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Fisiopatologia da diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 (100 perguntas chave na


diabetes)

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José Silva-Nunes
Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Central
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Capítulo 2

Fisiopatologia da diabetes
mellitus tipo 1 e tipo 2

J. Silva Nunes

A diabetes tipo 1 é uma doença genes da classe II. Por exemplo, os haplótipos
hereditária? B*5701 e A*03 conferem proteção, enquanto o
B*3906 aumenta o risco de diabetes tipo 1.
A diabetes tipo 1 tem uma forte predisposição Todos os fatores genéticos identificados até à
genética. A demonstração do caráter hereditário atualidade podem explicar cerca de 80% da he-
da diabetes tipo 1 resultou, inicialmente, da de- reditariedade da diabetes tipo 1. Além do HLA,
monstração de uma maior incidência da doença outros fatores genéticos como o gene da insulina
em familiares de primeiro grau. Entre a população (localizado no cromossoma 11p15), da helicase
geral, o risco de desenvolver diabetes tipo 1 é de induzida por interferão (IFH1), da subunidade a
0,4%. Contudo, consoante a diabetes tipo 1 es- do recetor da interleucina-2 (IL2αR), da SUMO4
teja presente em irmãos, na mãe ou no pai, o (small ubiquitin-like modifier 4 protein), do BACH2
risco de desenvolver a doença é de 6-7%, de (basic leucine zipper transcription factor 2) e o
1,3-4% e de 6-9%, respetivamente. A maior ex- polimorfismo rs2476601 da PTPN22 (protein ty-
pressão deste determinismo genético, como seria de rosine phosphatase non-receptor type 22) tam-
esperar, ocorre entre gémeos monozigóticos (50 a bém influenciam o risco de diabetes tipo 11,2,3.
70% de risco de desenvolvimento da doença).
Cerca de 50% da hereditariedade da diabetes Existem fatores ambientais envolvidos
tipo 1 é representada pela região do antigénio na génese da diabetes tipo 1?
leucocitário humano (human leukocyte antigen
– HLA), no cromossoma 6p21. O maior risco de Os fatores ambientais parecem desempenhar
doença está ligado aos haplótipos de HLA classe II, um papel importante na patogénese da diabetes
em particular os haplótipos DR4-DQ8 e DR3-DQ2. tipo 1. Entre estes incluem-se vírus, toxinas e
Cerca de 90% dos indivíduos com diabetes tipo 1 nutrientes mas o seu real papel na etiopatogéne-
apresentam um destes haplótipos e a presença se da doença permanece obscuro.
concomitante de ambos ocorre em cerca de 30-40% A implicação de infeções virais resultou de
das pessoas portadoras da doença. Também exis- observações epidemiológicas. As crianças expos-
tem haplótipos protetores, como o DRB1*15:- tas à rubéola durante a vida fetal tinham uma
01-DQA1*0102-DQB1*0602 (que está presente maior incidência de diabetes tipo 1. Por outro
em cerca de 20% da população geral mas apenas lado, foi demonstrada a existência de ácido ri-
em 1% das crianças com diabetes tipo 1), o DRB1 bonucleico (ARN) viral no seu pâncreas. Os ente-
14:01-DQA1 01:01-DQB1 05:03 e o DRB1*04:03. rovírus também podem desempenhar um papel
Os alelos HLA de classe I também estão ligados importante na fase inicial do desenvolvimento da
ao risco de diabetes tipo 1 e interagem com os diabetes tipo 1 através de ativação da imunidade

