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JUNQUEIRA, L. Histologia básica. 12ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013.

TECIDO ÓSSEO
Os ossos formam o esqueleto, estrutura essencial de sustentação do corpo humano. Ele também protege órgãos
vitais como o encéfalo, medula espinhal, coração e pulmão além de servir de local para inserção de músculos,
participando do sistema locomotor e participar do armazenamento de minerais, principalmente o cálcio. Os ossos
contêm uma cavidade interna que abriga a medula óssea, órgão hematopoiético responsável pela produção das
células do sangue.
Todos os ossos são recobertos, tanto na superfície interna como na externa, por camadas de tecido contendo células
osteogênicas. Internamente, tem-se o endósteo (tecido conjuntivo frouxo), que contém uma camada de células
osteogênicas e osteoblastos. Externamente, o osso é revestido pelo periósteo (tecido conjuntivo denso), que nele é
composto por fibras externas de colágeno tipo I e substância fundamental rica em proteoglicanos e glicoproteínas.
MATRIZ ÓSSEA
A matriz óssea, considerada como material extracelular calcificado, é constituída por componentes orgânicos e
inorgânicos. Como não existe a difusão de substancias através da matriz calcificada do osso, a nutrição dos
osteócitos depende de canalículos que perfuram esta matriz. Esses canalículos possibilitam as trocas de moléculas e
íons entre os capilares sanguíneos e os osteócitos.
Componente Inorgânico
A parte inorgânica dos ossos constitui cerca de 65% de seu peso seco. Os principais constituintes são: cálcio, fósforo,
magnésio, citratos e bicarbonato. O cálcio e fósforo estão presentes na forma de cristais de hidroxiapatita que esta
ordenada entre as fibras de colágeno tipo I dando ao osso força e dureza. Os cristais atraem água formando a capa
de hidratação, permitindo trocas de íons com o fluido extracelular.
Componente Orgânico
O componente orgânico do osso é composto principalmente por fibras de colágeno tipo I, mas também é possível
identificar outras estruturas como glicosaminoglicanos sulfatados (condroitino-sulfato e queratan-sulfato). Estes
glicosaminoglicanos se ligam covalentemente formando os proteoglicanos curtos. Estes por sua vez se ligam ao ácido
hialurônico formando os compostos de agrecanos. É possível também identificar a presença de glicoproteínas
(osteocalcina, osteopontina e sealoproteína).
CÉLULAS DO TECIDO ÓSSEO
Células Osteoprogenitoras
As células osteoprogenitoras são originárias das mesenquimatosas embrionárias, elas têm a capacidade de realizar
mitose e se diferenciar em osteoblastos. Em condições de baixa de oxigênio, essas células podem diferenciar-se em
células condroblásticas. As células osteoprogenitoras são mais abundantes no período de crescimento ósseo intenso.
Osteoblastos
Os osteoblastos são produzidos a partir da diferenciação das células osteoprogenitoras, sua principal função é a
secreção de matriz óssea orgânica (fibras colágeno tipo I, proteoglicanos, glicosaminoglicanos). Estão localizados na
superfície dos ossos como células colunares ou cuboides (semelhante a um arranjo de epitélio simples). Além disso,
os osteoblastos lançam prolongamentos curtos que entram em contato para formar as junções comunicantes. Ao
fazer a exocitose da matriz óssea, os osteoblastos vão se envolvendo por essa matriz, ficando situados em regiões
denominadas lacunas, para formar os osteócitos.
A maior parte da medula óssea vai ser calcificada entre a matriz e os osteoblastos formando-se uma camada delgada
que os separam: o osteoide. Essas células possuem receptores ainda para hormônios paratireoidianos. Quando esse
hormônio se liga aos receptores, as células secretam ligante osteoprotegerina (OPGL), um fator indutor da
diferenciação dos préosteoclastos em osteoclastos, como o fator osteoclastoestimulante, que ativa os osteoclastos a
reabsorverem ossos.

Osteócitos
Os osteócitos são células ósseas maduras derivadas dos osteoblastos que ficaram aprisionados dentro das lacunas
(um osteócito apenas por lacuna) da matriz extracelular calcificada. Das lacunas, irradiam canalículos que abrigam
os prolongamentos citoplasmáticos dos osteócitos. Esses prolongamentos entram em contato entre si, formando
junções comunicantes, permitindo a comunicação de íons e pequenas moléculas. Os osteócitos são essenciais para a
produção da matriz óssea, e sua morte é seguida por reabsorção da matriz.
Osteoclastos
São células gigantes e multinucleadas derivadas de um precursor na medula óssea comum com os monócitos: a
célula progenitora granulócita macrófago. Os osteoclastos desempenham papel na reabsorção óssea (participam dos
processos de remodelação dos ossos) e estão localizadas nas lacunas de Howship. Um osteoclasto está dividido em 4
regiões:
 Zona Basal: maior concentração de organelas. Está mais distante das lacunas de Howship.
 Borda Ondulada: é a parte da célula responsável pela reabsorção óssea. Ela possui projeções digitiformes,
fazendo-a mudar continuamente de forma ao se projetarem, formando o compartimento subosteoclástico.
 Zona Clara: está localizada na periferia da borda ondulada. Possui muitos filamentos de actina que formam o
anel de actina, contribuindo para as integrinas da plasmalema da zona clara manter contato com a periferia
óssea da lacuna de Howship.
 Zona Vesicular: está localizada entre a zona basal e a borda ondulada. É rica em vesículas endocíticas e
exocíticas que transportam enzimas lisossômicas para o compartimento subosteoclástico.
MECANISMO DE REABSORÇÃO ÓSSEA
Dentro dos osteoclastos, a enzima anidrase carbônica catalisa a informação de ácido carbônico a partir de água e
CO2. Na célula, o ácido carbônico dissocia-se em H + e HCO3. Os íons bicarbonato, juntamente com o Na+ cruzam o
plasmalema da borda ondulada e penetram nos capilares próximos. As bombas de H+ presentes na borda ondulada
transportam ativamente o íon H + para o compartimento subosteoclasto, reduzindo o pH do microambiente. Com
isso, a matriz é dissolvida devido à acidez e os minerais vão para os osteoclastos, e destes para a corrente sanguínea.
