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Genética – Aula dia 30/01/20

Imunogenética, Hemoglobinopatias e Farmacogenética.

Farmacogenética

Farmacogenética: Estudo da interação entre genes alvos que influenciam o metabolismo de fármacos;
- Como é que esse gene que está relacionado com metabolismo de fármacos pode influenciar na forma que esse
fármaco vai agir em um indivíduo?
- Dá um gene específico que gera uma característica que está envolvida com um fármaco;
- Estuda as variações hereditárias de metabolismo na resposta a drogas;

Farmacogenômica: Está associada a um conjunto de genes. Ela vem com vários genes que determinam o
fenótipo, geralmente associados a metabolismo de fármacos.
- Vai ver o padrão de genes de uma pessoa que pode influenciar no metabolismo de fármacos;
- Padrão de vários genes.
- Técnica de microarranjo - tem sondas, sondas são um pedaço de DNA específico para se alinhar com outro
pedaço específico de DNA. Quando emite fluorescência indica que se ligaram

Farmacogenética tem haver com polimorfismo? Polimorfismo é a base da Farmacogenética.


- A Farmacogenética estuda a variação genética entre populações de indivíduos e como isso interfere à resposta
a fármacos.
- A variação genética entre indivíduos de populações se chama Polimorfismo.

Se alguma pessoa é predisposta a uma doença, geralmente envolvendo resposta a fármacos.

A maioria dos polimorfismos vão ser SNP (Polimorfismos de mudança única). Ou seja, tem a mesma
sequência, mas tem uma variação em um nucleotídeo.
Tipo, a sequência do nucleotídeo é a mesma, às vezes a variação é muito pequena, que não gera nada ou
alguma coisa.
Se alguma proteína com uma variação bem pequena, ou seja, mudou um aminoácido, se por causa dessa
mudança ela começou a inativar mais rápido o medicamento, pode ser que alguém use o medicamento e ele seja
inativado antes de fazer efeito, porque a proteína tá um pouco diferente e inativa mais rápido. O contrário
também é verdadeiro, ou seja, pode haver uma mudança pequena, mas que faça uma proteína um pouco mais
lenta, então o medicamento se acumula mais tempo no organismo.
Geralmente Polimorfismos pontuais, mutações pontuais.

Polimorfismo
- Vai ser a força motriz da Farmacogenética.
- Populações diferentes, genes diferentes.
- Intervalo (ou janela) terapêutico - tem haver quando um fármaco é metabolizado no organismo. Se o fármaco
não chega na janela terapêutica ele não tem efeito; Se ele fica na janela ele tem efeito; Se ele passa da janela ele
causa uma reação.

Tem 03 tipos básicos de Pessoa


- Inativadores rápidos: para o gene que inativa o fármaco, eles são dominantes.
- Inativadores Intermediários: têm um gene dominante e um recessivo.
- Inativadores lentos: homozigotos recessivos.

Indivíduos que metabolizam fármacos muito devagar tem a tendência a acumular o medicamento dentro
do organismo por muito tempo, gerando reações. Ficou acima do intervalo terapêutico.
Indivíduos que metabolizam muito rápido, o medicamento não faz efeito.
Em testes, você tem que testar o fármaco em diferentes pessoas, pois cada pessoa reage de um modo a
certo medicamento. Tem que fazer um medicamento que atinja o maior número de pessoas possíveis.
Populações diferentes têm respostas diferentes.

O alvo da farmacogenética é fazer a medicina personalizada. É criar um tratamento específico para cada
pessoa de acordo com o padrão genético dela.
Ex: Nimesulida se toma de 12hr em 12hr, é o padrão geral. O certo seria ser específico de cada pessoa, tipo:
Matheus deve tomar nimesulida de 7hr em 7hr, porque o metabolismo dele é favorável para essa quantidade, ou
seja, um tratamento personalizado.

Tratamento personalizado: usar a droga certa, na dose certa, nas indicações certas, para o paciente certo, no
tempo certo.

Porque a farmacogenética surgiu? Porque até hoje há muita morte por uso de medicamentos.

