k OFICINA ESPAÑOLA DE k

11 Número de publicación: 2 105 240

kInt. Cl. : A61K 9/16
19
PATENTES Y MARCAS
51 6

ESPAÑA

k
12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3
kNúmero de solicitud europea: 93908213.7
86
kFecha de presentación : 16.03.93
86
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 630 235
87
87kFecha de publicación de la solicitud: 28.12.94

k
54 Tı́tulo: Procedimiento para la preparación de pellets de liberación retardada.

k
30 Prioridad: 20.03.92 SE 9200858 k
73 Titular/es: Pharmacia & Upjohn Aktiebolag
112 87 Stockholm, SE

k
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k
72 Inventor/es: Kristensen, Henning G.;
16.10.97 Schaefer, Torben;
Thomsen, Lars Juul y
Kristensen, Arne

k
45 Fecha de la publicación del folleto de patente: k
74 Agente: Hernández Covarrubias, Arturo
16.10.97
ES 2 105 240 T3

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
 ES 2 105 240 T3

DESCRIPCION

Procedimiento para la preparación de pellets de liberación retardada.

5 Campo técnico de la invención

La presente invención se relaciona con la preparación de pellets que tienen caracterı́sticas de liberación
definida y retardada y con sus formulaciones de dosificación en unidades múltiples.

10 El término “pellets” se referirá de aquı́ en adelante a partı́culas esféricas o esferoidales que tienen
diámetros del orden de 0,2-2,5 mm.

Por la expresión “formulación de dosificación en unidades múltiples” se contempla una formulación

de dosificación oral que, en un punto adecuado del tracto gastrointestinal, normalmente el estómago o
15 intestinos, proporciona un alto número de unidades similares (por ejemplo, pellets o gránulos).

Descripción del estado de la técnica

En el campo del desarrollo de productos farmacéuticos, es un hecho generalmente aceptado que la

20 administración oral de una formulación de dosificación en unidades múltiples que posea una liberación
retardada de la sustancia medicamentosa es ventajosa con respecto a las formulaciones en tabletas conven-
cionales que tienen propiedades de liberación similares. Las ventajas de las formulaciones de dosificación
en unidades múltiples son principalmente que el transporte y la distribución de las unidades libres en
los diversos segmentos del tracto gastrointestinal son más uniformes y reproducibles que las formas de
25 dosificación en unidades simples.

Con respecto a las tabletas, se han podido obtener con éxito las propiedades de liberación deseadas
por el hecho de revestir las tabletas con sustancias similares a cera o mezclas de las mismas, o bien
incorporando la sustancia medicamentosa en una matriz de aglutinante de diferente grado de hidrofilici-
30 dad/hidrofobicidad, si es necesario junto con sustancias auxiliares tales como cargas, sustancias tampón,
etc.

Con respecto a la granulación/pelletización de medicamentos en polvo, las técnicas más comunes son:

35
(i) Revestimiento de partı́culas inertes (“non-pareilles” = pellets de placebo) con una solución o sus-
pensión que contiene una sustancia activa, aglutinante y agua. La cantidad de sustancia ac-
tiva en los pellets/gránulos será normalmente </= 30% (p/p). El producto tendrá una forma
esférica/esferoidal cuando el material de partida tenga dicha forma.
(ii) Extrusión de una masa húmeda que contiene sustancia activa y un aglutinante plastificante ade-
40 cuado (por ejemplo, 10-50% de celulosa microcristalina o metilcelulosa), seguido por redondeado
del extruido en un disco rotativo.
(iii) Revestimiento de cristales de sustancia activa con sustancias auxiliares tales como polı́meros adecua-
dos. La forma geométrica de los pellets/gránulos finales viene determinada por la forma geométrica
45 de los cristales.
(iv) Atomización y posterior enfriamiento de una fusión que contiene la sustancia medicamentosa.
Con el fin de optimizar y controlar las propiedades de liberación retardada, los gránulos deberán ser
preferentemente esféricos (pellets) y tener un tamaño uniforme.
50
Niro Atomizer ha introducido un nuevo método para preparar pellets (US-A-5.030.400). Según este
proceso, los pellets se preparan en un mezclador de alto esfuerzo cortante pulverizando una solución
acuosa de aglutinante sobre material sólido finamente dividido durante el mezclado continuo. Se consigue
un crecimiento controlado de los pellets regulando cuidadosamente la saturación de lı́quido de los gránulos
55 húmedos durante el proceso. El proceso requiere un alto ingreso de energı́a.

