UNIVERSIDADE FEDERAL DE RORAIMA

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

CURSO DE BACHARELADO EM MEDICINA

ÉSIO DANIEL MONTE BOTELHO

OSTEOGÊNESE IMPERFEITA: UMA REVISÃO DE LITERATURA

Boa Vista, RR

2016
 ÉSIO DANIEL MONTE BOTELHO

OSTEOGÊNESE IMPERFEITA: UMA REVISÃO DE LITERATURA

Monografia apresentada como pré-requisito para

obtenção do grau de bacharel em Medicina da
Universidade Federal de Roraima.

Orientadora: Profª. Me. Rutiene Maria Giffoni

Rocha de Mesquita.

Boa Vista, RR

2016
 Dados Internacionais de Catalogação na publicação (CIP)
(Biblioteca Central Maria Auxiliadora de Sousa Melo)

Botelho, Ésio Daniel Monte.

Osteogênese imperfeita: uma revisão de literatura – Boa Vista,
2016.
70 p.

Orientadora: Profª. Me. Rutiene Maria Giffoni Rocha de

Mesquita.
Monografia (graduação) – Universidade Federal de Roraima,
Bacharel em Medicina.

1 – Osteogênese Imperfeita. 2 – Dentinogênese Imperfeita. 3 –

Bifosfonatos. .
 LISTA DE FIGURAS

Figura 1 – Produção intracelular de fibras colágenas..................................................... 18

Figura 2 – Imagem de ultrassonografia em 3D de criança com osteogênese 23
imperfeita com 22 semanas...........................................................................
Figura 3 – Imagem tridimensional de Crânio apresentando osso 27
Wormiano......................................................................................................
Figura 4 – Imagem ilustrando dentinogênese imperfeita............................................... 28
Figura 5 – Imagem de adulto com escleras azuis típica da osteogênese 29
imperfeita......................................................................................................
Figura 6 – Imagem de Raio-X com evidências de fraturas por compressão de coluna 30
vertebral.........................................................................................................
Figura 7 – Criança com múltiplas fraturas após nascimento.......................................... 31
Figura 8 – Deformidades ósseas e angulação em membros inferiores de criança com 33
osteogênese imperfeita tipo III......................................................................
Figura 9 – Radiografia de crânio de criança com face triangular e macrocefalia.......... 34
Figura 10 – Imagem de Tomografia evidenciando calcificação de membrana 35
interóssea radioulnar.....................................................................................
Figura 11 – Imagem de Tomografia com evidencia de luxação de cabeça de 36
rádio..........................................................................................................
Figura 12 – Estrutura química dos ácidos bifosfônicos e 41
pirofosfônicos................................................................................................
Figura 13 – Classe de compostos bifosfonados................................................................ 42
Figura 14 – Ilustração mostrando a ação dos compostos bifosfonados no processo de 47
remodelagem óssea.......................................................................................
 SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 7
2 OBJETIVOS ................................................................................................................ 8
2.1 GERAL .......................................................................................................................... 8
2.2 ESPECÍFICOS .............................................................................................................. 8
3 METODOLOGIA........................................................................................................ 9
4 REFERENCIAL TEÓRICO .................................................................................... 10
4.1 DEFINIÇÃO................................................................................................................ 10
4.2 CLASSIFICAÇÃO ...................................................................................................... 11
4.3 EMBRIOLOGIA ......................................................................................................... 13
4.3.1 Osso normal ............................................................................................................... 13
4.3.2 Estrutura do osso na osteogênese imperfeita .......................................................... 15
4.4 HISTOLOGIA ............................................................................................................. 17
4.4.1 Alterações na biossíntese do colágeno tipo I ........................................................... 19
4.4.2 Histologia do dente .................................................................................................... 21
4.5 EPIDEMIOLOGIA ...................................................................................................... 21
4.6 DIAGNÓSTICO .......................................................................................................... 21
4.7 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL............................................................................... 23
4.8 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS ................................................................................. 25
4.9 TIPOS DE OSTEOGÊNESE IMPEFEITA................................................................. 30
4.9.1 Osteogênese imperfeita tipo I (leve) ......................................................................... 30
4.9.2 Osteogênese imperfeita tipo II (perinatal letal) ...................................................... 30
4.9.3 Osteogênese imperfeita tipo III (deformante progressiva) .................................... 32
4.9.4 Osteogênese imperfeita tipo IV (moderadamente grave) ...................................... 33
4.9.5 Osteogênese imperfeita tipo V .................................................................................. 34
4.9.6 Osteogênese imperfeita tipo VI ................................................................................ 36
4.9.7 Osteogênese imperfeita tipo VII ............................................................................... 36
4.9.8 Osteogênese imperfeita tipo VIII ............................................................................. 37
4.10 OUTRAS MANIFESTAÇÕES ................................................................................... 37
4.11 ETIOPATOGENIA ..................................................................................................... 38
4.12 TRATAMENTO .......................................................................................................... 40
4.12.1 Tratamento medicamentoso ..................................................................................... 40
4.12.2 Tratamento não medicamentoso ............................................................................. 47
4.13 PROGNÓSTICO ........................................................................................................ 51
5 DISCUSSÃO ............................................................................................................. 53
6 CONCLUSÃO ..........................................................................................................57