Via metabólica relacionada à Fármacos


Como ele vai ser ingerido, distribuído para os tecidos, as ações celulares que ele vai gerar ou não, como
ele vai ser decomposto pelo organismo, se ele vai ter conjugação por uma proteína que pode inativar ele.
Todos esse fatores vão estar relacionado à essa via metabólica de fármacos.

Mendel falava que um gene produz uma característica, isso chamamos de monogenética. Mas sabemos
que não é assim, às vezes um gene expressa mais de uma característica, e às vezes vários genes expressam uma
característica só.
A farmacogenética começou nesse sentido, que apenas um gene gerava uma característica. Mas hoje em
dia sabemos que há muito genes envolvidos em uma via metabólica de um fármaco, ou seja, ela é poligenética.

Na prática, busca entender variações (polimorfismo), tenta buscar vias metabólicas alternativas.

HEMOGLOBINOPATIAS

- Vai ter quatro cadeias de globinas. 2 cadeias de alfa globina e 2 cadeias de beta globina
- Cada cadeia vai ter um grupamento N e no meio dele vai ter um átomo de ferro, esse que tem tendência
a ser ligar a várias substâncias, principalmente oxigênio.
- A globina do adulto vai ter duas cadeias de globina alfa e duas de globina beta; A maioria das nossas
hemoglobinas é A.
- Existe hemoglobina embrionária, fetal e adulta.
- Ex: Não é só porque o nome é fetal que vai ter apenas na vida fetal, mas é preponderante nessa etapa.
- Genes relacionados à globina: No cromossomo 16 temos genes relacionados a globina alfa; No
cromossomo 11 temos relacionado a globina beta, entre outros.
- Todas as hemoglobinas vão carregar oxigênio para o corpo, para os tecidos.
- Hemoglobina embrionária é produzida no saco amniótico, a fetal no fígado e só passa a ser produzida na
medula óssea na fase adulta.
- Adulto quer dizer que passou da idade fetal
- A globina alfa vai ser muita expressa, porque ela tem duas cópias do gene no mesmo cromossomo.
- Alfa-2 beta-2 que é a nossa adulta e mais comum entre nós. Alfa-2 gama-2 que vai ser a fetal.
- Algumas pessoas continuam produzindo globina fetal mesmo na fase adulta, só que em pequena
quantidade.
- Pseudogene: ao longo dessas duplicações que eu tenho desse gene desse cromossomo, alguma dessas
globinas se duplicaram mas tiveram mutação e perderam a função. Ela tá lá, tem toda a estrutura, mas
não tem função.
- Pseudogene tem um iniciador e um terminador, mas não codifica.
- Para comandar todos esses genes existe uma região chamada Região Controladora de Locus (LCR).
Essa região que vai dá um “start” para começar a produzir as globinas.
- LCR é importante para tratamento genético. EX: Se uma pessoa tiver uma Talassemia você consegue
modelar e resolver. Ele é importante para terapia genética, porque consegue modular a expressão das
globinas. Ele vai tá Principalmente nos genes da beta globina.
- Hemoglobinopatias: são alterações ou anomalias na estrutura ou na quantidade de hemoglobinas do
indivíduo.
- Podem ser separadas em duas categorias: Pode ter uma variação morfológica/estruturais, isso vai gerar
efeito na função dela; ou pode ter uma variação de quantidade de hemoglobinas.

Variações estruturais
Lembra que eu falei do SNPs (single nucleotide polymorphism): são marcadores moleculares capazes de
detectar mutações e polimorfismos através de alterações de uma única base no genoma. A maioria das
variações de hemoglobinas é no SNP, ou seja, muda o SNP muda um aminoácido e muda a estrutura da
proteína.
Isso vai ser bom ou ruim? Pode acontecer hipofunção; maioria das mutações é de perda ou neutras. Em
casos raros, pode acontecer hiperfunção.

Hemoglobina Porto Alegre - tem cisteína no lugar de serina.

Variantes estruturais anormais: vai mudar a estrutura da hemoglobina, gerando perda de função ou
função diminuída. Vai causar defeitos de síntese das hemoglobinas; esse defeito de síntese vai causar uma
diferença quantitativa.

