Você está na página 1de 68

Monografia

Rio de Janeiro - 2018


Monografia do produto

Indicações e uso1
LATUDA é indicado para o tratamento de episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I (depres-
são bipolar), como monoterapia e terapia adjuvante com lítio ou valproato, e para o tratamento de esquizofre-
nia. A eficácia de LATUDA foi estabelecida em um estudo de seis semanas em monoterapia e um estudo de
seis semanas em terapia adjuvante com lítio ou valproato em pacientes adultos com depressão bipolar, bem
como em cinco estudos controlados de seis semanas em pacientes adultos com esquizofrenia. A eficácia de
LATUDA no tratamento de mania associada ao transtorno bipolar ainda não foi estabelecida.

Informações importantes de segurança para Latuda


RISCO AUMENTADO DE MORTALIDADE EM PACIENTES IDOSOS COM PSICOSE
RELACIONADA à DEMÊNCIA; PENSAMENTOS E COMPORTAMENTOS SUICIDAS1

• Pacientes idosos com psicose relacionada a demência tratados com antipsicóticos têm um risco
aumentado de morte. LATUDA não é aprovado para uso em pacientes com psicose relacionada a
demência1.
Sumário
6 Visão geral sobre o transtorno bipolar

10 Importâncias clínica e econômica do transtorno bipolar

13 Resumo sobre transtorno bipolar I

14 Visão geral sobre a esquizofrenia

16 Importâncias clínica e econômica da esquizofrenia

21 Resumo sobre esquizofrenia

22 Perfil do produto LATUDA

23 Indicações e uso

23 Posologia e administração

24 Farmacologia clínica

26 Eficácia de LATUDA

27 Episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I (depressão bipolar)

28 Eficácia de LATUDA como monoterapia para depressão bipolar

33 Esquizofrenia

42 Segurança e tolerabilidade de LATUDA

43 Banco de dados de segurança de latuda em depressão bipolar e esquizofrenia

43 Episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I (depressão bipolar)

46 Alterações metabólicas
Monografia Latuda

50 Esquizofrenia

59 Resumo de eficácia e tolerabilidade de LATUDA

60 Informações importantes de segurança para LATUDA

64 Referências

5
Visão geral sobre o

transtorno
bipolar
Monografia Latuda

6
O
transtorno bipolar é caracterizado por alterações de humor debilitantes 2. A prevalência do
transtorno bipolar foi estimada como atingindo 4% a 5% da população geral com idade superior
a 18 anos 3,4. Um estudo realizado em São Paulo em 2005 encontrou prevalência, ao longo da
vida, de 8,3% 5.

O transtorno bipolar mostra diferentes padrões e sugere-se que seja um espectro de transtornos. No
entanto, suas principais categorias são o transtorno bipolar I e o transtorno bipolar II. Os critérios da quinta
edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5) para o diagnóstico do trans-
torno bipolar I incluem a história de um ou mais episódios depressivos (depressão bipolar) e, ao menos, um
episódio de mania. Os critérios do DSM-5 para o transtorno bipolar II incluem uma história de um ou mais
episódios depressivos maiores (depressão bipolar) e episódios hipomaníacos, sem episódios maníacos
verdadeiros6.

Define-se mania como um período distinto de humor anormal e persistentemente elevado, expansivo ou
irritável e aumento anormal e persistente da energia ou atividade direcionada a objetivos, com duração de,
pelo menos, uma semana e presente na maior parte do dia, quase todos os dias (ou de qualquer duração, se
houver a necessidade de hospitalização) deve estar presente6. Durante esse período de transtorno do humor
e aumento da energia ou atividade, deve haver a presença de três ou mais dos seguintes sintomas (quatro,
se o humor for apenas irritável), em um grau significativo e perceptível6:

1) Autoestima inflada ou grandiosidade;


2) Redução da necessidade de sono (por exemplo, sentir-se descansado após apenas três horas de sono);
3) Mais falante que o habitual ou pressão para continuar a falar;
4) Fuga de ideias ou experiência subjetiva de que os pensamentos estão correndo;
5) Distração;
6) Aumento da atividade direcionada a objetivos ou agitação psicomotora;
7) Envolvimento excessivo em atividades com elevado potencial para consequências dolorosas.

Em geral, o transtorno do humor é suficientemente grave para causar prejuízo acentuado ao funcionamen-
to social ou profissional ou para requerer hospitalização para evitar danos a si mesmo e aos outros ou pode
estar acompanhado de características psicóticas5. O episódio não deve ser atribuível aos efeitos fisiológicos
do uso de drogas ilícitas, a medicação ou a outra condição médica6.

Define-se hipomania como um período distinto de humor anormal e persistentemente elevado, expansivo
ou irritável, e aumento anormal e persistente da energia ou atividade, com duração de, pelo menos, quatro
Monografia Latuda

dias consecutivos e presente na maior parte do dia, quase todos os dias6.

Um episódio depressivo maior é definido pela presença de cinco ou mais dos sintomas a seguir, durante o
mesmo período de duas semanas e representa uma alteração a partir do funcionamento anterior. Pelo menos
um dos sintomas é (1) humor deprimido ou (2) perda de interesse ou prazer.

7
1) Humor deprimido na maior parte do dia, quase todos os dias, conforme indicado por relato subjetivo
ou observação feita por outros;
2) Interesse ou prazer acentuadamente diminuído por todas ou quase todas as atividades na maior
parte do dia, em quase todos os dias;
3) Perda ou ganho de peso significativa sem estar em dieta ou aumento da ingesta;
4) Insônia ou hipersonia em quase todos os dias;
5) Agitação ou retardo psicomotor em quase todos os dias;
6) Fadiga ou perda de energia em quase todos os dias;
7) Sentimento de inutilidade ou culpa excessiva ou inadequada em quase todos os dias;
8) Capacidade diminuída de pensar ou se concentrar, ou indecisão, em quase todos os dias;
9) Pensamentos recorrentes de morte (não apenas medo de morrer), ideação suicida recorrente sem
um plano específico ou tentativa de suicídio ou plano específico para cometer suicídio.
Os sintomas de um episódio depressivo maior causam sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo no
funcionamento social, profissional ou em outras áreas importantes6. O episódio não deve ser atribuível aos
efeitos fisiológicos do uso de drogas ilícitas, a medicação ou a outra condição médica6.

Um exemplo de um ciclo de transtorno bipolar I é apresentado na figura 1. O que difere os diagnósticos de


transtorno bipolar I e II é a ocorrência de algum episódio anterior de mania.

Figura 1: Representação do padrão de humor do transtorno bipolar I

Limite superior do humor Mania


“normal” (felicidade, alegria)
Hipomania

“Momentos bons”

“Momentos ruins”
Monografia Latuda

Depressão subsindrômica
Limite inferior do humor
“normal” (tristeza, sofrimento) Depressão maior

8
Figura 2: Proporção de tempo gasto doente durante consultas clínicas para mulheres e
homens com transtorno bipolar I 7

100
Humor
80 Mania grave

Mania leve
Percentual

60
Eutimia
40
Depressão leve

20 Depressão moderada

Depressão grave
0
Mulheres Homens
(n = 327) (n = 245)

Mulheres (35,4%) vs. homens (29,3%) para consultas em depressão; mulheres


(49,3%) vs. homens (56,1%) para consultas em eutimia;
Mulheres (15,1%) vs. homens (14,6%) para consultas em hipomania ou mania.

Homens e mulheres são igualmente propensos a desenvolver o transtorno bipolar ao longo da vida e a
doença tende a surgir no início da idade adulta7. A figura 2 mostra a proporção de tempo gasto doente du-
rante as consultas clínicas para o transtorno bipolar I (N = 572) a partir desse estudo. Quanto às diferenças
Monografia Latuda

entre os gêneros, um estudo revelou que mulheres tiveram um número significativamente maior de episódios
depressivos anteriores e hospitalizações devido à depressão7. Embora não tenha havido diferenças no tempo
gasto em mania entre os dois grupos desse estudo, uma tendência demonstrou que homens apresentavam
um número superior de hospitalizações ao longo da vida devido a mania7.

9
Um equívoco típico sobre o curso da doença do transtorno bipolar é que os pacientes passam igual perí-
odo de tempo, quando doentes, maníacos ou deprimidos. Contrariamente a essa crença, um estudo longitu-
dinal (aproximadamente 13 anos de acompanhamento) de pacientes com o transtorno bipolar I demonstrou
que os sintomas depressivos (32% do total das semanas de acompanhamento) parecem ser predominantes
em relação aos maníacos/hipomaníacos (9% das semanas) ou aos cíclicos/mistos (6% das semanas)8. Essa
é denominada depressão bipolar e se refere à fase depressiva do transtorno bipolar. Os sintomas da depres-
são bipolar incluem: tristeza extrema, ansiedade, fadiga, inatividade ou desinteresse por atividades habituais,
interrupções dos padrões de sono e dieta e pensamentos de morte ou suicídio2. Às vezes, a predominância
da depressão impede o diagnóstico precoce do transtorno bipolar, uma vez que, quando sintomática, a maior
parte das pessoas com o transtorno bipolar I tendem a passar cerca de 70% do tempo no estado deprimido8.
Além disso, o monitoramento de sintomas consistentes com o transtorno bipolar é importante, já que
aproximadamente 14% das pessoas diagnosticadas com a depressão unipolar, e que relatam episódios con-
sistentes com mania, podem estar em risco de transtorno bipolar não diagnosticado9. 

Importâncias clínica e econômica do


Transtorno Bipolar
Importância da doença
O transtorno bipolar é uma condição onerosa, caracterizada pela recorrência de episódios depressivos maiores e
mania (ou episódios mistos dos dois) ou hipomania10. Em um estudo longitudinal (aproximadamente 13 anos de
acompanhamento) envolvendo pacientes com o transtorno bipolar I (N = 146), os indivíduos estiveram sintomati-
camente doentes em quase metade de todas as semanas de acompanhamento8. Além disso, os pacientes com
o transtorno bipolar I mudaram o estado dos sintomas em uma média de seis vezes por ano e a polaridade, mais
de três vezes por ano8. Esses eventos têm um forte impacto sobre o estado de saúde e a qualidade de vida do
paciente, além de afetar as relações familiares, sociais e profissionais10.

Risco de mortalidade por condições médicas gerais e expectativa de vida


O transtorno bipolar também pode duplicar o risco de morte precoce de um indivíduo a partir de uma varie-
Monografia Latuda

dade de condições médicas11. Os pacientes com transtorno bipolar têm um risco aumentado para síndrome
metabólica, glicose e colesterol elevados, pressão alta e obesidade12. Esses fatores estão intimamente asso-
ciados ao risco de doença cardiovascular (CV)12.

As taxas de mortalidade geral dos pacientes com distúrbios cardiovasculares, respiratórios, cerebrovasculares
e endócrinos, são significativamente maiores entre pacientes com transtorno bipolar, em comparação com pes-
soas sem transtornos psiquiátricos11.

10
Figura 3: Sobrevida (em cinco anos) de pacientes com transtorno bipolar após alta da primeira
admissão hospitalar cardiovascular12

1.0 Idade 25-59

0.9

Idade 60-79
0.8
Sobrevida (%)

Bipolar
0.7
População

0.6

0.5 Idade 80+

0.4
0 1 2 3 4 5
Tempo desde o diagnóstico (anos)

Figura 4: Uso de serviços médicos e sociais nos últimos 12 meses em depressão bipolar (depressão bipolar vs.
depressão unipolar; P < 0,05)15

50
Percentual de pacientes que relataram

40 Depressão bipolar Depressão unipolar Indivíduos de controle

30 28,4
23,7
20,7 21,5
20
15,5
Monografia Latuda

11
10 9,4 7,9
6
1,7 2,9 1,5 0,05
0 0,2 0,4 1 0
0
Internação Consulta Consulta Consulta com Consulta com Uso de drogas
em hospital em serviço em atenção psiquiatra psicólogo/ ilícitas/
psiquiátrico emergencial/ primária conselheiro serviços
ambulatório sociais

11
Recentemente, um estudo de base populacional envolvendo 17.101 pacientes com transtorno bipolar demons-
trou que a mortalidade por doenças CV foi duas vezes superior nessas pessoas, se comparadas com a popula-
ção geral, e que 38% de todas as mortes em indivíduos com transtorno bipolar foram causadas por doenças CV12.
Ademais, os pacientes com transtorno bipolar morreram de doenças CV aproximadamente dez anos antes do
que a população geral e as taxas de sobrevida em cinco anos (por idade do paciente) após a primeira admissão
hospitalar por doenças CV foram significativamente inferiores entre os pacientes com transtorno bipolar do que
em indivíduos da população geral (figura 3)12.

Fatores biológicos, estilo de vida pouco saudável (por exemplo, tabagismo e dieta prejudicial), efeitos adversos
dos medicamentos e disparidades na saúde são todos possíveis contribuintes subjacentes para o aumento da
mortalidade no transtorno bipolar11. Demonstrou-se que a expectativa de vida em pacientes com transtorno bi-
polar é reduzida em quase 14 anos para homens e 12 anos para mulheres13.

Importância econômica
As estimativas dos custos de uso de cuidados de saúde para indivíduos com transtorno bipolar são
2,5 vezes maiores do que para pacientes ambulatoriais de clínica geral 14. Uma frequência maior de
consultas médicas, atendimentos de emergência, hospitalizações e uso de serviços sociais foi relatada
por pacientes com depressão bipolar em comparação com indivíduos apresentando depressão unipolar
(figura 4) 15. Por exemplo, pessoas com depressão bipolar foram duas vezes mais propensas a buscar
orientação e 3,5 vezes mais propensas a requerer internação em hospital psiquiátrico do que aquelas
com depressão unipolar 15.

Os sintomas residuais e a não adesão ao medicamento são fatores associados


à importância continuada da depressão bipolar
O grande estudo Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) acompa-
nhou indivíduos com transtorno bipolar por até dois anos16. Foram realizadas duas observações sobre
pacientes que ainda precisavam se recuperar dos sintomas nesse estudo. A primeira foi que, apesar do
tratamento clínico adequado com base nas diretrizes disponíveis, quase 50% dos participantes experi-
mentaram recorrência dos sintomas até o final do período de acompanhamento de dois anos16. A segunda
observação foi que 70% dos episódios recorrentes foram a um estado deprimido e o risco de episódios
depressivos recorrentes aumentou em 14% para cada sintoma depressivo presente na recuperação16. Esse
estudo confirmou que sintomas residuais no início da recuperação predizem recorrência, especialmente
para a depressão associada a transtorno bipolar16. Em outro estudo, pacientes em recuperação com sinto-
mas residuais experimentaram um episódio maior subsequente quase três vezes mais rápido que aqueles
Monografia Latuda

em recuperação sem sintomas residuais17.

12
A não adesão ao tratamento em transtorno bipolar é uma ocorrência comum. Um estudo recente avaliou
a adesão de 84 pacientes com transtorno bipolar à terapia antipsicótica com aripiprazol, quetiapina e
ziprasidona nos seis meses seguintes à hospitalização18. Nos seis meses seguintes à hospitalização,
os indivíduos receberam medicação suficiente para cobrir apenas 37% dos dias de acompanhamento16.
Foram discutidas várias razões para a baixa adesão, incluindo sintomas da própria doença, efeitos cola-
terais dos medicamentos, uso de drogas ilícitas, falta de sistemas de apoio, estresse e relacionamento
inadequado entre o paciente e o profissional de saúde18. As características clínicas que se mostraram
significativamente associadas à baixa adesão incluíram ciclos bipolares rápidos, tentativas de suicídio,
início precoce da doença e ansiedade atual ou transtorno do uso de álcool (P < 0,05)19.

Esses dados sugerem que há a necessidade de tratar adequadamente os episódios depressivos associados
ao transtorno bipolar e que é preciso oferecer educação aos pacientes e a seus cuidadores sobre a importân-
cia da adesão ao medicamento para manter a estabilidade da doença. 

Resumo de

transtorno bipolar I
O transtorno bipolar I é um distúrbio crônico de humor associado a altas taxas de incapacidade e comorbida-
des médicas, mortalidade prematura por condições médicas gerais, especialmente doenças CV, e risco de
suicídio. Embora os episódios maníacos sejam um fator diagnóstico significativo do transtorno bipolar I, os
pacientes irão passar uma grande proporção de seus dias sintomáticos, em um estado deprimido, e esses
sintomas tendem a recorrer quando tratados inadequadamente.

Ademais, uma vez que o diagnóstico definitivo, algumas vezes, é tardio, informações de prontuários médicos
anteriores, bem como de familiares, amigos e colegas de trabalho, podem ajudar no diagnóstico mais rápido
do transtorno bipolar. Por sua vez, esse transtorno é uma consideração importante no diagnóstico diferencial
do transtorno depressivo maior.
Monografia Latuda

13
Visão geral sobre a

esquizofrenia
Monografia Latuda

14
A esquizofrenia é uma condição generalizada que afeta mais de 21 milhões de pessoas no mundo20 e atinge
0,6% da população brasileira (com variação de 0,6%-3%, dependendo dos critérios diagnósticos utiliza-
dos)21. Afeta tanto homens quanto mulheres, sendo que os sintomas começam, normalmente, entre a adoles-
cência e o início da idade adulta22.
Sua etiologia é multifatorial e pouco compreendida21. Embora uma causa biológica direta ainda não
tenha sido determinada, fatores genéticos e ambientais parecem ter alguma importância23. Evidências su-
gerem que pacientes com esquizofrenia têm anormalidades múltiplas na anatomia cerebral23.
A esquizofrenia tem quatro fases clínicas reconhecidas baseadas no nível geral de funcionamento de um
paciente: pré-morbida, prodrômica, progressiva e residual23,24. A faixa de idade média dessas fases e o declínio
associado no funcionamento são apresentados na figura 5.