Hidrolases, metaloproteinases lisossômicas como a colagenase e a gelatinase, secretadas pelo osteoclastos,
degradam os componentes da matriz óssea, facilitando a sua absorção.
CONTROLE HORMONAL DA REABSORÇÃO ÓSSEA
A atividade de reabsorção óssea dos osteoclastos é regulado por dois hormônios: o paratormônio (estimula os
osteoblastos a liberar OPGL, estimulando, assim, a ação dos osteoclastos) e a calcitonina, produzidos
respectivamente pela paratireoide e tireoide. Além disso, participam desse controle: o estrógeno, o GH/IGF, 1,25-
diidroxivitamina D, etc.
ESTRUTURA DO OSSO
Os ossos são classificados de acordo com sua forma anatômica
 Ossos Longos: Corpo situado entre duas cabeças. Ex: Tíbia
 Ossos Curtos: Possuem aproximadamente mesma largura e comprimento. Ex: Ossos do Carpo
 Ossos Chatos: São achatados delgados semelhantes a placas. Ex: Ossos da caixa Craniana
 Ossos Irregulares: Tem forma irregular. Ex: Esfenoide e Etmoide
 Ossos Sesamoides: Formam-se dentro de tendões. Ex: Patela
OBSERVAÇÃO MACROSCÓPICA DO OSSO
Em uma observação mais atenta aos ossos é possível classificar os ossos em
compactos e esponjosos. Além disso, é possível identificar nos ossos
esponjosos as trabéculas e espículas. Estas se projetam da a superfície
interna do osso compacto para a cavidade da medula. A medula óssea é
composta por dois tipos: medula óssea vermelha, produtora de células do
sangue e a medula amarela constituída principalmente por gordura. O
corpo de um osso longo é composto por duas epífises separadas pela
diáfise. Em pessoas em crescimento é possível identificar a placa epifisária,
que separa a diáfise da epífise.
A superfície articular dos ossos é revestida por cartilagem hialina, altamente polida, que reduz a fricção dos ossos
que se articulam. A placa epifisária e a metáfise são responsáveis pelo crescimento do osso em comprimento. A
diáfise é coberta pelo periósteo exceto nos tendões e onde os músculos se inserem no osso e na superfície articular
dos ossos. O periósteo é formado por tecido conjuntivo denso não-modelado, rico em fibras colágenas e são fixas
nos ossos pelas fibras de Sharpey. A camada externa ajuda a distribuir o suprimento sanguíneo enquanto a camada
celular interna possui células osteoprogenitoras e osteoblastos.
OBSERVAÇÕES MICROSCÓPICAS
Na observação microscópica é possível identificar dois tipos de ossos: Primário e secundário.
 Primário (Imaturo / não lamelar): é o primeiro osso a se formar durante o desenvolvimento fetal e durante a
reparação óssea. Ele é rico em osteócitos e em feixes de colágeno não modelado, que, mais tarde serão
substituídos por osso secundário.
 Secundário (maduro / lamelar): é osso maduro composto por lamelas paralelas ou concêntricas. Nesses
ossos apresentam trabéculas que se ligam com lacunas vizinhas formando uma rede de canais
intercomunicantes, que facilitam o fluxo de nutrientes hormônios, íons e produtos do catabolismo dos e
para os osteócitos.
Sistemas Lamelares Do Osso Compacto Secundário
Nesse tipo de osso, existem quatro tipos de sistema de lamelas: Lamelas Circunferenciais externas e internas,
Sistema do Canal de Havers (osteon) e Lamelas intersticiais.
1. Lamelas Circunferenciais externas: estão situadas logo abaixo do periósteo. Formam a região mais externa
da diáfise e contém fibras de Sharpey que ancoram o periósteo ao osso.
2. Lamelas Circunferênciais internas: envolvem completamente a cavidade da medula óssea. Delas projetamse
trabéculas para a cavidade da medula.
3. Sistema de Canal de Havers: cada sistema é composto por cilindros de lamelas dispostas concentricamente
em torno de um espaço vascular denominado Canal de Havers. Dentro de cada lamela, os feixes de colágeno
são paralelos, mas com orientação perpendicular ao das lamelas adjacentes. Cada canal de Havers é forrado
por uma camada de osteoblastos e células osteoprogenitoras, que abrigam um feixe neurovascular com
tecido conjuntivo associado – são os canais de Volkmann (unem os canais de Havers de osteons adjacentes).
4. Lamelas Intersticiais (intermediárias): estão localizadas entre os osteons e estão envolvidas por linhas
cimentantes (uma delgada camada que envolve tanto os osteons quanto as lamelas intersticiais), compostas
principalmente por fibras de colágeno e substancia fundamental calcificada.
HISTOGÊNESE DO OSSO
Durante o desenvolvimento embrionário, a formação do osso pode ocorrer de duas maneiras: intramembranosa ou
endocondral. O primeiro osso a se formar é o osso primário, que mais tarde será reabsorvido e substituído pelo
secundário, que permanece por toda vida e é reabsorvido lentamente.
Formação Ossea Intramembranosa
É o processo que ocorre na maioria dos ossos chatos (ossos frontal, parietal, partes do occipital e do temporal),
maxilares, além de contribuir para o crescimento dos ossos curtos e para o crescimento em espessura dos ossos
longos. Esse processo ocorre dentro do tecido mesenquimatoso, que é ricamente vascularizado. As células
mesenquimatosas se diferenciam em osteoblastos e estes passam a secretar a matriz óssea formando uma malha
de espículas entreabertas. Esta região de osteogênese é denominada centro primário de ossificação. A calcificação
segue-se rapidamente após a formação do osteoide. Os osteoblastos presos em sua matriz tornam-se osteócitos.
