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Extensão para o método de análise de histograma ponderado:

combinando amostragem guarda-chuva com cálculos de energia livre


Marc Souaille 1 , Benoît Roux

Departments of Physics & Chemistry, Université de Montréal, CP 6128, succ. Centre-Ville, Canadá H3C 3J7
Recebido em 11 de abril de 2000; aceito em 27 de abril de 2000
Resumo
O Método de Análise de Histograma Ponderado (WHAM) de Kumar et al. (J. Comput. Chem. 13 (1992) 1011), é usado para combinar
perturbações de energia livre com cálculos de amostragem guarda-chuva. A formulação é geral e permite o cálculo ideal das energias livres de um
conjunto de simulações de dinâmica molecular geradas na presença de guarda-chuva de polarização arbitrária potenciais de janela de amostragem. O
método produz a energia livre associada a uma determinada simulação, bem como a probabilidade distribuição das configurações do sistema molecular,
extraindo as informações contidas em todas as simulações tendenciosas (o Windows) de forma otimizada. O método apresenta algumas vantagens em
comparação com a perturbação de energia livre padrão (FEP) e métodos de integração termodinâmica (TI), porque o potencial de janela pode ser usado
para restringir o espaço conformacional para regiões específicas durante os cálculos de energia livre.  2001 publicado pela Elsevier Science BV
Palavras-chave: Simulações; Amostragem; Biomoléculas; Alquimia de computador
1. Introdução
Simulações de computador de modelos atômicos detalhados é uma abordagem poderosa para fazer progresso em nosso compreensão dos fatores
microscópicos responsáveis pela estabilidade conformacional de macromoléculas biológicas. Uma importante classe de problemas
computacionais requer o cálculo da influência das substituições de aminoácidos na estabilidade termodinâmica relativa de uma proteína em
diferentes estados conformacionais. Esses problemas podem ser formulados, utilizando uma análise baseada em ciclos termodinâmicos, em
termos da diferença de energia livre correspondente a uma transformação alquímica entre duas funções de energia
potencial, U  A e U  B [1,2]. Perturbação de energia livre (FEP) e integração termodinâmica (TI) representam as técnicas mais amplamente
utilizadas para calcular o diferença de energia livre alquímica entre U  A e U  B usando simulações de computador (ver [1,2] para uma
revisão). Enquanto o
* Autor para correspondência. Endereço atual: Departamento de Bioquímica e Biologia Estrutural, Weill Medical College da Cornell University,
1300 York Avenue, New York, NY 10021, EUA.
Endereço de e-mail: benoit_roux@med.cornell.edu (B. Roux).
1 Endereço atual: Phys. Chem. Inst., Universidade de Zurique, Winterthurerstrasse 190, CH-8057 Zurique, Suíça.
0010-4655 / 01 / $ - ver capa  2001 Publicado por Elsevier Science BV
PII: S 0 0 1 0 - 4 6 5 5 (0 0) 0 0 2 1 5 - 0

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a diferença de energia livre entre dois sistemas pode ser muito grande, torna-se computacionalmente conveniente introduzir
um parâmetro de acoplamento termodinâmico λ [3] para descrever um sistema intermediário não físico com energia potencial
U (λ) . A energia potencial U (λ) é construída como uma combinação daquelas que descrevem os verdadeiros sistemas físicos A
e B de tal modo que a sua energia potencial são recuperados no “pontos terminais”, isto é, L (λ = 0 ) = L  A , e L (λ = 1 ) = L  B .
A diferença de energia livre total é então expressa como uma soma de etapas intermediárias sucessivas, em FEP, ou como uma integral
sobre uma força generalizada média, em TI.
Diferentes estudos têm mostrado que a obtenção de resultados confiáveis usando as técnicas FEP ou TI é computacionalmente
caro mesmo para sistemas simples [9,10]. Embora FEP e TI difiram em sua formulação, eles geralmente são implementados de maneira muito
semelhante. Uma série de simulações correspondentes a um conjunto de valores discretos { λ  i } são gerados primeiro. As trajetórias são então
analisadas separadamente e as médias individuais são combinadas para produzir a energia livre total. Embora formalmente correto, este
procedimento não faz uso completo de todas as informações que estão presentes no conjunto de trajetórias. Por exemplo, uma trajetória gerada
com um determinado valor do o parâmetro de acoplamento λ  i fornece também algumas informações sobre a distribuição das configurações
correspondentes a diferentes valores do parâmetro de acoplamento. Assim, a implementação padrão de FEP ou TI não explora
a relação entre o conjunto de trajetórias e, portanto, não é ideal. Além disso, problemas de amostragem podem ser encontrado em FEP ou TI
quando existem grandes barreiras de energia que impedem uma exploração eficaz de o espaço configuracional dentro do tempo disponível do
computador. Neste caso, médias bem convergentes são difíceis para obter diretamente de trajetórias de dinâmica molecular "retas". Se a barreira
de energia pode ser associada a um coordenada generalizada particular, tal problema pode ser resolvido calculando explicitamente o potencial da
média force (PMF) [3] usando técnicas especiais de amostragem tendenciosa. Uma delas é a técnica de amostragem guarda-chuva de
Torrie e Valleau [11]. Na amostragem guarda-chuva, o sistema microscópico de interesse é simulado na presença de um potencial de janela de
polarização artificial, W , introduzido para melhorar a amostragem nas proximidades de uma região escolhida de espaço configuracional (ou seja,
as simulações tendenciosas são geradas usando a energia potencial polarizada [ U + W ]). O o potencial de polarização W serve para confinar o
sistema em torno de alguma região do espaço configuracional, ajudando a alcançar uma amostragem mais eficiente (esta é a razão pela qual o
potencial de polarização W é chamado de potencial de “janela”). Um cálculo completo requer uma série de simulações separadas, cada uma
enviesando a amostragem configuracional em torno de uma região do espaço configuracional. Em última análise, as informações das várias
simulações devem ser imparciais e recombinados para obter o resultado final. Um método útil para calcular as energias livres deve, portanto,
permitir extrair todas as informações disponíveis fornecido por um conjunto de simulações com diferentes λ  i e potenciais de amostragem
enviesados W  j de forma ótima. O método de análise de histograma ponderado (WHAM) proposto por Kumar et al. [5] pode ser usado para
atingir esse objetivo. WHAM representa uma generalização e uma extensão do método de histograma desenvolvido por Ferrenberg e Swendsen
[4]. Permite obter melhores estimativas combinando os resultados de todas as diferentes simulações. O A ideia central, que remonta ao método
de sobreposição máxima desenvolvido por Bennet [6], consiste em construir uma estimativa ótima da função de distribuição imparcial como
uma soma ponderada sobre os dados extraídos de todos os simulações e determinação da forma funcional dos fatores de ponderação que
minimizam o erro estatístico. WHAM agora é rotineiramente usado para calcular um PMF [5,7,13-18] ou diferenças de energia livre de
solvatação [5,8]. No entanto, o toda a força do WHAM não foi explorada até agora. Neste artigo, exploramos ainda algumas das possibilidades
do WHAM para combinar potenciais de polarização e perturbações de energia livre simultaneamente. Em particular, mostramos como WHAM
pode ser usado para calcular médias de quantidades arbitrárias. Em seguida, mostramos como potenciais guarda-chuva de polarização adicionais
podem ser introduzidos durante cálculos de energia. Para fins de completude, a derivação das equações WHAM é revisada brevemente. o
desenvolvimentos teóricos são ilustrados com exemplos simples e um código-fonte genérico de computador é dado em Apêndice.