Figura 5: Quatro fases clínicas da esquizofrenia23,24

100%

Pré-mórbida
Funcionamento

50% Prodrômica

Progressiva

Residual

0%
15 20 30 40 60
Idade (anos) Adaptado de Lewis DA, Lieberman JA. Neuron. 2000;28(2):325-334

Os sintomas característicos da esquizofrenia envolvem uma gama de disfunções cognitivas, compor-


tamentais e emocionais, mas nenhum sintoma isolado é patognomônico da doença. O diagnóstico envolve
o reconhecimento de uma constelação de sinais e sintomas associados ao funcionamento profissional ou
social prejudicado. Os indivíduos com esse transtorno podem variar substancialmente na maior parte das
características, uma vez que a esquizofrenia é uma síndrome clínica heterogênea23. Os critérios diagnósticos
Monografia Latuda

do DSM-5 para esquizofrenia exigem que dois ou mais dos itens a seguir estejam presentes durante uma
parcela significativa do tempo por um mês (ou menos, se tratado com sucesso). Pelo menos um destes deve
ser (1), (2) ou (3)25:
1) Delírios;
2) Alucinações;
3) Discurso desorganizado (por exemplo, descarrilamento ou incoerência frequente);
4) Comportamento amplamente desorganizado ou catatônico;
5) Sintomas negativos (isto é, diminuição da expressão de emoções ou avolição). 15
Além disso, durante uma parcela significativa do tempo, desde o início do distúrbio, o nível de funciona-
mento em uma ou mais áreas importantes, como profissional, relacionamentos interpessoais ou autocuidado,
está acentuadamente abaixo do nível alcançado antes do início dos sintomas (ou quando o início é na infância
ou adolescência, falha para atingir o nível esperado de funcionamento interpessoal, acadêmico ou profissio-
nal)25. Sinais contínuos do distúrbio persistem por, pelo menos, seis meses, período que deve incluir, pelo
menos, um mês de sintomas (ou menos, se tratado com sucesso) que atendam aos critérios listados acima
(isto é, sintomas da fase ativa) e pode abranger épocas de sintomas prodrômicos ou residuais.
Durante esses períodos prodrômicos ou residuais, os sinais do distúrbio podem ser manifestados ape-
nas pelos sintomas negativos ou por dois ou mais dos sintomas listados acima, mesmo se mais brandos
(por exemplo, crenças estranhas, experiências perceptuais incomuns)25. Outros sintomas da esquizofrenia
podem incluir hostilidade, excitação, retração emocional e social, falta de cooperação, bem como aten-
ção, funcionamento executivo e fluência verbal prejudicados26. O transtorno esquizoafetivo e o transtorno
depressivo ou bipolar com características psicóticas devem ser descartados, bem como perturbações atri-
buíveis ao uso de drogas ilícitas ou medicações, ou outra condição médica25. Se houver uma história de
autismo ou distúrbio de comunicação na infância, o diagnóstico de esquizofrenia é feito apenas se delírios
ou alucinações proeminentes, além de outros sintomas requeridos de esquizofrenia, também estiverem
presentes por pelo menos um mês25.

Importâncias clínica e
Econômica da Esquizofrenia
Importância da doença e expectativa de vida
Embora a esquizofrenia seja um transtorno cerebral, a doença não afeta somente a saúde mental, adver-
samente, mas a saúde física geral, resultando em aumento da morbidade e da mortalidade23,27.
A expectativa de vida de pessoas com doenças mentais é, em média, 13 a 30 anos mais curta se compa-
rada à da população geral27. A causa da mortalidade prematura é bastante atribuída à doença arterial coro-
nariana (figura 6)28.

Risco cardiovascular
A doença arterial coronariana é responsável por mais de dois terços (67%) das mortes de pacientes com
esquizofrenia contra quase metade das mortes na população geral28. As taxas de fatores de risco cardiovas-
Monografia Latuda

cular, incluindo obesidade, tabagismo, diabetes, hipertensão, dislipidemia e síndrome metabólica, são até
quatro vezes mais altas em indivíduos com esquizofrenia do que na população geral (tabela 1)29-33.
O termo “síndrome metabólica” refere-se a um grupo de alterações que é amplamente considerado
como um precursor do diabetes e de doença cardiovascular. A síndrome metabólica pode ser constituída
por alterações em diversas categorias de risco cardiometabólico, incluindo glicemia em jejum elevada,
perfil lipídico alterado, pressão arterial elevada, sobrepeso ou obesidade e adiposidade central. Pacientes
com esquizofrenia podem ser mais propensos a alterações nesses parâmetros do que a população geral e,
16 portanto, podem ter um risco mais elevado para síndrome metabólica e comorbidades cardiovasculares34,35.
Figura 6: Menor expectativa de vida de indivíduos com esquizofrenia28
Com esquizofrenia
Sem esquizofrenia

65
Mulheres
80

57
Homens
72

0 10 20 30 40 50 60 70 80
Expectativa de vida (anos)

De acordo com uma meta-análise que incluiu mais de 25 mil pacientes com esquizofrenia, a taxa de sín-
drome metabólica nesses indivíduos atingiu 52% no subgrupo da clozapina em comparação com 20% de
pacientes não medicados36. Ademais, antipsicóticos atípicos são associados a modificações nos parâmetros
metabólicos37,38. Outro fator contribuinte que pode afetar o risco metabólico em pacientes com esquizofrenia
é que esses indivíduos são submetidos a rastreamentos menos frequentes, ou nenhum, para fatores de risco
cardiometabólico, bem como recebem menos tratamento39,40.

Tabela 1: Fatores de risco para doença cardiovascular associada a esquizofrenia29-33

Fatores de risco Prevalência na Prevalência na população


Risco relativo (RR)*
cardiovascular população geral com esquizofrenia
Obesidade 34% 45%-55% 1,5-2

Tabagismo 21% 50%-80% 2-3

Diabetes 8% 10%-15% 2

Hipertensão 24% 19%-58% 2-3

Dislipidemia 11% 25%-69% 1-4

Síndrome metabólica 34% 37%-63% 2-3


*Risco relativo (RR) = o risco de um evento relativo à exposição; valor acima de 1 indica risco aumentado
Monografia Latuda

Além da prevalência superior de doença cardiovascular, a esquizofrenia é associada a taxas mais altas
de doenças mentais comórbidas, bem como doenças respiratórias e infecciosas41,42.

Importância econômica
O início dos sintomas da esquizofrenia ocorre, muitas vezes, durante os anos mais produtivos da idade
adulta (homens: final da adolescência ao início dos 20 anos; mulheres: 20 anos ao início dos 30 anos). Por-
tanto, a doença pode levar a perdas substanciais de produtividade e aumento de custos, tanto para o paciente
quanto para a sociedade23,43. 17
Figura 7: Custo geral estimado associado a esquizofrenia em 2002: 62,7 bilhões de dólares44

Custos diretos relacionados à saúde:


7,6 bilhões total de 22,7 bilhões de dólares
de dólares

Custo Percentual
Tratamento em longo prazo $7,97 35%
22,7 bilhões Atendimento ambulatorial $6,95 31%
de dólares
custos com farmácia $5,04 22%
32,4 bilhões
de dólares Atendimento hospitalar $2,76 12%

Custos diretos relacionados à saúde


Custos indiretos
Custos diretos não relacionados à saúde

A esquizofrenia demonstrou ter um impacto econômico significativo. Em um estudo de 2005, a despesa geral
com a esquizofrenia foi estimada em 62,7 bilhões de dólares por ano (dados de 2002; figura 7)44.
Os custos indiretos (perdas resultantes da diminuição da produtividade) constituíram a maior porção das des-
pesas, totalizando uma estimativa de 32,4 bilhões de dólares. Desses custos, o desemprego foi o maior, seguido
por gastos com cuidadores, redução da produtividade e suicídio44.
Custos diretos relacionados à saúde, incluindo tratamento em longo prazo, atendimento ambulatorial e hos-
pitalar e despesas de farmácia, representaram a segunda maior proporção das despesas, estimadas em 22,7
bilhões de dólares44. Custos diretos não relacionados à saúde, incluindo a aplicação da lei, abrigos e pesquisa
e treinamento, representaram uma estimativa de 7,6 bilhões de dólares44.

Figura 8: Despesas anuais por pessoa com esquizofrenia por comorbidade* (2001-2002)45

Apenas para esquizofrenia


6.000
Despesas anuais por pessoa (dólar)

Para esquizofrenia e comorbidade


5.000 5.618

4.000 4.504 4.707 4.428


911 3.913
3.000 1.962
2.542 2.675 2.054
2.000 1.238 2.374
Monografia Latuda

1.000

0
Esquizofrenia Esquizofrenia + Esquizofrenia Esquizofrenia +
+ diabetes dislipidemia + hipertensão doença cardíaca
(N = 83.000) (N = 79.000) (N = 165.000) (N = 130.000)

Observação: Pessoas com mais de uma comorbidade aparecem em categorias múltiplas e seus custos são contados duas
vezes. * As categorias comórbidas estão limitadas a diabetes, dislipidemia, hipertensão e doença cardíaca. † Os custos
de pessoas com dislipidemia devem ser tratados com cautela, porque o erro padrão (EP) relativo é > 30%.

18
Dois terços dos pacientes com esquizofrenia também sofrem de diabetes, dislipidemia, hipertensão
e/ou doença cardíaca, o que aumenta substancialmente a importância econômica de sua doença mental
(figura 8)45. Dos indivíduos com esquizofrenia, dois de três apresentam, pelo menos, uma das quatro
comorbidades associadas.

Fatores associados às importâncias clínica e econômica


Dois fatores que, muitas vezes, desempenham um papel importante nos custos clínicos e econômicos
associados à esquizofrenia são a hospitalização e a não adesão ao tratamento46-48.
Um estudo das reivindicações médicas e farmacêuticas para os anos de 1998 a 2007 descobriu que pacientes
com diagnóstico recente (≤ 1 ano desde o diagnóstico) tiveram despesas médicas significativamente superiores
no primeiro ano de tratamento do que aqueles que foram diagnosticados há três anos ou mais46.
Pacientes com diagnóstico recente foram hospitalizados duas vezes mais (22,3% vs. 12,4%; P < 0,0001),
passaram uma média de dois dias a mais no hospital e custaram, aproximadamente, 5 mil dólares a mais do
que pacientes crônicos46.
A não adesão ao tratamento é um contribuinte importante para a recidiva. Um estudo descobriu que o
tratamento contínuo diminuiu o risco de recidiva em cerca de 70%47.
Um estudo feito com 213 pacientes indicou que a descontinuação do medicamento antipsicótico dobrou o
risco de nova hospitalização nos primeiros três meses após a alta médica48.
Fatores relacionados ao indivíduo, ao tratamento e ambientais podem desempenhar um papel que contri-
bui para a não adesão dos pacientes com esquizofrenia (tabela 2)23.

Tabela 2: Fatores que contribuem para a não adesão de pacientes com esquizofrenia23

Fatores relacionados ao Fatores relacionados Fatores psicossociais


tratamento ao paciente ambientais

Falta de percepção sobre a


Falta de eficácia Quebra da aliança terapêutica
gravidade da doença

Equívocos sobre a
Efeitos colaterais Falta de apoio familiar
importância do tratamento
Monografia Latuda

19
Necessidade contínua de antipsicóticos adicionais
O estudo Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) comparou a eficácia relativa de um
antipsicótico (típico) de primeira geração (perfenazina) e de quatro antipsicóticos (atípicos) de segunda geração
(olanzapina, quetiapina, risperidona e ziprasidona) para o tratamento de pacientes com esquizofrenia49.
Esse estudo indicou que 74% (1.061/1.432) dos pacientes descontinuaram o tratamento antipsicótico an-
tes do desfecho do estudo de 18 meses. A análise dos motivos para essa decisão indicou que mais da metade
dos pacientes interrompeu o tratamento devido à falta de eficácia (32%) ou à intolerância ao medicamento
prescrito (20%)49. Os motivos apresentados para intolerância ao tratamento são descritos na figura 9.

Figura 9: Motivos apresentados para intolerância ao tratamento antipsicótico no estudo CATIE49

Aumento de peso ou efeitos metabólicos

27% Sintomas extrapiramidais


34% Sedação
Outros efeitos

LATUDA não estava disponível quando o estudo

12% 27% CATIE foi conduzido e, portanto, não está incluído


nessa análise.
Esses dados indicam uma necessidade contínua não atendida de antipsicóticos adicionais.

Considerações na escolha de um antipsicótico para esquizofrenia


A grande variedade disponível de antipsicóticos permite a individualização da terapia para pacientes adul-
tos com esquizofrenia. Considerações importantes na escolha do antipsicótico apropriado para cada paciente
incluem as respostas anteriores do paciente ao tratamento, os perfis de efeito colateral ao medicamento,
preferências do paciente, via de administração, presença de condições médicas comórbidas e potenciais
interações com outras medicações prescritas50.
Monografia Latuda

20
Resumo de esquizofrenia
A esquizofrenia é uma grave doença mental crônica e debilitante, com uma importância clínica significati-
va, que inclui saúde física geral deficiente e taxas mais elevadas de doenças mentais comórbidas, bem como
doenças cardiovasculares, respiratórias e infecciosas, sendo que todos esses fatores contribuem para uma
expectativa de vida menor22,23,27,28.
É associada a custos significativos, devido à perda de produtividade e a outras despesas diretas e indire-
tas relacionadas ou não à saúde43,44.
A não adesão ao tratamento pode resultar em piores resultados e contribuir para o aumento dos custos
médicos. A falta de eficácia e/ou baixa tolerabilidade ao tratamento e fatores relacionados ao paciente e am-
bientais também podem influenciar a não adesão49.

Monografia Latuda

21
Perfil do produto

Latuda
Monografia Latuda

22
Indicações e uso1
LATUDA é indicado para o tratamento de episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I (de-
pressão bipolar), como monoterapia e terapia adjuvante com lítio ou valproato, e para o tratamento de esqui-
zofrenia. A eficácia de LATUDA foi estabelecida em um estudo de seis semanas em monoterapia e um estudo
de seis semanas em terapia adjuvante com lítio ou valproato em pacientes adultos com depressão bipolar,
bem como em cinco estudos controlados de seis semanas em pacientes adultos com esquizofrenia.
A eficácia de LATUDA no tratamento de mania associada ao transtorno bipolar ainda não foi estabelecida.

Posologia e administração1
Episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I: a dose inicial recomendada de LATUDA
é de 20 mg, uma vez por dia, como monoterapia ou terapia adjuvante com lítio ou valproato. Não é ne-
cessária a titulação inicial da dose. LATUDA demonstrou ser eficaz em um intervalo posológico de 20
mg por dia a 120 mg por dia como monoterapia ou terapia adjuvante com lítio ou valproato. No estudo
de monoterapia, o intervalo posológico mais elevado (80 mg a 120 mg por dia) não proporcionou eficácia
adicional, em média, em comparação com o intervalo posológico mais baixo (20 mg a 60 mg por dia).

Esquizofrenia: a dose inicial recomendada de LATUDA é de 40 mg por dia. Não é necessária a titu-
lação inicial da dose. LATUDA demonstrou ser eficaz em um intervalo posológico de 40 mg por dia a
160 mg por dia.
A dose máxima recomendada é de 160 mg por dia.

Instruções de administração: LATUDA deve ser tomado com alimentos (pelo menos 350 calorias).
Esse procedimento eleva substancialmente a absorção de LATUDA, aumenta a AUC em duas vezes e
a Cmax em três vezes. Nos estudos clínicos, LATUDA foi administrado com alimentos.

Modificações da dose em populações especiais: o ajuste da dose é recomendado em pacientes


com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina: 30ml/min a < 50ml/min) e grave (depura-
ção da creatinina: < 30ml/min). A dose inicial recomendada é de 20 mg por dia. Para esses indivíduos,
a dose não deve exceder 80 mg por dia.
Latuda não deve ser administrado em pacientes com comprometimento hepático severo (Pontua-
ção de Child-Pugh = 10 a 15) a menos que os benefícios sejam superiores aos potenciais riscos. É
aconselhado o monitoramento médico se Latuda for utilizado em pacientes com comprometimento
hepático severo.
O ajuste da dose é recomendado para pessoas com insuficiência hepática moderada (Pontuação Child-
Monografia Latuda

-Pugh = 7 a 9). A dose inicial recomendada é de 20 mg por dia. A dose para pacientes com insuficiência
hepática moderada não deve exceder 80 mg por dia, e naqueles com insuficiência hepática grave o
fármaco não deve ser administrado a menos que os benefícios sejam superiores aos potenciais riscos.

Modificações da dose devido a interações medicamentosas: O uso da lurasidona é contraindicado


com inibidores fortes da CYP3A4 (ex: boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazol, ce-
toconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina e vorico-
nazol). Da mesma forma, se um inibidor moderado do CYP3A4 for coadministrado com lurasidona, a
eficácia de lurasidona deve ser cuidadosamente monitorada e o ajuste de dose pode ser necessário. 23
LATUDA não deve ser utilizado em concomitância com indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo,
carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina e erva-de-são-joão). Se for administrado em con-
comitância com um indutor moderado do CYP3A4, a eficácia de lurasidona deve ser cuidadosamente
monitorada e o ajuste de dose pode ser necessário.
Toranja e suco de toranja devem ser evitados por pacientes em tratamento com LATUDA, uma vez que
podem inibir o CYP3A4 e alterar as concentrações de LATUDA. Não necessita ajuste de doses quando
utilizado com: midazolam, digoxina, contraceptivos orais (estrogênio/progesterona)) e lítio. LATUDA
não é substrato para a CYP1A2; portanto, fumar não altera a farmacocinética de LATUDA67.

Informações importantes de segurança para LATUDA


Nos estudos controlados por placebo com antipsicóticos atípicos semelhantes em idosos com psicose
relacionada à demência, houve maior incidência de casos fatais do que entre os sujeitos que receberam o pla-
cebo. Latuda não é aprovado para o tratamento de pacientes idosos com psicose relacionada à demência.

Farmacologia clínica
Mecanismo de ação proposto
O mecanismo de ação de LATUDA para tratar esquizofrenia e depressão bipolar é desconhecido. No en-
tanto, sua eficácia na esquizofrenia pode ser mediada por meio de uma combinação do antagonismo central
do receptor dopaminérgico tipo 2 (D2) e do serotoninérgico tipo 2 (5HT2A)1.

