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MUTAÇÕES

Dr. Eduardo Montagner Dias- UFCSPA (modificado)

Embora um dos mais importantes requisitos do material genético seja a sua estabilidade, a
capacidade de mudança também é necessária. As mutações gênicas são importantes para a
evolução biológica, pois elas produzem uma diversidade genética que pode ser expressa como
uma variabilidade de características, as quais serão selecionadas ou não pelas condições do
ambiente.

Mas o que é, afinal, uma mutação? Mutação é uma alteração súbita, permanente e herdável
no material genético de uma célula (que não sejam processos de recombinação), podendo
conferir mudanças nas características do indivíduo. Estas modificações na estrutura do DNA
também podem ser prejudiciais às células, uma vez que têm a capacidade de alterar processos
vitais, como a duplicação do DNA e a transcrição gênica, além de contribuir para o
desenvolvimento de processos tumorais e morte celular. Podem ser classificadas em duas
categorias:

Cromossômicas: alteram o número ou a estrutura de cromossomos individuais. Ex:


aneuploidias, duplicações, deleções, inversões, translocações.

· Gênicas: alteram genes individuais. Ex: mutações de ponto, deleções e inserções de base.

Mesmo uma pequena mutação gênica pode ter grandes efeitos, dependendo local do genoma
(se é um gene ou não), do gene que foi alterado e de que efeito a alteração tem na expressão
do gene. Uma mutação gênica que consista na mudança de um único nucleotídeo na
seqüência codificante de um determinado gene pode levar a uma perda completa de
expressão do gene ou à formação de uma proteína variante com propriedades alteradas.

Qualquer célula pode sofrer mutação, tanto as germinativas quanto as somáticas. Apenas as
mutações da linhagem germinativa são transmitidas de uma geração para a seguinte e são
responsáveis pelas doenças hereditárias. Mutações nas células somáticas, entretanto, são
muito mais freqüentes e provocam alterações diretas no indivíduo portador da mutação,
podendo ser transmitidas para as células filhas daquela que sofreu a mutação. Caso a função
de um determinado gene seja afetada, este será responsável pelo desenvolvimento de
doenças, sobretudo o câncer. Do contrário, a mutação na célula somática poderá ser uma
fonte de variabilidade, o que chamamos de polimorfismos.
TIPOS DE MUTAÇÃO GÊNICA

Hoje se sabe que qualquer modificação no código genético de um organismo pode ser
chamada de mutação. Tais modificações podem envolver alterações na seqüência codificante
ou na forma em que o código genético é organizado.

Mutações de Ponto

Simplificadamente, ocorre como resultado de substituições em pares de bases envolvendo


apenas um ou alguns poucos nucleotídeos. Caracteriza-se transição quando há substituição de
purina por purina (G• A e A• G) ou de pirimidina por pirimidina (C• T e T•C). Transversão
ocorre quando uma purina é substituída por pirimidina, e vice-versa.

De acordo com o código genético, um certo aminoácido pode ser determinao por mais de um
códon; algumas mutações, portanto, não alteram a seqüência de aminoácidos produzida pelo
gene modificado e sua função permanece a mesma. Por exemplo: o aminoácido Prolina pode
ser determinado pelos códons CCA, CCC, CCG e CCU. Portanto, uma mutação na terceira base
desses códons não provocaria mudança na seqüência de aminoácidos da cadeia poliipeptídica.
As mutações desse tipo são chamadas “silenciosas” e são bastante freqüentes; elas são
responsáveis por uma variabilidade genética que é sempre maior do que a diversidade de
características.

Existem mutações que alteram a proteína, pois causam a substituição de um aminoácido na


proteína em formação. As conseqüências podem ser graves, alterando completamente a
forma espacial e a função da proteína. É o caso da substituição de um nucleotídeo no gene
responsável pela produção da hemoglobina, em que o códon GAA passa a ser GUA. Com isso,
há substituição de um aminoácido na cadeia polipeptídica (Glutamato • Valina), que resulta na
produção de hemoglobina defeituosa, causando uma doença chamada anemia falciforme.
Estas são mutações com sentido trocado.
Figura 1: Mutação de sentido trocado

Fonte: http://www.virtual.epm.br/cursos/genetica/htm/mutacao.htm

Há casos em que mutações na seqüência de nucleotídeos e de aminoácidos não resultam na


perda ou alteração da função da proteína. Certas regiões de uma molécula podem não ser
essenciais ao seu funcionamento. A insulina, por exemplo, é um hormônio presente em todos
os vertebrados, mas a molécula não é idêntica em todas as espécies.

Quando comparamos a seqüência de aminoácidos da insulina de duas ou mais espécies


diferentes, observamos alterações na seqüência que, no entanto, não prejudicam a forma e a
função dessa proteína. Dizemos então que ocorreram mutações funcionalmente neutras,
conservadas no genoma dos indivíduos ao longo das gerações.