Tecido mesenquimal diferenciado  células osteoprogenitoras  osteoblastos  espículas, trabéculas  osteócito
A continuidade da atividade mitótica das células mesenquimatosas dá origem às células osteoprogenitoras
indiferenciadas que dão origem aos osteoblastos. Com o estabelecimento da rede de trabéculas, o tecido conjuntivo
vascularizado situado nos interstícios transforma-se em medula óssea. A parte da membrana conjuntiva que não
sofre ossificação passa a constituir o endósteo e o periósteo.
Formação Ossea Endocondral
A maioria dos ossos longos e curtos forma-se por este tipo de ossificação, que ocorre em duas etapas:
 Forma-se um molde de cartilagem hialina em miniatura: a cartilagem hialina sofre modificações, havendo
hipertrofia dos condrócitos, redução da matriz cartilaginosa a finos tabiques, sua mineralização e a morte
dos condróctios por apoptose.
 O molde de cartilagem cresce e serve de esqueleto estrutural para desenvolvimento do osso, sendo
reabsorvida e substituída por este osso: as cavidades previamente ocupadas pelos condrócitos são invadidas
por capilares sanguíneos e células osteogênicas vindas do conjuntivo adjacente. Essas células diferenciam-se
em osteoblastos, que depositarão matriz óssea sobre os tabiques de cartilagem calcificada. Desse modo,
aparece tecido ósseo onde antes havia tecido cartilaginoso sem que ocorra transformação deste tecido
naquele; os tabiques de matriz calcificada da cartilagem servem apenas de ponto de apoio à ossificação.
Acontecimentos Na Formação Óssea Endocondral
1) Na região em que haverá formação óssea no embrião, desenvolve-se a cartilagem hialina, podendo esta
desenvolver-se pelo crescimento intersticial ou pelo crescimento por aposição. Os condrócitos da cartilagem
se hipertrofiam, acumulam glicogênio em seu citoplasma, dilatando suas colunas.
2) Concomitantemente, a região média da diáfise da cartilagem torna-se vascularizada. Quando isto ocorre, o
pericôndrio transforma-se em periósteo e as células condrogenicas em osteoprogenitoras.
3) Sobre a superfície do molde cartilaginoso, osteoblastos secretam matriz óssea formando um colar ósseo
subperiósteo por ossificação intramembranosa.
4) Esse colar ósseo impede a difusão de nutrientes para os condrócitos hipertrofiados, causando sua morte.
Este processo é responsável pela presença de lacunas, formando várias cavidades (como a futura cavidade
da medula óssea).
5) Os osteoblastos escavam furos no colar ósseo, permitindo que um botão periósteo, composto por células
osteoprogenitoras, células hematopoiéticas e vasos sanguíneos penetrem nas cavidades dentro do molde da
cartilagem.
6) As células osteoprogenitoras diferenciam-se em osteoblastos, que passam a secretar matriz óssea formando
um complexo cartilagem calcificada/osso calcificado.
7) Os osteoclastos começam a reabsorver o complexo dilatando a cavidade da medula. Com a continuação
desse processo, a diáfise da cartilagem é substituída por osso, exceto nas placas epifisárias.
Acontecimentos Que Ocorrem No Centro Secundário De Ossificação
Os centros secundários de ossificação começam a formarem-se nas epífises em ambas as extremidades do osso.
Células osteoprogenitoras invadem a cartilagem da epífise, diferenciam-se em osteoblastos e começam a secretar
matriz óssea sobre o esqueleto cartilaginoso. Estes acontecimentos ocorrem, e a cartilagem é substituída por osso,
exceto na cartilagem articular e na placa epifisária.
CRESCIMENTO DO OSSO EM COMPRIMENTO
Os condrócitos da placa epifisária proliferam e participam do processo de formação óssea endocondral. Essa
proliferação ocorre no lado epifisário e a substituição por osso se dá do lado diafisário da placa. A placa epifisária
(que fica entre a epífise e a diáfise) é dividida em cinco zonas:
 Zona de Repouso (Cartilagem de Reserva): Onde existe cartilagem hialina sem qualquer alteração
morfológica. Os condrócitos na matriz possuem alto potencial em atividade mitótica.
 Zona de Proliferação: condrócitos em proliferação rápida formando grupos isogênicos em fileiras ou colunas
paralelas no sentido longitudinal do osso.
 Zona de Maturação e Hipertrofia: os condrócitos amadurecem, hipertrofiam e acumulam glicogênio e
lipídios no citoplasma. Os condrócitos entram em apoptose.
 Zona de Calcificação: ocorre a mineralização dos delgados tabiques de matriz cartilaginosa e termina a
apoptose dos condrócitos.
 Zona de Ossificação: esta é a zona em que aparece tecido ósseo. Capilares sanguíneos e células
osteoprogenitoras originadas do periósteo invadem as cavidades deixadas pelos condrócitos mortos. As
células osteoprogenitoras se diferenciam em osteoblastos, que formam uma camada contínua sobre os
restos da matriz cartilaginosa calcificada. Sobre esses restos de matriz cartilaginosa, os osteoblastos
depositam a matriz óssea. A matriz óssea calcifica-se e aprisiona os osteoblastos, que se transformam em
osteócitos. Desse modo, formam-se as espículas ósseas, com uma parte central de cartilagem calcificada e
uma parte superficial de tecido ósseo primário.
CRESCIMENTO DO OSSO EM LARGURA
O crescimento da diáfise em circunferência se dá por crescimento por aposição. As células osteoprogenitoras da
camada osteogênica do periósteo proliferam e se diferenciam em osteoblastos, que começam a depositar matriz
óssea sobre a superfície subperiosteal do osso.
CALCIFICAÇÃO ÓSSEA
A calcificação começa quando há deposição de fosfato de cálcio sobre a fibrila de colágeno. Esta calcificação é
estimulada por alguns proteoglicanos e pela osteonectina.