Ligação ao receptor in vitro


LATUDA é um antagonista com elevada afinidade de ligação aos receptores56 dopaminérgicos D2 (Ki =
1nM) e aos receptores serotoninérgicos (5-HT, 5-hidroxitriptamina) 5-HT2A (Ki = 0,5nM) e 5-HT7 (Ki = 0,5nM),
como se vê na figura 101,51,52.

Figura 10: Afinidades* de ligação ao receptor in vitro da lurasidona para os receptores D2 e 5-HT2A
Monografia Latuda

Dopamina D2 Serotonina 5-HT2A


Ki = 1nM Ki = 0,5nM

24 *Quanto menor o valor Ki, maior a afinidade de ligação; quanto maior o valor Ki, menor a afinidade de ligação
A lurasidona também se liga com afinidade moderada aos receptores adrenérgicos α2C (Ki = 11nM), é um
agonista parcial dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A (Ki = 6,4nM) e um antagonista dos receptores adre-
nérgicos α2A (Ki = 41nM). LATUDA exibe pouca ou nenhuma afinidade para os receptores histamínicos H1 e
muscarínicos M1 (CI50 > 1.000nM), como se vê na figura 111,51,52.
A correlação entre as afinidades de ligação ao receptor e os desfechos clínicos é incerta.

Figura 11: Resultados de ligação ao receptor in vitro

Log. dos valores Ki (nM)

AFINIDADE DE LIGAÇÃO BAIXA

5-HT7 D2 5-HT1A M
α2C α2A H1
5-HT2A

0.1 1 10 100 1000 10000

ALTA AFINIDADE AFINIDADE MODERADA POUCA OU NENHUMA


AFINIDADE
ALTA
Dopamina D2 Antagonista Adrenérgico α2C Antagonista Muscarínico CI50 > 1.000nM
Serotonina 5-HT2A Antagonista Serotonina 5-HT1A Agonista parcial Histamina H1 CI > 1.000nM
Serotonina 5-HT7 Antagonista Adrenérgico α2A Antagonista

Fontes: Informações de prescrição de LATUDA® (cloridrato de lurasidona). Sunovion Pharmaceuticals Inc. 2013.
Ishibashi T et al. J Pharmacol Exp Ther. 2010;334(1):171-181

Monografia Latuda

25
Eficácia de

Latuda
Monografia Latuda

26
Episódios depressivos associados ao
transtorno bipolar I (depressão bipolar)
A eficácia de LATUDA, como monoterapia, foi estabelecida em um estudo de seis semanas, multicêntrico,
randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, feito com pacientes adultos (média de idade de 41,5 anos,
faixa de 18 a 74) que atenderam aos critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais
(DSM-IV TR) para episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I, com ou sem ciclo rápido e sem
características psicóticas (N = 485). Os indivíduos foram randomizados para uma de duas faixas de dose
flexível de LATUDA (20mg a 60mg/dia ou 80mg a 120mg/dia) ou placebo1.
Como terapia adjuvante com lítio ou valproato, a eficácia de LATUDA foi estabelecida em um estudo de
seis semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de pacientes adultos (média
de idade de 41,7 anos, faixa de 18 a 72) que atenderam aos critérios do DSM-IV TR para episódios depres-
sivos associados ao transtorno bipolar I, com ou sem ciclo rápido e sem características psicóticas (N = 340).
Os que permaneceram sintomáticos após o tratamento com lítio ou valproato foram randomizados para dose
flexível de LATUDA de 20 mg a 120 mg/dia ou placebo1.

Episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I (depressão bipolar):


estudo em monoterapia
A eficácia de LATUDA, como monoterapia, foi estabelecida em um estudo de seis semanas, multicêntrico,
randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de pacientes adultos (média de idade de 18 a 74 anos; N
= 485) que atenderam aos critérios do DSM-IV-TR para episódios depressivos associados ao transtorno bipo-
lar I, com ou sem ciclo rápido e sem características psicóticas. Os pacientes ambulatoriais adultos elegíveis
foram randomizados (1:1:1) para dose flexível de LATUDA de 20 mg a 60 mg/dia, LATUDA de 80 mg a 120
mg/dia ou placebo (figura 12)53.

Figura 12: Desenho do estudo em monoterapia53

Fase duplo-cega de seis semanas


Avaliação basal

LATUDA 20mg-60mg/dia*
Triagem

LATUDA 80mg-120mg/dia† Extensão OL

Placebo

3-14 dias Dia 0


* Iniciou com 20 mg/dia por 7 dias, depois dose flexível.
Monografia Latuda

† Iniciou com 20 mg/dia, depois aumentou em 20 mg/dia a cada 2 dias até 80 mg/dia, depois dose flexível. Abreviação: OL, estudo aberto.

O desfecho primário do estudo em monoterapia foi a alteração a partir da avaliação basal até a semana
6 na pontuação total na Escala de Classificação da Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS). A MADRS
é uma escala avaliada pelo médico com dez itens e pontuações totais que variam de 0 (sem características
depressivas) a 60 (pontuação máxima)54. O desfecho secundário principal foi a alteração a partir da avaliação
basal até a semana 6 na pontuação na Escala de Impressão Clínica Global – Versão Bipolar – Gravidade
da Doença (CGI-BP-S) – para depressão –, uma escala avaliada pelo médico, que mede o estado atual da
doença do paciente em uma escala de sete pontos, em que uma pontuação mais alta é associada à maior
gravidade da doença55. Outros desfechos secundários e resultados de segurança também foram avaliados. 27
A análise primária foi baseada na população sob intenção de tratar (ITT), que incluiu todos os pacientes que
foram randomizados, receberam, pelo menos, uma dose da medicação do estudo e tinham uma medida de eficá-
cia na avaliação basal de, no mínimo, 1 após a avaliação basal. O desfecho primário foi analisado com o uso de
um modelo misto (análise de medidas repetidas - MMMR). Outros desfechos de eficácia foram analisados com
o uso do MMMR ou análise de covariância (ANCOVA), última observação levada a termo (ANCOVA-LOCF) ou
regressão logística. As análises de segurança foram baseadas nos resultados da população de segurança, que in-
cluiu todos os pacientes que foram randomizados e receberam, pelo menos, uma dose da medicação do estudo53.

Eficácia de LATUDA como monoterapia


para depressão bipolar
Para o desfecho primário de eficácia, o tratamento com LATUDA gerou reduções da pontuação na MADRS
significativamente maiores na semana 6 (população ITT; N = 485) tanto para o grupo sob 20 mg-60 mg/dia (-15,4;
P < 0,001; tamanho do efeito = 0,51) quanto para o grupo sob 80mg-120mg/dia (-15,4; P < 0,001; tamanho do
efeito = 0,51) versus placebo (-10,7), como se vê na figura 1351. Foram observadas reduções estatisticamente
significativas nas pontuações na MADRS em ambos os grupos sob LATUDA versus placebo a partir da semana 2.

Figura 13: Alteração a partir da avaliação basal até a semana 6 na pontuação total na MADRS no estudo em monoterapia (MMMR)53

Avaliação
basal Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Semana 5 Semana 6
Alteração média QM na escala MADRS

0
-2
a partir da avaliação basal

Tam. Efeito MMRM


-4 Lurasidona 20-60 mg = 0,51
Lurasidona 80-120 mg = 0,51
-6
-8
-10
-12
-14
-16

Placebo (n = 162) LATUDA 20 mg-60 mg (n = 161) LATUDA 80 mg-120 mg (n = 162)


Média basal = 30,5 Média basal = 30,3 Média basal = 30,6
Monografia Latuda

*P≤0,05; †P≤0,01; ‡P≤0,001. Faixa da escala: 0-60.


Abreviações: QM, quadrados mínimos, MADRS, Escala de Classificação da Depressão de Montgomery-Åsberg; MMMR, modelo misto de medidas repetidas

Houve uma redução significativa no desfecho secundário principal de alteração na pontuação média na
CGI-BP-S a partir da avaliação basal, tanto para o grupo sob LATUDA 20 mg-60 mg/dia (-1,83; P < 0,001;
tamanho do efeito = 0,61) quanto para o grupo sob LATUDA 80 mg-120 mg/dia (-1,7; P < 0,001; tamanho do
efeito = 0,50) vs. placebo (-1,1), na semana 651. Foram observadas reduções estatisticamente significativas
nas pontuações na CGI-BP-S no grupo sob LATUDA 80 mg-120 mg/dia versus placebo a partir da semana 1
28 (figura 14)53. Ambos os grupos sob LATUDA mostraram reduções significativas a partir da semana 2.
Figura 14: Alteração a partir da avaliação basal até a semana 6 na pontuação na CGI-BP-S no estudo em monoterapia (MMMR)53

Avaliação
basal Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Semana 5 Semana 6
0,0
Alteração média QM na escala CGI-BP-S

-0,2
a partir da avaliação basal

-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
-1,2
-1,4
-1,6
-1,8
-2,0

Placebo (n=162) Latuda 20 mg-60 mg (n=161) Latuda 80 mg-120 mg (n=162)


Média basal = 4,48 Média basal = 4,52 Média basal = 4,55

*P≤0,05; †P≤0,01; ‡P≤0,001. Faixa da escala: 1-7.


Abreviações: CGI-BP-S, Escala de Impressão Clínica Global – Versão Bipolar – Gravidade da Doença; QM, quadrados mínimos; MMMR, modelo misto de medidas repetidas

Estudo da terapia adjuvante com lítio ou valproato


A eficácia de LATUDA, como terapia adjuvante com lítio ou valproato, foi estabelecida em um estudo de seis
semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de LATUDA para o tratamento de pa-
cientes adultos (intervalo de idade de 18 a 72 anos; N = 340) que atenderam aos critérios do DSM-IV-TR para
episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I, com ou sem ciclo rápido, e sem características psicóticas.
Os pacientes que permaneceram sintomáticos após o tratamento com lítio ou valproato foram randomizados (1:1)
para dose flexível de LATUDA de 20mg a 120mg/dia ou placebo, em combinação com lítio ou valproato (figura 15)57.

Figura 15: Desenho do estudo em terapia adjuvante57

Níveis
sanguíneos
terapêuticos de Fase duplo-cega de seis semanas
VPA ou Li por ≥
Monografia Latuda
Avaliação

28 dias antes da LATUDA 20mg-120mg/dia + Li ou VPA


Triagem

basal

visita de triagem Extensão OL


e mantidos
durante o Placebo + Li ou VPA
estudo.
Titulação da dose
3-14 Dia Dias 1-3: 20mg/dia
Dias 0 Dias 4-6: 40mg/dia
Abreviações: Li, lítio; OL, aberto; VPA, valproato Dia 7: 60mg/dia
29
O desfecho primário do estudo em terapia adjuvante foi a alteração a partir da avaliação basal até a se-
mana 6 na pontuação total na MADRS. O desfecho secundário principal foi a alteração a partir da avaliação
basal até a semana 6 na pontuação na CGI-BP-S (depressão). Outros desfechos secundários e resultados de
segurança também foram avaliados.
A análise primária foi baseada na população sob intenção de tratar (ITT), que incluiu todos os pacientes
que foram randomizados, receberam, pelo menos, uma dose da medicação do estudo e tinham uma medi-
da de eficácia na avaliação basal de, no mínimo, 1 após a avaliação basal. Os desfechos de eficácia foram
analisados com o uso do MMMR ou ANCOVA-LOCF, ou com regressão logística. As análises de segurança
foram baseadas nos resultados da população de segurança, que incluiu todos os pacientes que foram rando-
mizados e receberam, pelo menos, uma dose da medicação do estudo.

Eficácia de LATUDA como terapia adjuvante com lítio ou valproato para


depressão bipolar
O tratamento com LATUDA + lítio/valproato (Li/VPA) foi associado a uma redução maior estatisticamente
significativa na média (EP) da pontuação total na MADRS vs. placebo + Li/VPA (-17,1 vs. -13,5; P < 0,01;
tamanho do efeito = 0,34) na semana 3 até o desfecho do estudo (figura 16)57.

Figura 16: Alteração a partir da avaliação basal até a semana 6 na pontuação total na MADRS no estudo em terapia adjuvante (MMMR)57

Avaliação
basal Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Semana 5 Semana 6
0
Alteração média QM na escala MADRS

-2
a partir da avaliação basal

-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
-20
Monografia Latuda

Placebo + Li/VPA (n=161) Latuda + Li/VPA (n=179)


Média basal = 30,8 Média basal = 30,6

*P≤0,05; †P≤0,01; ‡P≤0,001. Faixa da escala: 1-60.


Abreviações: Li, lítio; QM, quadrados mínimos; MADRS, Escala de Classificação da Depressão de Montgomery-Åsberg; MMMR, modelo misto de medidas repetidas;
VPA, valproato

O tratamento com LATUDA + Li/VPA foi associado a uma redução estatisticamente significativa na média
da pontuação total na CGI-BP-S vs. placebo + Li/VPA (-1,96 vs. -1,51; P < 0,01; tamanho do efeito = 0,36).
30 Essa redução foi observada a partir da semana 2 até o desfecho do estudo (figura 17)57.
Figura 17: Alteração a partir da avaliação basal até a semana 6 na pontuação na CGI-BP-S no estudo em terapia adjuvante (MMMR)57

Avaliação
basal Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Semana 5 Semana 6
0,0
Alteração média QM na escala CGI-BP-S

Tamanho do efeito (MMMR):


LATUDA + Li/VPA: 0,36
a partir da avaliação basal

-0,5

-1,0

-1,5

-20

Placebo + Li/VPA (n=161) Latuda + Li/VPA (n=179)


Média basal = 4,6 Média basal = 4,5
*P≤0,05; †P≤0,01; ‡P≤0,001. Faixa da escala: 1-7.
Abreviações: CGI-BP-S, Escala de Impressão Clínica Global – Versão Bipolar – Gravidade da Doença; Li, lítio; QM, quadrados mínimos; MMMR, modelo misto de medidas
repetidas; VPA, valproato.

Resumo de eficácia de LATUDA em depressão bipolar

Tabela 3: Resultados primários de eficácia para estudos em episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I (pontuações na MADRS)67

Medida primária de eficácia: MADRS


Estudo Grupo de tratamento Alteração média QM Diferença
Pontuação basal
a partir da avaliação subtraída de
média (DP)
basal (EP) placeboa (IC 95%)
Estudo em LATUDA (20mg-60mg/dia)* 30,3 (5) -15,4 (0,8) -4,6 (-6,9, -2,3)
monoterapia LATUDA (80mg-120mg/dia)* 30,6 (4,9) -15,4 (0,8) -4,6 (-6,9, -2,3)
Placebo 30,5 (5) -10,7 (0,8) --
Monografia Latuda

Estudo em LATUDA (20mg-120mg/dia)* + lítio 30,6 (5,3) -17,1 (0,9) -3,6 (-6,0, -1,1)
terapia ou valproato
adjuvante Placebo + lítio ou valproato 30,8 (4,8) -13,5 (0,9) --

Abreviações: DP, desvio padrão; EP, erro padrão; QM, quadrados mínimos; IC, intervalo de confiança, não ajustado para comparações múltiplas;
MADRS, Escala de Classificação da Depressão de Montgomery-Åsberg.
a
: Diferença (medicamento menos placebo) na alteração média dos quadrados mínimos a partir da avaliação basal.
*Grupos de tratamento estatisticamente superiores ao placebo. 31
Resumo da fase de extensão aberta de 24 semanas58
Pacientes que completaram seis semanas de tratamento nos estudos duplo-cegos de LATUDA como mo-
noterapia ou como terapia adjuvante ao lítio ou valproato foram tratados por seis meses com doses flexíveis
de LATUDA 20 mg-120 mg/dia, em um estudo de extensão aberta.

Figura 18: Desenho da fase de extensão aberta de 24 semanas58

Estudo de terapia adjuvante


Estudo duplo-cego
Li ou VPA* > dias

Avaliação basal

LATUDA 20 mg-120 mg/dia+ +


Triagem

Li ou VPA*

Placebo + Li ou VPA*

3-14 dias 6 semanas Extensão aberta


Estudo com monoterapia LATUDA 20mg-120mg/dia++
Estudo duplo-cego
Avaliação basal

LATUDA 20mg-60mg/dia§ Dose flexível - 24 semanas


Triagem

LATUDA 80mg-120mg/diaII

Placebo
3-14 dias 6 semanas

*Faixa terapêutica: lítio, 0,6-1,2mEq/L: valproato, 50-125µ/mL. +Dose: iniciada com 20 mg x 3 dias, aumentado para 40 mg x 3 dias, aumentado para
60 mg no dia 7 e, então, dose flexível. ++Dose: iniciado com 60mg por 1 dia e, então, dose flexível.
§Dose: iniciada com 20 mg x 7 dias e, então, dose flexível entre 20-60 mg/dia.
IIDose: iniciada com 20 mg x 2 dias, depois aumentando 20 mg a cada 2 dias até 80 mg, e então dose flexível entre 80-120 mg/dia.

Dos 817 pacientes que iniciaram a fase de extensão, 559 concluíram o estudo (68,4%). Para os grupos
do tratamento de monoterapia e de terapia adjuvante, a partir da avalição basal dos primeiros estudos até o
Monografia Latuda

final do estudo de extensão de seis meses, os resultados foram respectivamente: +0,8kg e +0,9kg na altera-
ção de peso; 0mg/dl e +2mg/dl de colesterol total; +5mg/dl e +5mg/dl de triglicerídeos; -1 mg/dl e 0 mg/dl de
glicose; e -22,6 e -21,7 para a escala MADRS. A análise dos resultados após os seis meses a partir do início
da extensão aberta (sem considerar os dados dos estudos iniciais) foram +0,85kg e +0,88kg de peso e -6,9
e -6,5 na escala MADRS, mostrando que LATUDA foi seguro e bem tolerado como mínimas alterações no
peso e nos parâmetros metabólicos; também foi observado que LATUDA continuou melhorando os sintomas
depressivos progressivamente.

32
Esquizofrenia
A eficácia de LATUDA para o tratamento de esquizofrenia foi estabelecida em cinco estudos de curta
duração (seis semanas), controlados por placebo, em pacientes adultos (média de idade de 38,4 anos; faixa
de 18 a 72) que atenderam aos critérios da DSM-IV-TR para esquizofrenia. Dois estudos incluíram um braço
de controle por ativo (olanzapina ou quetiapina de liberação prolongada [XR]) para avaliar a sensibilidade do
ensaio; no entanto, os estudos não foram desenhados para comparar LATUDA com os controles ativos1.

