Lı́quido
¡ perfumes, loçõ es, soluçõ es, ó leos, leites, aerossó is, entre outros.
¡ de acordo com as condiçõ es especificadas.
¡ Alguns ml do lı́quido são transferidos para um recipiente adequado para
realização dos ensaios pertinentes.
Amostra em Estado Semi-Só lido
¡ cremes, emulsõ es e gé is.
¡ acondicionados em embalagens com abertura estreita (exemplos:
bisnagas, frascos flexı́veis)
¡ descarta-se a primeira alı́quota do produto e retira-se a amostra
para ensaio.
¡ acondicionados em embalagens com abertura larga (exemplo: potes)
¡ a camada superficial deve ser eliminada, homogeneizando-se o
restante, para entã o ser efetuada a tomada de amostra para ensaio.
Amostra em Estado Só lido
¡ pó s, pó s compactados (sombras, pó s compactos, blush), sabonetes em
barra e batons na forma de bastã o.
¡ Pó s: a embalagem agitada antes de ser aberta (garantir a
homogeneizaçã o). A seguir, efetua a retirada de amostra para ensaio.
¡ Pó s compactados, sabonetes em barra e batons na forma de bastã o: a
camada superficial do só lido deve ser eliminada por meio de uma leve
raspagem, para entã o ser efetuada a tomada de amostra para ensaio.

CAPÍTULO DE LIVRO:
— GIL, E. S. Controle físico-químico de qualidade de medicamentos. São Paulo:
Pharmabooks, 2010.
- Parte I – Assuntos regulatórios e sistemas de qualidade, p. 17-77



ENSAIOS DE IDENTIFICAÇÃO
— Ensaios qualitativos
— Confirmação da identidade da matéria-prima ou componente
— Depende da especificidade ou seletividade
— Físicos ou químicos
— Métodos instrumentais ou clássicos
Métodos clássicos
— Reações químicas de grupos funcionais
— Ensaios não confirmatórios, mas sim eliminatórios
 — Redução de custo com instrumentação
— Menor sensibilidade
— Não aplicado em mistura de fármacos com grupos comuns

Insumo Método químico Método físico
AAS Desenvolve cor violeta com FeCl3 IV
Ácido ascórbico Produz precipitado cinza com AgNO3 IV, PF, RO
Fenobarbital Solução produz cor violeta com CoCl2.NH3 IV, PF
Propanolol HCl precipitado branco com AgNO3 (identifica IV, UV, PF, RO
apenas HCl)

Reações de identificação para íons comuns
— Acetato
— Benzoato
— Bicarbonato
— Borato
— Brometo
— Carbonato
— Citrato
— Clorato
— Cloreto
— Fosfato
— Hipofosfito
— Iodeto
— Lactato
— Nitrato
— Nitrito
— Oxalato
— Permanganato
— Salicilato
— Succinato
— Sulfato
— Sulfito
— Tartarato

Reações de identificação para cátions comuns
— Alumínio
— Bário
— Cálcio
— Ferro
— Lítio
— Potássio
— Prata
— Sódio
— Zinco

Identificação para grupos orgânicos comuns
— Acetila
— Ácido carboxílico
— Alcalóide
— Amidas primárias
— Amina linfática volátil e amônia
— Anilina primária
— Barbitúrico
— Fenóis
— Glicóis
— Peróxido
— Xantina

Teste de solubilidade
— Baseado na constante físico-química de solubilidade
— Ensaio complementar de identidade
—
Termo descritivo Parte do solvente requerido (mL) para uma parte do soluto (mg)
Muito solúvel < do que 1 mL
Livremente solúvel De 1 para 10 mL
Solúvel De 10 para 30 mL
Parcialmente De 30 para 100 mL
solúvel
Levemente solúvel De 100 para 1000 mL
Muito pouco solúvel De 1000 para 10000 mL
Insolúvel De 10000 para mais

Produto Água Etanol Éter Clorofórmio Acetona

Amitriptilina livremente livremente livremente

Cimetidina solúvel

Hidroxizina solúvel solúve solúvel solúvel
l

Alopurinol solúvel solúvel solúvel solúvel

Análise organoléptica
— Análise visual
— Forma e tamanho de cristais ou partículas amorfas
— Granulometria
— Cor
— Consistência
— Odor

