QUÍMICA FARMACÊUTICA

Conceito
Grupo farmacofórico
Relação estrutura – atividade
Interação fármaco - receptor

Conceitos importantes
Fármaco: Substância usadas para prevenir ou para curar doenças nos homens,

animais e plantas. (Princípio ativo)

Atividade: efeito farmacológico (analgésico, bloqueador -adrenérgico etc.).

Potência: medida quantitativa do efeito.

Droga: substâncias extraídas de vegetais ou para substâncias entorpecentes.

N
CH3
CH3
N
CO2CH3

O
H O HO OH
Morfina
Cocaína

1
 Conceitos importantes
Farmacóforo: Porção da estrutura química do fármaco que se liga ao

sítio de ação, importante para a atividade biológica. Parte responsável pela

ação.

Estrutura mínima: Relacionado com o grupo farmacofórico, estrutura

indispensável à atividade.

Estrutura geral: Estrutura química que caracteriza uma determinada

classe farmacológica.

Relação estrutura-atividade: Verificação de como e quanto (quali

e quantitativamente) a modificação ou diferença estrutural de

análogos interferem na atividade biológica.

Fármacos:
EMPREGO

A)Fornecimento de elementos carentes ao organismo

B) Prevenção de uma doença ou infecção

C) Bloqueio temporário de uma função normal

D)Correção de uma função orgânica desregulada

E) Destoxificação

F) Agentes auxiliares de diagnóstico

2
 Gênese de Fármacos
• Acaso

• Triagem empírica

• Extração de fontes naturais

• Modificação molecular

• Planejamento racional

Classificação dos Fármacos

Quanto a origem:

1) Naturais:

a- Mineral (ex.: enxofre, fosfatos, cálcio, sódio, magnésio, ferro)

b- Animal (ex.: hormônios – insulina, óleos de fígado de peixe – vitaminas A e E)

c- Vegetal (ex.: alcalóides, glicosídeos – cardiotônicos, antineoplásico – taxol,

quinina – antimalárico). Constituem a maioria dos fármacos de origem natural

d- Microorganismos (ex.: penicilina – antibacteriano)

3
 Classificação dos Fármacos

Quanto a origem:

2) Sintéticos:

- Fármacos desenvolvidos em laboratório

- Fase de bancada, semi-industrial e industrial

Classificação dos Fármacos

2) Sintéticos
- Síntese da aspirina:
- Primeiro fármaco sintético – Bayer
- Analgésico- Inibidor da enzima COX

hidrólise oxidativa

Salix alba salicilina AAS

4
 Classificação dos Fármacos

3) Semi-Sintéticos
- Sintetizados a partir de produtos naturais

Ex: heroína, vitaminas....

Papoula  Morfina (natural)  Heroína

Nomenclatura

Nomes dos fármacos

1) Sigla ou número de código: XYZ002011

2) Nome químico: (N-(4-hidroxifenil) etanamida)

3) Nome de registro, de patente ou comercial: Tylenol

4) Nome genérico ou comum: paracetamol

5) Sinônimo: acetaminofeno

5
 Modificações Moleculares

Desenvolvimento de Fármacos

trinômio dedicação/intuição/sorte (KUBINYI, 1998).

6
 Modificação Molecular

Vantagens:
 maior probabilidade de se obter derivados com
propriedades superiores ao composto protótipo
 menor custo
 menor tempo de produção

Modificação Molecular

Processos gerais Processos especiais

• Adição molecular •Transformações no anel

• Replicação molecular •Bioisosterismo
• Hibridação molecular • Latenciação
• Simplificação molecular

7
 Processos Gerais de Modificação Molecular
ADIÇÃO MOLECULAR

MANDELATO DE METENAMINA
SALICILATO DE COLINA

HIBRIDAÇÃO MOLECULAR

REPLICAÇÃO MOLECULAR

dimeticona (dimetilpolissiloxana)

8
 SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR

cocaína procaína benzocaína

Processos Especiais de Modificação Molecular

ABERTURA DE ANEL

estradiol ácido bisdesidrosinólico

clonidina seco-clonidina

FECHAMENTO DE ANEL

tiaprida sulpirida

9
 INTRODUÇÃO DE GRUPOS VOLUMOSOS

INTRODUÇÃO DE LIGAÇÕES DUPLAS (VINILOGIA)

Bioisosterismo

Bioisóstero
BIOISÓSTERO É UM COMPOSTO RESULTANTE DA SUBSTITUIÇÃO DE
UM ÁTOMO OU GRUPO DE ÁTOMOS POR OUTRO ÁTOMO OU GRUPO DE
ÁTOMOS, AMPLAMENTE SEMELHANTES. O OBJETIVO DA
SUBSTITUIÇÃO ISOSTÉRICA É CRIAR UM NOVO COMPOSTO QUE
APRESENTE PROPRIEDADES BIOLÓGICAS SEMELHANTES AO
PROTÓTIPO. A SUBSTITUIÇÃO ISOSTÉRICA PODE SER FÍSICO-
QUÍMICA OU TOPOLOGICAMENTE FUNDAMENTADA

Glossary of Terms Used in Medicinal Chemistry

C-G Wermuth, C.R. Ganellin et al., Pure and Applied Chemistry 1998, 70, 1129.