Estudos 1 e 2
O estudo 1 (Ogasa M et al., 2013) foi realizado em seis semanas, controlado por placebo (N = 145), dese-
nhado para avaliar a eficácia e segurança das duas doses fixas, uma vez por dia, de LATUDA 40 mg/dia, 120
mg/dia em pacientes adultos (18 a 64 anos) que atenderam aos critérios da DSM-IV-TR para esquizofrenia
(figura 19)56.
O estudo 2 (Nakamura M et al., 2009) foi realizado em seis semanas, controlado por placebo (N = 180),
desenhado para avaliar a eficácia e a a segurança de uma única dose, uma vez por dia, de LATUDA 80 mg/dia
em pacientes adultos (18 a 64 anos) que atenderam aos critérios da DSM-IV-TR para esquizofrenia (figura 18)59.
Como resultado, o desfecho primário dos estudos 1 e 2 foi a alteração média a partir da avaliação basal
na pontuação total na Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica derivada (BPRSd) da Escala de Avaliação das
Síndromes Positiva e Negativa (PANSS) na semana 6 por análise ANCOVA-LOCF. Um desfecho secundário
principal dos estudos 1 e 2 foi a alteração média a partir da avaliação basal na pontuação na Escala de Im-
pressão Clínica Global – Gravidade da Doença (CGI-S) na semana 6 por análise ANCOVA-LOCF56,59.

Figura 19: Desenhos dos estudos 1 e 256,59

Estudo 1 Estudo 2
Triagem/Washout

Triagem/Washout

LATUDA 40 mg/dia (N = 50) LATUDA 80 mg/dia (N = 90)


Avaliação basal

Avaliação basal

LATUDA 120 mg/dia (N = 49)

Placebo (N = 50) Placebo (N = 90)

Seis semanas Seis semanas


Monografia Latuda

Eficácia de LATUDA nos estudos 1 e 2


No estudo 1 (N = 145), ambas as doses de LATUDA (40 mg e 120 mg/dia) foram superiores ao placebo
em alterar a pontuação na BPRSd (desfecho primário) e na pontuação a CGI-S (desfecho secundário) em
seis semanas (figura 20, tabela 4)56.

33
Figura 20: LATUDA 40mg/dia e 120mg/dia (estudo 1). Demonstrou eficácia significativa na BPRS durante seis semanas56

3 7 14 21 28 35 42 LOCF
0
a partir da avaliação basal da escala BPRS
Alteração média dos quadrados mínimos

-5

-10

-15

-20

Placebo (n = 49) LATUDA 40mg/d (n = 49) LATUDA 120mg/d (n = 47)

*P≤0,05; †P≤0,01 Abreviação: BPRSd, Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica derivada. Pontuações médias na BPRSd na avaliação basal:
LATUDA 40mg/dia 54,2, LATUDA 120mg/dia 52,7, placebo 54,7

No estudo 2 (N = 180), LATUDA 80 mg/dia foi superior ao placebo para alteração nas pontuações na BPR-
Sd (desfecho primário) e na CGI-S (desfecho secundário) em seis semanas (figura 21, tabela 5)59.

Tabela 4: Alteração média QM (EP) a partir da avaliação basal até a semana 6 na CGI-S em comparação com placebo no estudo 1 (N = 145)56

Estudo 1

Desfecho LATUDA 40 mg (n = 49) LATUDA 120 mg (n = 47) Placebo (n = 49)


Monografia Latuda

CGI-S -0,8 (0,2) -0,8 (0,1) -0,1 (0,14)

Valor-p vs. placebo 0,002 0,001 --

Abreviações: CGI-S, Escala de Impressão Clínica Global – Gravidade da Doença; QM, quadrados mínimos; EP, erro padrão. Pacientes adultos que
atenderam aos critérios da DSM-IV-TR para esquizofrenia (média de idade de 39,6 anos, faixa de 18 a 64 anos)
34
Figura 21: LATUDA 80mg/dia (Estudo 2) demonstrou eficácia significativa na BPRSd durante seis semanas59

Dia 3 Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Semana 5 Semana 6


0
Alteração média dos quadrados mínimos da

Estudo 2
escala BPRSd a partir da avaliação basal

-2

-4

Melhora
** -4,2

-6 *

-8 *
-8,9
P = 0,0118
-10 **
* ** *

Placebo (n = 90) LATUDA 80 mg/d (n = 90)


*P<0,05; **P<0,01
Abreviação: BPRSd, Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica derivada. Pontuações médias na BPRSd na avaliação basal: LATUDA 80mg/dia 55,1, placebo 56,1

Tabela 5: Alteração média QM (EP) a partir da avaliação basal até a semana 6 na CGI-S em comparação com placebo no estudo 2 (N = 180)59

Estudo 2

Desfecho LATUDA 80 mg (n = 90) Placebo (n = 90)

CGI-S -0,6 (0,1) -0,2 (0,1)


Monografia Latuda

Valor-p vs. placebo 0,0072 --

Abreviações: CGI-S, Escala de Impressão Clínica Global – Gravidade da Doença; QM, quadrados mínimos; EP, erro padrão. Pacientes adultos que
atenderam aos critérios da DSM-IV-TR para esquizofrenia (média de idade de 40,8 anos, faixa de 21 a 63 anos)

35
Estudo 3
O estudo 3 (Meltzer HY et al., 2011) foi um estudo de seis semanas, controlado por ativo e por placebo (N
= 473), desenhado para avaliar a eficácia e a segurança de duas doses fixas, uma vez ao dia, de LATUDA
(40 mg/dia ou 120 mg/dia). Olanzapina 15 mg/dia foi incluída como controle ativo para garantir a sensibili-
dade do ensaio; no entanto, o estudo não foi desenhado para fazer uma comparação direta entre LATUDA
e olanzapina (figura 22)60. Uma extensão aberta do estudo 3 (Stahl SM et al., 2013) avaliou a segurança e a
tolerabilidade de LATUDA 40 mg/dia a 120 mg/dia em pacientes que continuaram ou foram transferidos para
LATUDA a partir do estudo de seis semanas original61.

Estudo 4
O estudo 4 (Nasrallah HA et al., 2013) foi um estudo de seis semanas, controlado por placebo (N = 489),
desenhado para avaliar a eficácia e a segurança de três doses fixas, uma vez ao dia, de LATUDA (40 mg/dia,
80 mg/dia, 120 mg/dia)62. Uma extensão aberta do estudo 4 (Correll CU et al., 2016) avaliou a segurança e
eficácia de LATUDA em doses flexíveis de 40 mg-120 mg em pacientes que continuaram ou foram transferi-
dos para LATUDA durante 22 meses63.

Estudo 5
O estudo 5 (Loebel A et al., 2013) foi um estudo de seis semanas, randomizado, controlado por ativo e por
placebo (N = 482), desenhado para avaliar a eficácia e a segurança de duas doses fixas, uma vez ao dia, de
LATUDA (80 mg/dia ou 160 mg/dia). Quetiapina XR 600 mg/dia foi incluída como controle ativo para estabe-
lecer a sensibilidade do ensaio; no entanto, o estudo não foi desenhado para fazer uma comparação entre
LATUDA e quetiapina (figura 22)64. Uma extensão duplo-cega do estudo 5 avaliou a prevenção de recaídas
nos pacientes que continuaram ou foram transferidos para LATUDA, em doses flexíveis de 40 mg-160 mg,
em comparação com os pacientes que continuaram com quetiapina XR, também em dose flexível de 200
mg-800 mg, durante 12 meses65.
Cada estudo inscreveu pacientes adultos (faixa de 18 a 75 anos) que atenderam aos critérios da DSM-IV-
TR para esquizofrenia. O desfecho primário de cada estudo foi a alteração média, a partir da avaliação basal,
na pontuação total na PANSS, na semana 6, por análise MMMR. O desfecho secundário foi a alteração mé-
dia, a partir da avaliação basal, na pontuação na CGI-S, na semana 6, por análise MMMR.

Eficácia de LATUDA nos estudos 3, 4 e 5


No estudo 3 (N = 478), ambas as doses de LATUDA (40 mg e 120 mg/dia), bem como olanzapina (15 mg/
dia), foram superiores ao placebo em reduzir as pontuações na PANSS (desfecho primário) e na CGI-S (des-
fecho secundário) em seis semanas (figura 23, tabela 6). Olanzapina foi utilizada como controle ativo para
testar a sensibilidade do ensaio, e o estudo não foi desenhado para fazer uma comparação entre LATUDA e
Monografia Latuda

olanzapina60.

36
Figura 22: Desenhos dos estudos 3, 4 e 560,62,64

Estudo 3 Estudo 4
LATUDA 40 mg/dia (N = 120) LATUDA 40 mg/dia (N = 125)
Avaliação basal
Triagem/Washout

Triagem/Washout

Avaliação basal
LATUDA 120 mg/dia (N = 119)
LATUDA 80 mg/dia (N = 123)
Olanzapina 15 mg/dia (N = 123)
(Incluído como controle ativo para a
LATUDA 120 mg/dia (N = 124)
sensibilidade do ensaio)

Placebo (N = 116) Placebo (N = 128)

Seis semanas Seis semanas

Estudo 5

LATUDA 80 mg/dia (N = 125)


Avaliação basal
Triagem/Washout

LATUDA 160 mg/dia (N = 121)

Quetiapina XR 600 mg/dia (N = 120)


(Incluído como controle ativo para
a sensibilidade do ensaio)

Placebo (N = 122)

Seis semanas

Resumo dos resultados da fase de extensão aberta de 26 semanas do estudo 361


Os pacientes que foram elegíveis para participar da fase de extensão aberta de seis meses foram submeti-
dos a um período de washout com placebo antes de serem transferidos para LATUDA 80 mg/dia em desenho
aberto. Dos 254 pacientes inscritos, 113 (44,5%) completaram seis meses de tratamento aberto.
Os resultados de segurança e tolerabilidade da extensão aberta de 26 semanas foram consistentes com
o estudo de seis semanas e com os estudos de extensão primariamente abertos, em mais longo prazo, não
controlados de LATUDA.
Monografia Latuda

Pequenas reduções foram observadas no peso médio (-0,1kg) e nos níveis lipídicos medianos (colesterol
total, -6,5 mg/dl; lipoproteína de baixa densidade, 0mg/dl; lipoproteína de alta densidade, 0mg/dl; trigliceríde-
os, - 8,5 mg/dl com LATUDA.

37
Figura 23: LATUDA 40 mg/dia e 120 mg/dia (estudo 3) demonstraram eficácia significativa na pontuação total na PANSS durante seis semanas60

Avaliação
basal Dia 4 Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Semana 5 Semana 6
0
Alteração média da escala PANSS
a partir da avaliação basal

b
-10
c

d
-20 e
f g

-30
Placebo (n = 114) LATUDA 40 mg/dia (n = 118)
LATUDA 120 mg/dia (n = 118) Olanzapina 15 mg/dia (n = 121)
b: Comparação com placebo: p=0,022 para Latuda 40 mg; p=0,008 para olanzapina | c: Comparação com placebo: p=0,008 para Latuda 40 mg;
p=0,002 para olanzapina | d: Comparação com placebo: p=0,002 para Latuda 40 mg; p=0,004 para Latuda 120 mg; p<0,001 para olanzapina | e:
Comparação com placebo: p<0,001 para Latuda 40 mg; p<0,001 para Latuda 120 mg; p<0,001 para olanzapina | f: Comparação com placebo:
p=0,001 para Latuda 40 mg; p<0,001 para Latuda 120 mg; p<0,001 para olanzapina | g: Comparação com placebo: p<0,001 para Latuda 40 mg;
p=0,011 para Latuda 120 mg; p<0,001 para olanzapina.
Abreviações: PANSS, Escala de Avaliação das Síndromes Positiva e Negativa. Pontuações totais médias na PANSS na avaliação basal: LATUDA

Tabela 6: Alteração média QM (EP) a partir da avaliação basal até a semana 6 na CGI-S em comparação com placebo no estudo 3 (N=478)60

Estudo 3

LATUDA 40 mg LATUDA 120 mg Controle ativo com olan- Placebo


Desfecho
(n = 118) (n = 118) zapina 15 mg (n = 121) (n = 114)

CGI-S -1,5 (0,1) -1,4 (0,1) -1,5 (0,1) -1,1 (0,1)

Valor-p vs.
0,011 0,040 <0,001 --
placebo
Os valores-p para as comparações vs. placebo foram ajustados para comparações múltiplas, exceto para olanzapina. Abreviações:
CGI-S, Escala de Impressão Clínica Global – Gravidade da Doença; QM, quadrados mínimos; EP, erro padrão. Pacientes adultos
que atenderam aos critérios da DSM-IV-TR para esquizofrenia (média de idade de 37,7 anos, faixa de 18 a 68 anos)
Monografia Latuda

Nenhuma alteração clinicamente significativa foi observada nos níveis medianos de prolactina. Os dois
eventos adversos relatados com maior frequência foram acatisia (13%) e insônia (11%).
A eficácia antipsicótica persistente de LATUDA foi demonstrada para pacientes que receberam anteriormente
LATUDA, olanzapina ou placebo, e foram observadas reduções adicionais, a partir da avaliação basal aberta até
a visita final, na pontuação total na PANSS (-8,7) em todos os pacientes. No estudo 4 (N = 489), LATUDA 80 mg/
dia foi superior ao placebo em reduzir as pontuações na PANSS (desfecho primário) e na CGI-S (desfecho secun-
dário) em seis semanas (figura 24, tabela 7)62. As doses de 40 mg e 120 mg também reduziram as pontuações na
38 PANSS, mas esses resultados não alcançaram significância estatística em comparação com placebo.
Figura 24: LATUDA 80 mg/dia (estudo 4) demonstrou eficácia significativa na pontuação total de PANSS durante seis semanas62
Avaliação
basal Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Semana 5 Semana 6
0
Alteração média do nível basal da

-5
escala PANSS

-10

*
-15
*

-20
Placebo (n = 124) LATUDA 40 mg/d (n = 121)
-25 LATUDA 120 mg/d (n = 123) LATUDA 80 mg/d (n = 118)

*p<0,05 vs. placebo (80 mg/dia e 120 mg/dia); †p<0,005 vs. placebo (80 mg/dia); ‡p=0,01 vs. placebo (80 mg/dia). Os valores de p para as comparações
vs. placebo foram ajustados para comparações múltiplas. Abreviação: PANSS, Escala de Avaliação das Síndromes Positiva e Negativa. Pontuações totais
médias na PANSS na avaliação basal: LATUDA 40 mg/dia 96,5, LATUDA 80 mg/dia: 96; LATUDA 120 mg/dia: 96; placebo: 96,8

Tabela 7: Alteração média QM (EP) a partir da avaliação basal até a semana 6 na CGI-S em comparação com placebo no estudo 4 (N = 489)62

Estudo 4

LATUDA 40 mg LATUDA 80 mg LATUDA 120 mg Placebo


Desfecho
(n = 121) (n = 118) (n = 123) (n = 124)

CGI-S -1,1 (0,1) -1,4 (0,1) -1,2 (0,1) -1,0 (0,1)

Valor-p vs. placebo NS <0,05 NS --

Os valores de p para as comparações vs. placebo foram ajustados para comparações múltiplas.
Abreviações: CGI-S, Escala de Impressão Clínica Global – Gravidade da Doença; QM, quadrados mínimos; NS, não significativo; EP, erro padrão.
Pacientes adultos que atenderam aos critérios da DSM-IV-TR para esquizofrenia (média de idade de 38,8 anos, faixa de 18 a 72 anos)

Resumo dos resultados da fase de extensão aberta de 22 meses do estudo 463


Pacientes que completaram o estudo de seis semanas, continuaram em um estudo aberto de 22 meses de
Monografia Latuda

duração, em que receberam doses flexíveis de LATUDA 40 mg-120 mg, uma vez ao dia.
Dos 251 pacientes que entraram na fase de extensão, 51,4% completaram seis meses de tratamento,
36,7% completaram 12 meses e 26,7% completaram 22 meses.
Nos 22 meses, o tratamento com LATUDA foi associado a efeitos mínimos na alteração de peso, glicose,
lipídios e prolactina. Os pacientes conservaram a melhora apresentada no estudo de seis semanas durante
todos os 24 meses.