100 perguntas chave na diabetes 1


J. Silva Nunes

inata. Outro mecanismo pelo qual a resposta au- A destruição das células β do pâncreas en-
toimune pode ser induzida pelos vírus é o do dócrino ocorre muito provavelmente através da
mimetismo molecular, em que a resposta imune apoptose, um mecanismo também conhecido
é dirigida contra antigénios pancreáticos, devido como morte celular programada. A indução da
a homologia estrutural com antigénios virais, re- reação inflamatória, com altos níveis de citocinas
sultando em destruição celular. Por exemplo, exis- pró-inflamatórias interleucina 1 (IL-1), fator de ne-
te uma semelhança significativa na sequência de crose tumoral-α (TNF-α) e interferão-γ (INF-γ), é
aminoácidos entre a proteína P2-C do vírus Cox- induzida pelos linfócitos T autorreativos dentro do
sackie B4 e a descarboxilase do ácido glutâmico microambiente dos ilhéus de Langerhans. A apop-
(GAD65) das células β pancreáticas. tose também pode ser induzida, diretamente, pelo
A importância da dieta no desenvolvimento da contacto de linfócitos T ativados com as células β
diabetes tipo 1 continua controversa. Em vários através da interação com o ligando Fas/Fas. Antes
estudos, foram relatadas associações de introdu- do início clínico da diabetes tipo 1, é observada
ção precoce na dieta infantil de leite de vaca com uma inflamação crónica dentro dos ilhéus de Lang-
risco aumentado para a doença. Estudos experi- erhans, com a participação de linfócitos T, macró-
mentais demonstraram que uma parte particular fagos, linfócitos B e células dendríticas, com con-
da albumina, contida no leite de vaca e conhe- sequente atrofia das células β.
cida como ABBOS, assemelha-se à proteína p69 A patogénese da diabetes tipo 1 tem sido
encontrada na superfície das células β pancreá- sugerida como um contínuo que pode ser dividido
ticas, explicando a ocorrência de reação cruzada. em vários estádios relacionados com os níveis de
A integração precoce dos cereais na dieta da autoanticorpos e com o progresso na destruição
criança, a exposição a nitrato, o deficiente aporte das células β, com consequente redução progres-
de ácidos gordos ómega-3, a deficiência de vita- siva na capacidade secretora pancreática e surgi-
mina D, alteração da microflora intestinal (com mento de sintomatologia associada à hiperglice-
uma proporção reduzida de firmicutes vs. bacte- mia e ao aumento dos níveis de corpos cetónicos6.
roidetes) e o tipo de parto (risco aumentado de
diabetes tipo 1 em crianças nascidas por cesaria- A diabetes tipo 1 associa-se
na) também foram implicados. A vacinação (se- frequentemente a outras doenças?
guindo o Plano Nacional de Vacinação) não pa-
rece estar associada a um risco aumentado de Sendo a diabetes tipo 1 uma doença autoimu-
desenvolvimento da doença4,5. ne, aquela autoimunidade pode, igualmente, en-
volver outros órgãos. As doenças autoimunes
Quais os mecanismos envolvidos no específicas destes órgãos podem fazer parte de
desenvolvimento da diabetes tipo 1? uma síndrome poliglandular autoimune, definida
como uma desordem funcional de duas ou mais
A diabetes tipo 1 é uma doença autoimune glândulas. As síndromes poliglandulares autoimu-
que está associada ao aparecimento de autoanti- nes são caraterizadas por insuficiência funcional
corpos contra epítopos das células β pancreáticas, de múltiplos órgãos endócrinos secundários a um
muitos meses, ou anos, antes do início dos sinto- processo destrutivo imunologicamente mediado.
mas. Os autoanticorpos carateristicamente asso- Contudo, a autoimunidade também se pode
ciados à diabetes tipo 1 são aqueles que visam a estender a órgãos não endócrinos. Os proces-
insulina (anticorpos anti-insulina), a descarboxilase sos autoimunes destes distúrbios parecem estar
de ácido glutâmico de 65 kDa (anticorpos anti- associados a uma resposta progressiva, dirigida
GAD65), a proteína 2 associada ao insulinoma por células T, resultando na produção de au-
(anticorpos anti-IA 2) ou o transportador de zinco toanticorpos específicos de órgãos e sua sub-
8 (anticorpos anti-ZNT8). sequente destruição, fenómeno semelhante ao