Recientemente, se ha demostrado que la pelletización puede ser conseguida en mezcladores de alto

esfuerzo cortante a partir de mezclas en polvo que contienen sustancias activas y aglutinantes hidrófilos
de tipo cera que funden (es decir, polietilenglicoles) (solicitud PCT PCT/SE91/00690 (no publicada en
60 la fecha de prioridad de la presente invención) y T. Schaefer et al. Drug Development and Industrial
Pharmacy 16 (1990) 1249-7)). El polietilenglicol se licúa durante el proceso debido al desarrollo de calor
causado por la agitación. Este último proceso es clasificado normalmente como un proceso de granulación

2
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en estado fundido o en estado termoplástico. Se han conseguido pellets dentro de la gama de tamaños
antes indicada y con una estrecha distribución de tamaños y con un alto contenido en sustancia medica-
mentosa activa.

5 Los procesos para la preparación de formulaciones de liberación retardada (gránulos/pellets, ası́ como
tabletas) usando aglutinantes de tipo céreo son ya bien conocidos (US-A-4.013.784 y US-A-4.132.753
gránulos; US-A-4.935.246 revestimiento de gránulos; Ghali et al,. Drug Dev Ind Pharm 15(9) (1989)
1311-1328 extrusión y esferonización).

10 Dificultades asociadas con la preparación de gránulos de liberación retardada

Un problema importante relacionado con la preparación de gránulos y pellets reside en el control de

sus propiedades de liberación. Los gránulos/pellets presentan una superficie extremadamente grande y
un elevado potencial de velocidad de liberación en comparación con las correspondientes formulaciones
15 en tabletas. Debido al área superficial grande, los gránulos/pellets y las formulaciones de dosificación en
unidades múltiples proporcionarán normalmente un considerable efecto de estallido, es decir, una libe-
ración inicial inmediata de una proporción importante de la sustancia medicamentosa debido a la rápida
disolución de las partı́culas sólidas medicamentosas situadas en las superficies de los gránulos/pellets. El
efecto de estallido depende de la solubilidad en agua de la sustancia activa (medicamento).
20
La liberación retardada a partir de gránulos/pellets y tabletas suele estar afectada por una liberación
simultánea o degradación de aglutinante y material de carga.

Objetos de la invención
25
El principal objeto de la invención ha consistido en desarrollar un proceso simple y eficaz para la
preparación de pellets que contienen un medicamento y que presentan propiedades de liberación definida
y retardada.

30 Otro objeto ha consistido en la preparación de pellets que presentan un bajo efecto de estallido o nada
importante en la liberación del medicamento.

Un tercer objeto ha consistido en diseñar un proceso de producción de pellets que puede aplicarse en
general a diferentes medicamentos y distintas caracterı́sticas de liberación.
35
Un cuarto objeto ha consistido en proporcionar pellets que cumplen con las caracterı́sticas ofrecidas
más adelante en esta descripción.

La invención
40
La invención tiene como fin contrarrestar las desventajas de los gránulos/pellets del estado de la
técnica y, a este respecto, consiste en un método para la preparación de pellets de liberación retardada
que contienen un medicamento. La invención abarca también formulaciones de dosificación en unidades
múltiples que contienen los pellets. El método comprende pelletizar una mezcla que contiene el medi-
45 camento en forma finamente dividida junto con un aglutinante y otras sustancias auxiliares, tales como
cargas.