Anemia Falciforme: hemácia em formato de foice, houve uma mudança de glutamato por valina. Essa
mudança altera uma parte da proteína (hemoglobina) e consequentemente essa hemoglobina (chamada de
Hemoglobina S) vai ser sensível a perda de oxigênio. Quando ela perde oxigênio, que é uma coisa que acontece
normalmente, ele tende a coagular com outras, polimerizar e precipitar dentro das hemácias. Ela precipita
dentro da hemácia e começa a criar como se fosse um tipo de fibra e a hemácia começa a adquirir esse formato
de foice. Doença autossômica recessiva.
Traço falciforme: indivíduos heterozigotos para anemia falciforme. Não tem a doença, mas uma certa
parte das hemácias que ele produz vão ser falciformes. Mas ele consegue sobreviver normalmente e consegue
passar esse traço pra frente.
Traços: Baço aumentado, palidez, hemácias em forma de foice, sangue mais viscoso.

Anemia Falciforme é mais comum em pessoas negras. Por uma questão evolutiva, ter anemia falciforme faz
você ser intolerante a malária; quando a hemácia está em forma de foice, o helminto não consegue entrar na
hemácia, ou seja, a pessoa que tem anemia falciforme tem resistência a malária. Isso é considerado uma
vantagem evolutiva, porque sobrevive mais.
Existe uma coisa chamada pressão positiva. Pressão positiva seria selecionar uma característica porque é
positiva para aquele lugar.
Se tem um lugar com muita incidência de malária e anemia falciforme ajuda a tolerar malária, essa
característica vai ser mantida na população porque ajuda contra a malária. Com pesquisa foi constatado que
muitas pessoas negras tinham esse traço falciforme. Muito dos lugares que tem malária é na África, ou seja,
maioria negra.

ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS
- Pesquisadores observaram que determinada população negra, oriunda da África possuía um traço falciforme.
Essa população em virtude desse traço também era resistente a malária, pois a população de onde esse grupo é
originada foi selecionada para resistir a malária, sendo assim, esse traço foi passado pelos seus ancestrais.
- Se aquela determinada pessoa tem aquele traço falciforme ela vai possuir um grupo de hemácias normais, só
que também possui um déficit, que é o grupo das hemácias falciformes e isso vai acarretar na maior resistência
desse indivíduo a certas doenças. Porém, esse tipo de característica só é vantajoso para o indivíduo se aquele
ambiente for favorável a essa característica de sobrevivência do mesmo, ou seja, no exemplo da malária, as
pessoas que vivem nesse ambiente injurioso, eles foram selecionados a permanecerem com esse traço para
sobreviver a doença.
- O indivíduo não evolui para ser mais forte, talvez um ancestral dele seja mais forte e passou essa característica
para o indivíduo e este foi selecionado pelo ambiente e demonstrou sua adaptação e resistência aquela
determinada doença. Assim, podemos dizer que essa determinada pessoa já nasceu tolerante aquela injúria.