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2. Desenvolvimentos teóricos
2.1. O método de análise de histograma ponderado
Nesta seção, revisamos brevemente a base do WHAM. O objetivo é obter uma probabilidade imparcial ideal distribuição ρ  0 (η) , onde η é
alguma coordenada de reação, a partir de um conjunto de simulações realizadas com uma perturbação potenciais. Vamos considerar um sistema
molecular de referência com a energia potencial U  0 ( R ) , onde R é o conjunto de coordenadas atômicas. A coordenada da reação η é uma
função das coordenadas atômicas, ou seja, η ( R ) . Vamos supor que um conjunto de simulação molecular foi realizado usando funções de
energia potencial da forma,
U  0 ( R ) + W  i
(
η ( R )
)
,
(1)
onde W  i (η ( R )) é algum potencial perturbador. A partir dessas simulações, um conjunto de distribuições de probabilidade enviesadas
{ ρ
(b)
Eu
(η) } pode ser obtido. ρ
(b)
Eu
(η) é calculado como histograma normalizado dos valores de η que ocorrem durante o simulação i . A distribuição de probabilidade imparcial
correspondente ρ
(você)
Eu
(η) da simulação i é definido como,
ρ
(você)
Eu
(η) = e β [ W  i  (η) - f  i ]
ρ
(b)
Eu
(η),
(2)
onde f  i é a energia livre proveniente da adição do potencial de polarização W  i (η ( R )) ao potencial de referência U  0 ( R ) . A seguir, as
energias livres { f  i } são assumidas como conhecidas, o método fornecendo a posteriori uma algoritmo para seu cálculo.
Foi demonstrado que o método WHAM simplifica consideravelmente a tarefa de recombinar os não imparciais histogramas ρ
(você)
Eu
(η) para obter a distribuição de probabilidade total ρ  0 (η) [7]. Consiste em escrever ρ  0 (η) como um η linear - combinação dependente da
distribuição de probabilidade imparcial,
ρ  0 (η) = C
N

i = 1
p  i (η) ρ
(você)
Eu
(η),
(3)
onde C é uma constante de normalização. Os pesos devem ser normalizados,
N

i = 1
p  i (η) = 1
(4)
e são escolhidos de forma a minimizar o erro estatístico cometido na distribuição de probabilidade total, ou seja, para qualquer
dado valor de η ,
∂ (σ  2 [ ρ  0 (η) ] )
∂p  i
= 0 .
(5)
Então ρ  0 (η) assume a forma,
ρ  0 (η) = C
N

i = 1
n  eu e
- β [ W  i (η) - f  i ]
∑ N
j = 1 n j  e
- β [ W  j (η) - f  j ]
ρ
(você)
Eu
(η)
(6)
= C
N

i = 1
n  eu
∑ N
j = 1 n j  e
- β [ W  j (η) - f  j ]
ρ
(b)
Eu
(η).
(7)
A derivação da Eq. (6) é fornecido no Apêndice.
Até agora, o tratamento assumia que os parâmetros de energia livre { f  i } eram conhecidos. Na verdade, esses parâmetros podem
ser obtido de forma auto-consistente. Na verdade, a definição da energia livre f  k é,

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e
- βf  k =

d ηρ  0 (η) e
- βW  k (η)
(8)
= C

d η
N

i = 1
n  eu e
- βW  k (η)
∑ N
j = 1 n j  e
- β [ W  j (η) - f  j ]
ρ
(b)
Eu
(η).
(9)
O conjunto de parâmetros { f  i } aparece à esquerda e à direita da Eq. (9) que pode ser resolvido iterativamente. Um primeiro estimativa de
valores { f  0i  } é usado no RHS de (9) para calcular um novo conjunto de valores { f 1i  } que por sua vez são usados como a nova estimativa para
calcular { f  2i  } e assim sucessivamente até a convergência do processo. Para se livrar da constante C , um pode introduzir uma restrição
adicional nos parâmetros de energia livre ou na função de distribuição imparcial. Para exemplo, subtrair a constante de deslocamento f  0 de todos
os f  i é equivalente a assumir que a distribuição ρ  0 (η) é normalizado. A seguir, a constante C será omitida.
WHAM foi anteriormente aplicado para o cálculo de um PMF [5,7,13-18] e energias livres [5,8] por
simulação de dinâmica molecular. A seguir, usamos o método para calcular médias de quantidades arbitrárias.
2.2. Usando WHAM para calcular médias
Na seção anterior, a dependência da coordenada η no conjunto de coordenadas atômicas R não foi especificada.
A formulação é válido para qualquer dimensão do sistema de coordenadas η , e particularmente no caso em que η ≡ R . Substituindo
η por R , Eq. (7) torna-se
ρ  0 ( R ) =
N

