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DBB - XVIII 1

ESTABILIZADORES DE HUMOR
Prof Flávia – 11/02/2020
Rang and Dale, Goodman, Golan, Psicopatologia (Stahl), psicofármacos (Cordioli)

- O transtorno do humor pode ser:


 Transtorno depressivo: transtorno depressivo maior recorrente ou único ou transtorno distímico.
 Transtornos bipolares: bipolar I (mania) e bipolar II (hipomania).
 Transtorno ciclotímico.

- O estabilizador de humor tenta compensar o desequilíbrio.


- Se a descompensação é para cima (mania), precisamos estabilizar de cima para baixo. Na hipomania
também temos que estabilizar de cima para baixo.
- Se a descompensação é para baixo, temos que estabilizar de baixo para cima.

Lítio
- Atualmente seu uso está mais indicado como ação profilática do transtorno bipolar.

- Indicações:
 Redução do risco de suicídio.
 Episódio de mania aguda.
 Episódio de transtorno depressivo maior e no transtorno bipolar (estabiliza de baixo para cima e de
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cima para baixo).


 Potencializador de antidepressivos em episódios depressivos unipolares.
 Transtorno ciclotímico.
 Transtorno esquizoafetivo (associado a antipsicótico).

- Farmacodinâmica:
 Não há um mecanismo certo, há várias teorias, como:
 Permeia os canais de Na+, levando à perda pacial do K+ intracelular e à despolarização da célula 
ao despolarizar a célula, causando excitação, elevando o humor.
 Alguns estudos in vitro sugerem que o Li+ facilita a liberação de 5-HT (dessensibilização nos sítios 5-
HT1B)  são receptores que causam a dilatação dos vasos, como vimos na neuro.
 Inibição da inositol monofosfatase*  é o principal mecanismo. O lítio inibe a degradação do inositol
fosfato, aumentando o acúmulo dele, que gera algumas sequelas na célula: mobilização de cálcio,
ativação da PKC e a depleção de inositol celular.
 Inibição da GSK-3 que aumenta os níveis de beta-catenina no hipocampo, o que implica na
estabilização do humor e possível inibição da fosforilação das proteínas tau  aspecto
neuroprotetor.
 Inibe a produção de AMPc induzida por hormônios e bloqueia a resposta das células tubulares renais
aos hormônios antidiuréticos (diabetes insipidus) e da tireoide ao hormônio tireostimulante
(hipotireoidismo)  ao associar lítio com diuréticos tiazídicos, haverá reabsorção do lítio e isso pode
levar à toxicidade. O paciente que usa lítio de forma contínua pode desenvolver hipotireoidismo, com
isso, é importante realizar dosagens periódicas de TSH e T4.
 Redução na renovação do ácido aracdônico nos fosfolipídeos de membrana no cérebro – fosfolipase
A2  tem efeito anti-inflamatório, mas o lítio não pode ser usado com esse intuito. Com o uso de
lítio e AINEs ao mesmo tempo, deve-se acompanhar a lesão renal, pois os efeitos dos AINEs serão
intensificados.

- O Li+ inibe a degradação de IP e, portanto, aumenta o seu acúmulo e as sequelas (mobilização de Ca 2+, ativação de PKC, depleção
de inositol celular). O Li+ também pode alterar a liberação do neurotransmissor por uma variedade de mecanismos supostos.
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- Farmacocinética:
 Biodisponibilidade de 80 a 100% - VO.
 Picos séricos de 1 a 2h (4 e 5h em liberação controlada).
 T ½ vida: 18 a 24 horas podendo chegar a 2,4 dias.
 Excreção renal.
 Baixa ligação a proteínas plasmáticas e metabolização: a maior parte do lítio é liberada na forma livre.
 Baixo índice terapêutico (concentração sérica entre 0,6 e 1,2 mmol/L)  temos que fazer as dosagens
para avaliar se o medicamento está em níveis terapêuticos. Lembrar que o uso de diuréticos tiazídicos
em associação ao lítio podem levar à toxicidade.
o Dose de manutenção: 900 a 2100 mg/dia.
o Desmame clássico: máximo 25% da dose ao mês.
 Requer monitorização plasmática, controle da função renal e da tireoide.

- Interações:
 AINES.
 Diuréticos tiazídicos.

- Efeitos colaterais:
- Mais comuns: - Menos comuns:
 Acne.  Alteração do ECG.
 Aumento do apetite.  Diabetes insipidus  como interfere no
 Diminuição da memória. ADH, piora o diabetes.
 Gosto metálico.  Fadiga e fraqueza muscular.
 Polidpisia e poliúria.  Glomerulopatia.
 Náuseas.  Hipotireoidismo.
 Tremores finos  em alguns casos indica  Leucocitose.
toxicidade, se for um tremor grosseiro.  Alopecia.
- Teratogênese.