7 CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................... 57

REFERÊNCIAS ....................................................................................................... 60
 RESUMO

A osteogênese imperfeita compreende um grupo clinicamente heterogêneo de distúrbios

hereditários do tecido conjuntivo, caracterizado por osteopenia, suscetibilidade a fraturas e
deformidades ósseas. É uma doença rara, com um espectro clínico amplo, variando desde
múltiplas fraturas in utero e morte perinatal à estatura normal em adulto e baixa incidência de
fraturas. O objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão da literatura científica sobre a
doença, procurando uma descrição atual da definição, etiopatogenia, apresentação clínica,
radiológica e histológica, tratamento e prognóstico, dando ênfase ao papel dos bifosfonatos
como um importante aliado terapêutico. Tradicionalmente, era classificada em 4 tipos (tipos I
a IV) e era unicamente associada a defeitos nos genes que codificam o colágeno tipo I.
Atualmente, são distinguidos 8 diferentes tipos e, embora os defeitos no colágeno tipo I sejam
responsáveis por cerca de 90% dos casos, até à data sabe-se que mais 14 genes estão também
envolvidos. O tratamento obriga a um envolvimento multidisciplinar, onde se inclui a
ortopedia, com vista à melhoria da qualidade de vida dos doentes. O mais importante avanço
terapêutico foi a introdução dos bifosfonatos no tratamento das formas moderadas a severas ,
alterando a história natural da doença através do aumento da densidade mineral óssea,
diminuição da incidência de fraturas, melhoria do tamanho e forma dos corpos vertebrais,
alívio da dor musculoesquelética e melhoria funcional em doentes. No entanto, no presente, o
melhor regime terapêutico e os efeitos adversos a longo prazo da terapêutica com bifosfonatos
permanecem desconhecidos, continuando o pamidronato endovenoso cíclico a ser
considerado o fármaco de eleição. Não obstante, não existe ainda cura para a osteogênese
imperfeita. A esperança reside em novas opções terapêuticas e na terapia genética.

Palavras-chaves: Osteogênese Imperfeita. Dentinogênese Imperfeita. Bifosfonatos.

Tratamento .
 7

1 INTRODUÇÃO

A osteogênese imperfeita (OI) é uma doença hereditária caracterizada por fragilidade