ALTERAÇÕES DE SÍNTESE
Por que se prefere chamar de alteração de síntese e não quantitativa?
- Se pegarmos um exemplo que é a anemia autossômica recessiva, causada pela síntese deficiente da cadeia alfa
ou beta, assim, teremos dois tipos de anemias: Anemia alfa e Anemia beta, o problema é a redução ou
ausência da síntese de uma cadeia, onde essa cadeia está sendo produzida numa taxa menor do que deveria. O
termo quantidade pode ser usado, pois há uma diferença proporcional, ou seja, há uma síntese desproporcional
entre as cadeias, onde a alfa está sendo menos produzida que a beta.
- Existem 3 tipos de hemoglobinas:
● Hemoglobina adulta
● Hemoglobina fetal
● Hemoglobina embrionária
- Sempre teremos uma cadeia alfa que se ligaria a duas cadeias gamas ou betas, assim, se há uma produção
menor de cadeias betas ocorre um desbalanço proporcional, na qual teremos menos cadeias alfas do que beta.
OBS: Não estão sendo produzidas mais cadeias betas do que deveria, ela está sendo produzida normalmente,
porém, a cadeia alfa está sendo menos produzida, por isso, é falado deficiência de síntese. Na cadeia beta vai
ser o contrário, teremos uma deficiência na produção das betas globinas em relação as alfas e isso vai gerar dois
tipos de talassemias.
NAS TALASSEMIAS ALFAS: Teremos normalmente sendo produzidas 4 cópias dessas cadeias, porém, a
depender do número de cópias que forem sendo inativadas, teremos graus variados dessa talassemia. Podendo
ela ser:
● Mínima;
● Menor;
● Intermediária;
● Maior.
- Em indivíduos que perderem apenas 1 cópia, teremos ainda, 3 cópias funcionais, podendo ele não apresentar
diversos problemas sanguíneos e outros fatores negativos, em virtude da presença dessas 3 cópias normais.
- Em indivíduos que perderem 2 dessas cópias, podendo ele perder as duas cópias do mesmo cromossomo ou
ele pode perder uma cópia em cada cromossomo, ocorrendo isso, em virtude de uma mutação que o inativou.
- ESSE TIPO DE TALASSEMIA ALFA OCORRE QUANDO É PERDIDO A PARTIR DE DUAS CÓPIAS.
O QUE GERA EFEITOS NEGATIVOS NAS FUNÇÕES E MORFOLOGIA DAS HEMÁCIAS.
- Quando só tem 1 cópia funcionando pode ser gerados doenças como a anemia hemolítica, onde a hemácia é
digerida na mesma proporção em que é produzida. Além disso, gera a Doença da hemoglobina H,
normalmente não se forma hemoglobina com 4 cadeias betas, mas nesses indivíduos que possuem essa doença
tem um grande número de cadeias betas sobrando, que começa a ser produzida hemoglobinas com 4 cadeias
betas, como está faltando as duas cadeias alfas, estas serão substituídas por duas cadeias betas. Essa
hemoglobina é muito pesada, precipita as hemácias, conseguindo ela aumentar bastante a taxa de hemólise das
hemácias.
- Na talassemia alfa maior que é a mais grave, o indivíduo nasce sem nenhuma das cópias funcionais de
hemoglobina alfa.
- Se ele por na prova assim: “A talassemia alfa é quando a beta globina está sendo produzida em quantidade
maior que a alfa globina. ESTÁ ERRADO. A alfa sendo está sendo produzida em uma quantidade menor, por
isso, não é utilizado o termo quantidade e sim o termo síntese. Ocorre uma redução ou uma inexistência da
síntese dessas alfas globinas, tem um desbalanço proporcional, tendo mais beta globinas, mas isso não quer
dizer que estejam sendo produzidas mais beta globinas por causa dessa redução das alfas globinas.
NAS TALASSEMIAS BETAS: Possui 1 cópia em cada cromossomo, por isso, se der errado, os defeitos serão
mais graves, pela falta das cópias para poderem suprir a falta. O indivíduo que possui talassemia beta, tem altas
chances de morrer ainda na infância. Geralmente esse tipo de talassemia pode ser causa por deleções ou
mutações nosenses, sendo essa doença do tipo autossômica recessiva e os indivíduos homozigotos terão a
maior e os heterozigotos terão uma chance menor, além de gerar várias características adversas que afetam a
formação do indivíduo, tem um aumento da absorção do ferro que pode vir a ser prejudicial.
OBS: Temos uma doença rara dentro dessas talassemias que é a Persistência hereditária da hemoglobina
fetal é uma condição clínica onde ocorre uma maior produção da hemoglobina fetal do que da hemoglobina
adulta, mesmo que eles sejam adultos. Porém, esses indivíduos não irão apresentar problemas em decorrência
disso, pois estas hemoglobinas fetais são funcionais, assim, como as adultas.