Uma mutação que gera um dos três códons de parada (UAA, UAG, UGA) é chamada sem
sentido. Se o RNAm for suficientemente estável para ser traduzido, o produto da tradução em
geral será tão instável que sofrerá degradação dentro da célula. Esta situação poderá ser tão
importante a ponto de levar o indivíduo a uma condição letal.

Figura 2: Mutação sem sentido

Fonte: http://www.virtual.epm.br/cursos/genetica/htm/mutacao.htm

Além das regiões codificadoras, outras porções do DNA que podem sofrer mutação são sítios
de splicing, seqüências regulatórias, genes de fatores de transcrição ou regiões 5’ e 3’ não
traduzidas. Apesar de não fazerem parte do RNAm, estão diretamente relacionadas aos éxons,
podendo interferir na expressão gênica, reduzindo ou aumentando-a, além de conferir
instabilidade ao RNAm quando mutadas.

Mutações de ponto de um único nucleotídeo nos microssatélites mostraram haver, nestes


segmentos de DNA repetivivo em tandem, o favorecimento de um tipo de mutação em vez de
uma substituição espontânea ou aleatória de bases. O excesso de transições encontradas pode
ser compreendido pelo mecanismo de metilação de citosinas (formando 5-metilcitosina), que
ocorre especificamente quando uma citosina está situada ao lado de uma guanina. A
desaminação espontânea da 5-metilcitosina formada em timina no par CG origina transições C
para T ou G para A. Este tipo de mutação é 25 vezes mais freqüente que qualquer outra
mutação de um único nucleotídeo. Assim, o par CG é chamado de “hot spot”, por representar
um verdadeiro “ponto quente” para mutação no genoma humano.

Inserções e Deleções

Nem todas as mutações gênicas são substituições de bases. Às vezes um nucleotídeo pode ser
inserido ou excluído da seqüência de bases do DNA. No processo de síntese protéica, cada
trinca de bases corresponde a um determinado aminoácido; se uma ou duas bases são
adicionadas ou excluídas, ocorre mudança da matriz de leitura (frameshift mutation), o que
significa que toda a seqüência de códons será alterada; conseqüentemente, a seqüência de
aminoácidos também não será mais a mesma.

Figura 3: Mutação do tipo deleção promove a mudança da matriz de leitura.

Fonte: http://www.virtual.epm.br/cursos/genetica/htm/mutacao.htm

Inserções ou deleções de trincas de nucleotídeos podem apenas acrescentar ou excluir um


aminoácido da cadeia polipeptídica. Isto significa que a proteína terá um determinado
aminoácido a mais ou a menos, mas não terá toda a seqüência de aminoácidos alterada.

Grandes inserções e deleções gênicas podem levar a aumentos ou perdas consideráveis de


material genético. Ocorrendo em determinados locais – como no DNA repetitivo em tandem –
elas levam a pareamentos errôneos tanto durante a mitose (após a replicação, quando as duas
cromátides irmãs em geral trocam DNA) quanto durante a meiose (quando os cromossomos
homólogos ficam pareados e fazem crossing over). O mecanismo de crossing over desigual é
tido como o responsável pela deleção de um dos genes de alfa-globina na alfa-talassemia e de
genes de pigmentos visuais verdes (provocando alterações na percepção e distinção das cores
vermelha e verde, característica conhecida como daltonismo).

Uma classe importante descrita de mutações é a repetição de trinucleotídeos, vista em


distúrbios como a “doença de Huntington” e a “síndrome do X frágil ”. Nestas doenças, a
expansão trinucleotídica – situada na região codificante (doença de Huntington) ou na região
transcrita mas não traduzida de um gene (síndrome do X frágil) – pode ampliar e interferir na
expressão gênica normal, por gerar um produto protéico anormal ou alterar a transcrição ou o
processamento do RNAm.

Outro mecanismo responsável por alterações no código genético é a mutagênese de inserção.


A família L1 de seqüências intercalares repetitivas representa uma classe de DNA passível de
ser transcrita em RNA que, quando reversamente transcrito, gera uma seqüência de DNA
capaz de se inserir em pontos diferentes do genoma. Em alguns pacientes com hemofilia A,
seqüências L1 com vários kb de tamanho foram encontradas inseridas em um éxon no gene do
fator VIII da coagulação, interrompendo a seqüência codificante e inativando o gene. Este
achado sugere que pelo menos algumas das 100.000 cópias da família L1 no genoma humano
são capazes de causar doença por mutagênese insercional.