39
Figura 25: LATUDA 80 mg/dia e 160 mg/dia (estudo 5) demonstrou eficácia significativa na pontuação total na PANSS na semana 664

Avaliação Semana Semana Semana Semana Semana Desfecho da


basal Dia 4 1 2 3 4 5 semana 6
Avaliação média dos quadrados mínimos na
escala PANNS a partir da avaliação basal

0
Estudo 5
*
-5
*
*
-10

Melhora
* -10,3 placebo (n = 120)
*
-15 *
*
*
-20 * *
* *
* * -22,2 LATUDA 80 mg/dia (n = 125)
-25 * *
* * -26,5 LATUDA 160mg/dia (n = 121)
-30 Este estudo não foi desenhado para fazer uma * -27,8 quetiapina XR 600 mg/dia
comparação entre LATUDA e quetiapina XR. (n = 116)
*P<0,001 vs. placebo. Abreviação: PANSS, Escala de Avaliação das Síndromes Positiva e Negativa. Pontuações totais médias na PANSS na
avaliação basal: LATUDA 80 mg/dia: 97,7; LATUDA 160 mg/dia: 97,5; quetiapina de liberação prolongada 600 mg/dia: 97,7; placebo: 96,6

Tabela 8: Alteração média QM (EP) a partir da avaliação basal até a semana 6 na CGI-S em comparação com placebo no estudo 5 (N = 482)64

Estudo 5

LATUDA 80 mg LATUDA 160 mg Quetiapina XR 600 mg Placebo


Desfecho
(n = 125) (n = 121) (n = 116) (n = 120)

CGI-S -1,5 (0,1) -1,7 (0,1) -1,7 (0,1) -0,9 (0,1)

Valor-p vs. placebo < 0,001 < 0,001 < 0,001 --

Os valores-p para as comparações vs. placebo foram ajustados para comparações múltiplas.
Abreviações: CGI-S, Escala de Impressão Clínica Global – Gravidade da Doença; QM, quadrados mínimos; EP, erro padrão. Pacientes adultos que atenderam aos critérios
da DSM-IV-TR para esquizofrenia (média de idade de 37,2 anos, faixa de 18 a 75 anos)

Resumo dos resultados do estudo 5


No estudo 5 (N = 482), LATUDA 80 mg/dia e 160 mg/dia foram superiores ao placebo em reduzir as pon-
tuações na PANSS (desfecho primário) e na CGI-S (desfecho secundário) em seis semanas (figura 25, tabela
Monografia Latuda

8)64. O controle ativo quetiapina XR 600 mg/dia também reduziu significativamente as pontuações na PANSS
e na CGI-S em comparação com placebo64.
A taxa de resposta (≥ 20% na melhora da pontuação PANSS total) foi superior nos sujeitos tratados com
LATUDA 80 mg (65%; p < 0,001), LATUDA 160 mg (79%; p < 0,001) e QXR-600 mg (79%; p < 0,001) em
comparação com o placebo (41%). A proporção de doentes com ganhou de peso ≥ 7% foi de 4% para cada
grupo LATUDA, 15% para o grupo QXR-600 mg e 3% para o grupo do placebo. O desfecho final nas mudanças
dos níveis de colesterol, triglicerídeos e lipoproteína de baixa densidade (LDL) foram comparáveis para os dois gru-
pos LATUDA e placebo, mas o grupo QXR-600 mg demonstrou um aumento médio significativo em comparação
40 com o grupo de placebo nos níveis de colesterol (p < 0,001), colesterol LDL (p < 0,01) e triglicerídeos (p < 0,05).
LATUDA 80 mg e 160 mg, uma vez ao dia, mostraram-se tratamentos seguros e eficazes para pacientes
com esquizofrenia aguda, com taxas de resposta que aumentaram conforme o aumento da dose. Efeitos ad-
versos relacionados com a dose foram limitados, e ambas as doses foram bem toleradas.

Resumo dos resultados da fase de extensão duplo-cega de 12 meses do estudo 665


Esse estudo duplo-cego avaliou a eficácia de prevenção de recaída em 12 meses de tratamento de dose flexí-
vel com LATUDA (40 mg-160 mg/dia), em comparação com QXR (200 mg-800 mg/dia), em pacientes ambulato-
riais com uma exacerbação aguda de esquizofrenia crônica e que tinham completado, recentemente, um estudo
controlado por placebo, de seis semanas de tratamento com LATUDA ou QXR. O desfecho primário, tempo de
recaída foi analisado utilizando um modelo de riscos proporcionais de Cox nessa avaliação de não inferioridade.

Resumo de eficácia de LATUDA em esquizofrenia1


Tabela 9: Resultados de eficácia primária para estudos em esquizofrenia (pontuações na BPRSd ou na PANSS)1

Medida primária de eficácia: BPRSd

Alteração
Estudo Grupo de tratamento média QM
Pontuação basal Diferença subtraída de
a partir da
média (DP) placeboa (IC 95%)
avaliação basal
(EP)

1 LATUDA (40 mg/dia)* 54,2 (8,8) -9,4 (1,6) -5,6 (-9,8, -1,4)
LATUDA (120 mg/dia)* 52,7 (7,6) -11 (1,6) -6,7 (-11, -2,5)
Placebo 54,7 (8,1) -3,8 (1,6) --

2 LATUDA (80 mg/dia)* 55,1 (6) -8,9 (1,3) -4,7 (-8,3, -1,1)
Placebo 56,1 (6,8) -4,2 (1,4) --

Medida primária de eficácia: PANSS

3 LATUDA (40 mg/dia)* 96,6 (10,7) -25,7 (2) -9,7 (-15,3, -4,1)
LATUDA (120 mg/dia)* 97,9 (11,3) -23,6 (2,1) -7,5 (-10,4, -1,7)
Olanzapina (15 mg/dia)* b
96,3 (12,2) -28,7 (1,9) -12,6 (-18,2, -7,9)
Placebo 95,8 (10,8) -16,0 (2,1) --

4 LATUDA (40 mg/dia) 96,5 (11,5) -19,2 (1,7) -2,1 (-7, 2,8)
LATUDA (80 mg/dia)* 96,0 (10,8) -23,4 (1,8) -6,4 (-11,3, -1,5)
LATUDA (120 mg/dia) 96,0 (9,7) -20,5 (1,8) -3,5 (-8,4, 1,4)
Placebo 96,8 (11,1) -17,0 (1,8) --
Monografia Latuda

5 LATUDA (80 mg/dia)* 97,7 (9,7) -22,2 (1,8) -11,9 (-16,9, -6,9)
LATUDA (160 mg/dia)* 97,5 (11,8) -26,5 (1,8) -16,2 (-21,2, -11,2)
Quetiapina de liberação prolongada (600 mg/dia)*b 97,7 (10,2) -27,8 (1,8) -17,5 (-22,5, -12,4)
Placebo 96,6 (10,2) -10,3 (1,8) --
Abreviações: DP, desvio padrão; EP, erro padrão; QM, quadrados mínimos; IC, intervalo de confiança, não ajustado para comparações múltiplas; PANSS,
Escala de Avaliação das Síndromes Positiva e Negativa; BPRSd, Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica derivada. a, Diferença (medicamento menos
placebo) na alteração média dos quadrados mínimos a partir da avaliação basal; b, Incluído para a sensibilidade do ensaio. 41
*Doses estatisticamente superiores ao placebo.
Segurança e tolerabilidade de

Latuda
Monografia Latuda

42
Banco de dados de segurança de LATUDA
em depressão bipolar e esquizofrenia
• Foram 3.799 pacientes expostos a uma ou mais doses de LATUDA para o tratamento de esquizofrenia e
depressão bipolar em estudos controlados por placebo:
- 1106 pacientes tratados com LATUDA tiveram, pelo menos, 24 semanas de exposição;
- 371 pacientes tratados com LATUDA tiveram, pelo menos, 52 semanas de exposição.
• Experiência de 1.251 pacientes-anos no total.

Episódios depressivos associados ao


transtorno bipolar I (depressão bipolar)
Eventos Adversos (EAs) com LATUDA1
Estudo de depressão bipolar em monoterapia
No estudo em monoterapia, os EAs mais frequentes (incidência ≥ 5% em ambos os grupos e, pelo menos,
duas vezes a taxa de placebo) em pacientes tratados com LATUDA foram acatisia e parkinsonismo.
A tabela 10 mostra os EAs que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes tratados com LATUDA em mono-
terapia e que ocorreram em maior incidência do que nos pacientes tratados com placebo. Dados de seguran-
ça mostraram que o tratamento com LATUDA (20 mg-120 mg/dia, dose flexível) como monoterapia foi seguro
e bem tolerado em pacientes com depressão bipolar.

Tabela 10: Reações adversas em ≥ 2% dos pacientes tratados com LATUDA e maior incidência do que em pacientes tratados com placebo no
estudo de depressão bipolar em monoterapia1

Porcentagem de Pacientes que Relataram Reação

Classe, Sistema ou Órgão Placebo Todos os Grupos


Termo derivado de dicionário (N=168) lurasidona (N=331)

Distúrbios Gastrintestinais
Náuseas 8 14
Monografia Latuda

Boca Seca 4 5
Vômitos 2 4
Diarreia 2 4
Infecções e Infestações
Nasofaringite 1 4
Gripe 1 2
Infecção do Trato Urinário <1 2
43
Continuação da tabela na próxima página
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo
Dor Lombar <1 2
Sonolência* 7 11
Acatisia 2 9
Parkinsonismo** 2 6
Transtornos Psiquiátricos
Ansiedade 1 4
Inquietação 1 2
Obs.: Os números foram arredondados para o número inteiro mais próximo.
* Sonolência inclui os termos de evento adverso: hipersônia, hipersonolência, sedação e sonolência.
** Parkinsonismo inclui os termos de evento adverso: bradicinesia, rigidez em roda dentada, sialorreia, transtorno extrapiramidal, reflexo glabelar
anormal, hipocinesia, rigidez muscular, parkinsonismo, retardo psicomotor e tremor.

EAs relacionados à dose no estudo de depressão bipolar em monoterapia


No estudo de curto prazo, controlado por placebo (envolvendo intervalos posológicos inferiores e supe-
riores de LATUDA), as RAs que ocorreram com uma incidência ≥ 5% nos pacientes tratados com LATUDA,
em qualquer um dos grupos posológicos, e mais do que placebo, em ambos os grupos, foram náuseas
(10,4%, 17,4%), sonolência (7,3%, 13,8%), acatisia (7,9%, 10,8%) e sintomas extrapiramidais (4,9%, 9%)
para LATUDA 20 mg a 60 mg/dia e LATUDA 80 mg a 120 mg/dia, respectivamente.

Estudos de depressão bipolar em terapia adjuvante (a análise de segurança


inclui um segundo estudo em terapia adjuvante)
Nos estudos em terapia adjuvante, os EAs mais frequentes (incidência ≥ 5% e, pelo menos, duas vezes
a taxa de placebo) em pacientes tratados com LATUDA foram acatisia e sonolência. A tabela 11 mostra as
RAs que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes tratados com LATUDA em terapia adjuvante e que ocorre-
ram em maior incidência do que nos indivíduos que receberam placebo. Os dados de segurança agrupados
mostraram que o tratamento com LATUDA (20 mg-120 mg/dia, dose flexível) como terapia adjuvante com Li
ou VPA foi seguro e bem tolerado em pacientes com depressão bipolar.

Tabela 11: Eventos adversos em ≥ 2% dos pacientes tratados com LATUDA e mais frequentes que nos pacientes tratados com placebo nos
estudos de depressão bipolar em terapia adjuvante (análise agrupada de dois estudos)1

Porcentagem de Pacientes que Relataram Reação

Classe, Sistema ou Órgão Placebo Todos os Grupos


Monografia Latuda

Termo derivado de dicionário (N=334) lurasidona (N=360)

Distúrbios Gastrintestinais
Náuseas 10 14
Boca Seca 1 4
Distúrbios Gerais
Fadiga 1 3

44 Infecções e Infestações
Continuação da tabela na próxima página
Nasofaringite 2 4
Investigações
Peso Aumentado <1 3
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais
Apetite aumentado 1 3
Distúrbios do Sistema Nervoso
Parkinsonismo** 8 13
Sonolência* 5 11
Acatisia 5 11
Transtornos Psiquiátricos
Inquietação 1 4
Obs.: Os números foram arredondados para o número inteiro mais próximo.
* Sonolência inclui os termos de evento adverso: hipersônia, hipersonolência, sedação e sonolência.
** Parkinsonismo inclui os termos de evento adverso: bradicinesia, rigidez em roda dentada, sialorreia, transtorno extrapiramidal, reflexo glabelar
anormal, hipocinesia, rigidez muscular, parkinsonismo, retardo psicomotor e tremor

EAs que levaram à descontinuação


Estudo de depressão bipolar em monoterapia
Um total de 6% dos pacientes tratados com LATUDA e 5,4% dos que receberam placebo descontinuaram
devido aos EAs. Não houve EAs associados à descontinuação em pacientes tratados com LATUDA que ocor-
reram em pelo menos, 2% e, no mínimo, duas vezes a taxa de placebo.

Estudos de depressão bipolar em terapia adjuvante


Um total de 5,8% dos pacientes tratados com LATUDA e 4,8% dos que receberam placebo descontinua-
ram devido aos EAs. Não houve EAs associados à descontinuação em pacientes tratados com LATUDA que
ocorreram em pelo menos 2% e, no mínimo, duas vezes a taxa de placebo.

Sintomas extrapiramidais (EPS)


Estudo de depressão bipolar em monoterapia
No estudo de depressão bipolar em monoterapia, de curto prazo, controlado por placebo, de pacientes tra-
tados com LATUDA, a incidência de eventos relatados relacionados a EPS, excluindo acatisia e inquietação,
foi de 6,9% versus 2,4% para os indivíduos tratados com placebo. A incidência de acatisia para os pacientes
medicados com LATUDA foi de 9,4% vs. 2,4% para os que receberam placebo.
Monografia Latuda

Estudos de depressão bipolar em terapia adjuvante


No estudo de depressão bipolar em terapia adjuvante, de curto prazo, controlado por placebo, de pacien-
tes tratados com LATUDA, a incidência de EPS, excluindo acatisia e inquietação, foi de 13,9% vs. 8,7% para
placebo. A incidência de acatisia para os indivíduos que receberam LATUDA foi de 10,8% vs. 4,8% para os
pacientes tratados com placebo.

Sinais vitais
Não houve efeitos relacionados a dose ou clinicamente significativos de LATUDA nos parâmetros dos sinais
vitais (pressão arterial, pulso, temperatura corporal) nos estudos em monoterapia ou em terapia adjuvante. 45
Alterações metabólicas1
Alterações da glicose
Estudo de depressão bipolar em monoterapia
As alterações da glicose no estudo de depressão bipolar em monoterapia, de curto prazo, com dose flexí-
vel e controlado por placebo são apresentadas na tabela 12.

Tabela 12: Alteração média da glicose em jejum, a partir da avaliação basal no estudo de depressão bipolar em monoterapia67

Placebo LATUDA 20 mg-60 mg/dia LATUDA 80 mg-120 mg/dia

Alteração média a partir da avaliação basal (mg/dl)

n = 148 n = 140 n = 143


+1,8 -0,8 +1,8

Estudos de depressão bipolar em terapia adjuvante


As alterações da glicose nos estudos agrupados de depressão bipolar em terapia adjuvante, de curto pra-
zo, com dose flexível e controlados por placebo são apresentadas na tabela 13.

Tabela 13: Alteração média da glicose em jejum, a partir da avaliação basal nos estudos de depressão bipolar em terapia adjuvante1

Placebo LATUDA 20 mg-120 mg/dia

Alteração média a partir da avaliação basal (mg/dl)

n = 302 n = 319
-0,9 +1,2

Alterações da glicose em estudos de depressão bipolar, não controlados, de longo prazo


No estudo de depressão bipolar, não controlado, aberto, de longo prazo, os pacientes que tinham recebido
LATUDA como monoterapia no estudo de curto prazo e que continuaram nesse estudo tiveram uma alteração
média da glicose de 1,2 mg/dl na semana 24 (n = 129). Os tratados com LATUDA como terapia adjuvante com
lítio ou valproato no estudo de curto prazo e que seguiram no de longo prazo tiveram uma alteração média da
Monografia Latuda

glicose de 1,7 mg/dl na mesma semana (n = 88).

Alterações nos lipídios


Estudo de depressão bipolar em monoterapia
As alterações nos lipídios no estudo de depressão bipolar em monoterapia, de curto prazo, com dose fle-
xível e controlado por placebo são apresentadas na tabela 14.
46
Tabela 14: Alteração média nos lipídios em jejum, a partir da avaliação basal no estudo de depressão bipolar em monoterapia1

Placebo LATUDA 20 mg-60 mg/dia LATUDA 80 mg-120 mg/dia

Alteração média a partir da avaliação basal (mg/dl)

n = 147 n = 140 n = 144


Colesterol total -3,2 +1,2 -4,6
Triglicerídeos +6 +5,6 +0,4

Estudos de depressão bipolar em terapia adjuvante


As alterações nos lipídios dos estudos agrupados de depressão bipolar em terapia adjuvante, de curto
prazo, com dose flexível e controlados por placebo são apresentadas na tabela 15.

Tabela 15: Alteração média nos lipídios em jejum, a partir da avaliação basal nos estudos de depressão bipolar em terapia
adjuvante1

Placebo LATUDA 20 mg-120 mg/dia

Alteração média a partir da avaliação basal (mg/dl)

n = 303 n = 321
Colesterol total -2,9 -3,1
Triglicerídeos -4,6 +4,6

Alterações nos lipídios em estudos de depressão bipolar, não controlados, de longo prazo
No estudo de depressão bipolar, não controlado, aberto, de longo prazo, os pacientes que receberam
LATUDA como monoterapia no estudo de curto prazo e que continuaram no de longo prazo tiveram uma
alteração média no colesterol total e triglicerídeos de -0,5mg/dl (n = 130) e -1mg/dl (n = 130) na semana 24,
respectivamente. No estudo de depressão bipolar, não controlado, aberto, de longo prazo, os pacientes que
receberam LATUDA como terapia adjuvante com lítio ou valproato no estudo de curto prazo e que seguiram
nesse estudo tiveram uma alteração média no colesterol total e triglicerídeos de -0,9mg/dl (n = 88) e 5,3mg/dl
(n = 88) na semana 24, respectivamente.
Monografia Latuda

Alterações no peso
Estudo de depressão bipolar em monoterapia
As alterações no peso no estudo de depressão bipolar em monoterapia, de curto prazo, com dose flexível
e controlado por placebo são apresentadas na tabela 16. O aumento médio de peso foi de 0,29kg para os
pacientes tratados com LATUDA em comparação com - 0,04 kg para os indivíduos que receberam placebo.
A proporção de pacientes com aumento de ≥ 7% no peso corporal ao final do estudo foi de 2,4% para os
pacientes tratados com LATUDA versus 0,7% para os que receberam placebo.
47
Tabela 16: Alteração média no peso (kg), a partir da avaliação basal no estudo de depressão bipolar em monoterapia1

Placebo (n = 151) LATUDA 20 mg-60 mg/dia (n = 143) LATUDA 80 mg-120 mg/dia (n = 147)

-0,04 +0,56 +0,02

Estudos de depressão bipolar em terapia adjuvante


As alterações no peso dos estudos de depressão bipolar em terapia adjuvante, de curto prazo, com dose
flexível, controlado por placebo, são apresentadas na tabela 17. O aumento médio de peso foi de 0,11kg para
os pacientes tratados com LATUDA em comparação com 0,16kg para os indivíduos que receberam placebo.
A proporção de pacientes com aumento de ≥ 7% no peso corporal ao final do estudo foi de 3,1% para os
aqueles tratados com LATUDA versus 0,3% para os que receberam placebo.