Las caracterı́sticas del método y las ventajas de los pellets producidos se atribuyen principalmente a
la etapa de pelletización. De este modo, el método de la invención se caracteriza principalmente porque:
50 (a) dicho aglutinante se encuentra en forma de partı́culas y contiene una o más sustancias aglutinantes
similares a cera, insolubles en agua, con un punto de fusión superior a 40◦C; y
(b) dicha pelletización se efectúa elaborando mecánicamente dicha mezcla, en un mezclador de alto
esfuerzo cortante, bajo ingreso de una cantidad suficiente de energı́a para que el aglutinante se
55 funda y para que la pelletización tenga lugar;
con la condición de que queden excluidos los medicamentos en forma cohesiva en combinación con
aglutinante en exceso para proporcionar pellets sobre-humedecidos que posteriormente son elaborados
mecánicamente junto con una porción adicional del medicamento.
60 Los pellets, una vez formados, se pueden someter a tamizado con el fin de eliminar pellets que pre-
senten tamaños por encima y por debajo de lı́mites predeterminados, y a continuación repartir los pellets
restantes en unidades de dosificación. Por el término “unidad de dosificación” se quiere dar a entender

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la cantidad de pellets dispuestos en una cápsula, tableta, sello, envase de ampollas.

Una descripción general de mezcladores de alto esfuerzo cortante adecuados se ofrece en US 5.030.400.
Normalmente, consisten en cubas de fondo redondo o de fondo plano con un dispositivo mezclador que
5 contiene una paleta impulsora o mezcladora diseñada para girar alrededor de un eje central próximo al
fondo siguiendo también posiblemente la porción inferior de las paredes laterales de las cubas. Además,
estos mezcladores pueden disponer también del denominado cortador, es decir, brazos o cuchillas que
giran rápidamente y que se proyectan al interior de la cuba. Con el fin de proporcionar el ingreso de
energı́a adecuado en la masa agitada, la velocidad de rotación del impulsor se ajusta normalmente a
10 un valor superior a 100 rpm y la del cortador a un valor superior a 1500 rpm. El lı́mite superior de la
velocidad de rotación para el impulsor depende del volumen de producción, por ejemplo, será inferior
a 2000 rpm para mezcladores a escala de laboratorio e inferior a 800 rpm para mezcladores a escala de
producción. Para el cortador, la velocidad de rotación es normalmente inferior a 3000 rpm. Además de
la cuba, dichos mezcladores pueden disponer de medios para realizar un calentamiento o enfriamiento
15 externo.

Con el fin de controlar la pelletización, la superficie interior de la cuba deberá presentar una baja
adhesión a la mezcla agitada. De este modo, en la mayorı́a de las variantes preferidas de la invención, las
paredes internas de la cuba, el impulsor y cualquier otro medio en contacto con la masa agitada, deberán
20 estar revestidas con un polı́mero inerte que presente baja adhesión al aglutinante, medicamento, etc. Se
ha comprobado que los polı́meros de polifluoretileno (Teflon) con una resistencia adecuada al desgaste son
casi perfectos. Una resistencia al desgaste demasiado baja significará que aparecerán demasiado pronto
las propiedades de adhesión inadecuadas.

25 Normalmente, un mezclador de alto esfuerzo cortante proporcionará el ingreso de energı́a eficaz me-
diante la elaboración mecánica de la mezcla, significando ello que no es necesario aportar calor desde el
exterior. Un calentamiento inadecuado puede en muchos casos afectar de manera adversa al proceso de
pelletización. El resultado final del proceso de granulación consiste en partı́culas de forma esférica o es-
feroidal (pellets) y de tamaño uniforme, en altos rendimientos. El medicamento llega a quedar embebido
30 en una matriz de sustancias de tipo céreo y, opcionalmente, junto con otros excipientes. Por ejemplo, el
método puede ser controlado para la formación de pellets que tienen un diámetro medio predeterminado
dentro de 0,2-2,5 mm, con preferencia 0,5-2 mm, y con al menos el 75% (rendimiento p/p) de los pellets
dentro de ± 25% o dentro de ± 50%, preferentemente dentro de ± 0,35%, de dicho diámetro medio
predeterminado. De este modo, los pellets de la invención se pueden obtener con un tamaño uniforme y
35 con una desviación geométrica standard de 1,4 o menos. Las esferas formadas suelen estar caracterizadas
por una baja porosidad la cual aumenta hacia el interior de las esferas. El volumen de poros total puede
ser inferior al 8% e incluso inferior al 5% con respecto al volumen de las esferas.