óssea e predisposição para fraturas, que ocorrem com trauma mínimo ou mesmo nenhum
(GLORIEUX, 2008).
Conhecida vulgarmente como doença dos ossos de vidro ou dos ossos frágeis, em
virtude da fragilidade óssea condicionada pela qualidade e quantidade do colágeno anormal.
Afeta principalmente o osso, mas também atinge outros tecidos ricos em colágeno tipo 1
(MARINI, 2007; LASMAR, 2012).
Representa um grupo de doenças clínicas, geneticamente heterogêneo, sendo
caracterizado por suscetibilidade a fraturas ósseas com gravidade variável e defeitos
presumidos ou comprovados na biossíntese de colágeno tipo I (FORLINO, 2011).
É a doença óssea genética mais comum e a sua prevalência é de 1:10.000 – 20.000
nascimentos, porém as formas ligeiras são provavelmente sub-diagnosticadas. Apenas 0,008%
da população mundial é afetada por OI, admitindo-se atualmente meio milhão de doentes em
todo o mundo (FANO, 2006; CASTILLO, 2008).
A apresentação clínica da OI é extremamente variável, incluindo: suscetibilidade
aumentada para fraturas, massa óssea reduzida, baixa estatura, deformidades esqueléticas
progressivas, escleróticas azuladas, dentinogênese imperfeita, hiperlaxidão ligamentar e
hipoacusia (ALGUACIL, 2011).
As manifestações clínicas variam em um continuum que vai desde casos graves, com
letalidade perinatal, até indivíduos assintomáticos, com predisposição leve a fraturas, estatura
e vida normais (CASTILLO, 2008).
A classificação dos doentes em diferentes tipos de OI revelou-se um instrumento útil
na avaliação não só do prognóstico, mas também dos efeitos associados às diferentes
intervenções terapêuticas (PALHA,2014).
Segundo Ratliffe (2009), a clínica fisioterápica, como complementar à ortopédica e à
administração de fármacos da família dos bifosfonatos, é de fundamental importância para a
reabilitação da capacidade motora dos indivíduos com OI.
Sendo a OI um grupo heterogêneo de doenças de extremos de espectro de gravidade e
bastante relevância, este trabalho de revisão pretende esclarecer os principais conceitos e
atualizações sobre a doença, principalmente acerca de tratamentos e as condições genéticas
determinantes da doença, bem como sua definição, etiopatogenia, apresentação clínica,
radiológica e histológica.
 8

2 OBJETIVOS

2.1 GERAL

Revisão de literatura sobre Osteogênese Imperfeita.

2.2 ESPECÍFICOS

 Rever os principais conceitos, etiopatogenia e histologia da doença.

 Dissertar sobre as questões mais atuais relacionadas à genética da doença que tem
importante implicação na sua classificação e determinantes de suas manifestações
clínicas.
 Discorrer acerca do diagnóstico e as principais formas de tratamento dessa
entidade.
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3 METODOLOGIA

Trata-se de uma pesquisa de revisão bibliográfica, na qual os artigos utilizados foram

obtidos em bases de dados eletrônicos e de pesquisa manual de literatura médica. O banco de
dados eletrônico pesquisado inclui as bases de dados da National Library of Medicine
(PubMed/Medline), Scientific Eletronic Library online (Scielo), Portal Periódico
CAPES/MEC, publicados nos últimos 10 anos, redigidos em português, inglês, espanhol,
alemão. Foram pesquisados os termos: “Osteogênese Imperfeita”, “Dentinogênese
Imperfeita”, “Escleras Azuis”, Bifosfonatos”, “Tratamento Cirúrgico da Osteogênese
Imperfeita”, a partir do qual foram selecionados vários artigos, duas teses e duas dissertações
de mestrado, 12 livros textos e um Protocolo do Ministério da Saúde.
 10

4 REFERENCIAL TEÓRICO

4.1 DEFINIÇÃO

OI é um grupo heterogêneo de doenças, que inclui em uma extremidade do espectro de

gravidade, um tipo que é letal no período pré-natal ou neonatal, e na outra, características tão
leves que torna difícil distinguir indivíduo afetados de indivíduos da população geral
(GOLDMAN, 2014).
Segundo os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, a
definição clássica de Osteogênese Imperfeita (OI), é ser doença caracterizada por fragilidade
óssea causada por defeito qualitativo ou quantitativo do colágeno tipo 1, sintetizado por
osteoblastos (RAUCH, 2004; GLORIEUX, 2004).
Esse grupo de doenças bem definidas apresentam fragilidade óssea excessiva. As
consequências são fraturas de repetição que evoluem para deformidades progressivas do
esqueleto. Essas deformidades somam-se às manifestações extra ósseas, que envolvem os
dentes e outros órgãos devido ao comprometimento do tecido conjuntivo (HEBERT, 2009).
A característica central da OI consiste na acentuada diminuição de massa óssea que
torna os ossos quebradiços. O distúrbio está frequentemente associado a escleras azuis,
anormalidades dentárias (dentinogênese imperfeita), perda progressiva da audição e história
familiar positiva LONGO et al. (2013).
Fraturas que ocorrem aos mínimos traumas, são a característica principal da
osteogênese imperfeita (WECKRE, et al 2011).
A definição da OI tem sido alvo de debate contínuo na literatura. A descoberta de
mutações nos genes que codificam o colágeno tipo I – COL1A1 e COL1A2 – em associação à
detecção desta proteína com características anormais na eletroforese, motivaram a que, no
passado, a OI fosse definida como uma colagenopatia tipo I. À luz do conhecimento atual,
sabe-se que esta entidade clínica está relacionada a defeitos primários do (pro)colágeno tipo I
e alterações na sua biossíntese, bem como defeitos em genes implicados na formação e
homeostasia óssea (VAN, et al, 2010).
 11