Métodos instrumentais
— Ensaios físicos de identificação
— Espectros, cromatogramas ou medidas de propriedades físico-químicas
— Sensibilidade e reprodutibilidade
— Confirmatórios
— Não são aplicados a produtos, só matérias primas
— Análise de gráficos intrumentais
— UV-visível
— Infravermelho
— Ressonância magnética nuclear
— Espectrometria de massas
— Raio X
— Voltametria

— Medidas de constantes físico-químicas
— Ponto de fusão
— Densidade absoluta e densidade relativa
— Índice de refração
— Diferença na diferação de propagação de um feixe de luz em
diferentes meios transparentes
— Rotação óptica e rotação específica
— Extensão dos processos de absorção e reflexão difere para a
luz polarizada de sentidos opostos
— pH

— Análise de cromatogramas

ENSAIOS DE PUREZA

¡ Impurezas inorgânicas
¡ Processamento da matéria prima ou produto
¡ Contaminates inorgânicos: reduzido número de espécies
¡ Água
¡ Íons metálicos
¡ Cloretos
¡ Sulfatos
¡ Outros íons
¡ Procedimentos gerais
¡ Quantitativos
¡ Semi-quantitativos
Ensaio Tipo Relevância
Teor de umidade Q Dosagem e estabilidade
Substâncias voláteis e não Q Parâmetro qualitativo
voláteis
Cinzas Q Parâmetro qualitativo
 Cinzas sulfatadas Q Parâmetro qualitativo
Cinzas insolúveis em HCl Q Parâmetro qualitativo
Substâncias solúveis/ Q Parâmetro qualitativo
insolúveis
Metais pesados S Toxicidade e estabilidade
Ferro S Estabilidade
Cloretos S Estabilidade
Sulfatos S Estabilidade
Arsênio S Toxicidade
Amônia S Toxicidade e estabilidade

Ensaios quantitativos
¡ Teor de umidade (aquametria)
¡ Teor de substâncias voláteis e não-voláteis
¡ Teor de substâncias solúveis e insolúveis totais
¡ Teor de cinzas
¡ Teor de cinzas sulfatadas
¡ Teor de cinzas insolúveis e ácido clorídrico

Teor de umidade (aquametria)
¡ Método gravimétrico
¡ Transferir amostra para pesa-filtro
¡ Secar em estufa conforme monografia
¡ Resfriar em dessecador
¡ Pesar
% umidade (e/ou voláteis) = Pa – Ps / Pa
Ps = peso da amostra seca
Pa = pesa-filtro com amostra

Método volumétrico (Karl Fischer)
§ Reação quantitativa entre água e reagente de Karl Fischer
¡ Empregado a amostras diversas (líquidos mais voláteis que a água
¡ Custo mais elevado
¡ Toxicidade de reagentes e solventes

Teor de substâncias voláteis e não voláteis
§ quantidade de substância volátil de qualquer natureza
§ Método gravimétrico de aquametria

Teor de substâncias solúveis e insolúveis totais
¡ pesar a amostra
¡ diluir em solvente conforme amostra
¡ filtrar em funil previamente tarado
¡ Levar a estufa e secar até peso constante
% solúveis = Pa –Pp / Pa x 100
% insolúveis = Pp / Pa x 100
Pa = peso amostra
Pp = peso precipitado seco

Teor de cinzas
¡ determinar resíduos sólidos inorgânicos metálicos
¡ Pesar amostra pulverizada
¡ Incinerar a 450oC até peso constante

Teor de cinzas sulfatadas
¡ determinar resíduos sólidos inorgânicos metálicos e a adição de ácido
sulfúrico (maior poder oxidante)
¡ Pesar amostra
¡ No cadinho adicionar ácido sulfúrico
¡ Aquecer até carbonização e desprendimento de vapores
¡ Incinerar a 800oC
¡ resfriar, adicionar ácido sulfúrico, carbonizar e reincinerar
¡ Resfriar, adicionar carbonato de amônia e incinerar até peso
constante

Teor de cinzas insolúveis e ácido clorídrico
¡ determinar resíduos sólidos inorgânicos metálicos
¡ adição de ácido sulfúrico (maior poder oxidante)
¡ ácido clorídrico – elimina interferência de metais como sódio e
potássio

Ensaios semiquantitativos
¡ Ensaio limite para cloretos
¡ determinar se a amostra ultrapassa um valor máximo permitido
para íons cloretos
¡ Cl- + AgNO3 è AgCl + NO3-