El medicamento puede ser soluble o insoluble en agua, con preferencia para medicamentos que tienen
40 una solubilidad que es superior a 1:100 en agua tamponada a pH 7. Su punto de fusión deberá estar por
encima del punto de fusión del aglutinante, por ejemplo más de 20-30◦C por encima del punto de fusión
del aglutinante. En la mayorı́a de los casos, el punto de fusión del medicamento se encuentra por encima
de 120◦C e incluso por encima de 140◦C. El medicamento deberá encontrarse en forma de partı́culas
sólidas a la temperatura usada en el proceso de la invención. El tamaño de partı́cula del medicamento
45 puede estar dentro de la gama contemplada para los procesos convencionales de granulación/pelletización,
es decir, dentro de 1-200 µm, en particular 5-100 µm. De este modo, el proceso es aplicable incluso a
sustancias medicamentosas cohesivas. En función de la potencia del medicamento, de la velocidad de
liberación deseada y de los parámetros del proceso usados para la preparación de los pellets, el contenido
en medicamento puede variar entre 1-90% de los pellets finales (p/p), aunque en situación normal el
50 contenido en medicamento será de 20-80% (p/p).

El proceso de la presente invención se puede usar potencialmente para cualquier medicamento que
tenga que administrarse por vı́a oral con el fin de mantener niveles en sangre predeterminados durante
todo el dı́a. De este modo, el medicamento puede ser un broncodilatador, un antiinflamatorio, un anti-
55 neoplástico, un citostático, un anticonceptivo, un anticoagulante, un anestésico para aliviar el dolor, ası́
como medicamentos usados en diferentes campos tales como urologı́a, ginecologı́a, autoinmunidad, gas-
troenterologı́a. Medicamentos especı́ficos que pueden ser citados son paracetamol, ácido acetilsalicı́lico,
morfina, teofilina, proxofilina, ácido tranexámico, hormonas esteroidales, omeprazol incluyendo, cuando
resulte adecuado, las correspondientes sales farmacéutica y fisiológicamente aceptables y profármacos de
60 los mismos, tales como ésteres, cuyas sales y profármacos darán lugar a efectos terapéuticos.

Las sustancias aglutinantes de tipo cera, incluyendo las propias ceras, son ya bien conocidas en el

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campo galénico y comprenden sustancias plásticas naturales, semisintéticas o sintéticas. La presente in-
vención puede utilizar sustancias similares a ceras que son termoplásticas con puntos de fusión superiores
a +40◦C, preferentemente superiores a +45◦ e inferiores a +120◦ C, tal como inferiores a +110◦ C. Prefe-
rentemente, las buenas sustancias termoplásticas similares a ceras tienen puntos de fusión de 70-100◦C.
5 En el caso de una sustancia de tipo cera con un punto de fusión superior a 120◦C, es posible licuarla
mediante simple elaboración mecánica para que dicha sustancia pueda ser también útil en la presente
invención.

El aglutinante puede consistir en una o más sustancias termoplásticas similares a ceras, insolubles
10 en agua, mezcladas posiblemente con o más sustancias termoplásticas similares a ceras que son menos
hidrófobas que dicha o dichas sustancias similares a ceras, insolubles en agua. Para conseguir la ca-
racterı́stica deseada de liberación constante, se cree que las sustancias similares a ceras individuales del
aglutinante deberán ser prácticamente no degradables e insolubles en los fluidos gastrointestinales bajo
el marco de tiempo relevante y al menos bajo la fase de liberación inicial.
15
Las sustancias similares a ceras, insolubles en agua, útiles, pueden tener una solubilidad en agua
inferior a aproximadamente 1:5000 (p/p).