i = 1
n  eu
∑ N
j = 1 n j  e
- β [ W  j ( R ) - f  j ]
ρ
(b)
Eu
( R ).
(10)
Na expressão anterior, ρ  0 ( R ) é a distribuição ótima de configurações R correspondentes ao potencial
U  0 ( R ) , obtido a partir do conjunto de simulações utilizando funções de energia potencial polarizada da forma U  0 ( R ) + W  i ( R ) ,
e ρ
(b)
Eu
( R ) é a distribuição real das configurações que ocorrem durante a i th dessas simulações. Pode ser
formalmente expresso como,
ρ
(b)
Eu
( R ) ≡
1
n  eu
n  eu

l = 1
δ ( R - R i, l ),
(11)
onde R i, L é o l th destas configurações.
As energias livres correspondentes aos diferentes potenciais de polarização podem ser calculadas usando a distribuição ρ  0 ( R ) ,
portanto,
e
- βf  k =

d R e
- βW  k ( R )  ρ 0 ( R )
(12)
=

d R
N

i = 1
n  eu e
- βW  k ( R )
∑ N
j = 1 n j  e
- β [ W  j ( R ) - f  j ]
ρ
(b)
Eu
( R )
(13)
=

d R
N

i = 1
e
- βW  k ( R )
∑ N
j = 1 n j  e
- β [ W  j ( R ) - f  j ]
n  eu

l = 1
δ ( R - R i, l )
(14)
=
N

i = 1
n  eu

l = 1
e
- βW  k ( R i, l )
∑ N
j = 1 n j  e
- β [ W  j ( R i, l ) - f  j ]
.
(15)
Como na Eq. (9), as energias livres são obtidas de forma autoconsistente. No entanto, as distribuições de probabilidade ρ
(b)
Eu
( R ) aparecem apenas como quantidades formais e não precisam ser computadas explicitamente.

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Em vez de ρ  0 ( R ) , a distribuição de probabilidade enviesada ótima ρ  k ( R ) correspondente à k ésima perturbação
potencial U  0 ( R ) + W  k ( R ) poderia ser escolhido. Como feito para ρ  0 ( R ) , a distribuição ρ  k ( R ) pode ser expressa como um
combinação linear de distribuições de probabilidade imparcial
ρ  k ( R ) = C
N

i = 1
p  i ( R ) ρ
(você)
Eu
( R ),
(16)
Onde
ρ
(você)
Eu
( R ) = e β [ W  i  ( R ) - W  k  ( R ) - f  i + f  k ]
ρ
(b)
Eu
( R ).
(17)
Desta vez, as distribuições de probabilidade ρ
(você)
Eu
( R ) não são imparciais em relação a U  0 ( R ), mas a U  0 ( R ) + W  k ( R ) .
Em vez de proceder dessa maneira, ρ  k ( R ) pode ser obtido diretamente de ρ  0 ( R ) usando um análogo da Eq. (2), isto é,
ρ  k ( R ) = e - β [ W  k  ( R ) - f  k ]
ρ  0 ( R ).
(18)
Assim, uma vez que as energias livres { f  i } foram calculadas, um conjunto de distribuições de probabilidade ótimas ρ  k ( R ) é formalmente
acessível. A média de qualquer quantidade de interesse pode então ser calculada. Por exemplo, a energia média do
simulação k é,

U  0 ( R ) + W  k ( R )

k  =

d R
[
U  0 ( R ) + W  k ( R )
]
ρ  k ( R )
(19)
=
N

i = 1
n  eu

l = 1
[ U  0 ( R i, l ) + W  k ( R i, l ) ] e - β [ W  k  ( R i, l  ) - f  k ]
∑ N
j = 1 n j  e
- β [ W  j ( R i, l ) - f  j ]
.
(20)
As expressões anteriores são particularmente simples de usar em conjunto com um parâmetro de acoplamento λ , descrevendo
a conversão de um sistema molecular para outro. Neste caso, a função de energia potencial total é,
U ( R , λ) = ( 1 - λ) U  0 ( R ) - λU  1 ( R )
(21)
= U  0 ( R ) + λW ( R ),
(22)
Onde
W ( R ) = U  1 ( R ) - U  0 ( R ).
(23)
Para calcular a diferença de energia livre entre os dois sistemas ( λ = 0 e λ = 1), um conjunto de simulações é realizado
correspondendo a um conjunto predefinido de valores de λ . A simulação i é realizada usando a função de energia potencial
U  0 ( R ) + W  i ( R ) onde W  i ( R ) ≡ λ  i W ( R ) .
2.3. Amostragem guarda-chuva combinada com perturbação de energia livre
O cálculo da energia livre associada a uma transformação com um parâmetro de acoplamento muitas vezes requer um
extensa amostragem conformacional para determinados graus de liberdade. Em princípio, a amostragem guarda-chuva é o método
de escolha para aumentar a exploração do espaço conformacional em uma determinada região. Portanto, é interessante combinar
métodos de amostragem enviesados com os de simulações de energia livre no âmbito do WHAM. Neste caso, o
potencial perturbador pode ser escrito como a soma de dois termos,
W  ij ( R ) = λ  i W  0 ( R ) + K  j
(
η ( R ) - η  j
) 2
,
(24)
Onde
W  0 ( R ) = U  1 ( R ) - U  0 ( R ).
(25)
O primeiro termo corresponde à transformação de um sistema molecular para outro, e o segundo termo é
um potencial de amostragem guarda-chuva. WHAM permite o cálculo da energia livre correspondente à polarização
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potencial λW  0 ( R ) usando as informações contidas em todo o conjunto de trajetórias de maneira ótima. Além disso,
pode ser usado para calcular o PMF ao longo da coordenada η , como uma função de λ .
O procedimento é o seguinte. Uma vez que o conjunto de trajetórias foi calculado, o primeiro passo é calcular o
energias livres associadas a cada potencial de polarização W  ij ( R ) . Isso é realizado exatamente da mesma maneira que
anteriormente, usando um procedimento iterativo, ou seja,
e
- βf  mn =

d R e
- βW  mn ( R )  ρ 0 ( R )
(26)
=

d R
N

i, j = 1
n  ij e
- βW  mn ( R )
∑ N
k, l = 1 n kl  e - β [ W  kl ( R ) - f  kl ]
ρ
(b)
eu j
( R )
(27)
=
N