Tabela 17: Alteração média no peso (kg), a partir da avaliação basal nos estudos de depressão bipolar em terapia adjuvante1

Placebo (n = 307) LATUDA 20 mg-120 mg/dia (n = 327)

+0,16 +0,11

Alterações no peso em estudos de depressão bipolar, não controlados, de longo prazo


No estudo de depressão bipolar, não controlado, aberto, de longo prazo, os pacientes que receberam
LATUDA como monoterapia no estudo de curto prazo e que continuaram no de longo prazo tiveram uma
alteração média no peso de -0,02kg na semana 24 (n = 130). No estudo de depressão bipolar, não contro-
lado, aberto, de longo prazo, aqueles tratados com LATUDA como terapia adjuvante com lítio ou valproato
no estudo de curto prazo e que seguiram nesse estudo tiveram uma alteração média no peso de 1,28kg na
semana 24 (n = 86).

Alterações na prolactina
Estudo de depressão bipolar em monoterapia
A alteração mediana, a partir da avaliação basal até o desfecho, nos níveis de prolactina, no estudo de
depressão bipolar em monoterapia, de curto prazo, de dose flexível, controlado por placebo, foi de 1,7 ng/
ml com LATUDA 20 mg a 60 mg/dia e +3,5 ng/ml com 80 mg a 120 mg/dia, em comparação com +0,3 ng/ml
para os que receberam placebo (figura 26). A alteração mediana a partir da avaliação basal para os homens
Monografia Latuda

foi de + 1,5 ng/ml, e para as mulheres foi de + 3,1 ng/ml


A proporção de pacientes com elevações na prolactina ≥ 5x o limite superior da normalidade (LSN) foi
de 0,4% para os indivíduos tratados com LATUDA vs. 0% para os que receberam placebo. A proporção de
pacientes do sexo feminino com elevações na prolactina ≥ 5x LSN foi de 0,6% para aquelas tratadas com LA-
TUDA vs. 0% para as que receberam placebo. A proporção de pacientes do sexo masculino com elevações
na prolactina ≥ 5x LSN foi de 0% vs. 0% para os tratados com placebo.

48
Figura 26: Alteração mediana na prolactina, a partir da avaliação basal no estudo de depressão bipolar em monoterapia1

15 Placebo
Latuda 20 mg-60 mg
Alteração mediana da prolactina a
partir da avaliação basal (ng/ml)

13
Latuda 80 mg-120 mg
11 Geral Homens Mulheres
(n = 431) (n = 183) (n = 248)
9

7 5,3
5 3,5
3 1,7 1,9 1,8
1,2
0,3 0,4 0
1

Estudos de depressão bipolar em terapia adjuvante


A alteração mediana, a partir da avaliação basal até o desfecho, nos níveis de prolactina, nos estudos de
depressão bipolar em terapia adjuvante, de curto prazo, de dose flexível e controlados por placebo, foi de +
2,8 ng/ml com LATUDA 20 mg a 120 mg/dia em comparação com 0 ng/ml para os pacientes tratados com
placebo (figura 27). A alteração mediana a partir da avaliação basal até o desfecho para os homens foi de +
2,4 ng/ml, e para as mulheres foi de + 3,2 ng/ml.
A proporção de pacientes com elevações na prolactina ≥ 5x LSN foi de 0% para os tratados com LATU-
DA vs. 0% para os que receberam placebo. A proporção de pacientes do sexo feminino com elevações na
prolactina ≥ 5x LSN foi de 0% para aquelas tratadas com LATUDA vs. 0% para as que receberam placebo.
A proporção de pacientes do sexo masculino com elevações na prolactina ≥ 5x LSN foi de 0% vs. 0% para
os pacientes tratados com placebo.

Figura 27: Alteração mediana na prolactina, a partir da avaliação basal no estudo de depressão bipolar em monoterapia67

11 Placebo + Li/VPA
Latuda + Li/VPA
Alteração mediana da prolactina a
partir da avaliação basal (ng/ml)

9
Geral Homens Mulheres
(n = 622) (n = 304) (n = 318)
7
Monografia Latuda

5 3,2
2,8
2,4
3

0,0 0,1 0,4


1

Abreviações: BL, basal; Li, lítio; DP, desvio padrão; VPA, valproato.

49
Alterações na prolactina em estudos de depressão bipolar, não controlados, de longo prazo
No estudo de depressão bipolar, não controlado, aberto, de longo prazo, os pacientes que foram tratados
com LATUDA como monoterapia no estudo de curto prazo e que continuaram no de longo prazo tiveram uma
alteração mediana na prolactina de - 1,15 ng/ml na semana 24 (n = 130). No estudo de depressão bipolar, não
controlado, aberto, de longo prazo, os indivíduos que foram tratados com LATUDA como terapia adjuvante
com lítio ou valproato no estudo de curto prazo e que seguiram no de longo prazo tiveram uma alteração me-
diana na prolactina de - 2,9 ng/ml na semana 24 (n = 88).

Esquizofrenia
Reações adversas com LATUDA1
Os EAs observadas com maior frequência (≥ 5% e, pelo menos, duas vezes a taxa de placebo) em
pacientes tratados com LATUDA nos estudos clínicos de curto prazo foram sonolência, acatisia, sintomas
parkisonismo e náuseas.
Os EAs que ocorreram em ≥ 2% dos pacientes tratados com LATUDA durante os estudos de curto prazo
de seis semanas de pacientes com esquizofrenia são apresentados na tabela 1867.

Tabela 18: Eventos adversos em ≥ 2% dos pacientes tratados com LATUDA e que ocorreram com maior incidência do que em pacientes tratados
com placebo no estudo de esquizofrenia de seis semanas*†67

Todos os
LATUDA LATUDA LATUDA LATUDA LATUDA
Placebo grupos de
Classe, sistema ou 20 mg/dia 40 mg/dia 80 mg/dia 120 mg/dia 160 mg/dia
(n = 708) LATUDA
órgão (n = 71) (n = 487) (n = 538) (n = 291) (n = 121)
(%) (n = 1508)
(%) (%) (%) (%) (%)
(%)
Distúrbios gastrointestinais
Náuseas 5 11 10 9 13 7 10

Vômitos 6 7 6 9 9 7 8

Dispepsia 5 11 6 5 8 6 6

Hipersecreção <1 1 1 2 4 2 2
Monografia Latuda

salivar

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Dor nas costas 2 0 4 3 4 0 3

50
Distúrbios do sistema nervoso

Sonolência* 7 15 16 15 26 8 17
Acatisia 3 6 11 12 22 7 13
Parkinsonismo** 5 6 9 8 17 11 10
Distonia † 1 0 3 4 7 2 4
Tontura 2 6 4 4 5 6 4
Distúrbios psiquiátricos

Insônia 8 8 10 11 9 7 10
Agitação 4 10 7 3 6 5 5
Ansiedade 4 3 6 4 7 3 5
Inquietação 1 1 3 1 3 2 2

* Sonolência inclui os termos de evento adverso: hipersônia, hipersonolência, sedação e sonolência.


** Parkinsonismo inclui os termos de evento adverso: bradicinesia, rigidez em roda dentada, sialorreia, transtorno extrapiramidal, hipocinesia, rigidez muscular, parkinso-
nismo, retardo psicomotor ou tremor.
† Distonia inclui os termos de evento adverso: distonia, crise oculogírica, distonia oromandibular, espasmo da língua, torcicolo e trismo.

EAs relacionados a dose em ensaios de seis semanas agrupados


Acatisia e sintomas extrapiramidais foram dose-relacionados. A frequência da acatisia aumentou com a
dose até 120 mg/dia (5,6% para LATUDA 20 mg, 10,7% para LATUDA 40 mg, 12,3% para LATUDA 80 mg e
22% para LATUDA 120 mg). A acatisia foi relatada por 7,4% (9/121) dos pacientes que tratados com 160 mg/
dia e por 3% dos indivíduos que receberam placebo. A frequência dos sintomas extrapiramidais aumentou
com a dose até 120 mg/dia (5,6% para LATUDA 20 mg, 11,5% para LATUDA 40 mg, 11,9% para LATUDA 80
mg e 22% para LATUDA 120 mg), como se vê na tabela 19.

Tabela 19: Aumento de acatisia relacionado à dose em estudos agrupados de seis semanas, controlados por placebo67

LATUDA LATUDA LATUDA LATUDA LATUDA


Placebo
20 mg 40 mg 80 mg 120 mg 160 mg
Monografia Latuda

Acatisia (%) 5,6 10,7 12,3 22 7,4 3

EAs que levaram à descontinuação


Um total de 9,5% (143/1508) dos pacientes tratados com LATUDA e de 9,3% (66/708) dos que receberam
placebo descontinuaram devido aos EAs. Não houve EAs associados à descontinuação em pacientes trata-
dos com LATUDA que ocorreram em pelo menos 2% e, no mínimo, duas vezes a taxa de placebo.
51
Sintomas extrapiramidais
Nos estudos de esquizofrenia, de curto prazo e controlados por placebo, de pacientes tratados com LA-
TUDA, a incidência de eventos relatados relacionados a SEPs, excluindo acatisia e inquietação, foi de 13,5%
vs. 5,8% para os que receberam placebo. A incidência de acatisia para os indivíduos tratados com LATUDA
foi de 12,9% vs. 3% para os medicados com placebo.

Alterações metabólicas
Todo paciente tratado com antipsicóticos atípicos deve ser monitorado para sintomas de hiperglicemia,
incluindo polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza.
Foram observadas alterações indesejadas nos lipídios de pacientes tratados com antipsicóticos atípicos.
Foi percebido aumento de peso com o uso de antipsicóticos atípicos. Recomenda-se o monitoramento
clínico do peso.

Alterações da glicemia
As alterações na glicose, a partir de dados agrupados de estudos de curto prazo, controlados por placebo,
são apresentadas na figura 28.

Figura 28: Alterações na glicose em estudos agrupados, de seis semanas, controlados por placebo1

6
Alteração média da glicose a partir da

Placebo LATUDA LATUDA LATUDA LATUDA LATUDA


4 20mg/dia 40mg/dia 80mg/dia 120mg/dia 160mg/dia
avaliação basal (mg/dl)

2,6 2,5 2,5

0,0
0

-0,6 -0,4 n = 680 n = 508


n = 71 n = 283
-2 n = 478 n = 113
Monografia Latuda

Alterações na glicose em estudos controlados, de longo prazo


Nos estudos não controlados, de longo prazo (principalmente os de extensão aberta), LATUDA foi asso-
ciado a uma alteração média na glicose de + 1,8 mg/dl na semana 24 (n = 355), + 0,8 mg/dl na semana 36 (n
= 299) e + 2,3 mg/dl na semana 52 (n = 307).

Alterações no colesterol total e triglicerídeos


As alterações no colesterol total e níveis de triglicerídeos observadas com LATUDA nos estudos de seis
52 semanas agrupados são apresentadas na figura 29.
Figura 29: Alterações nos lipídios em estudos agrupados, de seis semanas, controlados por placebo1

Colesterol total Triglicerídeos


0
Alteração média a partir da avaliação basal (mg/dl)

-3,1
-5 -3,8
-5,7 -5,1
-5,8 -6,2 -6,9
-10
-12,3 -10,6
-13,4 -13
-15
n = 660 n = 499
placebo Latuda 80 mg/dia
-20
n = 71 n = 268
Latuda 20 mg/dia Latuda 120 mg/dia
-25
n = 466 n = 115
Latuda 40 mg/dia Latuda 160 mg/dia -29,1
-30

Alterações nos lipídios em estudos não controlados, de longo prazo


Nos estudos não controlados, de longo prazo (principalmente os de extensão aberta), LATUDA foi asso-
ciado a uma alteração média no colesterol total e triglicerídeos de -3,8mg/dl (n = 356) e -15,1mg/dl (n = 357)
na semana 24, -3,1mg/dl (n = 303) e -4,8mg/dl (n = 303) na semana 36 e -2,5mg/dl (n = 307) e -6,9mg/dl (n =
307) na semana 52, respectivamente.

Alterações no peso
A alteração média no peso associada à dose de LATUDA nos estudos de curto prazo agrupados é apre-
sentada na tabela 20.

Tabela 20: Alteração média no peso associada a dose nos estudos agrupados de seis semanas, controlados por placebo1

LATUDA 20 mg LATUDA 40 mg LATUDA 80 mg LATUDA 120 mg LATUDA 160 mg Placebo


(n = 71) (n = 484) (n = 526) (n = 291) (n = 114) (n = 696)
Monografia Latuda

-0,15kg 0,22kg 0,54kg 0,68kg 0,60kg -0,02kg

Nos estudos de curto prazo agrupados, o aumento médio de peso foi de 0,43kg para os pacientes tratados com
LATUDA em comparação com uma perda de peso de -0,02 kg dos que receberam placebo.
No estudo 3, a alteração média no peso a partir da avaliação basal para olanzapina foi de 4,1kg60. No
estudo 5, a alteração média no peso a partir da avaliação basal para quetiapina de liberação prolongada foi
de 2,1 kg64. 53
A proporção de pacientes com aumento de ≥ 7% no peso corporal ao final dos estudos foi de 4,8% para
os indivíduos tratados com LATUDA vs. 3,3% para os que receberam placebo1.

Alterações no peso em estudos de longo prazo não controlados


Nos estudos de esquizofrenia, não controlados e de longo prazo (principalmente os de extensão aberta),
LATUDA foi associado a uma alteração média no peso de -0,69kg na semana 24 (n = 755), -0,59kg na sema-
na 36 (n = 443) e -0,73kg na semana 52 (n = 377).
Na fase de extensão aberta, de 26 semanas, os pacientes que já utilizavam LATUDA na fase duplo-cega
do estudo de curta duração (seis semanas) mantiveram sua média de peso, mas aqueles que estavam no
braço da olanzapina e trocaram para o tratamento com LATUDA na fase de extensão apresentaram uma
redução no peso médio em relação à fase duplo-cega61.

Figura 30: Alteração média de peso61

5
da avaliação basal da fase duplo-cega

LATUDA/LATUDA
Alteração média de peso (kg) a partir

4 Olanzapina/LATUDA
Placebo/LATUDA

0
DB BL Sema- Sema- Mês 3 Mês 4 Mês 5 Mês 6 Mês 7 Mês 8
na 6 na 8
Alteração média no peso a partir da avaliação basal da fase aberta até o final da extensão
»» LATUDA/LATUDA: 0,4kg
»» Olanzapina/LATUDA: -1,9kg
»» Placebo/LATUDA: 0,9kg Oito meses = Seis semanas duplo-cego + 26 semanas extensão aberta

Alterações na prolactina
Monografia Latuda

Nos estudos de esquizofrenia, de curto prazo e controlados por placebo, a alteração mediana, a partir da
avaliação basal até o desfecho, dos níveis de prolactina de pacientes tratados com LATUDA foi de 0,4 ng/dl
e de -1,9 ng/dl para os pacientes tratados com placebo. A alteração mediana a partir da avaliação basal até o
desfecho para os homens foi de 0,5 ng/ml e de -0,2 ng/dl para as mulheres.
A proporção de pacientes com elevações na prolactina ≥ 5x LSN foi de 2,8% para os tratados com LA-
TUDA vs. 1% para os que receberam placebo. A proporção de pacientes do sexo feminino com elevações na
prolactina ≥ 5x LSN foi de 5,7% para aquelas tratadas com LATUDA vs. 2% para as que receberam placebo.
A proporção de pacientes do sexo masculino com elevações na prolactina ≥ 5x LSN foi de 1,6% vs. 0,6%
54 para os tratados com placebo.
Nos estudos de esquizofrenia, não controlados, de longo prazo (principalmente os de extensão aberta),
LATUDA foi associado a uma alteração mediana na prolactina de -0,9 ng/ml na semana 24 (n = 357), -5,3 ng/
ml na semana 36 (n = 190) e -2,2 ng/ml na semana 52 (n = 307).

Estudo aberto de troca terapêutica para LATUDA


Esse estudo aberto de seis semanas (McEvoy JP et al.; 2013) foi desenhado para avaliar a segurança e
a eficácia da transferência de pacientes ambulatoriais clinicamente estáveis, mas sintomáticos, com esqui-
zofrenia (N = 244) de seus antipsicóticos anteriores para LATUDA. O desenho do estudo é baseado em uma
abordagem de redução gradual da dose (figura 31)66.

Figura 31: Desenho do estudo de troca terapêutica aberta66

Estudo aberto de seis semanas (N = 244)


Avaliação basal

LATUDA 40 mg/dia LATUDA 40 mg/dia


Triagem*

LATUDA
LATUDA 40 mg/dia LATUDA 80 mg/dia 40 mg/dia –
120 mg/dia
LATUDA 80 mg/dia LATUDA 80 mg/dia
Quatro semanas

Redução gradual da dose do antipsicótico anterior

50%
Sete dias Sete dias
100% 50% descontinuado
* Período de triagem de 14 dias;
período de washout simples-cego de três a sete dias

Os pacientes do estudo faziam uso de diversos antipsicóticos: quetiapina (25,8%), risperidona (21,3%),
aripiprazol (18,3%), ziprasidona (11,3%), olanzapina (10%), paliperidona (3,8%), haloperidol (2,5%), ilope-
ridona (1,7%), perfenazina (1,7%), flufenazina (1,3%), clorpromazina (1,3%), asenapina (0,8%) ou tiotixeno
(0,4%).
Três estratégias posológicas foram avaliadas no estudo aberto de troca terapêutica. Ao final da primeira
semana, a dose dos antipsicóticos anteriores foi reduzida em 50% e o tratamento com doses diárias fixas de
LATUDA (40 mg ou 80 mg) foi iniciado. Durante a segunda semana, a dose do antipsicótico anterior continuou
sendo reduzida gradualmente e a de LATUDA foi mantida (40 mg/dia - 40 mg/dia, e 80 mg/dia - 80 mg/dia)
Monografia Latuda

ou elevada (40 mg/dia - 80 mg/dia).