Las sustancias aglutinantes potenciales son preferentemente insolubles en agua con tendencias
20 hidrófilas y/o hidrófobas más o menos pronunciadas. Concretamente, la sustancia de tipo cera puede
comprender alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, glicéridos (mono- di- y triglicéridos) de ácidos
grasos, grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales y polı́meros hidrófobos e hidrófilos que tienen
espinas dorsales hidrocarbonadas. Una sustancia de tipo cera insoluble en agua, hidrófoba, particular-
mente útil, es cera microcristalina, por ejemplo, Petrolite 195 (Petrolite Corp. U.S.A.). Sustancias de
25 tipo cera particularmente útiles con diferentes grados de hidrofilicidad/hidrofobicidad(lipofilicidad son
cera de abejas (pronunciadamente lipófila), gliceromonoestearato (GMS) y ésteres de sorbitan (por ejem-
plo, Span 60 que tiene un punto de fusión de 50◦C y un valor HLB de 4,7).

Con el fin de seleccionar sustancias de tipo cera que tengan buenas propiedades termoplásticas para
30 la pelletización, es importante verificarlas empı́ricamente tal como se indica en la parte experimental
aquı́ descrita. Esto depende del conocimiento que se tenga con respecto a los parámetros crı́ticos de
las sustancias de tipo cera que son deficientes por el momento. Sin embargo, se cree que su equilibrio
hidrófobo/hidrófilo puede ser de importancia ası́ como su viscosidad y ángulo de contacto. Deberı́an bus-
carse sustancias termoplásticas de tipo cera entre aquellas que tienen viscosidades por debajo de 10000
35 mPas (cps) a la temperatura de pelletización, por ejemplo a 70◦ C, y un equilibrio hidrófilo-lipófilo (valor
PLB) inferior a 5, con preferencia inferior a 3.

En total, el contenido en aglutinante puede ser del orden de 10-90% (p/p), tal como 10-50% (p/p) con
un lı́mite superior preferido de 30% o 40% (p/p). En particular, la gama preferida es de 15-25% (p/p).
40
Las sustancias auxiliares (a excepción del aglutinante) usadas en conexión con la invención son aquellas
normalmente empleadas en este campo. Por ejemplo, se pueden incluir cargas convencionales, tal como
hidrogenofosfato de calcio, lactosa de la calidad adecuada. Ejemplos de otras sustancias auxiliares son
sustancias tampón y sustancias que aumentan la velocidad de liberación.
45
Los pellets de la presente invención están destinados principalmente a ingestión oral y a su paso a
través del canal gastrointestinal. El ambiente de pH de los pellets ingeridos cambia durante el paso.
Debido a este cambio, la solubilidad de las partı́culas medicamentosas puede cambiar ası́ como la solubi-
lidad y estabilidad de la carga y matriz aglutinante. El efecto de la variación de la solubilidad durante
50 el paso a través del tracto gastrointestinal puede ser contrarrestado por adición de sustancias auxiliares
que tengan un carácter ácido o básico que contribuya a un “micro-ambiente” tamponado en los pellets de
la invención. Esto constituye un medio ya bien conocido para ajustar la velocidad de liberación a partir
de tabletas y gránulos. El mismo principio puede ser aplicado a los pellets de la presente invención. Por
tanto, se pueden incluir sustancias básicas tal como hidróxido de magnesio y sustancias ácidas tal como
55 ácido tartárico. La selección entre sustancias tampón básicas o ácidas depende del medicamento y del
punto en el tracto gastrointestinal en donde ha de liberarse el medicamento. En muchos casos, cargas
que tengan la capacidad tampón adecuada puede actuar como sustancias tampón. El presente proceso
como tal no prohı́be un efecto de estallido. Sin embargo, el efecto de estallido puede ser contrarrestado
fácilmente por reducción de la concentración de partı́culas sólidas medicamentosas en la superficie del
60 pellet. Esto puede ser conseguido por adición, en una etapa posterior del proceso de pelletización, de una
sustancia termoplástica de tipo cera, hidrófoba, insoluble en agua, como se ha definido anteriormente.
Esta sustancia adicional de tipo cera se añade como un polvo finamente dividido a una temperatura del

5
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proceso que cause la fusión de la sustancia y el revestimiento de los pellets producidos. La sustancia de
tipo cera usada en esta etapa de revestimiento puede constituir entre 1 y 10% de la cantidad total de
ingredientes añadidos. Por tanto, se pueden producir pellets que tengan una liberación aproximadamente
constante incluso desde los primeros momentos de la fase de liberación inicial. Los pellets producidos de
5 acuerdo con la invención pueden ser también revestidos por medios convencionales.