i, j = 1
n  ij

p = 1
e
- βW  mn ( R ij, p )
∑ N
k, l = 1 n kl  e
- β [ W  kl ( R ij, p ) - f  kl ]
,
(28)
onde f  ij é a energia livre associada ao potencial de polarização W  ij ( R ) , e R ij, p é a p- ésima configuração do
trajetória correspondente.
Como mencionado acima, a distribuição de probabilidade ótima ρ  0 ( R ) está formalmente disponível uma vez que as energias livres
associados a cada janela são calculados. A partir desta distribuição, a energia livre desejada F (λ) pode ser calculada,
e
- βF (λ)  ≡

d R e
- βλW  0 ( R )  ρ 0 ( R )
(29)
=

d R
N

i, j = 1
n  ij e
- βλW  0 ( R )
∑ N
k, l = 1 n kl  e - β [ W  kl ( R ) - f  kl ]
ρ
(b)
eu j
( R )
(30)
=
N

i, j = 1
n  ij

p = 1
e
- βλW  0 ( R ij, p )
∑ N
k, l = 1 n kl  e
- β [ W  kl ( R ij, p ) - f  kl ]
.
(31)
Para obter o PMF correspondente a um determinado valor de λ , a distribuição de probabilidade ótima correspondente,
ρ ( R , λ) = ρ  0 ( R ) e
- β [ λW  0 ( R ) - F (λ) ]
(32)
é necessário primeiro. Então, o histograma normalizado desejado é calculado,
ρ (η, λ) =

d R ρ ( R , λ) δ
(
η - η ( R )
)
(33)
=
N

i, j = 1
n  ij

p = 1
e
- β [ λW  0 ( R ij, p ) - F (λ) ]
∑ N
k, l = 1 n kl  e
- β [ W  kl ( R ij, p ) - f  kl ]
δ
(
η - η ( R ij, p )
)
.
(34)
Finalmente, o PMF dependente de λ é,
w (η, λ) = - k  B T log
[
ρ (η, λ)
]
.
(35)
3. Ilustrações computacionais
3.1. Interação carga-dipolo
Como uma primeira ilustração do método, consideramos um sistema simples que consiste em uma carga pontual e um dipolo
separados por uma distância fixa. A vantagem deste modelo simples é que existe uma relação simples entre o

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média e a energia livre do sistema na aproximação de alta temperatura, fornecendo um teste muito simples de
a validade da Eq. (20).
A energia de interação U para este sistema dipolo-carga é,
U = - µ.E,
(36)
onde µ é o dipolo pontual e E é o valor na localização do dipolo do campo elétrico criado pela carga pontual.
O excesso de energia livre em relação a uma separação infinita é,
F = -
1
β
registro
{∫
d ω e βµ.E
}
,
(37)
onde β = 1 / k  B T e ω representam os graus de liberdade do problema, ou seja, os ângulos polares θ e φ
caracterizar a orientação no espaço do dipolo. No limite de alta temperatura, a energia de interação é muito
menor que a energia térmica, ou seja
µ.E ≪ k  B T.
(38)
Expandindo a integral da Eq. (37) para a segunda ordem na quantidade β (µ.E) , pode ser facilmente mostrado que
F = -
1
β
registro
(
1+
1
6
β  2 µ  2 E  2
)
(39)
≃-
1
6
βµ  2 E  2 .
(40)
Para calcular a energia média, sua expressão em termos da derivada de energia livre é usada,
〈U〉 =
∂ (βF)
∂β
(41)
que dá,
〈U〉 = -
2
6
βµ  2 E  2
(42)
= 2 F.
(43)
Pode-se ver na expressão anterior que a energia média é apenas duas vezes a energia livre na alta
limite de temperatura.
Para amostrar a configuração deste sistema dipolo ponto de carga-ponto, realizamos um estudo molecular de Langevin
dinâmica em um sistema que consiste em um íon de ponto e uma molécula de água. A posição do íon e do
átomo de oxigênio foram mantidos fixos. A distância de separação foi de 15 Å. Dez janelas foram usadas para aumentar
a carga do íon por um fator λ de 0,05e a 0,95e por incrementos de 0,1e. Cada janela consistia em 5 ps
de equilíbrio, seguido por 10 ps de produção durante os quais os valores U  0 ( R ) e W ( R ) foram armazenados. o
intervalo de tempo foi 0,001 ps e uma constante de fricção de 25 ps
-1
foi aplicado nos átomos de hidrogênio. Para comparar o
resultados com uma técnica mais padrão, a mesma simulação foi usada para realizar perturbações termodinâmicas
Cálculo.
Os resultados são mostrados na Fig. 1. Como esperado, a energia livre é uma função quadrática de λ uma vez que o campo elétrico é
proporcional à carga do íon. A energia livre F  WHAM obtida do algoritmo WHAM se compara bem
a F  FEP obtido a partir da técnica de perturbação de energia livre (FEP), especialmente em λ = 1 onde ambas as abordagens fornecem
quase o mesmo valor. No entanto, F  WHAM é ligeiramente mais suave do que F  FEP porque as flutuações são distribuídas
sobre todas as janelas, neste caso.
Também calculamos a energia média para cada janela, primeiro usando a Eq. (20), esta quantidade é denotada
〈U〉WHAM e, segundo, calculando a média dos dados correspondentes à energia potencial U  λ  i ( R ) da janela λ  i apenas.
Esta quantidade é denotada por 〈U〉λ . Acontece que 〈U〉WHAM é uma parábola quase perfeita, relacionada a F  WHAM por um
fator 2, enquanto 〈U〉λ segue apenas aproximadamente essa tendência com grandes flutuações.