ORIGEM DAS MUTAÇÕES:

As mutações podem ser espontâneas (promovidas por modificações químicas das bases, são
determinadas por fatores endógenos) ou induzidas (quando decorrem de agentes físicos e
químicos exógenos que promovem modificações químicas das bases nitrogenadas).

A) Mutações Espontâneas:

Tautomerização: As purinas e pirimidinas no DNA e RNA podem existir sob várias formas
alternativa, ou tautômeros. A tautomerização ocorre pelo rearranjo de elétrons e prótons na
molécula. Tautômeros incomuns de adenina, citosina, guanina e timina diferem das formas
comuns na posição em que se liga um átomo de H. Como resultado, algumas. ligações simples
tornam-se duplas, e vice-versa. A figura 1 mostra exemplos de tautômeros. O grande problema
deste tipo de alteração é que, nas formas raras, as bases fazem pareamentos não usuais (ex: T-
G).
.Figura 4 Tautômeros das bases nitrogenadas

Fonte: Griffiths et al, 2008.

Desaminação: alterações nas bases do DNA por substituir um grupamento amina (-NH2) por
uma hidroxila (-OH). Da mesma forma que na tautomerização, as bases desaminadas
comportam-se como bases não usuais e fazem pareamentos errôneos (ex: H –C).

Figura 5: Desaminação

Fonte: Griffiths et al, 2008.

Depurinação: erro na replicação do DNA forma sítios sem a presença purinas.


Figura 6: Depurinação

Fonte: Griffiths et al, 2008.

B) Mutações Induzidas:

Radiações ionizantes: raios X, a, b, gama. Induzem a formação de íons reativos e radicais


livres, bem como provocam alterações nas bases e quebras na cadeia do DNA (de uma ou
ambas as fitas)

Radiações não-ionizantes: raios ultravioleta. Embora não possuam energia suficiente para
ionizar o DNA, carregam energia suficiente para alterar a molécula. A mais conhecida ação da
radiação UV no DNA é a indução de dímeros de pirimidina. Trata-se da indução de ligações
carbono-carbono entre pirimidinas adjacentes, sendo mais comum com a timina. Isto resulta
na distorção da molécula ou ligações entre moléculas adjacentes, o que temporariamente pára
a replicação do DNA. Grupo amina Hidroxila

Análogos de bases: Algumas substâncias têm estruturas moleculares tão similares a bases
comuns que tais análogos podem ser incorporados caso estejam presentes no filamento de
DNA em replicação. Ex: o 5-bromouracila em sua forma comum irá substituir a timina, com
quem se assemelha estruturalmente. Outro análogo é a 2-aminopurina, que se assemelha à
adenina.
Figura 7: 5 Bromo-uracila e o pareamento com as bases nitrogenadas na dupla fita de DNA.

Fonte: Griffiths et al, 2008.

Agentes desaminantes: Por exemplo, o ácido nitroso e o bissulfito de sódio. Substituem


grupamento amina (-NH2) por hidroxila (-OH), provocando as mesmas alterações que ocorrem
na desaminação espontânea.

Agentes alquilantes: Por exemplo, nitrosaminas e metil-nitrosoguanidina. Reagem com o DNA


adicionando grupamentos etil ou metil às bases. Isto resulta no mau pareamento da base
afetada ou em sua total perda, criando uma falha. A base primariamente afetada pelos
agentes alquilantes é a guanina, embora outras bases também possam ser alquiladas. O gás
mostarda e enxofre nitrogenados, identificados como mutágenos por Auerbach, são agentes
alquilantes.

Agentes intercalantes: corantes de acridina e proflaminas. Os corantes acridínicos são uma


classe de substâncias químicas que se intercalam entre as bases do DNA, distorcendo a
molécula e rompendo o alinhamento e pareamento das bases. Tal distorção resulta em
deleção ou adição de pares de bases durante a replicação.

REFERÊNCIAS

BURNS GW, BOTTINO PJ. Genética. 6ª. edição, Editora Guanabara Koogan. 1991.

HARTL DL. Essential genetics. Jones and Bartlett Publishers Inc.1996.

SNUSTAD D, SIMMONS MJ, JENKINS JB. Fundamentos de Genética. 2ª. edição. 2000.

SUZUKI. DT, GRIFFITHS AJF, MILLER JH, LEWONTIN RC. Introdução à Genética. 9ª. edição.
Editora Guanabara Koogan. 2008.

WEAVER RS, HEDRICK PW. Genetics. 3th edition. The McGraw-Hill Companies Inc. 1997.
NUSSBAUM RL, McINNES RR, WILLARD HF. Thompson & Thompson: Genética Médica. 6ª
edição. Guanabara Koogan, 2002.

Mutações. Disponível em: http://www.virtual.epm.br/cursos/genetica/htm/mutacao.htm


Acesso em 27/04/11.

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