En relación con los gránulos y tabletas ya conocidos que tienen caracterı́sticas de liberación retardada,
es sabido que ciertas sustancias en polvo, tal como talco, cuando se sitúan en la superficie de gránulos
o tabletas de liberación retardada tienen un efecto de aumentar la velocidad de liberación global. Por
10 tanto, una de las modalidades de la invención consiste en equilibrar el aglutinante de manera que se
formen pellets ligeramente sobre-humectados durante la elaboración mecánica y luego, como se indica en
el estado de la técnica, añadir en una segunda etapa un compuesto que aumenta la velocidad tal como
un polvo fino, para continuar entonces la elaboración de manera que las superficies de los pellets lleguen
a quedar recubiertas con el polvo.
15
Las unidades de dosificación de los pellets de la invención se pueden administrar en aquellas formas
ya conocidas para las formulaciones de dosificación en unidades múltiples, por ejemplo como cápsulas
(bien con revestimiento entérico o bien sin revestir), suspensiones, sellos, tabletas.

20 La invención se ilustra en la parte experimental y se define en las reivindicaciones adjuntas que cons-
tituyen una parte integral de la descripción.
Parte experimental
Preparación de los pellets
25
Como equipo de pelletización se utilizó un Pellmix pl 1/8 (Niro Atomizer, Dinamarca). La carga, el
medicamento y el aglutinante sólido consistente en sustancias aglutinantes de tipo cera se transfirieron
a una cuba mezcladora que puede haber sido precalentada. Los polvos se mezclaron a 1200 rpm apro-
ximadamente hasta que se alcanzó una temperatura en el producto de 90◦ C, tras lo cual la velocidad
30 del impulsor se disminuyó a 500 rpm para formulaciones a base de hidrogenofosfato de calcio y a 1000
rpm para formulaciones a base de lactosa. Se permitió un tiempo adicional de 5-15 minutos para que se
formaran los pellets. Finalmente, los productos fueron extraı́dos del mezclador, enfriados en bandejas y
fraccionados.
35 Las sustancias aglutinantes usadas en estos experimentos fueron: monoestearato de glicerilo (= GMS),
alcohol estearı́lico, ácido esteárico, triglicérido (Danske Sukkerfabrikker, Dinamarca), cera de abejas, cera
microcristalina (= cera-MC), todas ellas sustancias de tipo cera y termoplásticas (la cera-MC fué Petro-
lite 195 (Petrolite Corp., U.S.A.)).
40 Los resultados de los experimentos de liberación se ofrecen gráficamente en las Figuras 1-6.
Figura 1: Efecto del tipo de aglutinante sobre la liberación de paracetamol.
Figura 2: Efecto de la composición aglutinante sobre la liberación de paracetamol.
45
Figura 3: Efecto del contenido en medicamento sobre la liberación de teofilina.
Figura 4: Efecto del pH y de la solubilidad de la carga sobre la liberación de paracetamol. CHP
significa hidrogenofosfato de calcio (CaHPO4 ).
50 Figura 5: Efecto sobre la liberación de paracetamol de la adición de un polvo lipófilo fundible.
Figura 6: Efecto sobre la liberación de paracetamol de la adición de talco.

Ejemplo 1
55
Efecto del tipo de aglutinante

Composición: CaHPO4 888 g

60 Paracetamol 120 g
Monoestearato de glicerilo (GMS) 96 g
Sustancias aglutinantes lipófilas 96 g

6
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La liberación de las fracciones de 1000 µm-1400 µm de los productos se midió en un aparato de

disolución USP. La velocidad rotacional del cestillo fué de 100 rpm y el medio consistió en 1000 ml de
Fluido Gástrico Simulado, sin enzimas (pH: 1,2).