SISTEMAS SANGUÍNEOS

ABO: Vamos ter 4 grupos sanguíneos = A, B, AB e O. Isso é um tipo de codominância. No tipo A, ele vai ter
na célula da hemácia o antígeno-A e ele vai produzir um anticorpo para o tipo B. Já o tipo B vai ter o antígeno-
B e vai produzir um anticorpo para o tipo A. O tipo AB vai ter o antígeno A e B e não vai ter anticorpo. E tipo
O é aquele que não vai ter nenhum antígeno e vai produzir o anticorpo para o tipo A e B. Para descobrir qual é
o seu tipo sanguíneo só é preciso do anti-A e do anti-B, coleta uma amostra do sangue e coloca o anti-A ou o
anti-B. Se coagular com o anti-A é do tipo A, se coagular com anti-B é do tipo B, se ele coagular com os dois é
do tipo AB e se não coagular é do tipo O.

Exercício: Pai é tipo A, mãe tipo O e é um casamento consanguíneo. Filha é AB e o filho é O. Como que a
filha é AB?
Para o antígeno A ou B ser colocado na membrana da hemácia ele precisa de um precursor, que é o antígeno H.
Ou seja, antes de colocar o A ou B é preciso colocar o H primeiro para depois colocar o A ou B. Se não há o H,
ou seja, você é recessivo para o H (hh), você não produz o antígeno H. Se você for I A i mas para o antígeno H
você for hh, você vai ser geneticamente A mas não vai ter o antígeno A ligado a membrana, então não vai
aglutinar com anti-A e anti-B. Dessa forma, você vai parecer como O.
No caso apresentado, a mulher tem o fenômeno de Bombaim, ou do falso O, que faz com que ela seja recessiva
para o antígeno H. Com isso, no teste de aglutinação, ela vai parecer como O, mas na verdade ela é I B i.
Alguns fluidos ficam com anticorpo. Só que nem todo mundo libera anticorpo nos fluidos. Para que o anticorpo
seja liberado o indivíduo precisa ter o gene SE_ que é o gene secretor. Indivíduos que são SE/se eles produzem
anticorpo mas não secreta nos fluidos. Cerca de 80% dos indivíduos caucasianos são secretores. Esse gene
deixa o sistema ABO mais completo.
Fator Rh:

Um exemplo clássico do sistema Rh é a eritroblastose fetal.

MHC: As chances de encontrar uma pessoa que possua os mesmos polimorfismos de outra é muito baixa
- Tem haver com o padrão genético de aceitar ou rejeitar determinadas estruturas celulares;
- Existem três tipos de MHC, eles são formados por vários genes em cromossomos diferentes;
- Genes muito polimórficos, ou seja, muito variantes;
- Usado em transplantes. Achar alguém compatível é muito difícil por causa dos padrões genéticos diferentes;

DEMÔNIO DA TASMÂNIA
- Os diabos-da-tasmânia são geneticamente muito semelhantes;
- Além de serem geneticamente muito semelhantes, eles são muito agressivos. Durante as brigas ocorre que
algumas células tumorais de um diabo-da-tasmânia são implantadas no outro animal e como o padrão de MHC
é muito semelhante, essas células não são rejeitadas formando um câncer no outro animal.
- As vezes encontram machos com cânceres de células de fêmeas, de tão semelhantes que eles são;
- Tumor facial do diabo-da-tasmânia ou Cancro facial do diabo-da-tasmânia (TFDT) é uma neoplasia (câncer)
transmissível, agressiva e não-viral que afeta diabos-da-tasmânia. Os sinais do TFDT iniciam-se como lesões e
nódulos ao redor da boca. Estes se desenvolvem em tumores cancerígenos que se espalham para toda a face e
eventualmente pelo corpo. Os tumores interferem na alimentação, levando o animal a morte por inanição. O
tumor facial é originário das células de Schwann.

TRANSPLANTES
Autotransplante: É o transplante de órgãos, tecidos ou até mesmo proteínas particulares de uma parte
do corpo para outra no mesmo indivíduo.

Isotransplante: Transplante de um indivíduo diferente, mas geneticamente idêntico para um indivíduo


diferente, mas geneticamente idêntico. Ou seja, Gêmeos idênticos.

Alotransplante: É um transplante entre indivíduos geneticamente diferentes, de uma mesma espécie,


por exemplo, transfusão de sangue e transplante cutâneo.

Xenotransplante: Transplante entre indivíduos geneticamente diferentes, de espécies diferentes. Ex:


enxerto de pele de porco em humanos.

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