2 100 perguntas chave na diabetes


10 Perguntas sobre a fisiopatologia da diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2

observado na diabetes tipo 1 isolada (fora des- irmãos de uma pessoa com a doença, em com-
tas síndromes). paração com famílias em que nenhum dos ir-
A síndrome poliglandular autoimune mais fre- mãos a tem, é duas a três vezes maior; o risco
quente, a de tipo 2, pode apresentar-se com doença aumenta para 30 se dois dos irmãos tiverem
de Addison, tiroidite autoimune e diabetes tipo 1, diabetes tipo 2. O risco de passar a diabetes tipo
podendo, eventualmente, acompanhar-se de hi- 2 à descendência é maior quando é a mãe que
pogonadismo, vitiligo, miastenia gravis ou alope- tem a doença e menor quando é o pai. Contudo,
cia. Mais raras são a Immunodeficiency, Polyendo- se ambos os progenitores desenvolverem diabe-
crinopathy, and Enteropathy, X-Linked Syndrome tes tipo 2, o risco de doença entre a sua descen-
(IPEX) e a síndrome poliglandular autoimune de dência aumenta exponencialmente. A identifica-
tipo 1 (caraterizada pela presença de doença ção dos genes que são responsáveis por ​​ doenças
de Addison, candidíase mucocutânea e hipo- poligénicas complexas, como a diabetes tipo 2,
paratiroidismo autoimune; adicionalmente, pode tem sido um desafio. Embora a associação mais
ocorrer diabetes tipo 1, doença de Graves, hipo- forte seja com o polimorfismo rs7903146 do gene
gonadismo, vitiligo ou anemia perniciosa) 7. transcription factor 7 like 2 (TCF7L2), outros po-
limorfismos nos genes SLC30A8 (que codifica um
A diabetes tipo 1 é uma doença transportador de zinco que é necessário para ar-
passível de ser prevenida? mazenar insulina); fat mass and obesity-associa-
ted (FTO – gene associado ao risco de obesidade);
Vários estudos tentaram a prevenção primária o gene que codifica uma proteína reguladora de
da diabetes tipo 1 através da modificação da glicocinase (GCKR); que codifica canais de potás-
dieta, através de enriquecimento em ácidos gor- sio dependentes de ATP (KCNJ11), entre outros,
dos ómega-3 ou tratamento com insulina em mostraram estar associados a risco aumentado de
crianças familiares de pessoas com a doença, an- diabetes tipo 2. Estas variantes genéticas têm efei-
tes do aparecimento de autoanticorpos anti-ilhéus. tos modestos, aumentando o risco em 10-20%
Contudo, em nenhum deles foi demonstrada uma e, por outro lado, grande parte da população sem
evidência inequívoca de sucesso. diabetes tipo 2 apresenta variantes de risco para
Também foram desenvolvidos estudos de pre- a doença (a frequência média de um alelo de
venção secundária, com intervenções após o apa- risco associado a diabetes tipo 2 é de 54%).
recimento de um ou mais autoanticorpos anti-i- Assim, a hereditariedade não pode ser expli-
lhéus, envolvendo administração de insulina (oral cada pelos polimorfismos atualmente identifica-
ou subcutânea), fármacos imunossupressores (aba- dos. Outras hipóteses explicativas para a heredi-
tacept, teplizumab, etc.), formulações de GAD65 tariedade verificada na diabetes tipo 2 seriam
com alumínio e formulações de nicotinamida. Em- estarmos perante uma doença poligénica ou o
bora a administração de insulina oral tenha atra- facto de surgir com maior frequência dentro de
sado o início da diabetes tipo 1 em indivíduos com cada família resultar de interação do material ge-
altos níveis de autoanticorpos anti-insulina, não nético com o ambiente, resultando em alterações
foram demonstrados efeitos protetores naqueles epigenéticas (metilação do DNA e/ou modifica-
estudos de prevenção da diabetes tipo 18. ções da cromatina)9,10.

Qual a influência da hereditariedade Quais os fatores ambientais mais


no desenvolvimento da diabetes importantes na génese da diabetes
tipo 2? tipo 2?

A diabetes tipo 2 tem um forte componente As pessoas que apresentam alto risco gené-
hereditário. O risco relativo de diabetes tipo 2 em tico de diabetes tipo 2 poderão desenvolver a