5 TABLA 1
Efecto del tipo de aglutinante sobre la liberación de paracetamol

% Liberación
10
Horas 0,66 1 2 4 6 8

Aglutinante:
15
GMS 50 62 81 97 100 100
GMS+Alcohol estearı́lico 29 35 49 68 79 87
GMS+Acido estearı́lico 27 32 43 62 78 91
20 GMS+Triglicérido DS 19 24 38 60 74 86
GMS+Cera de abejas 20 23 31 47 61 72
GMS+Cera-MC 19 21 26 34 41 47

La combinación de GMS con aglutinantes lipófilos hizo posible modificar la velocidad de liberación.
25
La mezcla GMS/cera-MC mostró propiedades de liberación retardada relativamente buenas (Figura 1).

Ejemplo 2

Efecto de la composición aglutinante

30

Composición: CaHPO4 888 g

Paracetamol 120 g
Aglutinante 192 g
35

El aglutinante fué GMS puro, GMS/cera de abejas (3:1), GMS/cera de abejas (1:1) o GMS/cera de
abejas (1:3). La disolución se midió como en el Ejemplo 1.

40 TABLA 2
Efecto de la composición aglutinante

% Liberación
45

Horas 0,66 1 2 4 6 8

Aglutinante:
50

GMS 50 62 81 97 100 100

GMS+Cera de abejas 3:1 28 33 47 67 81 92
GMS+Cera de abejas 1:1 20 23 31 47 61 72
55 GMS+Cera de abejas 1:3 11 13 16 21 25 29

Como se muestra en la Tabla 2 y en la Figura 2 fué posible modificar el perfil de liberación variando
la composición del aglutinante.
60

7
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Ejemplo 3

Efecto del contenido en medicamento

5
Composición: A B C

Teofilina 150 g 477 g 700 g

CaHPO4 850 g 323 g 0 g
10 GMS 96 g 80 g 76 g
Cera-MC 89 g 75 g 71 g

La velocidad de liberación se midió como en el Ejemplo 1.

15
TABLA 3
Efecto del contenido en medicamento

20 % Liberación

Horas 1 3 5 7 9 11

25 Aglutinante:

Composición A 11 19 27 36 46 55
Composición B 19 41 60 74 85 94
Composición C 24 44 60 75 85 91
30

Como se muestra en la Tabla 3 y en la Figura 3, el contenido en medicamento podrı́a constituir un

total de hasta 80-90% aproximadamente del peso total del pellet.

35 Ejemplo 4

Efecto de la carga y del pH del medio de disolución

Composición D: CaHPO4 880 g

40

Paracetamol 120 g
GMS 99 g
Cera-MC 195 93 g
45

Composición E: Lactosa, malla 450 880 g

50
Paracetamol 120 g
GMS 99 g
Cera-MC 195 93 g
55
De manera análoga al método descrito en el Ejemplo 1 se midió la liberación de paracetamol en fluido
gástrico simulado (pH 1,2) y en fluido intestinal simulado (pH 7,5).

60

8
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TABLA 4
Efecto de la carga y del pH del medio de disolución

5 % Liberación (pH 1,2)

Horas 0,33 0,66 1 2 4 6 8

10 Composición D 19 23 25 29 35 40 45
Composición E 47 77 90 99 100 100 100

% Liberación (pH 7,5)

15
Horas 0,33 0,66 1 2 4 6 8

Composición D 15 17 20 25 34 42 48
20 Composición E 44 72 86 97 98 100 100

Como se muestra en la Tabla 4 y en la Figura 4, la velocidad de liberación dependı́a en gran medida

de la solubilidad de la carga (CaHPO4 o lactosa). El pH del medio tuvo solo un efecto menor sobre la
liberación de paracetamol a partir de los productos D y E.
25
Ejemplo 5

Adición de un polvo lipófilo fundible.