Os osteoblastos liberam vesículas contendo íons Ca 2+ e PO3-4, cAMP, ATP, pirofosfatase, proteínas ligantes de cálcio e
fosfosserina. A membrana da vesícula da matriz possui numerosas bombas de cálcio, que transportam íons Ca 2+ para
dentro da vesícula. Com o aumento da concentração desse íon, ocorre cristalização e o cristal de hidroxiapatita em
crescimento rompe a membrana estourando a vesícula da matriz, liberando seu conteúdo. A alta concentração de
hidroxiapatita de cálcio, liberada pelas vesículas, agem como ninhos de calcificação, e juntamente com a presença de
fatores de calcificação e proteínas ligantes de cálcio, promove a calcificação da matriz.
REMODELAÇÃO ÓSSEA
No adulto, a formação e a reabsorção de osso permanecem em equilíbrio, enquanto o osso é remodelado para
atender às forças aplicadas sobre ele. Entretanto, o osso cortical e o osso esponjoso não são remodelados da mesma
maneira, pois os osteoblastos e as células osteoprogenitoras do osso esponjoso estão contidos dentro dos limites da
medula óssea, e por isso, estão sob influência direta das células da medula. A estrutura interna do osso adulto é
remodelada continuamente com novo osso sendo formado e o osso morto ou o que está morrendo, sendo
absorvidos. Este processo está relacionado aos seguintes fatos:
 Os sistemas de Havers são substituídos continuamente.
 O osso precisa ser reabsorvido em uma área e ser adicionado em outra para adequar-se às mudanças das
tensões exercidas sobre ele (peso, postura, fraturas, etc.).
OBS: as lamelas intersticiais observadas no osso adulto são restos de sistemas de Havers remodelados.
O processo de remodelação é acentuado e, envolve um complexo evento de diferenciação celular, quando por ação
de sinais físicos e hormonais, as células estromais e osteoclastos aumentam a produção de osteoprotegerina (OPG),
receptor ativador de fator de necrose tumoral [NF-kB (RANK)] e a citocina RANK ligante (RANKL), resultando na
inibição da apoptose dos osteoclastos e estimulação de sua diferenciação e ativação.
Inicialmente, as células de revestimento ósseo degradam os osteóides desmineralizados e aumentam a expressão de
fatores de crescimento, promovendo o recrutamento das células precursoras de osteoclastos para o osso, após
estimular as Células Tronco Hematopoiéticas da medula óssea que se diferenciam em pré-osteoclastos e depois em
Osteoclastos em resposta a elevadas concentrações de M-CSF (fator estimulante da colônia de macrófagos) e RANKL
(receptor ativador do fator nuclear kB ligante).
Sinais físicos e hormonais determinam o recrutamento das células precursoras de osteoclastos para a região da
superfície óssea que será reabsorvida , fundem-se e t r a n s f o r m a m - s e e m o s t e o c l a s t o s multinucleados.
A ativação osteoclástica é provavelmente iniciada por fatores liberados pelos osteoblastos e por meio de contato
célula a célula.
A osteoprotegerina (OPG), receptor ativador de fator de necrose tumoral [NFkB (RANK)], e a citocina RANK ligante
(RANKL) têm sido identificadas como fatores principais envolvidos na gênese de osteoclastos. A interação de RANKL
com RANK, presente na superfície de precursores de osteoclastos, resulta na inibição da apoptose dos osteoclastos e
estimulação na diferenciação e ativação dessas células. Efeitos antagônicos resultam da ligação RANKL/OPG.
Diversas citocinas e compostos, como os estrógenos, influenciam a gênese de osteoclastos por meio da regulação da
produção de RANKL/OPG pelas células estromais e pelos osteoblastos.
Os osteoclastos se ligam a superfície óssea e secretam enzimas ácidas e hidrolíticas para digerir a matriz óssea,
resultando na degradação dos componentes minerais, orgânicos e na liberação de fragmentos minerais ósseos e
colagenosos, fenômeno denominado reabsorção óssea. Os osteoclastos reabsorvem o osso e formam a lacuna de
Howship, ocorrendo liberação elevada de cálcio local ou substâncias liberadas pela própria matriz.
Após a reabsorção óssea, os osteoclastos sofrem apoptose, possivelmente induzida pelo fator de crescimento
transformador beta (TGFß), responsável também pela atração dos osteoblastos. Finalmente, os osteoblastos
ocupam o sítio de reabsorção e sintetizam a matriz extracelular (osteóide) que, após período de amadurecimento
(aproximadamente 10 dias), será mineralizada. Ao final de cada ciclo de remodelamento, a quiescência é restaurada
com consequente manutenção da integridade óssea.
OBS: As IL-1 e 7, assim como o TNF-ß, estimulam a reabsorção e inibem a formação óssea, enquanto as IL-6 e 11
também estimulam a reabsorção, mas também a formação, e as IL-4, 13 e 18 inibem apenas a reabsorção óssea.
FATORES QUE DETERMINANTES DO PICO DE MASSA ÓSSEA
 Paratormônio: estimula os osteoclastos – reabsorção óssea – liberação de cálcio do osso
 Calcitonina: inibe os osteoclastos – inibe a reabsorção óssea e a liberação de cálcio do osso.
 GH e T3: disco epifisário – crescimento ósseo
 Hormônios sexuais: estimulam a formação óssea
 Deficiência de aminoácidos: altera o crescimento normal do osso: síntese de colágeno e mineralização
 Falta de Vit. D: impede a absorção de Ca – altera a ossificação: raquitismo (crianças) e osteomalácia (adultos)
 Falta de Vit. A: altera a atividade dos osteoblastos e osteoclastos
 Falta de Vit. C: altera a síntese de colágeno – retardo do crescimento.

GARCIA FILHO, R. J. Tumores Ósseos E Sarcomas Dos Tecidos Moles. Einstein (São Paulo),
v. 6, n.1, p 102-119, 2008.
KASPER, DL. et al. Harrison Medicina Interna. 19 ed. Rio de Janeiro: AMGH, 2019.
NOGUEIRA, T. A. A.. Fisiopatologia e prevenção da metastização óssea no cancro da próstata. 2011.