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47
Fig. 1. Energia livre e energia média em função do parâmetro de acoplamento, para um sistema carga-dipolo.
Fig. 2. Energia livre e energia média em função do parâmetro de acoplamento, para um sistema carga-dipolo. Cada curva é calculada em média sobre um conjunto
de 100 simulações.
Para fazer uma comparação mais profunda entre os métodos, geramos uma série de 100 simulações com o
mesmas condições descritas anteriormente. A partir dos dados de cada simulação, calculamos F  WHAM , F  FEP ,
〈U〉WHAM e 〈U〉λ . Essas quantidades foram calculadas em média sobre o conjunto de simulação, levando a F  WHAM ,
F  FEP , U  WHAM e U  λ , respectivamente. Eles são mostrados na Fig. 2. O desvio quadrático médio da raiz correspondente
δF  WHAM , δF  FEP , δU  WHAM e δU  λ foram também calculados. Eles são mostrados na Fig. 3. Média sobre o conjunto
de simulações (Fig. 2) dá o mesmo resultado para as energias livres F  WHAM e F  FEP , e para a média
energias 〈U〉WHAM e 〈U〉λ . Conforme mostrado na Fig. 3, a energia livre calculada a partir WHAM e FEP tem
desvios padrão semelhantes no caso da energia livre. No entanto, o erro estatístico cometido na média

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Fig. 3. Desvio médio quadrático da energia livre e da energia média em função do parâmetro de acoplamento, para um sistema dipolo-carga,
de um conjunto de 100 simulações (ver texto).
energia depende fortemente da abordagem computacional. A energia média calculada a partir do WHAM usando
Eq. (20) reduz consideravelmente o erro estatístico em relação a uma média simples baseada em janela. O padrão
o desvio da energia média é semelhante em magnitude ao da energia livre com WHAM. Em contraste,
o desvio padrão de uma média de média baseada em janela simples é muito maior do que o da média
energia.
3.2. Energias de solvatação
Usamos a Eq. (15) para calcular a energia livre de solvatação (potencial químico em excesso) de pequenos solutos em
água, ou seja, um íon potássio K
+
, uma molécula de água e um átomo de argônio. O soluto foi inserido em uma esfera
de moléculas de água solvente explícitas usando N = 22 janelas. As moléculas de água foram modeladas com base
do potencial TIP3 [21] e um potencial de contorno esférico de solvente (SSBP) [20] foi usado para simular
o volume infinito de solvente. Para cada soluto, três simulações foram realizadas, com 25, 50 e 100 explícitos
moléculas de solvente. Uma restrição harmônica de 1 kcal / mol / Å 2 foi aplicada para manter o centro de massa do
soluto no centro da esfera. Cada janela consistia em 2 ps de equilíbrio seguido por 8 ps de
produção durante a qual os valores U  0 ( R ) e W ( R ) foram armazenados. Todas as simulações foram realizadas com
Dinâmica de Langevin usando o programa CHARMM [19]. O intervalo de tempo era 0,001 ps e uma constante de fricção
de 5 ps
-1
foi aplicado em todos os átomos de oxigênio. Escolhemos os valores de λ , como, λ  k = (k / (N - 1 ))  5 ,
para k = 0 ... N - 1. Eq. (15) foi iterado até que as mudanças nas energias livres { f  i } fossem menores que 0,001.
Como uma verificação, as diferenças de energia livre das mesmas simulações foram calculadas usando FEP. Além do
a diferença de energia média 〈U  1〉1 - 〈U  0〉0 foi calculada usando a Eq. (20). Esta quantidade é denotada < U > W . o
resultados para vários números de moléculas de água explícitas são dados na Tabela 1. Para cada soluto, a solvatação
as energias livres são muito semelhantes, seja qual for o número de moléculas de solvente. Além disso, o acordo entre
os dois métodos empregados indicam que o algoritmo WHAM é pelo menos tão bom quanto FEP para este tipo de
Cálculo.

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tabela 1
Energias livres de solvatação (potencial químico em excesso) e energias médias para três diferentes solutos em 25, 50 e 100 moléculas explícitas de água.
Um potencial SSBP [20] foi adicionado para simular o volume infinito. A coluna denominada FEP corresponde à energia livre calculada usando
perturbação de energia livre. A coluna rotulada WHAM corresponde ao cálculo da energia livre de solvatação usando a Eq. (15). A coluna 〈U〉W
corresponde à diferença média de energia 〈U  1〉1 - 〈U  0〉0 calculada usando a Eq. (20)
25 mol.
50 mol.
100 mol.
Soluto
FEP
WHAM
〈U〉W
FEP
WHAM
〈U〉W
FEP
WHAM
〈U〉W
K +
-79 . 57
-78 . 96
-83 . 97
-81 . 36
-80 . 69
-77 . 76
-80 . 74
-80 . 11
-79 . 50
H 2 O
-5 . 41
-5 . 43
-7 . 96
-5 . 38
-5 . 31
-6 . 04
-5 . 92
-5 . 88
-10 . 44
Ar
3 . 66
3 . 89
-0 . 11
3 . 75
3 . 79
9 . 04
3 . 38
3 . 39
-5 . 93
mesa 2
O mesmo que a Tabela 1, exceto que 100 ps de dados foram usados por janela em vez de 10 ps
25 mol.
50 mol.
100 mol.
Soluto
WHAM
〈U〉W
WHAM
〈U〉W
WHAM
〈U〉W
K +
-78 . 47
-78 . 33
-79 . 66
-85 . 63
-80 . 60
-87 . 16
H 2 O
-5 . 12
-9 . 97
-5 . 14
-5 . 94
-5 . 65
-11 . 13
Ar
3 . 71
0 . 88
3 . 94
2 . 60
3 . 30
1 . 41
3.3. Interação carga-carga
Como ilustração da perturbação de energia livre de amostragem guarda-chuva combinada, primeiro consideramos a interação
entre uma carga fixa igual a λq  1 e uma partícula em movimento com uma carga q  2 . A função de energia potencial de
este sistema é,
U ( R , λ) = λW  0 ( r 1 , r 2 ) = λ
q  1 q  2
r
,
(44)
onde r = | r 1 - r 2 | é a distância de separação entre as partículas. Devido à simetria esférica do sistema,
esta quantidade aparece como a coordenada natural da reação, ou seja, η = r . Se r é restringido entre dois valores limite
r  a e r  b , a energia livre é
F (λ) = -
1
β
registro
{∫ r  b
r  a
4 πr  2 e
- βλq  1 q  2 / r  d r
∫ r  b
r  a
4 πr  2 d r
}
.
(45)
A energia livre anterior foi calculada de acordo com a Eq. (45) a partir de um conjunto de simulações de dinâmica molecular usando
sua expressão integral e a regra trapezoidal. Os valores de r  a e r  b foram 5 e 10 Å, respectivamente. Para cada
simulação um potencial guarda-chuva foi usado para restringir a distância entre as duas partículas. A energia potencial
função usada para a simulação (i, j) foi,
W  ij ( r 1 , r 2 ) = λ  i
q  1 q  2
r
+ K (r - r  j )  2 .
(46)
Todas as simulações foram realizadas a 300 K com dinâmica de Langevin. K foi definido como 10 kcal / mol / Å 2 e - q  1 = q  2 =
0 . 5e. Os valores de λ considerados nas simulações foram 0,0, 0,2, 0,4, 0,6 e 0,8. Para cada valor de λ , r  j foi
variou de 5 a 10 Å com um incremento de 0,5 Å. O tempo de integração foi de 1 fs, a duração de cada simulação
foi de 200 ps e os dados (o potencial W  0 e a distância r ) foram registrados a cada 20 fs. 300 pontos foram usados para
a regra trapezoidal.