30
Composición: F G

CaHPO4 648 g 648 g

Paracetamol 360 g 360 g
35
GMS 48 g 48 g
Cera de abejas 144 g 144 g
Precifac aprox. 5 g

40 La porción de Precifac (palmitato de cetilo, Gatefosse, Francia, composición G) se añadió al final de

la fase de pelletización, tras lo cual la mezcla se elaboró durante 30 segundos más. La liberación en fluido
gástrico simulado (pH 1,2) se midió de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 1.
TABLA 5
45
Efecto de la adición de un polvo lipófilo fundible

% liberación en fluido gástrico simulado

50
Horas 0,33 0,66 1 2 4 8 11

Composición F 17 19 21 25 37 41 48
Composición G 4 5 6 8 12 16 18
55

Como se muestra en la Tabla 5 y en la Figura 5, se consiguió una disminución sustancial en la velocidad

de liberación inicial y también en la velocidad de liberación total mediante la adición de un polvo lipófilo
fundible (Precifac).
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Ejemplo 6

Efecto de la adición de talco

5
Composición H I

CaHPO4 888 g 888 g

Paracetamol 120 g 120 g
10 GMS 48 g 48 g
Cera de abejas 144 g 144 g
Talco 5g

15 La porción de talco se añadió después de la fase de pelletización para la composición 1, tras lo cual
la mezcla se elaboró durante 30 segundos más. La adición de talco aumentó la velocidad de liberación
global sin aumentar la liberación inicial.

La liberación de paracetamol en fluido gástrico simulado (pH 1,2) se midió de manera análoga a la
20 descrita en el método del Ejemplo 1.
TABLA 6
Efecto de la adición de talco
25
% liberación (pH 1,2)

Horas 0,33 0,66 1 2 4 8 11

30
Composición H 10 11 13 16 21 29 34
Composición I 9 12 15 23 34 50 58

Como se muestra en la Tabla 6 y en la Figura 6, la adición de talco aumentó la velocidad de liberación

35 global sin aumentar la velocidad de liberación inicial.

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REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de pellets de liberación retardada que comprende pelletizar una
mezcla que contiene el medicamento en forma finamente dividida y un aglutinante, caracterizado por-
5 que:
(a) dicho aglutinante se encuentra en forma de partı́culas y consiste en una o más sustancias aglutinantes
de tipo cera, insolubles en agua, con un punto de fusión por encima de 40◦C; y
(b) dicha etapa de pelletización se efectúa elaborando mecánicamente dicha mezcla, en un mezclador
10 de alto esfuerzo cortante, bajo la entrada de una cantidad suficiente de energı́a para que funda el
aglutinante y tenga lugar la pelletización;
- con la condición de que queden excluidos los medicamentos en forma cohesiva en combinación con
aglutinante en exceso para proporcionar pellets sobre-humedecidos que son posteriormente elaborados
15 mecánicamente junto con una porción adicional del medicamento.

2. Un proceso para la preparación de pellets de liberación retardada según la reivindicación 1, ca-

racterizado porque dichos pellets, una vez formados:
20 (i) se tamizan para separar con ello pellets de tamaños por encima y por debajo de lı́mites predeter-
minados, tras lo cual
(ii) los pellets restantes son repartidos en unidades de dosificación.
3. Un proceso para la preparación de pellets de liberación retardada según cualquiera de las reivin-
25
dicaciones 1 y 2, caracterizado porque se añade otra porción de una sustancia aglutinante de tipo cera
a la mezcla una vez formados los pellets, tras lo cual se continúa la elaboración de la mezcla de manera
que la sustancia de tipo cera de la otra porción funda y revista a los pellets.

4. Un proceso para la preparación de pellets de liberación retardada según cualquiera de las reivindi-
30
caciones 1 a 3, caracterizado porque el medicamento está destinado al tratamiento de una enfermedad
dentro de los campos de urologı́a, ginecologı́a, autoinmunidad o gastroenterologı́a.

35

40

45

50

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
55 aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.

60 Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada

reserva.

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