100 perguntas chave na diabetes 3


J. Silva Nunes

doença mediante exposição a determinadas con- À luz do conhecimento atual, quais


dições ambientais. As alterações alimentares (com os mecanismos fisiopatológicos
consumo calórico exagerado) e de atividade física envolvidos na génese da diabetes
(com aumento do sedentarismo) aumentam o tipo 2?
risco de diabetes tipo 2 por aumento na adiposi-
dade corporal. A epidemia global de obesidade A resistência à ação da insulina a nível do
será, provavelmente, a principal causa para a epi- músculo e do fígado e o compromisso na secre-
demia de diabetes tipo 2. No entanto, a adiposi- ção de insulina pelas células β dos ilhéus de Lan-
dade excessiva parece não explicar, na totalidade, gerhans são os principais defeitos fisiopatológicos
o aumento do risco de diabetes tipo 2, deixando envolvidos na génese da diabetes tipo 2. A menor
espaço para outros potenciais fatores contributivos: capacidade secretora é o resultado da morte ce-
– A quantidade total e o tipo de alimentos con- lular programada (apoptose) das células β, do
sumidos (independentemente das implicações efeito de glicotoxicidade e lipotoxicidade sobre as
sobre a adiposidade corporal) – uma alimen- células β remanescentes e da resistência daquelas
tação rica em fibras está associada a um me- à ação estimulatória do péptido 1 semelhante ao
nor risco de diabetes; o consumo de alimentos glucagon (glucagon-like peptide  1 [GLP-1]). Por
de alta densidade energética, farinhas refina- outro lado, a diabetes tipo  2 carateriza-se pela
das e bebidas açucaradas aumenta o risco de presença de uma hiperglucagonemia relativa (ní-
desenvolver a doença; veis de glucagon mais elevados do que seria pre-
– O tempo de inatividade física (também inde- sumível face aos níveis de glicose circulante) e um
pendentemente das implicações sobre a adi- aumento na sensibilidade hepática ao glucagon,
posidade corporal) – o sedentarismo parece resultando em aumento na produção hepática de
aumentar o risco de diabetes tipo 2 em cerca glicose.
de 30 a 50%; A insulinorresistência periférica, a nível dos
– A duração e qualidade do sono – para que adipócitos, resulta em aumento da lipólise e con-
não seja aumentado o risco de diabetes, cada sequente aumento dos níveis de ácidos gordos
pessoa deveria ter sete a oito horas por noite livres circulantes (FFA). Estes vão agravar a resis-
de sono de boa qualidade; o seu encurtamen- tência à ação da insulina a nível muscular e
to, de forma mantida, está associado a maior hepática e exercem um efeito tóxico (lipotoxici-
risco de diabetes tipo 2; dade) sobre a capacidade secretora das células β
– O nível de stresse emocional, a ansiedade e a pancreáticas. A maior reabsorção renal de gli-
depressão são fatores que aceleram a evolu- cose por aumento da atividade dos cotranspor-
ção para a diabetes; tadores tipo 2 de sódio-glicose (SGLT2), com
– O status socioeconómico associa-se, inversa- consequente aumento do limiar renal de glico-
mente, ao risco de diabetes; se, contribui para o aumento da glicemia.
– Consumo regular de café – parece existir uma Também, o processo inflamatório subclínico e
relação inversa entre a dose regular de café a resistência vascular à ação vasodilatadora da
(normal ou descafeinado) e o risco de diabe- insulina (com compromisso na chegada da glico-
tes tipo 2; se e da insulina aos tecidos) comprometem a
– O consumo moderado de álcool está associa- normal resposta à ação da insulina, a nível dos
do a menor risco de diabetes; vários tecidos e órgãos-alvo.
– Presença de hábitos tabágicos – quando com- Por outro lado, também se verifica uma resis-
parado com os não fumadores, a exposição tência à ação inibidora do apetite exercida pela
ao fumo de cigarro (ativa ou passiva) encon- insulina, leptina, GLP-1, amilina e péptido YY, bem
tra-se associada a aumento do risco de dia- como uma diminuição nos níveis de dopamina e
betes tipo 211. aumento nos de serotonina a nível do sistema

4 100 perguntas chave na diabetes


10 Perguntas sobre a fisiopatologia da diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2

nervoso central (SNC) contribuem para o aumen- – As intervenções sobre o estilo de vida (no com-
to de peso, exacerbando a insulinorresistência10. portamento alimentar e de atividade física),
associadas a perda de peso corporal, podem
A que outras patologias a diabetes reduzir o risco de diabetes tipo 2 em até 58%;
tipo 2 está habitualmente associada? – A terapêutica com metformina reduz o risco
de diabetes tipo 2 em 26 a 31%;
A diabetes tipo 2 tem, na sua fisiopatologia, – A terapêutica com inibidores das α-glicosida-
uma alteração na resposta periférica à ação da ses intestinais reduzem aquele risco em 25%;
insulina e encontra-se, frequentemente, associada – A terapêutica com tiazolidinedionas está as-
a outras condições associadas a insulinorresistência: sociada a redução de entre 55 a 72% na
obesidade de tipo central; hipertensão arterial; dis- evolução para diabetes tipo 2.
lipidemia aterogénica; esteatose hepática/esteato- Na atualidade, é universalmente recomenda-
-hepatite não-alcoólica e aceleração no fenómeno do que todas as pessoas com maior risco de
aterogénico, entre outras. A maior probabilidade desenvolver diabetes tipo 2 devam otimizar o seu
de apresentação concomitante, num mesmo indi- estilo de vida (em termos de hábitos alimentares
víduo, de patologias que têm na insulinorresistên- e de atividade física)10.
cia o seu denominador comum, deu origem ao
conceito de síndrome metabólica. A marcada asso-
ciação entre obesidade e diabetes tipo 2 traduz-se BIBLIOGRAFIA
na evidência de que, após a influência da heredi-
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100 perguntas chave na diabetes 5


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