¡ Ensaio limite para sulfatos
¡ determinar se a amostra ultrapassa um valor máximo permitido
para íons sulfatos
¡ SO4- + BaCl2 è BaSO4 + 2 Cl-

¡ Ensaio limite para amônia
¡ determinar se a amostra ultrapassa um valor máximo permitido
para amônia
¡ Comparação da cor observada com a cor padrão

¡ Ensaio limite para ferro
¡ determinar se a amostra ultrapassa um valor máximo permitido
para íons ferro
¡ 2 Fe++ + 2 HSCH2COOH è 2 Fe+++ + 2 HOOCCH2S-SCH2COOH + 2 H+

¡ Ensaio limite para metais pesados
 ¡ determinar se a amostra ultrapassa os limites especificados em
termos de μg de Pb++
¡ Pb++ + Na2S è PbS (coloidal) + 2 Na+

¡ Ensaio limite para arsênio
¡ determinar se a amostra apresenta arsênio
¡ conversão de arsênico em arsina (AsH3) por redução com zinco e
HCl
¡ coloração amarela quando reage com papel de cloreto de mercurio
¡ 2 AsH3 + HgCl2 è Hg(AsH2)2 + 2 HCl

Impurezas orgânicas
¡ Intrínsicas
¡ Decorrentes de processos de decomposição
¡ Extrínsicas
¡ Contaminação ambiental
¡ Falha do processo de purificação
Métodos instrumentais
¡ Método de separação
¡ Seletividade
¡ Sensibilidade
¡ HPLC
¡ ampla aplicabilidade, sensível, seletivo
¡ CCD
¡ Técnica mais simples, baixo custo
¡ CG
¡ Eletroforese capilar
¡ Métodos eletroanalíticos
¡ Potenciometria
¡ Boa sensibilidade
¡ Possibilidade de uso de diferentes eletrodos íon seletivo
¡ Condutometria
¡ Baixo custo
¡ Fácil operação

ENSAIOS DE POTÊNCIA
¡ Quantificar o teor de substância ativa em medicamentos e/ou cosméticos
¡ Análises qualitativas e quantitativas: atender especificações
Análise quantitativa
¡ Doseamento
¡ Métodos oficiais
¡ Depende de cada país (realidade econômica)
¡ Métodos não oficiais
¡ Farmacopéia Americana: doseamento HPLC
¡ Outras farmacopéias: outras metodologias (titulação, potenciometria,
espectrometria)
Escolha método analítico
¡ não pode ter falhas
¡ Segurança e eficácia dos medicamentos
 ¡ Tempo de análise
¡ Custo
¡ Exatidão
¡ Precisão
¡ Quantidade de amostra disponível
Análises químicas
¡ aproximada
¡ quantidade de cada elemento em uma amostra
¡ parcial
¡ Alguns constituintes
¡ traços
¡ Tipo de análise parcial (só traços)
¡ completa
¡ Proporção de cada componente da amostra
Tamanho da amostra
¡ Macro: quantidades igual ou superior a 0,1g
¡ Meso (semimicro): quantidades entre 10-2 e 10-1g
¡ Micro: quantidades entre 10-3 e 10-2g
¡ Submicro: quantidades entre 10-4 e 10-3g
¡ Ultramicro: quantidades inferior a 10-4g
¡ Traços: quantidades entre 102 e 104mcg/g
¡ Microtraços: quantidades entre 10-1 e 102pg/g
¡ Nanotraços: quantidades entre 10-2 e 10-1fg/g
Doseamento
¡ Métodos clássicos
¡ Baseia-se em reações químicas
¡ Mudança de cor, turbidez, precipitado, outro fenômeno
¡ Métodos instrumentais
¡ Instrumento apropriado
¡ Rapidez de análise
¡ Concentrações menores determinadas
Métodos volumétricos
¡ volumetria; análise titrimétrica ou titulometria
¡ Simples
¡ Precisão
¡ Baixo custo
Aparelhos volumétricos
§ Vidrarias
Solução padrão
¡ Soluções com concentrações conhecidas e confiáveis
¡ Reagente quimicamente puro
¡ Composição definida
¡ Padrão primário
¡ Padrão secundário
Padrão primário
¡ Fácil obtenção, purificação, secagem e preservação em estado puro
¡ Não deve ser higroscópico ou se oxidar ou CO2, durante estocagem
¡ Total de impurezas, não exceder 0,01-0,02%
¡ Massa molecular relativamente elevada (erros de pesagem desprezíveis)
 ¡ Facilmente solúvel nas condições de uso
¡ Reação com a solução padrão deve ser estequiométrica e praticamente
instantânea
Padrão secundário
¡ Também pode ser usado para padronização
¡ Conteúdo da substância ativa foi estabelecido comparando com padrão
primário
Indicadores
¡ Determinam o ponto final da titulação
¡ Indicador ácido-base
¡ Espécies protonadas e não protonadas tem cores diferentes
¡ Deve considerar pKa do fármaco (pH do ponto de equivalência)
¡ Quantidade de indicador adicionada deve ser desprezível (não
causar erros)
Indicador Faixa de pH Cor ácida Cor básica
Violeta de metila 0,0 - 1,6 Amarela Violeta
Vermelho de cresol 0,2 – 1,8 Vermelha Amarela
Azul de timol 1,2 – 2,8 Vermelha Amarela
Púrpura de cresol 1,2 – 2,8 Vermelha Amarela
Eritrosina 2,2 – 3,6 Laranja Vermelha
Alaranjado de metila 3,1 – 4,4 Vermelha Amarela
Vermelho de metila 4,8 – 6,0 Vermelha Amarela
Fenolftaleína 8,0 – 9,6 Incolor Vermelha
Nitramina 10,8 – 13,0 Incolor Marrom