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Fig. 4. Energia livre em função do parâmetro de acoplamento λ sozinho. A contribuição potencial guarda-chuva foi integrada usando a Eq. (31).
Fig. 5. Energia de interação entre duas cargas calculadas como PMF, usando as Eqs. (34) e (35). De cima para baixo, os valores de λ vão de 0,1
para 1,0 com um incremento de 0,1. Para efeito de comparação, o potencial exato foi traçado.
A Fig. 4 mostra a energia livre F (λ) calculada pelos dois métodos. O acordo é muito bom. Como a figura
mostra, alguns valores de λ que não foram considerados nas simulações foram usados a posteriori para calcular F (λ) .
Este recurso de interpolação interessante do WHAM foi mencionado anteriormente a respeito do cálculo de um
PMF [14]. Uma vez que a energia livre F (λ) foi calculada para alguns valores particulares de λ , o correspondente
distribuição de probabilidade (30) está formalmente disponível. Isso é particularmente útil quando as derivadas em relação a λ são
necessário. A partir dessa distribuição, calculamos o PMF w (r, λ) , usando a Eq. (34). É mostrado na Fig. 5. Para
os valores de λ considerados nas simulações, os diferentes PMF w (r, λ) poderiam ser obtidos independentemente de
uns aos outros usando a Eq. (7). As curvas resultantes (não mostradas) contêm mais ruído estatístico do que as da Fig. 5. Este

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vem do fato de que, no segundo caso, um PMF correspondente a um determinado valor de λ é calculado usando
a informação contida em séries temporais calculadas com outros valores de λ . Além disso, como mencionado anteriormente,
Eq. (34) permite o cálculo do PMF correspondente a alguns valores de λ não considerados nas simulações.
3.4. Transformação alquímica de butano em glicol
Como último exemplo, consideramos a mutação de butano para glicol no vácuo e em solvente explícito, usando
além disso, um potencial guarda-chuva para restringir o ângulo diedro φ implicando os quatro átomos pesados do soluto
(os quatro átomos de carbono no caso do butano e os dois átomos de carbono e os dois átomos de oxigênio no caso do
glicol) em torno de alguns valores predefinidos. Cada grupo CH 3 foi transformado em um grupo OH (topologia única) usando
um parâmetro de acoplamento λ . Um conjunto de simulação foi realizado usando potenciais de polarização do formulário,
W  ij ( R ) = λ  i W  0 ( R ) + K  j
(
φ ( R ) - φ  j
) 2
,
(47)
Onde
W  0 ( R ) = U  1 ( R ) - U  0 ( R ).
(48)
U  1 é a função de energia potencial do glicol e U  0 é a função de energia potencial do butano.
Todas as simulações foram realizadas com dinâmica Langevin a 300 K usando o programa CHARMM [19]. Para o
simulações usando solvente explícito, os solutos foram imersos em 50 moléculas de água TIP3 [21] e um potencial SSBP
foi aplicado para simular o volume infinito [20]. Para todas as simulações (em vácuo ou em solvente), sete referências φ  j
os valores do ângulo diedro foram considerados no potencial guarda-chuva, ou seja, 0, 30, 60, 90, 120, 150 e 180 graus
e dez valores do parâmetro de acoplamento foram considerados, calculados como,
λ  k =
1
2
{
1 + tanh
[
2
3
(k - N  w / 2 )
]}
, k = 2 , ..., 9 ,
(49)
com λ  1 = 0 e λ  10 = 1. Assim, um total de 70 potenciais de polarização diferentes foi considerado. Todas as constantes de força
K  j foram fixados em 8 kcal / mol / rad 2 . Sete simulações preliminares de 20 ps foram realizadas com λ = 0, cada uma
correspondendo a um valor de referência diferente φ  j , a fim de relaxar a restrição harmônica. Em seguida, uma série de sete
simulações foram realizadas. Em cada simulação, o potencial guarda-chuva foi mantido fixo, e o acoplamento
o parâmetro λ foi aumentado a cada 55 ps, de acordo com a Eq. (49). Para cada um desses períodos de 55 ps, os dados foram coletados
durante os últimos 50 ps, a cada 10 fs (5.000 pontos de dados). Simulações adicionais correspondentes a φ  j = 0 e 120
graus foram realizados para cada valor de λ durante 50 ps (5000 pontos de dados).
Eq. (31) foi usado para calcular a diferença de energia livre de solvatação entre o butano e o glicol. Os resultados são
mostrado na Fig. 6. Para este cálculo, os valores de λ não foram os mesmos que aqueles considerados durante as simulações
(Veja a figura). A diferença de energia livre de solvatação total calculada,
F  solv = (F  1 , s - F  1 , v ) - (F  0 , s - F  0 , v )
(50)
= (F  1 , s - F  0 , s ) - (F  1 , v - F  0 , v )
(51)
é igual a −10 . 0 kcal / mol, onde o subscrito 0 , 1 , s, v corresponde a butano, glicol, solvente e vácuo,
respectivamente.
Eqs. (34) e (35) foram usados para calcular o PMF de butano e glicol ( λ = 0 e 1, respectivamente) como uma função
do ângulo diedro. Os resultados são mostrados na Fig. 7. O PMF do butano é essencialmente o mesmo no vácuo ou no
água como esperado para uma molécula não polar. Ao contrário, o PMF do glicol apresenta barreiras menores no solvente
do que no vácuo. As barreiras ocorrem para valores do ângulo diédrico correspondentes às conformações onde a água
molécula pode estabelecer ligações de hidrogênio conectando os dois grupos OH, reduzindo a energia em relação a
a caixa de vácuo.