50 f. Dissertação (Doutorado) - Curso de Medicina, Universidade de Coimbra, Coimbra, 2011.METÁSTASES
ÓSSEAS
As metástases ósseas são a forma mais comum de tumores ósseos malignos e todo tumor maligno pode
eventualmente produzir metástases ósseas. As metástases ósseas podem estar associadas com dor e grave
incapacidade, e dar origem a complicações mais sérias. No entanto, raramente causam a morte. Em geral os
pacientes morrem devido ao câncer primário e por complicações a ele relacionadas. Com o aumento da sobrevida e
a precocidade na detecção das metástases, observamos uma incidência crescente de metástases e de suas
complicações.
O esqueleto é um dos locais mais comuns de metástase, sobretudo a partir do CA de mama, pulmão, próstata, rim e
tireoide. Elas manifestam-se habitualmente por complicações prognósticas desfavoráveis e, por vezes, ameaçadoras
à vida, entre elas: dor, fraturas patológicas, compressão neurológica, limitação funcional, alterações hematológicas e
hipercalcemia maligna.
O processo metastático envolve várias fases, das quais apenas a última é clinicamente evidente. A fase subclínica
precedente é geralmente mais longa e não acessível a diagnóstico. É geralmente nessa fase que as células tumorais
entram na medula óssea (MO), podendo estar presentes no aspirado de MO.
Com o FS através dos sinusóides medulares é lento, as células tumorais que os penetram são capazes de se ligar às
suas paredes. A ausência da membrana basal facilita a penetração dos sinusóides pelas células tumorais e a sua saída
para a MO, onde podem, então, dividir-se e desenvolver-se em micrometástases (focos tumorais com um D <2 mm) ,
resultando em macrometástases com seu crescimento e confluência.
As manifestações clínicas aparecem apenas quando as macrometástases perturbam a estrutura, mineralização e
estabilidade óssea. O t que medeia entre a entrada de células tumorais na MO e o aparecimento de manifestações é
extraordinariamente variável, podendo ser de semanas a anos (ex: CA de mama).
A ativação dos osteoclastos é uma etapa fundamental no estabelecimento e crescimento de todas as metástases
ósseas. A reabsorção da matriz óssea pelos osteoclastos resulta da liberação de componentes da matriz, em
particular colágeno tipo II, que atuam como quimiotáticos para certas células tumorais. Isto aparentemente facilita a
entrada de tais células na MO.
Além desses fatores quimiotáticos, a matriz da MO contém também fatores de crescimento que são liberados
quando da sua destruição, os quais promovem o crescimento de células tumorais e a formação de micrometástases.
Por outro lado, as células tumorais são capazes de produzir, diretamente ou atrás de outras células, vários fatores
osteotrópicos (hormônios, citocinas) que podem afetar o metabolismo ósseo e condicionar, assim, a liberação de
fatores da matriz.
Além dos fatores parácrinos, a atividade osteoclástica pode ser estimulada também por fatores sistêmicos,
particularmente a proteína PTN relacionada com o paratormônio (a produção ectópica desse hormônio,
particularmente no CA de pulmão, é causa de reabsorção óssea e hipercalcemia, mesmo na ausência de metástase).
Os ossos estão constantemente se refazendo para se manterem fortes. As células cancerígenas podem afetar os
ossos de 2 maneiras:
1. Produzindo substâncias que se ligam aos osteoclastos. Isto leva à fratura óssea antes do osso novo ser
formado, o que enfraquece os ossos. Os orifícios que se desenvolvem quando partes dos ossos são
eliminadas são denominadas osteolíticas ou lesões líticas. As lesões líticas são tão fracas que podem
provocar fraturas com pouco ou nenhum trauma.
2. Liberando substâncias que se transformam em osteoblastos. Isto leva ao estabelecimento de novo osso
sem que o osso velho tenha se decomposto. Isso produz uma condição denominada esclerose nas áreas dos
ossos. As áreas dos ossos onde isto ocorre são chamadas osteoblásticas ou lesões blásticas. Embora estas
áreas blásticas sejam mais rígidas, a estrutura do osso é anormal e estas áreas fraturam mais facilmente do
que o osso normal.
Ambos os tipos de metástases ósseas líticas e blásticas podem causar dor. A metástase óssea é uma das causas
mais frequentes de dor em pacientes com câncer. A disseminação óssea neoplásica é um processo complexo e
apenas parcialmente conhecido, no qual participam múltiplas moléculas e células do próprio osso como os
osteoclastos e os osteoblastos. Sabe-se, hoje, que o eixo desempenhado pela osteoprotegerina e pelo receptor
RANK e seu respectivo ligando é a pedra basilar da atividade osteoclástica metastática. Por outro lado, as famílias
das WTNs e das BMPs, são as principais responsáveis pela atividade dos osteoblastos. Da atividade destes dois tipos
de células resulta o aspecto metastático, que no carcinoma da próstata é, geralmente, osteoblástico.
Tal como a maior parte das neoplasias o cancro da próstata só é curável antes de metastizar. Neste cancro a
metastização ocorre preferencialmente para os ossos, essencialmente do esqueleto axial. Esta predileção das células
malignas prostáticas pelo osso acarreta inúmeras complicações ósseas que, para além da diminuição da qualidade de
vida do indivíduo, estão associadas a uma diminuição da sobrevida. Entre as complicações mais frequentes
encontram-se a dor óssea, as fraturas patológicas, a compressão medular, a necessidade de radioterapia ou cirurgia
ósseas.
METASTIZAÇÃO ÓSSEA NO CA DE PRÓSTATA
O carcinoma da próstata é um tumor altamente prevalente na maioria dos países ocidentalizados, sendo
considerada a neoplasia mais frequente no homem e a terceira causa de morte por cancro, e tende a metastizar
preferencialmente para o tecido ósseo. Enquanto na sua forma localizada se trata de uma doença curável e com uma
perspectiva de sobrevivência aceitável, a disseminação para o osso representa uma fase irreversível da doença, com
perspectivas de tratamento, até há bem pouco tempo, meramente paliativo. As metástases ósseas são, portanto, a
maior complicação do carcinoma da próstata, não só por traduzirem uma doença disseminada, mas também pela
dor que causam e pelas complicações a que estão associadas.