Volumetria
¡ Aprótico: nem doa nem recebe prótons
¡ Hexano, clorofórmio, benzeno, tolueno, acetona
¡ Anfiprótico: depende da substância pode doar ou receber prótons
¡ Água, ácido acético, etanol, metanol, propanol
¡ Protogênico: liberam prótons (ácidos)
¡ Ácido acético, anidrido acético
¡ Protofílico: recebem prótons (básicos)
¡ Etileno diamino, DMSO, butilamina, amônia,

Volumetria de neutralização
¡ Reações de neutralização
¡ Mais comuns entre as empregadas na titulometria
¡ Grande número de fármacos com carater ácido ou básico
¡ Ponto de viragem: condição de equilíbrio ou neutralidade
¡ Indicadores mais usados: fenolftaleína, vermelho de metila
¡ H3O+ + OH- H20
 ¡ neqácido = neqbase

Acidimetria
¡ Solução titulada de um ácido qualquer para determinação
quantitativa de bases
¡ Fármacos
¡ Ácido acetil salicílico, ácido benzóico, ácido mefenâmico, ácido
nicotínico, benzoato de benzila, calamina, ciclofosfamida,
clorpropamida, dienestrol, etinilestradiol, fenobarbital, furosemida,
glibenclamida, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, probenicida,
teofilina
Alcalimetria
¡ Solução titulada de uma base qualquer para determinação
quantitativa de ácidos
¡ Fármacos
¡ Anfetamina, bicarbonato de sódio (fosfato de cloroquina),
dissulfiram, efedrina, lidocaína, óxido de zinco, penicilina, procaína,
uréia
Titulação direta
¡ Analito é titulado diretamente com uma solução padrão específica
Titulação indireta
¡ Fármaco não é suficientemente forte para que a cinética da reação
seja adequada ao método
¡ Adiciona excesso volumetricamente medido de base a fármacos
ácidos, titulando o excesso
Titulação em meio não aquoso
¡ Fármacos ácidos ou básicos muito fracos
¡ Água: interferente em potencial

Volumetria em meio não-aquoso
¡ Quando o interesse é determinar ácidos ou bases muito fracos, quando
comparados com a água (Ka < 10-7) deve-se utilizar um meio que não seja
aquoso, mas sim um ácido mais fraco
¡ quando não há solubilidade satisfatória em água pode-se utilizar outro
solvente
¡ Bom solvente é ácido acético: é auto-ionizáveis (como água), bases
orgânicas podem ser tituladas neste solvente
¡ Dioxano também pode ser usado com solvente: é não ionizável
¡ Ácidos fortes devem ser usados como titulantes de bases fracas: ácido
perclórico é mais forte do que ácido clorídrico em ácido acético
¡ Bom indicador em ácido acético é violeta de metila => mudança de azul
para azul-esverdeado
¡ Alaranjado de metila e vermelho de metila modificados são usados na
titulação de bases fracas em dioxano
Titulação em meio acético
¡ Titula a base com ácido perclórico ou outro ácido forte
¡ Fármaco base fraca em meio aquoso
¡ Característica aceptora de próton da água
¡ Compete com o fármaco pelo titulante ácido
 ¡ Fármaco ácido fraco
¡ Solvente aprótico, como dimetilformamida
Ácidos fracos
¡ como carboxílicos, fenóis, enois,…
¡ podem ser titulados em meios não aquosos utilizando metóxido de
sódio em benzeno-metil álcool
¡ ou hidróxido de tetrabutilamonio em benzeno-metil álcool com
titulação potenciométrica