Todos os antipsicóticos anteriores foram descontinuados por completo ao final da semana 2, e os pacien-
tes foram tratados com doses flexíveis de LATUDA (40 mg-120 mg/dia) tomadas à noite, 30 minutos após a
refeição.
O desfecho primário foi a falha do tratamento, definida como descontinuação relacionada a um evento
adverso, exacerbação da doença subjacente ou resposta clínica insuficiente.
Os desfechos secundários incluíram as seguintes avaliações: segurança e tolerabilidade, pontuação total
na PANSS e pontuação na CGI-S, entre outros. 55
Resultados do estudo de troca terapêutica aberta
No geral, 82,5% (198/240) dos pacientes tratados com LATUDA completaram o tratamento no estudo de
troca terapêutica aberta. Outros quatro pacientes foram randomizados, mas nunca receberam o tratamento.
Para o desfecho primário, a falha geral do tratamento com LATUDA foi de 7,9% (1,3% devido a resposta
clínica insuficiente, 6,7% devido a eventos adversos [1,7% dos eventos adversos foi devido à exacerbação da
doença subjacente]), como se vê na figura 3266. Um total de 3,8% dos pacientes perdeu o acompanhamento e
5,8% falharam por outros motivos, incluindo violação do protocolo, não cumprimento, razões administrativas,
decisão do investigador e retirada do consentimento.

Figura 32: Taxa de conclusão e taxa de falha do tratamento entre os pacientes que receberam LATUDA na semana 6 (n = 240)*†66

3,8% Perderam o acompanhamento

5,8% Outros†

82,5%
Completaram
o tratamento
7,9% Falha do tratamento
Prospectivamente definido como qualquer um
dos seguintes:
• Resposta clínica insuficiente: 1,3%
• Descontinuação por eventos adversos:
6,7%, incluindo:
– Exacerbação da doença subjacente:
1,7%

*Quatro pacientes foram randomizados, mas saíram do estudo antes de receber LATUDA.

Outros inclui: violação do protocolo, não cumprimento, razões administrativas, decisão do investigador e retirada do consentimento.

As taxas de descontinuação devido à falha do tratamento foram semelhantes entre os grupos posológicos
(tabela 21)66.

Tabela 21: Taxas de descontinuação devido à falha do tratamento por grupo posológico no estudo de troca terapêutica aberta66
Monografia Latuda

Todos em LATUDA 7,9% (19/240)

LATUDA 40/40 6,9% (5/72)


LATUDA 40/80 9,2% (8/87)
LATUDA 80/80 7,4% (6/81)

56
Não houve diferenças clinicamente significativas no tempo até a falha do tratamento ou descontinuação
por todas as causas, com base no regime posológico inicial entre os grupos de tratamento.
As reações adversas e alterações nos perfis metabólicos do estudo aberto de troca terapêutica estão re-
sumidas na tabela 22 e figura 31, respectivamente66.

Tabela 22: Reações adversas que ocorreram em ≥ 5% de todos os pacientes tratados com LATUDA do estudo de troca
terapêutica aberta (LOCF)66

LATUDA 40/40 LATUDA 40/80 LATUDA 80/80 Todos de LATUDA


(n = 72) (n = 87) (n = 81) (n = 240)

Acatisia 8,3% 14,9% 13,6% 12,5%


Boca seca 4,2% 10,3% 2,5% 5,8%
Cefaleia 9,7% 11,5% 7,4% 9,6%
Insônia 4,2% 18,4% 14,8% 12,9%
Náuseas 13,9% 9,2% 18,5% 13,8%
Sonolência 9,7% 8% 2,5% 6,7%
Vômitos 5,6% 6,9% 8,6% 7,1%

Abreviação: LOCF, última observação levada a termo

Figura 33: Alteração nos parâmetros metabólicos em todos os pacientes tratados com LATUDA do estudo de troca terapêutica
aberta (LOCF)66

0,2 4
Alteração no peso Colesterol total Triglicerídeos Glicose
(n = 240) (n = 240) (n = 240) (n = 240)
0,1 2
Alteração mediana a partir da

Alteração mediana a partir da

0,0 0
avaliação basal (mg/dL)
avaliação basal (kg)

-1 -1
-0,1 -2
Monografia Latuda

-0,2 -4
-0,2

-0,3 -6
-6

-0,4 -8

Abreviação: LOCF, última observação levada a termo


57
Foi observado aumento de peso com o uso de antipsicóticos atípicos. Recomenda-se monitoramento clínico.
Foram percebidas alterações indesejadas nos lipídios de pacientes tratados com antipsicóticos atípicos.
Qualquer paciente tratado com antipsicóticos atípicos deve ser monitorado para sintomas de hiperglice-
mia, incluindo polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza.

Alterações na prolactina
A alteração mediana, a partir da avaliação basal na prolactina até o desfecho do estudo para todos os pa-
cientes após troca terapêutica para LATUDA, foi de -0,5 ng/ml para os homens e de 2,0 ng/ml para mulheres
(ntotal = 240, LOCF).
Assim como outros medicamentos que antagonizam os receptores dopaminérgicos D2, LATUDA eleva os
níveis de prolactina. Foram relatadas galactorreia, amenorreia, ginecomastia e impotência em pacientes que
receberam compostos que elevam a prolactina1.
LATUDA melhorou a pontuação total na PANSS, um desfecho secundário, em seis semanas, conforme
medido pela alteração média a partir da avaliação basal da pontuação total na PANSS. A pontuação total
média basal na PANSS para todos os pacientes que receberam LATUDA foi de 68,9 (n = 235). A alteração
média QM (EP) na pontuação total na PANSS a partir da avaliação basal até o desfecho LOCF para todos os
pacientes que receberam LATUDA foi de -5,3 (0,7) (P < 0,0001). A alteração média QM na pontuação total na
PANSS a partir da avaliação basal na semana 1 até a 6 e até o desfecho LOCF é apresentada na figura 34
(P < 0,005 para todos os grupos posológicos em cada semana)66.

Figura 34: Melhora do sintoma medida como alteração média QM nas pontuações totais na PANSS pela dose de LATUDA no
estudo de troca terapêutica aberta (LOCF)66

Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Semana 5 Semana 6 LOCF


0
Alteração média QM na pontuação total na

-1
PANSS a partir da avaliação basal

-2

-3

-4

-5

-6
LATUDA 40/40
-7 LATUDA 40/80
Monografia Latuda

LATUDA 80/80
-8 Todos os grupos combinados

Abreviações: LOCF, última observação levada a termo; QM, quadrados mínimos; PANSS, Escala de Avaliação das Síndromes Positiva e Negativa.
Pontuações totais na PANSS na avaliação basal: 68,5 para LATUDA 40/40; 68,0 para LATUDA 40/80; 70,2 para LATUDA 80/80; 68,9 para
Todos de LATUDA.

Além disso, LATUDA melhorou a pontuação na CGI-S, um desfecho secundário, em seis semanas, confor-
me medido pela alteração média a partir da avaliação basal da pontuação na PANSS. A pontuação total média
58 basal na CGI-S para todos os pacientes que receberam LATUDA foi de 3,7 (n = 235). A alteração média QM
(EP) na pontuação na CGI-S a partir da avaliação basal até o desfecho LOCF para todos os pacientes que re-
ceberam LATUDA foi de -0,2 (0,0) (P < 0,0001)66.
Os resultados foram semelhantes, independentemente da estratégia de switch. A estratégia de troca tera-
pêutica escolhida para um paciente pode ser a melhor, com base nas necessidades particulares do indivíduo
e julgamento clínico.

Estudo aberto que avaliou três estratégias posológicas de troca terapêutica


para LATUDA
• Resultados semelhantes foram alcançados independentemente da estratégia de troca terapêutica.
- As estratégias de troca terapêutica utilizaram uma redução gradual da dose para transferir pacientes
sintomáticos de uma série de antipsicóticos para LATUDA 40 mg/dia ou 80 mg/dia.
• Foi observada melhora do sintoma ao longo do curso do estudo de seis semanas.
• O efeito de LATUDA nos parâmetros de segurança foi avaliado e o perfil de segurança foi consistente
com os resultados de estudos controlados de seis semanas em pacientes adultos com esquizofrenia.

Intervalo QTc67
Em um estudo randomizado, duplo-cego, de dose múltipla (N = 43), os pacientes foram tratados com LA-
TUDA 120 mg/dia ou 600 mg/dia, para a avaliação do intervalo QT. O aumento médio máximo (intervalo de
confiança 95% unicaudal) nos intervalos QTc superiores ajustados para a avaliação basal baseados em um
método de correção individual (QTcI) foi de 7,5 (11,7) milissegundos e de 4,6 (9,5) milissegundos, para os
grupos posológicos de 120 mg e 600 mg, respectivamente, conforme observado duas a quatro horas após a
administração.
Nesse estudo, não houve relação aparente entre a dose/exposição-resposta.
Em estudos de curto prazo, controlados por placebo, não foram relatados prolongamentos no intervalo QT
pós-basal que excedesse 500 milissegundos nos pacientes tratados com LATUDA ou placebo.

Resumo de eficácia
e tolerabilidade de LATUDA
• A eficácia de LATUDA foi estabelecida em um estudo de seis semanas em monoterapia e um estudo de
seis semanas em terapia adjuvante com lítio ou valproato, envolvendo pacientes adultos com o transtorno
Monografia Latuda

bipolar I (depressão bipolar), em doses que variaram de 20 mg/dia e 120 mg/dia.


• Também foi determinada em cinco estudos de seis semanas, controlados, envolvendo pacientes adultos
com sintomas agudos de esquizofrenia, em doses que variaram de 40 mg/dia e 160 mg/dia.
• A segurança e a tolerabilidade de LATUDA foram avaliadas em diversos estudos.
• LATUDA deve ser administrado com alimentos (pelo menos 350 calorias), e não é necessária a titulação
inicial da dose.
• A dose máxima recomendada é de 160 mg/dia para pacientes adultos com esquizofrenia e 120 mg/dia
para indivíduos com depressão bipolar. 59
Informações importantes de

segurança
e indicações
para Latuda
Monografia Latuda

60
Risco aumentado de mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada
a demência e de pensamentos e comportamentos suicidas em outros públicos1
• Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com antipsicóticos têm um risco aumen-
tado de morte. LATUDA não é aprovado para uso em pacientes com psicose relacionada à demência.
• LATUDA não é aprovado para uso em pacientes com menos de 18 anos.

Contraindicações1
LATUDA é contraindicado nas seguintes situações:
• Hipersensibilidade conhecida a cloridrato de lurasidona ou a qualquer um dos componentes presentes na
formulação. Observou-se angioedema com lurasidona.
• Administração de inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol).
• Indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina).

Advertências e precauções
LATUDA não é aprovado para otratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.

Síndrome neuroléptica maligna (SNM): Um complexo de sintomas potencialmente fatal, eventualmente


referido como Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM), foi relatado em associação à administração de medica-
mentos antipsicóticos, incluindo a lurasidona. O tratamento da SNM deve incluir: 1) descontinuação imediata de
medicamentos antipsicóticos e outros medicamentos não essenciais para a terapia concomitante; 2) tratamento
sintomático e monitoração médica intensivos e 3) tratamento de qualquer problema médico sério concomitante
para o qual estejam disponíveis tratamentos específicos. Não há concordância geral quanto aos esquemas de
tratamento farmacológico específicos para a SNM. Se um paciente necessitar de tratamento com medicamento
antipsicótico após se recuperar de uma SNM, a potencial reintrodução da terapia medicamentosa deve ser cui-
dadosamente considerada. Se houver a reintrodução, o paciente deve ser rigorosamente monitorado, uma vez
que já foram relatadas recorrências da SNM1.

Discinesia tardia (DT): A discinesia tardia é uma síndrome que consiste de movimentos discinéticos,
involuntários e potencialmente irreversíveis que pode se desenvolver nos pacientes tratados com medica-
mentos antipsicóticos. Embora a prevalência da síndrome pareça ser maior entre os idosos, especialmente as
mulheres idosas, é impossível se basear nas estimativas de prevalência para prever, no início do tratamento
antipsicótico, quais pacientes têm probabilidade de desenvolver a síndrome. Não se sabe se os produtos com
medicamento antipsicótico diferem no seu potencial em causar discinesia tardia1.
Devido a essas considerações, a lurasidona deve ser prescrita de uma forma que minimize a ocorrência da
discinesia tardia. Se os sinais e sintomas da discinesia tardia aparecerem em um paciente que está receben-
Monografia Latuda

do a lurasidona, deve-se considerar a descontinuação do medicamento. No entanto, alguns pacientes podem


necessitar do tratamento com a lurasidona apesar da presença da síndrome1.

Alterações metabólicas
Hiperglicemia e diabetes mellitus: Foi relatada hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada à
cetoacidose ou coma hiperosmolar ou óbito, nos pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. A avaliação
da relação entre o uso de antipsicótico atípico e anormalidades da glicose é complicada pela possibilidade
61
de maior risco histórico do diabetes mellitus nos pacientes com esquizofrenia e incidência crescente do
diabetes mellitus na população geral. Os pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus que
estão começando a tomar antipsicóticos atípicos devem ser monitorados regularmente com relação à piora
do controle glicêmico1.
Dislipidemia: foram observadas alterações indesejadas nos lipídios de pacientes tratados com antipsicó-
ticos atípicos1.
Aumento de peso: foi observado aumento de peso com o uso de antipsicóticos atípicos. Recomenda-se
o monitoramento clínico do peso1.
Hiperprolactinemia: assim como outros medicamentos que antagonizam os receptores dopaminérgicos
D2, LATUDA eleva os níveis de prolactina1.

- Pacientes adultos com depressão bipolar1:


No estudo em curto prazo, controlado por placebo, em monoterapia, a alteração mediana, a partir da ava-
liação basal até o desfecho, dos níveis de prolactina de pacientes tratados com LATUDA foi de 3,1 ng/ml para
mulheres e 1,5 ng/ml para homens. A proporção de pacientes do sexo feminino com elevações na prolactina
≥ 5x LSN foi de 0,6% para aquelas tratadas com LATUDA versus 0% para as que receberam placebo. A
proporção de pacientes do sexo masculino com elevações na prolactina ≥ 5x LSN foi de 0% para os que re-
ceberam LATUDA versus 0% para os pacientes tratados com placebo. No estudo em curto prazo, controlado
por placebo, em terapia adjuvante com lítio ou valproato, a alteração mediana, a partir da avaliação basal até
o desfecho, dos níveis de prolactina de pacientes tratados com LATUDA foi de 3,2 ng/ml para mulheres e 2,4
ng/ml para homens. A proporção de pacientes do sexo feminino com elevações na prolactina ≥ 5x LSN foi
de 0% para as mulheres tratadas com LATUDA versus 0% para as que receberam placebo. A proporção de
pacientes do sexo masculino com elevações na prolactina ≥ 5x LSN foi de 0% para os pacientes tratados
com LATUDA versus 0% para os pacientes tratados com placebo.

- Pacientes adultos com esquizofrenia1:


Nos estudos de curto prazo, controlados por placebo, a alteração mediana, a partir da avaliação basal até
o desfecho, dos níveis de prolactina de indivíduos tratados com LATUDA foi de -0,2 ng/ml para mulheres e
0,5 ng/ml para homens. A proporção de pacientes do sexo feminino com elevações na prolactina ≥ 5x LSN
foi de 5,7% para aquelas tratadas com LATUDA versus 2% para as que receberam placebo. A proporção de
pacientes do sexo masculino com elevações na prolactina ≥ 5x LSN foi de 1,6% para os indivíduos tratados
com LATUDA versus 0,6% para os que receberam placebo.
Leucopenia, neutropenia e agranulocitose: leucopenia/neutropenia foram relatadas durante o trata-
mento com agentes antipsicóticos. Agranulocitose (incluindo casos fatais) foi relatada com outros agentes da
Monografia Latuda

62
mesma classe. Pacientes com baixa contagem preexistente de leucócitos ou história de leucopenia/neutro-
penia induzida por medicamentos devem ter o hemograma completo monitorado frequentemente durante os
primeiros meses da terapia, e LATUDA deve ser descontinuado ao primeiro sinal de redução dos leucócitos,
na ausência de outros fatores causais1.
Hipotensão ortostática e síncope: A lurasidona pode causar hipotensão ortostática, talvez devido ao
seu antagonismo no receptor α1-adrenérgico. A lurasidona deve ser usada com cautela em pacientes com
doença cardiovascular conhecida (p. ex., insuficiência cardíaca, histórico de infarto do miocárdio, isque-
mia ou anormalidades da condução), doença vascular cerebral ou condições que predispõem o paciente
à hipotensão (p. ex., desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos anti-hipertensivos). A
monitoração dos sinais vitais ortostáticos deve ser considerada nos pacientes vulneráveis à hipotensão1.
Convulsões: LATUDA deve ser utilizado com cautela por pacientes com história de convulsões ou com
condições que diminuam o limiar convulsivo (por exemplo, demência por Alzheimer)1.
Potencial para alterações cognitivas e motoras: os pacientes devem ser alertados sobre a operação
de máquinas perigosas, incluindo veículos motorizados, até que estejam razoavelmente certos que a terapia
com LATUDA não os afeta adversamente1.
Suicídio: a possibilidade de tentativa de suicídio é inerente em distúrbios psicóticos e a terapia medica-
mentosa de pacientes de alto risco deve ser acompanhada de supervisão cautelosa. As prescrições de LATU-
DA devem ser feitas para a menor quantidade de comprimidos consistentes com a boa gestão do paciente, a
fim de minimizar o risco de sobredosagem1.
Reações adversas: reações adversas observadas com frequência (incidência ≥ 5% e, pelo menos, duas
vezes a taxa de placebo) para LATUDA1:
• Pacientes adultos com depressão bipolar: acatisia, parkisonismo e sonolência;
• Pacientes adultos com esquizofrenia: sonolência, acatisia, parkisonismo e náuseas.