O processo de metastização do cancro da próstata para o osso obedece a três etapas fundamentais:
 invasão local (perda de adesividade de células tumorais, proteólise e degradação da matriz extracelular,
motilidade das células neoplásicas e angiogênese),
 disseminação vascular (intravasamento das células tumorais, transporte, sobrevivência na circulação
sanguínea e migração distal),
 localização secundária (com quimiotaxia e ancoragem endotelial, extravasamento e estabelecimento da
metástase).
Invasão Local
A invasão local, está dependente da perda de características adesivas por parte das células do tumor, permitindo-
lhes destacarem-se, tornarem-se móveis e degradarem a matriz extracelular. Este processo é facilitado pela ação de
enzimas proteolíticas que possibilitam a ruptura da matriz extracelular e da barreira endotelial, levando à entrada de
células metastáticas na corrente sanguínea.
Disseminação Vascular
O transporte e sobrevivência de células tumorais através da corrente sanguínea é uma etapa essencial na
metastização, visto permitir a disseminação para um local distante do tumor primitivo. A sobrevivência das células
neoplásicas em circulação depende da sua capacidade de escaparem à destruição mecânica provocada pelo fluxo
sanguíneo e à ação dos leucócitos e do óxido nítrico, produzido pelo epitélio.
Localização Secundária
A localização secundária (homing) é específica para cada tipo de tumor, refletindo, algumas situações, uma lógica
assente na anatomia do sistema vascular, mas, ainda assim, independente dessa anatomia, em grande parte dos
casos, como no cancro da próstata.
O processo de homing inicia-se com a adesão ao epitélio vascular que é conseguida através de um processo que
envolve duas fases conhecidas como docking (ligação de baixa afinidade) e locking (ligação firme) e envolve o
reconhecimento e adesão a receptores específicos, as selectinas, e a estabilização dessa ligação através de
integrinas.
Pensa-se, portanto, que a próstata e o microambiente ósseo partilham características que se manifestam pela
tendência das células prostáticas para aí se fixarem. Dois dos estímulos necessários para que tal aconteça são
conseguidos pela presença no local de quimiocinas e lípidos específicos. O SDF-1 e o seu receptor CXCR4, parecem
ser os responsáveis pela quimiotaxia das células metastáticas em vários tumores, entre os quais se contam o cancro
da mama, rim, pulmão, pâncreas, melanoma maligno e próstata.
OBS: A forma mais encontrada é a de metástase osteoblástica, embora também se possam encontrar metástases
osteolíticas.
GARCIA FILHO, R. J. Tumores Ósseos E Sarcomas Dos Tecidos Moles. Einstein (São Paulo),
v. 6, n.1, p 102-119, 2008.
KASPER, DL. et al. Harrison Medicina Interna. 19 ed. Rio de Janeiro: AMGH, 2019.
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2013. 1064 p.
TRATAMENTO LESÕES ÓSSEAS
MIELOMA MÚTILPLO
Prevenção de eventos esqueléticos
Lesões esqueléticas podem resultar em dor óssea, fraturas patológicas e compressão da medula espinhal. Todos os
pacientes com mieloma devem ser encorajados a serem tão ativos quanto possível, a fim de manter a densidade
óssea, evitando atividades com risco excessivo de trauma.
Pacientes com uma ou mais lesões em imagens ósseas e com osteopenia devem receber inibidores de osteoclastos
(por exemplo, terapia com bifosfonatos), o que reduz significativamente o número de eventos esqueléticos (fratura
patológica, irradiação ou cirurgia óssea e compressão da medula espinhal). As complicações mais importantes da
terapia prolongada com bisfosfonatos são insuficiência renal aguda (mais frequentemente com ácido zoledrônico ),
albuminúria (principalmente relacionada ao pamidronato) e osteonecrose da mandíbula. Se estas complicações
ocorrerem, a dose ou a frequência da administração de bifosfonatos deve ser diminuída ou o agente descontinuado.
Tratamento de fraturas
Fraturas patológicas ou fraturas iminentes de ossos longos requerem estabilização com haste intramedular. Embora
a decisão de estabilizar lesões líticas seja feita por um cirurgião ortopédico e dependa em parte da localização das
lesões, uma regra geral usual é que, se houver 50% ou mais de destruição da espessura do osso cortical, a fixação
cirúrgica é necessária.
Controle da dor
 Terapia farmacológica - Analgésicos e adjuvantes analgésicos, em combinação com quimioterapia,
geralmente podem controlar a dor óssea de lesões líticas.
 Cifoplastia e vertebroplastia
o A vertebroplastia envolve a injeção percutânea de cimento ósseo (metacrilato de metila) sob
orientação fluoroscópica em um corpo vertebral colapsado (VB). A cifoplastia é uma técnica que
envolve a introdução de balões ósseos infláveis no VB. Uma vez inflados, os amortecedores ósseos
restauram a altura do VB, enquanto criam uma cavidade que pode ser preenchida com cimento
ósseo viscoso. A cifoplastia é significativamente mais cara que a vertebroplastia.
o A cifoplastia e a vertebroplastia têm sido associadas ao alívio da dor: a cifoplastia resultou em uma
diminuição na medida de incapacidade específica de volta em um mês. Além disso, a cifoplastia foi
associada a uma porcentagem significativamente menor de pacientes que necessitavam de auxílio
para deambulação, órtese, repouso e medicações de qualquer tipo. Em geral, a escolha entre a
vertebroplastia e a cifoplastia depende da experiência do médico que realiza o procedimento. A
radioterapia local raramente é necessária após esses procedimentos, exceto em casos raros em que
o paciente tem mieloma refratário à terapia sistêmica.
o As complicações a curto prazo ocorrem predominantemente devido ao extravasamento do cimento
e podem incluir aumento da dor e danos causados pelo calor ou pressão na medula espinhal ou nas
raízes nervosas, e raramente embolização do cimento. Os pacientes com maior probabilidade de
serem beneficiados são aqueles que apresentam dor que se correlaciona anatomicamente com a
área da fratura e são mais graves na posição ereta (por exemplo, em pé ou caminhando) e diminuem
na posição reclinada

Radiação
Até 40% dos pacientes com mieloma requererão radiação para controlar a doença em algum momento do curso da
doença. Indicações comuns para terapia de radiação incluem: controle da dor de lesões líticas refratárias à terapia
sistêmica; tratamento da compressão medular do plasmocitoma; tratamento primário do plasmacitoma solitário.