Volumetria de complexação
¡ Formação de complexos
¡ Reações de íons metálicos e um agente ligante com formação de um
complexo estável
¡ Complexos formados com EDTA são os mais comuns
Formação de complexos
¡ Exemplos: F-, Cl-, Br-, I-, -OH, NH3, -COOH
¡ Muitos ligantes tem mais do que um grupo de coordenação
¡ unidentados: um único ponto de coordenação
¡ bidentados: dois pontos de coordenação
¡ multidentado: ligantes que formam anéis quelantes
Procedimento padrã o: tampona-se a amostra contendo os ı́ons metá licos, a um pH
adequado, adicionam-se agentes mascarantes (quando necessá rio) e titula-se com
EDTA padrã o até a mudança de cor, no ponto final.
¡ Ex.: Determinaçã o da dureza total da á gua com EDTA, utilizando o
indicador Erio T.
Determinação do ponto final da titulação
¡ Sensores (p.ex. eletrodo íon-seletivo)
¡ Indicadores visuais: indicadores metalocrômicos
¡ Indicadores metalocrômicos: são compostos orgânicos que formam
complexos estáveis com íons metálicos
¡ Estes indicadores adquirem uma cor diferente quando
complexados, em relação a cor não complexada
¡ Mn + Y4- MY–(4-n)
+

Volumetria de oxirredução
¡ Baseia-se numa reaçã o de oxidaçã o-reduçã o (transferê ncia de elé trons)
entre o titulado e o titulante.
¡ Oxidaçã o
¡ Perda de elé trons
¡ Ocorre com o agente redutor que vai para um estado de oxidaçã o
maior
¡ Reduçã o
¡ Ganho de elé trons
¡ Ocorre com o agente oxidante que vai para um estado de oxidaçã o
menor
¡ Ponto de Equivalê ncia: Caracterizado por brusca mudança do Potencial de
Reduçã o.
¡ Ponto Final: A detecçã o do ponto final pode ser feita por 3 mé todos:
 ¡ Visualmente sem adiçã o de indicadores: quanto o titulante
apresenta coloraçã o, um ligeiro excesso é responsá vel pela
mudança de coloraçã o do meio. Ex: KMnO4 (incolor - rosa).
Utilizaçã o de indicadores: reagem de modo especı́fico com um dos participantes
(reagentes ou produtos) da titulaçã o para produzir mudança de coloraçã o. Ex:
amido em titulaçõ es de I2/I3- castanho claro
¡ Ponto Final: A detecçã o do ponto final pode ser feita por 3 mé todos:
¡ Mé todos eletroanalı́ticos: Potenciometria
¡ envolve a medida do potencial eletroquı́mica, realizada com
o auxı́lio de dois eletrodos imersos na soluçã o em estudo
(eletrodo indicador e eletrodo de referê ncia).
¡ O instrumento utilizado para realizar esta medida é
denominado potenciô metro (ou pHmetro) e permite
medidas em escala de pH ou milivolts (mV).
Métodos
¡ Permanganimetria - Titulante: Soluçã o padrã o de KMnO4
¡ Dicromatometria - Titulante: Soluçã o padrã o de K2Cr2O7
¡ Iodometria - Titulante: Soluçã o padrã o de Na2S2O3 e titulaçã o indireta do
Iodo (liberado no erlenmeyer)
¡ Iodimetria - Titulante: Soluçã o padrã o de Iodo (sob forma I3-)
¡ Iodatimetria - Titulante: Soluçã o padrã o de KIO3
¡ Cerimetria - Titulante: Soluçã o padrã o de Ce(SO4)2