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Fig. 6. Energia livre em função do parâmetro de acoplamento λ sozinho. A contribuição potencial guarda-chuva foi integrada usando a Eq. (31).
Fig. 7. PMF calculado usando Eqs. (34) e (35).
4. Resumo
WHAM permite o cálculo, de forma autoconsistente, das energias livres associadas a
perturbações adicionadas a um potencial de referência [4,5]. Em aplicações anteriores, o método provou ser útil para
calcular PMF's em função de algumas coordenadas (geralmente uma ou duas) com a técnica de amostragem guarda-chuva
[5,7,13-18]. Em simulações biomoleculares, também é interessante ser capaz de calcular as energias livres associadas
com transformação alquímica [1]. Tais transformações da função de energia potencial do biomolecular
sistema são geralmente mapeados usando um parâmetro de acoplamento chamado λ . Este é o esquema normalmente usado dentro

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53
o arcabouço das técnicas TI ou FEP [1,2]. WHAM também permite o cálculo de tal alquímica
transformação [5]. Por exemplo, foi usado para obter a contribuição eletrostática para a energia livre de solvatação
para carregar aminoácidos em água líquida [8].
No aplicativo atual, a energia livre associada com os potenciais da janela de amostragem guarda-chuva, bem como
variações de um parâmetro de acoplamento λ na energia potencial do sistema molecular são combinadas em WHAM,
de forma unificada, para análise das diferenças de energia livre. A maioria das expressões matemáticas são facilmente
obtido, em relação às aplicações anteriores do WHAM, considerando todo o conjunto de coordenadas atômicas
R como uma coordenada de reação. Os correspondentes "histogramas" multidimensionais resultantes das diferentes tendências
as simulações, que não precisam ser computadas explicitamente, são então tratadas como quantidades formais. Um viés decorrente de
a introdução de um parâmetro de acoplamento ou um potencial de amostragem guarda-chuva não apresenta nenhuma diferença essencial. Eles
são apenas potenciais de polarização. Isso permite misturar os dois tipos de perturbações, quando, por exemplo, é necessário melhorar
amostra ao longo de alguns graus de liberdade específicos durante uma transformação alquímica.
Tal aplicação de WHAM apresenta algumas vantagens adicionais em relação ao tradicional TI ou FEP
técnicas. Em particular, a energia livre correspondente a um λ  i particular é calculada usando a informação
contida nas séries temporais de todas as janelas de simulação de forma ótima, característica permitida pela formulação
de WHAM. Além disso, mostramos que uma vez que as energias livres das diferentes janelas são calculadas, um conjunto de
funções de distribuição de configuração ideal estão disponíveis. Cada elemento do conjunto corresponde a um potencial enviesado
adicionado ao potencial de referência (ou seja, a uma determinada janela λ  i ). A média de quantidades arbitrárias pode ser calculada
usando essas funções de distribuição. Além disso, a análise fornece o PMF ao longo de uma determinada coordenada como uma função
do parâmetro de acoplamento.
Reconhecimentos
Este trabalho foi financiado por doações do Medical Research Council of Canada (MRC). BR é uma pesquisa
bolsista do MRC.
Apêndice A. Derivação das expressões WHAM
A minimização (5) sob restrições é realizada usando o método padrão dos multiplicadores de Lagrange.
Assumindo que todas as simulações são estatisticamente independentes, o erro estatístico a ser minimizado é
σ  2 [
ρ  0 (η)
]
= C
N

i = 1
p  2
i  (η) σ 2 [
ρ
(você)
Eu
(η)
]
- µ
( N

i = 1
p  i (η) - 1
)
,
(52)
onde µ é o multiplicador de Lagrange. Os pesos que satisfazem a Eq. (5) são,
p  i (η) =
(σ  2 [ ρ
(você)
Eu
(η) ] )
-1
∑ N
j = 1 (σ 2 [ ρ
(você)
j
(η) ] )  −1
(53)
e pode ser expresso em termos de σ  2 [ ρ
(b)
Eu
(η) ] de acordo com a relação,
σ  2 [
ρ
(você)
Eu
(η)
]
= e 2 β [ W  i  (η) - f  i ]
σ  2 [
ρ
(b)
Eu
(η)
]
.
(54)
O erro estatístico σ  2 [ ρ
(b)
Eu
(η) ] do histograma calculado ρ
(b)
Eu
(η) pode ser expresso da seguinte forma [12],
σ  2 [
ρ
(b)
Eu
(η)
]
=
g  i (η)
n  i η
ρ
(b)
Eu
(η),
(55)

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onde ρ
(b)
Eu
(η) é o histograma calculado a partir de uma simulação de comprimento infinito, n  i é o "comprimento" da simulação i ,
ou seja, o número de conjuntos de coordenadas usados para calcular ρ
(b)
Eu
(η) . η é a resolução de ρ
(b)
Eu
(η) , que é a largura do
caixas usadas para calcular o histograma. Além disso,
g  i (η) =
(
1+
τ  i (η)
δt
)
,
(56)
onde τ  i (η) é um tempo de correlação e δt é o intervalo de tempo entre dois conjuntos de coordenadas consecutivas. A prova de (55)
e a significância de τ  i (η) são dados na próxima seção. Fazemos a suposição de que os fatores g  i (η) são os
mesmo para todas as janelas [5]. Uma estimativa de ρ
(b)
Eu
(η) é dado pela Eq. (2) onde ρ
(b)
Eu
(η) é substituído por ρ
(b)
Eu
(η) e
ρ
(você)
Eu
(η) pela distribuição de probabilidade que procuramos, ou seja, ρ  0 (η) .
ρ
(b)
Eu
(η) = e - β [ W  i  (η) - f  i ]
ρ  0 (η).
(57)
Finalmente, usando as Eqs. (2), (53), (55) e (57), pode ser facilmente mostrado que
p  i (η) =
n  eu e
- β [ W  i (η) - f  i ]
∑ N
j = 1 n j  e
- β [ W  j (η) - f  j ]
.
(58)
Outra derivação da última expressão usando probabilidades Baysianas pode ser encontrada na Ref. [15].
Apêndice B. Expressão do erro estatístico
Vamos considerar ρ (η) a distribuição de probabilidade normalizada de uma coordenada de reação η , calculada a partir de um
simulação de dinâmica molecular. Vamos agora mostrar que o erro estatístico σ  2 [ ρ (η) ] cometido nesta distribuição
tem o seguinte formato,
σ  2 [
ρ (η)
]
=
1