10
SUBSTITUIÇÃO ISOSTÉRICA
compostos ou grupos de átomos que têm o mesmo
ISÓSTEROS
número e disposição de elétrons (Langmuir, 1919)

Grupos com configurações estéricas e

eletrônicas semelhantes
EX: anti-histamínicos
R’
R – X – (CH2)2 – N R

X = – O, – NH, – CH2

ISÓSTEROS BIOISÓSTEROS

Isósteros clássicos: Grupos com configurações estéricas e eletrônicas

semelhantes

Isósteros não clássicos: originam compostos com disposição estérica e

configuração eletrônica semelhantes

Bioisosterismo não-clássico

11
 Cimetidina
Robin Ganellin et al., 1974
US 3950333 1974, 1976 - SK&F
Brit. J. Pharmacol. 53, 435 (1975).
Ranitidina
Barry J. Price et al., 1978
US 4128658 1978 - Allen & Hanburys
Brit. J. Pharmacol. 66, 464 (1979)

c c
a b
b a

fluconazol

12
 7-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidinona 4-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazinona

sildenafila (Viagra®)
Pfizer
vardenafila (Levitra®)
sildenafil Bayer-GSK

vardenafil

2003 – US$ ca. 2 bilhões

2013 – US$ ca. 3,47 bilhões

LATENCIAÇÃO

R
E

X
C
B E EFEITO
P FARMACOLÓGICO
T
A
F O
R
R
R R
E
E C
EFEITO
E
F F P FARMACOLÓGICO
I T
O
R F R
T
A T
T METABOLIZAÇÃO
Adaptado: BUNDGARD, 1991

13
PROBLEMAS QUE LIMITAM A UTILIZAÇÃO DE UM
FÁRMACO

Adaptado: BUNDGARD, 1991

Principais Objetivos da LATENCIAÇÃO

formulação

L
O A
ação T
à toxicidade seletividade
prolongada
E
Ç
A N
I C
biodisponibilidade

14
MÉTODOS DE OBTENÇÃO MAIS UTILIZADOS

 Formação de ésteres (-COOR), amidas (–CONHR),

imidas (–CONHCOR), carbamatos (–NHCOOR):
ativação enzimática

 Formação de iminas (–HC=N–R), bases de Mannich

(–NH–CH2–N(R)COR), enaminas (NHCH=CRR):
ativação não-enzimática (degradação química)

Pró-fármaco X Análogo

PROTÓTIPO ANÁLOGO PRÓ-FÁRMACO

EPINEFRINA isoprenalina dipivefrina

15
 CLASSIFICAÇÃO

Segundo Wermuth (1984):

pró-fármacos clássicos;

bioprecursores;

pró-fármacos mistos;

fármacos dirigidos;

pró-fármacos recíprocos.

CLASSIFICAÇÃO
Pró-fármaco clássico

ENALAPRIL ENALAPRILATO

anti-hipertensivo pobre absorção pela

inibidor da ECA administração oral

16
CLASSIFICAÇÃO
Pró-fármaco recíproco

ÁCIDO ACETIL
SALICÍLICO PARACETAMOL

 toxicidade
 dose
do grupo ácido

PRÓ-FÁRMACO

CLASSIFICAÇÃO
Bioprecursor

abertura do anel

LOVASTATINA forma ativa

anti-hiperlipidêmico

17
CLASSIFICAÇÃO
Diferenças entre pró-fármaco e bioprecursor

CARACTERÍSTICA PRÓ-FÁRMACO BIOPRECURSOR

Transportador sim não

fortemente levemente
Lipofilicidade
modificada modificada
oxidativa
Bioativação hidrolítica
ou redutiva

química ou somente
Catálise
enzimática enzimática

CLASSIFICAÇÃO
Pró-fármaco misto

B oxidação
PFM H
E

hidrólise
enzimática

18
INFLUÊNCIA DOS PARÂMETROS
FÍSICO-QUÍMICOS NA AÇÃO DE
FÁRMACOS

19
 Ação do fármaco: fases farmacêutica, farmacocinética
e farmacodinâmica

Três fatores são determinantes:

1) Propriedades físico-químicas: solubilidade,
coeficiente de partição (lipofilicidade) e grau de
ionização (pKa).
2) Estrutura química: ressonância, efeitos indutivos,
isosterismo, tipos de ligações químicas, distribuição
eletrônica, etc.
3) Conformação espacial: fatores tridimensionais,
distâncias interatômicas, estereoquímica.

PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

• A atividade de fármacos está diretamente relacionada com os

mecanismos de absorção, distribuição e atividade intrínseca

• Para que os fármacos atuem é necessário que se dissolvam,

atravessem membranas biológicas e alcancem os seus sítios de ação

• Fármacos são, em geral, ácidos ou bases fracas cujas formas

neutra e ionizada se mantém em equilíbrio quando em solução

20
 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

1) Solubilidade
 Fármaco hidrofílico
 Fármaco lipofílico

Fases farmacêutica e farmacocinética

PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

1) SOLUBILIDADE

MORFINA
Solúvel em água
Insolúvel em água na foram neutra

21
 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

1) SOLUBILIDADE

Graf. 1 - Níveis sangüíneos de fenobarbital em função do tempo,

após injeção intramuscular de três dosagens distintas.
A velocidade de absorção de fármacos depende da velocidade
de dissolução que, entres outras propriedades, depende
também do tamanho das partículas

PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

2) LIPOFILICIDADE (Log P)

Relacionada com a passagem através de membranas plasmáticas

- ABSORÇÃO

22
 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

Log P
(coeficiente de partição)

P= Corg
Log P=
[ FASE ORGÂNICA ]
Caq
[ FASE AQUOSA ]

FÁRMACOS Log P
LIPOFÍLICOS ATRAVESSAM
MEMBRANAS MELHOR PERFIL
MAIS FARMACOLÓGICO
FACILMENTE

PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

2) COEFICIENTE DE PARTIÇÃO

A absorção depende da lipossolubilidade do fármaco, uma vez que esta

propriedade está relacionada com a passagem através das
membranas lipídicas.

A lipossolubilidade de uma substância pode ser verificada pelo seu

coeficiente de partição o/a (P).

Para fármacos hidrofílicos P < 1

Para fármacos lipofílicos P > 1

23
 Cálculo de P (log P):

É a razão entre concentrações de uma substância, em condições de

equilíbrio, em um sistema bifásico constituído por uma fase orgânica
e uma fase aquosa:

P = [fase orgânica] / [fase aquosa]

PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

Log P
(coeficiente de partição)

R = H DIGITOXINA
R = OH DIGOXINA

TABELA - Coeficiente de partição

e absorção gastrintestinal de
fármacos cardiotônicos

Fármaco Log P Absorção TGI Meia Vida

P [CHCl3/MeOH:H2O (16:84)] (%) (h)

digitoxina (R=H) 96,5 100 144

digoxina (R-OH) 81,5 70-85 38

24
 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

Perfil comparativo das propriedades físico-químicas

do metoprolol e do atenolol

farmacocinética farmacocinética

farmacodinâmica Contra-indicado em
Contra-indicado em
pacientes com pacientes com
distúrbios no SNC distúrbios renais

metoprolol atenolol
pKa = 9,7 pKa = 9,6
lipossolúvel Log P = 1,88 Log P = 0,16 hidrossolúvel
(octanol/água) (octanol/água)

Algumas modificações moleculares que resultaram em

aumento da lipofilia:

HO CH3 H N Cl HO CH3 H N
OH OH

NH2 NH2

OH O OH O O OH O OH O O
Tetraciclina Clortetraciclina

O O S
O H H H H
H H N N
H H N N N N
N N
O O O O O O
O O CH2CH3
n-C6H13 CH2CH3
Hexetal Fenobarbital
Pentobarbital Tiopental

25
 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

3) Constante de ionização

PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
pKa
(constante de ionização)

Predizer o perfil farmacocinético

de compostos

Ka

Ka

[H+][A-] [H+][B]
Ka = Ka =
[HA] [BH+]

pKa = pH + log Cni pKa = pH + log Ci

Ci Cni

Grau de ionização  Equação de Henderson-Hasselbach:

26
 IONIZAÇÃO DE BASES FRACAS E ÁCIDOS FRACOS

pKa = pH+log [HA] Fármacos ácidos

[A-]

pKa = pH+log [B]

Fármacos básicos
[BH+]

PREVISÃO DA PROPORÇÃO DE FORMAS IONIZADAS

E NÃO-IONIZADAS DO FÁRMACO

aspirina: pka 3,5

forma ácida forma básica

(não-ionizada) (ionizada)

pka-pH
10 = [forma ácida] / [forma básica]

3,5-1,5
Estômago (pH = 1,5) 10 = [forma ácida] / [forma básica] = 100/1
3,5-6,0
Intestino (pH = 6,0) 10 = [forma ácida] / [forma básica] =
-2,5
= 10 = 1/316

27
OBJETIVOS DA QUIMICA FARMACEUTICA

Ex:

28