¡ Transferências de elétrons
¡ Iodometria
¡ Adição de um excesso conhecido de solução volumetrica de iodo, com
posterior titulação com solução padronizada de tiossulfato de sódio
¡ Solução indicadora de amido

Volumetria de precipitação
¡ baseia em reaçõ es de precipitaçã o, ou seja, baseia em reaçõ es cujo produto
formado é pouco solú vel no meio reacional.
¡ Os processos mais importantes de precipitaçã o em aná lise titrimé trica
usam o nitrato de prata, AgNO3, como reagente.
¡ Tais processos sã o conhecidos como Mé todos Argentimé tricos de aná lise.
¡ Menos preciso dentre as técnicas de titulação
Indicadores
1. Potenciomé trico
¡ Medida do potencial entre um eletrodo de prata e um eletrodo de
referê ncia com potencial constante e independente da
concentraçã o do reagente adicionado.
2. Amperomé trico
¡ Medida da corrente gerada na soluçã o titulada
3. Quı́micos
¡ O ponto final será determinado por uma variaçã o de cor ou no
aparecimento ou desaparecimento de uma turbidez na soluçã o
titulada.
Requisitos para o indicador na volumetria de precipitaçã o:
 ¡ a) A variaçã o de cor deve ocorrer em uma faixa limitada do reagente
ou do analito;
¡ b) A alteraçã o de cor deve acontecer dentro da parte de variaçã o
abrupta da curva de titulaçã o do analito.
¡ Detecçã o do ponto final
¡ a) Formaçã o de precipitado - ME| TODO DE MOHR
¡ b) Formaçã o de complexos coloridos – ME| TODOS DE VOLHARD
¡ c) Indicadores de adsorçã o – ME| TODO DE FAJANS
ME| TODO DE MOHR – Indicador ı́ons Cromato (Mé todo Direto)
¡ Mé todo argentimé trico aplicá vel a titulaçã o do cloreto, brometo e cianeto
usando cromato de potá ssio (K2CrO4 ) como indicador quı́mico. O ponto
final é determinado pela formaçã o do precipitado vermelho-tijolo de
cromato de prata (Ag2CrO4) na regiã o do ponto de equivalê ncia.
¡ O cromato deverá estar presente na soluçã o em uma concentraçã o que
permita a precipitaçã o de todo o haleto como sal de prata antes que o
precipitado de cromato de prata seja perceptı́vel.
¡ Cl-(aq) + Ag+(aq) ® AgCl(s) só lido branco
¡ CrO42-(aq) + 2Ag+(aq) ® Ag2CrO4(s) só lido vermelho

ME| TODO DE FAJANS – Indicadores de adsorçã o (Mé todo Direto)
¡ Mé todo argentimé trico que utiliza os indicadores de adsorçã o para
determinaçã o do ponto final.
¡ Os indicadores de adsorçã o sã o compostos orgâ nicos que tendem a ser
adsorvidos sobre a superfı́cie do só lido em uma titulaçã o de precipitaçã o.
A adsorçã o ocorre pró ximo do ponto de equivalê ncia e resulta nã o apenas
em uma alteraçã o de cor, como també m em uma transferê ncia de cor da
soluçã o para o só lido.
¡ A fluoresceı́na é um indicador de adsorçã o tı́pico, utilizado para a titulaçã o
do ı́on cloreto com nitrato de prata. Em soluçõ es aquosas, a fluoresceı́na se
dissocia parcialmente em ı́ons hidrô nio e ı́ons fluoresceinato que sã o
verde-amarelados. O ı́ons fluoresceinato forma um sal de prata de cor
vermelha intensa.

ME| TODO DE VOLHARD – Indicador Fe (III) (Mé todo retorno ou retrotitulaçã o)
¡ Consiste em precipitar o haleto com um excesso de soluçã o padrã o de
AgNO3, e entã o titular a prata residual em meio á cido com uma soluçã o
padrã o auxiliar de tiocianato de potá ssio, usando Fe+3 como indicador do
ponto final. O PF será indicado pela formaçã o de um complexo vermelho
com um leve excesso de ı́ons tiocianato.
X ̅ (aq) + AgNO3 (aq) (excesso) è Ag X (s) + NO3 ̅ (aq)
Ag+ (aq) (residual) + KSCN (aq) è AgSCN (s) + K+ (aq)
Fe+3 (aq) + KSCN (aq) è[Fe(SCN)+2 ] (aq) + K+ (aq)
(complexo vermelho)