- Sinais de intoxicação:
 Náuseas e vômitos frequentes.
 Disartria, ataxia, tremor grosseiro.
 Dor abdominal, ataxia, diarreia profusa e boca seca.
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Anticonvulsivantes como estabilizadores de humor

- Para entender a diferença de tratar e estabilizar, olhar o gráfico da primeira página.

Ácido valproico
- Eficácia bem estabelecida no tratamento de mania aguda.
- Menos tóxico que o lítio.
- É um anticonvulsivante.

- Indicações:
 Prevenção de recaídas em episódios maníacos/depressivos.
 Episódios depressivos do transtorno bipolar.
 Episódios do transtorno bipolar associado com transtorno de abuso de substâncias.
 Transtorno bipolar ou irritabilidade na infância e na adolescência.
 Transtorno de personalidade borderline.
 Ciclotimia.
- Utilizado em associação com outros estabilizadores de mania não responsiva a monoterapia.

- Farmacodinâmica:

Canais de sódio Canais de cálcio


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- O valproato ocupa os receptores de GABA, deixando o GABA em maior quantidade na fenda sináptica. Com
isso, causa hiperpolarização da célula: deixando a célula em repouso.
- O valproato promove a neuroproteção, a plasticidade prolongada e atua como antimaníaco/estabilizador
de humor.

- Farmacocinética:
 Rapidamente absorvido – pico em 1 a 4 horas.
 Alta ligação às proteínas plasmáticas.
 Maiores níveis séricos em mulheres e idosos (15%).
 Biodisponibilidade: 100% (liberação direta) e 80% (liberação prolongada).
 Metabolização hepática.
 Inibe o metabolismo dos sistemas CIP2C9, UGT e epóxido hidrolase  pensar nas interações
medicamentosas. A carbamazepina por exemplo precisa dessas subfamílias para ser metabolizada.
Ao associar ao ácido valproico, ela seria menos metabolizada, ficando em concentrações maiores e
podendo levar à toxicidade.
 Meia vida: 8 a 17 horas.
 Excreção na urina e fezes.
 Escalonamento posológico:
o 1º dia: 250 mg.
o 3º dia: 500 mg.
o 5º dia: 750 mg.
 Liberação prolongada: iniciar com 500 mg (já que a biodisponibilidade será menor que o de liberação
direta).
 Desmame em 30 dias (mínimo).
 Dose máxima padrão: 1800 mg/dia. Em alguns casos, pode chegar a 3g/dia. Limite: 60mg/kg/dia.

- Efeitos colaterais:
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- Mais comuns: - Menos comuns:


 Perda de cabelo.  Hepatotoxicidade.
 Ganho de peso.  Alucinações.
 Sedação.  Diplopia.
 Tremor.  Disartria.
 Diarreia.  Dislipidemia.
 Aumento de transaminases  deve-se  Síndrome do ovário policístico  pode
monitorar pelo risco de hepatotoxicidade. desenvolver ou pode piorar uma SOP que a
 Leucopenia e trombocitopenia. mulher já tenha.
- Teratogênese, SOP, amenorreia, hiperandrogenismo.

- Sinais de intoxicação:
 Sedação aumentada, confusão, hiperreflexia.
 Convulsões, depressão respiratória, coma e morte.

Carbamazepina
- Utilizada no tratamento de episódio de mania aguda ou episódio misto em TB tipo I. É um anticonvulsivante.

- Indicações:
 Episódio depressivo bipolar (especialmente em associação com o lítio).
 Profilaxia do transtorno bipolar.
 Transtorno esquizoafetivo (episódio depressivo com delírios incongruentes).
 Esquizofrenia com comportamento agressivo.
 Abstinência alcoólica.

- Farmacodinâmica:
- Age em 3 canais iônicos.
 Parece atuar por meio da depleção de inositol.
 Também parece atuar em canais iônicos de cálcio e de potássio.
 Pode potencializar as ações inibitórias gabaérgicas.

- Farmacocinética:
 Absorção lenta e errática após administração via oral.
 Pico plasmático:
o 2h – suspensão oral.
o 4h a 8h – comprimidos.
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 Meia-vida média de 24 horas (18 a 54h). Quanto mais toma o medicamento, mais aumenta o tempo
de vida (pois uma parte do fármaco não é eliminada e continua atuando).
 Induz sua própria biotransformação (t ½ 8h).
 É substrato da CYP3A4 com menor biotransformação pela CYP1A2 CYP2C9 e CYP2C8.
 Excreção renal e fecal (70% e 30%).
 Posologia na mania aguda: 800 a 1600 mg/dia.
 Escalonamento posológico:
o 1º dia: 200 mg noite.
o Aumentar 200 mg a cada 3 ou 5 dias.
o Ingerir dose estável em 3 a 4 x/dia (ponto negativo: o fracionamento em várias doses ao dia
reduz a adesão ao tratamento e pode causar sonolência ao longo do dia).