 Radiação pós-cirúrgica após estabilização de fraturas iminentes é raramente necessária. Radiações extensas
devem ser evitadas, pois podem reduzir a reserva de medula óssea, comprometer a quimioterapia futura
e prevenir um futuro procedimento de células-tronco autólogas. A maioria dos pacientes pode obter alívio
da dor igualmente rápido e redução da massa tumoral com terapia sistêmica para mieloma. A dose de
radiação utilizada varia de acordo com a situação clínica. A paliação de lesões ósseas líticas pode ser
realizada com 20 a 30 Gy administrados em 5 a 10 frações, enquanto doses mais altas são necessárias para o
tratamento de plasmocitoma solitário (no qual a intenção é curativa) ou compressão da medula espinhal. Se
a radiação é mais eficaz quando administrada em conjunto com a quimioterapia não está claro. Existem
dados limitados sobre a dose ideal de radiação paliativa para lesões ósseas.
Compressão da medula espinhal
Deve-se suspeitar de compressão medular de um plasmocitoma extramedular ou osso retropulsado em pacientes
com dor lombar intensa, fraqueza ou parestesias dos membros inferiores, ou disfunção ou incontinência da bexiga
ou do intestino. A RNM ou a mielografia tomográfica computadorizada (TC) de toda a coluna devem ser realizadas
imediatamente se houver suspeita dessa complicação. O diagnóstico imediato e o tratamento imediato são
criticamente importantes na preservação da função neurológica em pacientes com compressão da medula espinhal.
Os objetivos do tratamento incluem controle da dor, evitar complicações e preservar ou melhorar o funcionamento
neurológico. Em pacientes com sintomas neurológicos diretamente devidos à compressão medular, a radioterapia é
administrada juntamente com a dexametasona, e até a metade dos pacientes pode ter melhora da função motora
com radioterapia com maior tempo de fracionamento, proporcionando melhor alívio.
Terapia sistêmica com esquemas como bortezomibe, ciclofosfamida, dexametasona (VCD) ou bortezomibe,
talidomidaa dexametasona (VTD) funciona rapidamente e pode ser usada em vez de radiação em pacientes
selecionados se houver déficit neurológico mínimo. A descompressão cirúrgica é necessária apenas se o déficit
neurológico não melhorar ou se a compressão for devida ao osso retropulsado.
RESUMINDO O QUE FAZER:
 Uso do bIsfosfonato ácido zoledrônico mensal na dose de 4 mg EV em 15 minutos ou pamidronato dlssódico
90 mg EV em 3 horas/mensal. Não existe o número de doses ideal, porém a tendência é não ultrapassar 20 a
24 doses, pelo risco de necrose de mandíbula.
 Nos casos de lesões em coluna vertebral com fratura ou risco de fratura: vertebroplastia; radioterapia para
paliação de lesões ósseas dolorosas ou quando há compressão de medula espinal.
 Uso de analgésicos opioides, se necessário. Evitar AINE.
NEOPLASIA DE PRÓSTATA
Lesões osteoblásticas no osso são o local mais comum de metástase. Estes frequentemente são sintomáticos e
podem causar dor, debilidade e comprometimento funcional. O tratamento de metástases ósseas em homens com
câncer de próstata é paliativo. Os objetivos do tratamento são melhorar a sobrevida, aliviar a dor, melhorar a
mobilidade e prevenir complicações (fraturas patológicas, compressão epidural da medula espinhal).
Radioterapia por feixe externo
A radioterapia por feixe externo (RT) é o tratamento de escolha para homens com câncer de próstata resistente à
castração e dor óssea que é limitada a um ou a um número limitado de locais. O feixe externo RT é discutido
separadamente.
Radioisótopos com alvo ósseo
Um pré-requisito para o tratamento com radioisótopos com alvo ósseo é a presença de absorção na varredura óssea
devido à doença metastática nos locais que se correlacionam com a dor. Esses radioisótopos são usados
principalmente em homens com câncer de próstata avançado e metástases ósseas osteoblásticas sintomáticas.
O rádio-223, um agente emissor de partículas alfa, prolonga a sobrevida global e diminui os eventos esqueléticos
sintomáticos em pacientes apropriadamente selecionados. Os radioisótopos emissores de partículas beta podem
produzir algum benefício sintomático, eles não prolongam significativamente a sobrevida global.
Radium-223
(223Ra) é um agente emissor de partículas alfa que busca ossos, e seu decaimento permite a deposição de radiação
de alta energia a uma distância muito menor do que com radioisótopos emissores de partículas beta,
potencialmente tratando o tumor enquanto Minimizando a toxicidade para a medula óssea normal. É indicado para
o tratamento de pacientes com câncer de próstata resistente à castração, metástases ósseas sintomáticas e sem
metástases viscerais conhecidas. Aumentou a sobrevida global e o tempo até o primeiro evento sintomático
relacionado ao esqueleto no estudo Foi associado a um perfil de segurança favorável, com uma menor frequência de
todos os eventos adversos.
Radioisótopos emissores beta
Vários radioisótopos emissores beta foram avaliados e usados clinicamente antes do desenvolvimento do rádio-223.
Os mais estudados são o estrôncio-89 e o samário-153. Outros isótopos estudados incluem fósforo-32, rênio-186 e
rênio-188 - Vários ensaios clínicos avaliaram a eficácia do estrôncio-89 em homens com metástases ósseas no câncer
de próstata. No maior desses estudos, o tratamento com estrôncio-89 foi integrado à quimioterapia com docetaxel.
Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na sobrevida global ou na sobrevida livre de
progressão clínica na intenção de tratar a análise. O samário-153 foi mais eficaz do que o placebo no alívio da dor. A
mielossupressão é a toxicidade predominante associada aos radioisótopos emissores de partículas beta e foi mais
proeminente no estrôncio do que no samário. Essa toxicidade limitou seu uso, e não há evidências de que os
radioisótopos emissores beta prolonguem a sobrevivência.
Bifosfonatos
O ibandronato intravenoso ou outros bisfosfonatos podem oferecer uma alternativa à RT de feixe externo para o
tratamento da dor decorrente de metástases ósseas em pacientes com câncer de próstata que ainda não estejam
usando um inibidor de osteoclastos e representa uma opção de tratamento eficaz para pacientes que não
respondem à RT e para situações especiais, como pacientes com contraindicações à RT.
Ultrassonografia focada
A USG focada guiada por RNM é uma técnica para fornecer paliação para metástases ósseas dolorosas em pacientes
que falharam na RT padrão ou não são candidatos à RT. As ondas elevam a temperatura no ponto focal da imagem e,
assim, produzem a ablação térmica do tecido.
Cirurgia
O uso de cirurgia ou cifoplastia para lesões ósseas em homens com câncer de próstata metastático é geralmente
reservado para pacientes com fraturas patológicas ou compressão epidural da medula espinhal.
Analgésicos
Uma variedade de agentes farmacológicos está disponível para tratar a dor óssea relacionada ao câncer que não é
adequadamente controlada por medidas especificamente direcionadas contra a doença metastática.
Terapia antineoplásica sistêmica
É um componente importante do tratamento de homens com câncer de próstata metastático que causa metástases
ósseas. O uso da terapia de privação androgênica está associado a uma ampla gama de efeitos colaterais que podem
prejudicar significativamente a qualidade de vida como a perda de densidade mineral óssea, que pode resultar em
fraturas ósseas devido à osteoporose. Este efeito pode ser composto pela presença de metástases ósseas. Esses
eventos esqueléticos sintomáticos são eventos clinicamente detectáveis que não dependem da aquisição de
imagens de rotina. Os agentes que demonstraram diminuir a frequência dos eventos esqueléticos incluem o rádio-
223, a enzalutamida e a abiraterona, bem como os inibidores dos osteoclastos denosumabe e ácido zoledrônico
PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES DA METÁSTASE ÓSSEA:
Rádio-223
Demonstrou diminuir significativamente a incidência de eventos esqueléticos sintomáticos em pacientes com
metástases ósseas sintomáticas.
Inibição de osteoclastos
As metástases ósseas observadas no câncer de próstata são primariamente osteoblásticas, mas há um componente
osteolítico significativo que é mediado pelos osteoclastos. Além disso, o tratamento com terapia de privação
androgênica (ADT) pode causar aumento da reabsorção óssea e perda óssea, o que aumenta o risco de fraturas
osteoporóticas.
Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto devido a metástases ósseas
Em homens com câncer de próstata ósseo-metastático resistente à castração, a inibição de osteoclastos (com
bifosfonatos ou denosumabe) pode diminuir a taxa de complicações relacionadas ao esqueleto, e esses agentes
podem ser recomendados. Entretanto, em estudos conduzidos em homens com doença metastática sensível a
hormônios, a inibição de osteoclastos não diminui significativamente a taxa de eventos relacionados ao esqueleto;
assim, esses agentes não são indicados nessa configuração.
1. Doença resistente à castração:
o Bifofonatos: retardam o desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto, que é um desfecho
composto que inclui fraturas patológicas, RT ao osso, cirurgia óssea e compressão da medula espinhal.
o Denosumab - é um anticorpo monoclonal totalmente humanizado que se liga ao ligante RANK, um fator
chave na via de formação e ativação de osteoclastos.
É aprovado para a prevenção de eventos relacionados ao esqueleto e para o tratamento de perda óssea em
homens que recebem ADT. É mais eficaz que o ácido zoledrônico, embora não melhore a sobrevida global ou o
tempo até a progressão da doença. Os efeitos colaterais são a osteonecrose da mandíbula, hipocalcemia,
hipofasfetamia.
2. Doença sensível à castração:
Nenhum benefício foi observado quando o ácido zoledrônico foi iniciado durante o tratamento inicial com terapia de
privação androgênica (ADT) em homens com metástases ósseas. Não há dados sobre o denosumabe.
Prevenção da perda óssea relacionada à terapia de privação androgênica
Tanto os bisfosfonatos quanto o denosumabe diminuem significativamente a renovação óssea e aumentam a
densidade mineral óssea em homens que recebem ADT para câncer de próstata
Prevenção ou atraso de metástases ósseas
Ensaios randomizados com bifosfonatos e denosumabe falharam em demonstrar uma relação risco / benefício
favorável para homens com câncer de próstata não metastático resistente à castração.
o Bisfosfonatos - Embora dados pré-clínicos sugiram tenham um efeito antitumoral no câncer de próstata, o
uso adjuvante em homens resistente à castração sem metástases ósseas nunca demonstrou diminuir
significativamente a incidência de metástases ósseas.
o Denosumabe - Embora atrase o tempo para a primeira metástase óssea no câncer de próstata não
metastático resistente à castração, ele não melhora a sobrevida geral ou a sobrevida global livre de
progressão e está associado à osteonecrose da mandíbula em um número significativo de casos. Não foi
aprovado para esta indicação. No entanto, pode ser considerado em pacientes sem metástases ósseas, mas
com um aumento do PSA e um tempo de duplicação do PSA inferior a seis meses.
Cálcio e vitamina D
Os níveis de cálcio e vitamina D devem ser avaliados e os baixos níveis corrigidos, antes de iniciar a terapia com um
inibidor de osteoclastos. Se não houver contraindicações (por exemplo, hipercalcemia preexistente, cálculos renais
recorrentes), todos os pacientes que receberem um inibidor de osteoclastos devem receber suplementação de
cálcio e vitamina D para prevenir hiperparatireoidismo secundário e hipocalcemia e assegurar cálcio suficiente para
reparo / reparo ósseo.