(
1+2
τ (η)
δt
)
ρ (η),
(59)
onde n é o número de conjuntos consecutivos de coordenadas usadas para calcular ρ (η) , δt é o intervalo de tempo entre dois
nesses conjuntos, τ é um tempo de correlação e η é a resolução de ρ (η) .
Para isso, consideremos a série temporal { η  k } de valores que toma a coordenada de reação durante a simulação.
ρ (η) é calculado como um histograma normalizado, ou seja, é uma soma dos contadores C  η ,
ρ (η) η =
1
n
n

k = 1
C  η (η  k ),
(60)
onde C  η é definido como,
C  η (η  k ) =



1 se η  k ∈ [ η, η + η ] ,
0 caso contrário .
(61)
O erro estatístico é,
σ  2 [
ρ (η)
]
=
〈[
ρ (η) - ρ (η)
] 2〉
(62)
=
1
η  2
〈[
1
n
n

k = 1
C  η (η  k ) - 〈C  η〉
] 2〉
(63)
=
1
n η  2
(
1+2
τ (η)
δt
)
(
〈C  2
η  〉 - 〈C η  〉 2 )
,
(64)

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55
onde τ (η) é o tempo de correlação dado por,
τ (η) =
n -1

k = 1
(
1-
k
n
)
〈C  η (η  0 ) C  η (η  k )〉
〈C  η〉2
(65)

T

0
d t
(
1-
t
T
)
〈C  η ( 0 ) C  η (t)〉
〈C  η〉2
,
(66)
onde T = nδt e C  η = C  η - 〈C  η〉. A prova da igualdade (64) pode ser encontrada na Ref. [12].
A partir da definição de C  η temos,
〈C  η〉 = p × 1 + ( 1 - p) × 0
(67)
= p,
(68)

C  2
η

= p × 1 2 + ( 1 - p) × 0 2
(69)
= p,
(70)
onde p é a probabilidade de ocorrência do valor η sobre o conjunto, ou seja, se o sistema é ergódico,
p = ρ (η) η . Então,

C  2
η

-

C  η
〉2 = ρ (η) η
(
1 - ρ (η) η
)
≃ ρ (η) η.
(71)
Inserindo a Eq. (71) na Eq. (64) produz o resultado necessário.
Apêndice C. Código para o loop de iteração
Este é o código, baseado na Eq. (15), usado para calcular as energias livres f  i . Diferentes otimizações foram
incluídos que reduzem muito o tempo computacional. As energias livres são deslocadas (em relação a f  0 ) e inseridas
no RHS da Eq. (15) assim que estiverem disponíveis. Este procedimento reduz o número de iterações necessárias para
alcançar a convergência. Os fatores de Boltzmann exp [- βW  k ( R i, l ) ] são pré-computados e armazenados em um formato tridimensional
array, e os fatores n  k × exp [ βf  k ] são calculados fora do loop mais interno. Estas duas últimas otimizações
reduz bastante o tempo de CPU por iteração.
Nwind :
número de janelas
Niter :
número máximo de iterações
nt [i] :
n  eu
ebf [k] :
e
+ βf  k
ebf2 [k] :
buffer para e
- βf  k
ebw [i] [l] [k] :
e
- βW  k ( R i, l )
fato [k] :
n  k × e + βf  k
para (k = 1; k <= Nwind; k = k + 1)
#
{
#
fato [k] = nt [k] * ebf [k];
# inicializar o fato do array
}
#
#

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para (n = 1; n <= Nitro; n = n + 1)
# iniciar a iteração
{
#
para (k = 1; k <= Nwind; k = k + 1)
# loop nas janelas
{
#
ebfk = zero;
#
para (i = 1; i <= Nwind; i = i + 1)
# loop nas janelas
{
#
para (l = 1; l <= nt [i]; l = l + 1)
# loop nas séries temporais
{
#
inferior = zero;
#
para (j = 1; j <= Nwind; j = j + 1)
# loop mais interno
{
#
bottom = bottom + ebw [i] [l] [j] * fact [j]; # calcule o denominador
}
#
ebfk = ebfk + ebw [i] [l] [k] / inferior;
# soma o integrando
}
#
}
#
ebf2 [k] = ebfk;
# salvar no buffer
ebf [k] = 1 / (ebf [1] * ebfk);
# mudar a nova energia livre
fato [k] = nt [k] * ebf [k];
# substituição
}
#
#
conv = 1;
# sinalizador de convergência
para (k = 1; k <= Nwind; k = k + 1)
#
{
#
delta = ABS (kbt * log (ebf [k] / ebf2 [k]));
# compare o novo e o antigo gratuitamente
#
energias
se (delta> = tol) conv = 0;
# testar a convergência
ebf [k] = ebf2 [1] / ebf2 [k];
# deslocar as energias livres
}
#
if (conv> 0) break;
# se houver convergência, saia do loop
}
# fim do loop de iteração
Referências
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[3] JG Kirkwood, J. Chem. Phys. 3 (1935) 300.
[4] AM Ferrenberg, Phys. Rev. Lett. 63 (1989) 1195.
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[6] CM Bennet, J. Comput. Chem. 22 (1976) 245–268.
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[16] EM Boczko, CL Brooks, J. Phys. Chem. 97 (1993) 4509.
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