- Efeitos colaterais:
- Mais comuns: - Menos comuns:
 Ataxia e tontura.  Hipotireoidismo  fazer dosagens de TSH
 Diplopia. e T4 livre.
 Fadiga e sonolência.  Alopecia.
 Náusea.  Alteração do ECG.
 Reações alérgicas.  Aumento do apetite.
 Supressão da medula óssea.  Alteração da função hepática.
 Agranulocitose.
- Teratogênese.  Hipercolesterolemia.
 Confusão.
- Sinais de intoxicação:
- Manifestam-se de 1 a 3 horas após ingestão:
 Tontura, dificuldade respiratória, estupor, arritmias ventriculares.
 Alterações de PA, convulsões, retenção urinária, hiper e hiporreflexia.

Lamotrigina
- Utilizada na prevenção de recidiva de mania e de depressão.
- É um anticonvulsivante. Mas é mais usada como estabilizadora de humor.

- Indicações:
 Tratamento agudo e de manutenção da depressão bipolar.
 Tratamento de pacientes bipolares cicladores.
 Tratamento de pacientes borderline.
- Geralmente é bem tolerada, exceto pelas erupções cutâneas.

- Farmacodinâmica:
 Estabiliza a membrana neuronal ao retardar a recuperação dos
canais de Na+ do estado inativo.
 Bloqueia os canais de cálcio alta voltagem-dependentes.
 Tem uma via indireta com ação na via glutamatérgica.

- Farmacocinética:
 Biotransformada a N2 glicuronídeo pela via UGT  não é
metabolizada pelas famílias principais da CYP 450.
 Meia-vida (de 24 a 35 horas) é reduzida pelos fármacos indutores de
enzimas (carbamazepina e a fenitoína).
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- Reações adversas:
 Erupções cutâneas.
 Dor de cabeça.
 Sonolência.
 Ataxia.
 Vertigem.
 Diminuição da libido.
- As erupções cutâneas e a cefaleia aparecem quase sempre nas primeiras semanas, pela dessensibilização
dos receptores (algo do tipo). Se não desaparecerem em duas semanas, é necessário substituir o
medicamento.
- Ataxia: pode indicar toxicidade, então tem que avaliar adequadamente.

- Intoxicação (concentrações séricas de 3 a 15 mg/mL). Associada a ingestão a partir de 5g.


 Ataxia.
 Diplopia.
 Náusea e vômito.
 Delirium.
 Edema periorbital.
 Hepatite e IR.

- Escalonamento posológico:
 1ª e 2ª semanas: 25 mg/dia.
 3ª e 4ª semanas: 50mg/dia.
 5ª semana: 100 mg/dia.
- Aumentar 100mg por semana até dose entre 200 e 400mg/dia.
- Longo tempo de titulação: > 2 meses. Associar a quetiapina.

- Se associada a Valproato:
 1ª e 2ª semanas: 25mg a cada 2 dias ou 12,5mg/dia.
 3ª e 4ª semanas: 25mg/dia.
 5ª semana: 50 mg/dia.
- Aumentar 50mg por semana até dose entre 100 e 250mg/dia.
- Portanto, ao associar com valproato, é necessário diminuir a dose.

Oxacarbazepina
- Utilizada na fase maníaca do transtorno bipolar.
- É um pró-fármaco, sendo metabolizada em eslicarbazepina.
- É um anticonvulsivante.
- Menos sedativa, menos tóxica sobre a medula óssea e menos indutora de CYP3A4  é parecida com a
carbamazepina, porém possui uma segurança maior, além de ter menos interações medicamentosas.

- Indicações:
 Episódio de mania aguda e episódio misto no transtorno bipolar.
 Associada ao Lítio no transtorno bipolar.
 Esquizofrenia e Transtorno esquizoafetivo quando associado a outros medicamentos.
 Tricotilomania.
 Síndrome das pernas inquietas.
 Agressividade com impulsividade.
 Dependência alcoólica quando associada ao Acamprosato.
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- Farmacodinâmica:
- Semelhante à Carbamazepina, com potência menor.

- Farmacocinética:
 Rapidamente absorvida.
 Pode ser administrada junto com refeições.
 Picos de concentração: 4,5h em cp e 6h em suspensão.
 Baixa ligação proteica (35 a 40%).
 Metabolização hepática e excreção renal.
 Não interage significativamente com lítio, valproato, lamotrigina, antipsicóticos ou antidepressivos .