Monografia Latuda

63
64
Monografia Latuda

Referências
1) Anvisa. Bula do produto Latuda. 2018.
2) National Institutes of Health, US Department of Health and Human Services. Bipolar Disorder, 2009. Disponível em: https://www.nimh.nih.gov/health/
topics/bipolar-disorder/index.shtml. Acesso em: Março/2018.
3) Hirschfeld RM, Calabrese JR, Weissman MM et al. Screening for bipolar disorder in the community. The Journal of Clinical Psychiatry. 2003;64(1):53-9.
4) Regeer EJ, ten Have M, Rosso ML et al. Prevalence of bipolar disorder in the general population: a Reappraisal Study of the Netherlands Mental Health
Survey and Incidence Study. Acta Psychiatr Scand. 2004 Nov;110(5):374-82.
5) Moreno DH, Andrade LH. The lifetime prevalence, health services utilization and risk of suicide of bipolar spectrum subjects, including subthreshold
categories in the Sao Paulo ECA study. Journal of Affective Disorders. 2005;87(2-3):231-41.
6) American Psychiatric Association. Bipolar and related disorders. In: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5 ed. 2013 [acessado em: jul
2013]. Disponível em: <http://dsm.psychiatryonline.org/content.aspx?bookid=556&sectionid=41101759>.
7) Altshuler LL, Kupka RW, Hellemann G et al. Gender and depressive symptoms in 711 patients with bipolar disorder evaluated prospectively in the Stanley
Foundation Bipolar Treatment Outcome Network. Am J Psychiatry. 2010;167:708-715.
8) Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry.
2002;59(6):530-537.
9) Bolge SC, Thompson T, Bourne E et al. Characteristics and symptomatology of patients diagnosed with unipolar depression at risk for undiagnosed bipolar
disorder: a bipolar survey. CNS Spectr. 2008;13(3):216-224.
10) Hirschfeld RM et al. Bipolar disorder-costs and comorbidity. Am J Manag Care. 2005;11(3 Suppl):S85-90.
11) Roshanaei-Moghaddam B, Katon W. Premature mortality from general medical illnesses among persons with bipolar disorder: a review. Psychiatr Serv.
2009;60:147-156.
12) Westman J, Hällgren J, Wahlbeck K et al. Cardiovascular mortality in bipolar disorder: a population-based cohort study in Sweden. BMJ Open.
2013;3:e002373.
13) Laursen TM. Life expectancy among persons with schizophrenia or bipolar affective disorder. Schizophr Res. 2011;131(1-3):101-104.
14) Simon GE, Unützer J. Health care utilization and costs among patients treated for bipolar disorder in an insured population. Psychiatr Serv.
1999;50(10):1303-1308.
15) Frye MA, Calabrese JR, Reed ML et al. Healthcare resource utilization in bipolar depression compared with unipolar depression: results of a United States
population-based study. CNS Spectr. 2006;11(9):704-710.
16) Perlis RH, Ostacher MJ, Patel JK et al. Predictors of recurrence in bipolar disorder: primary outcomes from the systematic treatment enhancement pro-
gram for bipolar disorder (STEP-BD). Am J Psychiatry. 2006;163:217-224.
17) Judd LL, Schettler PJ, Akiskal HS et al. Residual symptom recovery from major affective episodes in bipolar disorders and rapid episode relapse/recur-
rence. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(4):386-394.
18) Berger A, Edelsberg J, Sanders KN et al. Medication adherence and utilization in patients with schizophrenia or bipolar disorder receiving aripiprazole,
quetiapine, or ziprasidone at hospital discharge: a retrospective cohort study. BMC Psychiatry. 2012;12:99.
19) Perlis RH, Ostacher MJ, Miklowitz DJ et al. Clinical features associated with poor pharmacologic adherence in bipolar disorder: results from the STEP-BD
study. J Clin Psychiatry. 2010;71(3):296-303.
20) Schizophrenia. World Healt Organization [Internet]. Acessado em: 17 mar 2016. Disponível em: <http://www.who.int/mental_health/management/
schizophrenia/en/>.
21) Mari JJ, Leitão RJ. A epidemiologia da esquizofrenia. Rev Bras Psiquiatr. 2000;22(Suppl 1):15-7.
22) National Institute of Mental Health, National Institutes of Health. 2010 Schizophrenia Fact Sheet; updated October 2010. http://report.nih.gov/NIHfact-
sheets/Pdfs/Schizophrenia(NIMH).pdf. Accessed June 2013.
23) Kane JM, Noordsy DL, Cohen LJ et al. Decision Maker Forum in Managed Care: Importance of early and effective pharmacologic treatment in schizophre-
nia. Am J Manag Care. 2008(Suppl 1):S1-S12.
24) Lewis DA, Lieberman JA. Catching up on schizophrenia: natural history and neurobiology. Neuron. 2000;28(2): 325-334.
25) American Psychiatric Association. Schizophrenia spectrum and other psychotic disorders. In: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5
ed. 2013 [acessado em: jul 2013]. Disponível em: <http://dsm.psychiatryonline.org/doi/book/10.1176/appi.books.9780890425596>.
26) Noel JM. ASHP therapeutic position statement on the use of second-generation antipsychotic medications in the treatment of adults with psychotic
disorders. Am J Health Syst Pharm. 2007;64(8):863-876.
27) Colton CW, Manderscheid RW. Congruencies in increased mortality rates, years of potential life lost, and causes of death among public mental health
clients in eight states. Prev Chronic Dis. 2006;3(2):A42.
28) Hennekens CH, Hennekens AR, Hollar D et al. Schizophrenia and increased risks of cardiovascular disease. Am Heart J. 2005;150(6):1115-1121.
Monografia Latuda

29) De Hert M, Dekker JM, Wood D et al. Cardiovascular disease and diabetes in people with severe mental illness. Position statement from the European
Psychiatric Association (EPA), supported by the European Association for the Study of Diabetes (EASD) and the European Society of Cardiology (ESC). Eur
Psychiatry. 2009;24(6):412-424.
30) Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL et al. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2008. JAMA. 2010;303(3):235-241.
31) Pleis J, Lucas J, Ward B. Summary Health Statistics for U.S. Adults: National Health Interview Survey, 2008. Hyattsville, MD: Centers for Disease Control
and Prevention; 2009.
32) High Cholesterol Facts. Centers for Disease Control and Prevention [Internet]. 2017 Oct 31. Disponível em: <https://www.cdc.gov/cholesterol/facts.htm>.
33) Ervin RB. Prevalence of metabolic syndrome among adults 20 years of age and over, by sex, age, race and ethnicity, and body mass index: United States,
2003-2006. National Health Statistics Reports. 2009;13:1-8.
34) Newcomer JW. Metabolic syndrome and mental illness. Am J Manag Care. 2007;13(Suppl 7):S170-177.
65
35) Newcomer JW, Hennekens CH. Severe mental illness and risk of cardiovascular disease. JAMA. 2007;298(15):1794-1796.
36) Mitchell AJ, Vancampfort D, Sweers K et al. Prevalence of metabolic syndrome and metabolic abnormalities inschizophrenia and related disorders—a
systematic review and meta-analysis. Schizophr Bull. 2013;39:306-318.
37) Roerig JL, Steffen KJ, Mitchell JE. Atypical antipsychotic-induced weight gain: insights into mechanisms of action. CNS Drugs. 2011;25(12):1035-1059.
38) Newcomer JW. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review. CNS Drugs. 2005;19(Suppl 1):1-93.
39) Lahti M, Tiihonen J, Wildgust H et al. Cardiovascular morbidity, mortality and pharmacotherapy in patients with schizophrenia. Psychol Med.
2012;42(11):2275-85.
40) Nasrallah HA, Meyer JM, Goff DC et al. Low rates of treatment for hypertension, dyslipidemia and diabetes in schizophrenia: data from the CATIE schi-
zophrenia trial sample at baseline. Schizophr Res. 2006;86(1-3):15-22.
41) Oud MJ, Meyboom-de Jong B. Somatic diseases in patients with schizophrenia in general practice: their prevalence and health care. BMC Fam Pract.
2009;10:32.
42) Goff DC, Cather C, Evins AE et al. Medical morbidity and mortality in schizophrenia: guidelines for psychiatrists. J Clin Psychiatry. 2005;66(2):183-194.
43) Wu EQ, Shi L, Birnbaum H et al. Annual prevalence of diagnosed schizophrenia in the USA: a claims data analysis approach. Psychol Med.
2006;36(11):1535-1540.
44) Wu EQ, Birnbaum HG, Shi L et al. The economic burden of sch izophrenia in the United States in 2002. J Clin Psychiatry. 2005;66(9):1122-1129.
45) McDonald M, Hertz RP, Lustik MB et al. Healthcare spending among community-dwelling adults with schizophrenia. Am J Manag Care. 2005;11(Suppl
8):S242-S247.
46) Nicholl D, Akhras KS, Diels J et al. Burden of schizophrenia in recently diagnosed patients: healthcare utilisation and cost perspective. Curr Med Res
Opin. 2010;26(4):943-955.
47) Lindenmayer JP, Liu-Seifert H, Kulkarni PM et al. Medication nonadherence and treatment outcome in patients with schizophrenia or schizoaffective
disorder with suboptimal prior response. J Clin Psychiatry. 2009;70(7):990-996.
48) Olfson M, Mechanic D, Hansell S et al. Predicting medication noncompliance after hospital discharge among patients with schizophrenia. Psychiatr
Serv. 2000;51(2):216-222.
49) Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-
1223.
50) Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB et al. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition. Am J Psychiatry.
2004;161(Suppl 2):1-56.
51) Ishiyama T, Loebel A, Cucchiaro J et al. Comparative receptor binding profile of lurasidone and other first and second generation antipsychotics. Presen-
ted at: the American Psychiatric Association 2010 Annual Meeting; New Orleans, LA.
52) Ishibashi T, Horisawa T, Tokuda K et al. Pharmacological profile of lurasidone, a novel antipsychotic agent with potent 5-hydroxytryptamine 7 (5-HT7)
and 5-HT1A receptor activity. J Pharmacol Exp Ther. 2010;334(1):171-181.
53) Loebel A, Cucchiaro J, Silva R et al. Lurasidone monotherapy in the treatment of bipolar I depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled
study. Am J Psychiatry. 2014;171(2):160-168.
54) Jain S et al. A psychometric evaluation of the CDRS and MADRS in assessing depressive symptoms in children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.
2007;46(9):1204-12
55) Busner J et al. The clinical global impressions scale: applying a research tool in clinical practice. Psychiatry (Edgmont). 2007;4(7):28-37.
56) Ogasa M, Kimura T, Nakamura M et al. Lurasidone in the treatment of schizophrenia: a 6-week, placebo-controlled study. Psychopharmacology (Berl).
2013;225(3):519-530.56.
57) Loebel A, Cucchiaro J, Silva R et al. Lurasidone as adjunctive therapy with lithium or valproate for the treatment of bipolar I depression: a randomized,
double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry. 2014;171(2):169-177.
58) KetterTA, Sarma K, Silva et al. Lurasidone in the long-term treatment of patients with bipolar disorder: a 24-week open-label extension study. Depress
Anxiety. 2016;33(5):424-34.
59) Nakamura M, Ogasa M, Guarino J et al. Lurasidone in the treatment of acute schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry.
2009;70(6):829-836.
60) Meltzer HY, Cucchiaro J, Silva R et al. Lurasidone in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo- and olanzapinecontrolled
study. Am J Psychiatry. 2011;168(9):957-967.
61) Stahl SM, Cucchiaro J, Simonelli D et al. Effectiveness of lurasidona for patients with schizophrenia following 6 weeks of acute treatment with lurasi-
done, olanzapine, or placebo: a 6-month, open-label, extension study. J Clin Psychiatry. 2013;74(5):507-515.
Monografia Latuda

62) Nasrallah HA, Silva R, Phillips D et al. Lurasidone for the treatment of acutely psychotic patients with schizophrenia: a 6-week, randomized, placebo-
controlled study. J Psychiatr Res. 2013;47(5):670-677.
63) Correl CU, Cucchiarro J, Silva R et al. Long-term safety and effectiveness of lurasidone in schizophrenia: a 22-month, open-label extension study. CNS
Spectr. 2016;21(5):393-402.
64) Loebel A, Cucchiaro J, Sarma K et al. Efficacy and safety of lurasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the treatment of schizophrenia: a randomized,
double-blind, placebo- and active-controlled trial. Schizophr Res. 2013;145(1-3):101-109.
65) Loebel A, Cucchiaro J, Xu J et al. Effectiveness of lurasidone vs. quetiapine XR for relapse prevention in schizophrenia: a 12-month, double-blind, no-
ninferiority study. Schizophr Res. 2013;147(1):95-102.
66) McEvoy JP, Citrome L, Hernandez D et al. Effectiveness of lurasidona in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder switched from other
antipsychotics: a randomized, 6-week, open-label study. J Clin Psychiatry. 2013;74(2):170-179.
67) LATUDA® (lurasidone HCl) prescribing information. Sunovion Pharmaceuticals Inc. [Internet]. Acessado em 24 de abril de 2018. Disponível em: <http://
66 www.sunovion.ca/monographs/latuda.pdf>
Latuda® (cloridrato de lurasidona). INDICAÇÕES: Tratamento da esquizofrenia e dos episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I (depressão bipolar) em monoterapia

ou associada com lítio ou valproato. CONTRAINDICAÇÕES: alergia a qualquer componente da fórmula;


uso concomitante de inibidores potentes da CYP3A4 (ex: cetoconazol) e ; uso concomitante de indutor potente da CYP3A4 (ex: rifampicina). CUIDADOS E ADVERTÊNCIAS: não deve
ser utilizada em pacientes idosos com Psicose Relacionada a Demência. Deve ser descontinuada em casos de Síndrome Neuroléptica Maligna, Discinesia Tardia, queda de leucócitos
desde que ausentes outros fatores causadores ou como neutropenia grave. Deve ser usada com cautela em pacientes em condições que predispõem à hipotensão. Deve ser utilizada
com cautela em pacientes com história de convulsão ou em condições que diminuem o liminar convulsivo. Gravidez e amamentação: só deve ser utilizada durante se o benefício

Latuda é
justificar o risco potencial para o feto. População pediátrica: A segurança e eficácia em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.

um medicamento. Durante seu uso, não dirija


veículos ou opere máquinas, pois sua agilida-
de e atenção podem estar prejudicadas. INTERA-
ÇÕES MEDICAMENTOSAS: inibidores e indutores da enzima CYP3A4. Interações com alimentos:
Toranja (suco e fruta) deve ser evitada. Interações com o álcool: não são conhecidas interações entre o medicamento e o álcool. REAÇÕES ADVERSAS: Estudos clínicos: Reações
muito comuns: acatisia, sonolência, náusea, insônia, parkinsonismo e cefaleia. Reações comuns: agitação, ansiedade, dor nas costas,prolactina sérica aumentada, CPK aumentada,
apetite reduzido, diarreia, tontura, distonia, dispepsia, erupção cutânea (rash), inquietação, hipersalivação, vômitos e aumento de peso. Reações incomuns: sonhos anormais, dor
abdominal, amenorreia, anemia, bloqueio AV de 1o grau, triglicérides séricos aumentados, bradicardia, disartria, disúria, dismenorreia, disfunção erétil, gastrite, hipoestesia, pânico,
prurido, hipotensão ortostática, distúrbio do sono, ideação suicida, síncope, taquicardia, discinesia tardia, urticária e vertigem. Reações raras: angina pectoris, angioedema, visão turva,
dor no peito, acidente vascular cerebral, ginecomastia, disfagia, galactorreia, leucopenia, neutropenia, síndrome neuroléptica maligna, falência renal aguda, rabdomiólise, convulsões,
morte súbita; frequência desconhecida: hipersensibilidade. Pós-comercialização: frequência desconhecida: hipersensibilidade. POSOLOGIA: deve ser administrada com alimentos
(no mínimo 350 calorias). A titulação de dose inicial não é necessária. Esquizofrenia: dose inicial recomendada é de 40 mg uma vez ao dia; dose máxima recomendada é de 160 mg
por dia. Pacientes devem ser tratados com a menor dose efetiva. Troca de Antipsicóticos: dose inicial recomendada é de 40 mg/dia. Episódios Depressivos Associados ao Transtorno
Bipolar I: dose inicial recomendada é de 20 mg uma vez ao dia em monoterapia ou em terapia adjuvante com lítio ou valproato. Comprometimento renal: recomenda-se ajuste
da dose em pacientes com comprometimento renal moderado e grave; dose inicial recomendada é de 20 mg; a dose não deve exceder 80 mg/dia. Comprometimento hepático:
recomenda-se ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático moderado; a dose inicial recomendada é de 20 mg; a dose não deve exceder 80 mg/dia. VENDA
SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA. Reg M.S.: 1.0454.0184. Farm. Responsável: Dr. Eduardo Mascari Tozzi – CRF-SP 38.995.
Importado e Registrado por: Daiichi Sankyo Brasil Farmacêutica Ltda. Serviço de Atendimento ao Consumidor: 08000-556596. MB_02.

RJ Estrada do Bananal, 56 - Freguesia/Jacarepaguá


CEP: 22745-012 - (21) 2425-8878
SP Av. Santa Catarina, 1.521 - Sala 308 - Vila Mascote
CEP: 04378-300 - (11) 2539-8878
USA 4929 Corto Drive - Orlando - FL
Monografia Latuda

32837 - 1 (321) 746-4046


www.doccontent.com.br | atendimento@doccontent.com.br
Diretor: Renato Gregório | Gerente editorial: Bruno Aires | Coordenadora editorial: Thaís Novais (MTB: 35.650-RJ) | Editor: Marcello
Manes | Coordenador técnico-científico: Guilherme Sargentelli (CRM: 541480-RJ) | Coordenador de revisão: Leonardo de Paula |
Designers gráficos: Douglas Almeida, Monica Mendes e Tatiana Couto | Gerentes de relacionamento: Fabiana Costa, Karina Maganhini,
Katia Martinez, Sâmya Nascimento, Selma Brandespim e Thiago Garcia | Assistente comercial: Heryka Nascimento | Produção gráfica:
Pedro Henrique Soares e Tiago Silvestre
Copyright© 2018 by DOC Content. Todas as marcas contidas nesta publicação, desenvolvida exclusivamente pela DOC Content para o
laboratório Daiichi-Sankyo, bem como os direitos autorais incidentes, são reservados e protegidos pelas leis 9.279/96 e 9.610/98. É proibida a
reprodução total ou parcial, por quaisquer meios, sem autorização prévia, por escrito, da DOC Content. Publicação destinada à classe médica. 67
LT(22) Abril/2018 - 702595

Você também pode gostar