- Reações adversas semelhantes à Carbamazepina, porém mais leves.

- Índice terapêutico: 900 a 3000mg/dia (Média de 1200mg/dia em 2 a 3x).

- Posologia: Iniciar com 300mg/dia aumentando 600mg/dia semanais.

Topiramato
- Utilizado como adjuvante dos estabilizadores de humor, bulimia e compulsão alimentar.
- Auxilia no controle de peso, insônia ou ansiedade.
- É um anticonvulsivante.
 Bloqueia os canais de Na+ e aumenta corrente no receptor GABA.
 Iniciar com 25 mg/dia e atingir 50 a 200 mg/dia.
 Picos plasmáticos em 2 a 3 horas.
 Meia-vida de 1 dia.
 Efeitos colaterais: são doses dependentes, assim como controle da crise  a medida que aumenta a
dose, aumenta a eficácia, porém aumenta os efeitos colaterais.
 Interage com anticoncepcionais orais.
 Inibe anidrase carbônica  efeito diurético e pode interagir com medicamentos diuréticos.
 Excreção renal 80% inalterado.

- Posologia 25 a 400 mg/dia.


 Iniciar com 25 mg/dia.
 Aumentar 25 mg por semana.

- Efeitos que restringem o uso:


 Prejuízo cognitivo.
 Litíase renal.
 Parestesias.

Antipsicóticos atípicos
- Atuam nos sintomas psicóticos associados à mania, sintomas nucleares não psicóticos e prevenção de
recidiva da mania.
- Ex: clozapina, risperidona, quetiapina, arpiprazol.
- Alguns demonstraram efetividade na depressão bipolar.

- Indicações:
 Esquizofrenia.
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 Maioria deles para mania.


 Quetiapina: depressão bipolar.
o Agonista parcial em 5-HT1A,  5-HT (serotonina) e  DA (dopamina) no córtex estriado e pré-
frontal.
 Sulpirida: ação antidepressiva específica.
o Aumenta prolactina.

- Farmacodinâmica:
 Afinidade muito mais baixa pelos receptores D2 do que os antipsicóticos típicos: isso diminui efeitos
extrapiramidais e permite que esses medicamentos possam atuar como estabilizadores de humor
(os antipsicóticos típicos não agem estabilizando humor).
 Ausência de efeitos extrapiramidais.
 A maioria dos antipsicóticos atípicos também são antagonistas de alta afinidade ou agonistas
inversos no receptor 5-HT2A – redução de sintomas maníacos e depressivos não psicóticos.
 Redução da hiperatividade glutamatérgica.
 Benefícios terapêuticos em associação com anticonvulsivantes.
 Pode aumentar disponibilidade de monoaminas (NE, DA e 5-HT) – efeito antidepressivo.

- Farmacocinética:
 Absorção oral errática.
 T ½ - 15 a 30 horas.
 Metabolismo hepático.
 Pode ser administrado IM – efeitos de 2 a 4 semanas.

- Reações adversas:
 Sedação e hipotensão.
 Risco de agranulocitose  cuidado ao associar com outros medicamentos que causam
agranulocitose também.
 Convulsões.
 Salivação.
 Aumento de peso.
 Constipação intestinal.
 Taquicardia.

- Posologia:
 Clozapina – quadros maníacos graves
o Iniciar com 12,5 a 25mg/dia e aumentar 25mg/dia a cada 2 dias.
o Dose terapêutica: 200 a 500mg.
 Quetiapina – mania aguda/depressão bipolar/ assoc. lítio em TB
o Iniciar com 50 a 100mg/dia e aumentar 100mg/dia até obter 400 a 800mg na 2ª semana.
o A partir de 400mg – sonolência.
 Risperidona – mania aguda/ manutenção do TB
o Iniciar com 2mg/dia e aumentar a cada 2 dias (Idoso – 0,5mg/dia).
o Dose terapêutica: 2 a 8mg (>6mg – efeitos extrapiramidais).
 Aripripazol - quadros maníacos e mistos/ adjuvante na depressão unipolar
o Iniciar com 10 a 15mg/dia e aumentar a cada 2 semanas.
o Dose terapêutica: 10 a 30mg.
 Sulpirida – mania grave/ adjuvante em depressão
o Dose terapêutica: 50 a 150mg (quadros depressivos) e 400 a 1200mg (sintomas psicóticos).
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Benzodiazepínicos
- Usados para estado de ansiedade e insônia.
- São anticonvulsivantes.
- São importantes como ajuvantes aos estabilizadores de humor em situações de emergência.
- Potencializam a ação dos receptores GABAA, facilitando a abertura dos canais de cloreto mediados por
GABA.
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