4.2 CLASSIFICAÇÃO

No início do século XX, Looser propôs a divisão da OI em duas formas distintas, de

acordo com o grau de severidade dos sintomas de apresentação: forma congénita, se o
indivíduo apresenta múltiplas fraturas in utero ou forma tarda, se as fraturas se apresenta à
nascença. Posteriormente, esta última forma foi subdividida em dois: gravis e levis. Contudo,
esta divisão proposta não tinha em consideração a variabilidade clínica que caracteriza a OI
(HACKLEY, 2008; MERRIT, 2008). Assim, Sillence et al. (1979) , realizaram um estudo
epidemiológico e genético em Victoria, Austrália e, de acordo com os seus achados,
propuseram uma nova classificação para a OI (HACKLEY, 2008; BURNEI, 2008;
ROHRBACH, 2012).
A classificação de Sillence et al. (1979), constituída por quatro tipos de OI (OI tipo I a
IV), (RAUCH, 2007; HACKLEY, 2008; GLORIEUX, 2008; ANDIRAN, 2008; VAN, 2010;
BURNEI, 2011; WECKRE, 2011; ROHRBACH, 2012; VAN, 2012) baseou-se em critérios
clínicos e radiológicos, bem como no modo de transmissão hereditária – autossômica
dominante (AD) ou recessiva (AR) (HACKLEY, 2008; ROHRBACH, 2011) –, assumindo-se,
desta forma, a heterogeneidade que caracteriza esta entidade clínica. A OI tipo I é uma forma
ligeira da doença, a tipo II é letal no período perinatal, a tipo III é progressivamente
deformante (RAUCH, 2004; VAN, 2012), e, por último, a tipo IV que se caracteriza por
deformidades ligeiras a moderadas (RAUCH, 2004).
Com o intuito de refletir a evolução dos conhecimentos sobre a OI, (BASEL, 2009)
nomeadamente com a descoberta de casos severos ou letais sem mutações nos genes que
codificam o colágeno tipo I, a expansão da classificação de Sillence et al. (1979) tornou-se
necessária. Nos últimos anos, vários autores sugeriram novas classificações, inclusive que
cada um dos genes causadores da OI deveria ser associado a um número na classificação. No
entanto, como a classificação de Sillence et al. (1979) sempre incluiu as formas recessivas, a
nosologia internacional mais recente propõe uma abordagem mais simplificada através da
dissociação da classificação de Sillence et al. (1979) do gene causador (ROHRBACH, 2012).
O reconhecimento da OI como uma entidade com um amplo espectro clínico
conduziu ao aparecimento de novas propostas de sistemas de classificação compreensíveis
(GLORIEUX, 2008). Contudo, é reconhecido que a OI se apresenta como um contínuo de
severidade (RAUCH, 2004; GLORIEUX, 2008) e nem sempre os doentes são classificados
corretamente (GLORIEUX, 2008).
 12

Embora a classificação da OI em diferentes tipos forneça informações úteis acerca do

prognóstico e conduta terapêutica, (RAUCH, 2004; BASEEL, 2009) esta divisão não é uma
tarefa fácil, já que os achados dos diferentes tipos de OI se sobrepõem (BASEL, 2009).
A classificação proposta por Sillence et al. (1979) é ainda comumente utilizada na
prática clínica (RAUCH, 2004; GLORIEUX, 2008; WECKRE, 2011; KIM, 2013). O tipo IV
representa o grupo clinicamente mais heterogêneo, (RAUCH, 2004; CHEUNG, 2008;
GLORIEUX, 2008; STARR, 2010) - tendo surgido a partir deste novos tipos – tipo V, VI e
VII - devido aos diferentes achados clínicos e histológicos (RAUCH, 2004; GLORIEUX,
2008). Glorieux et al. (2008) descreveram o tipo V, em 2000, (BURNEI, 2008; HUI, 2011) e
o tipo VI em 2002.
A sugestão da introdução do tipo V foi consequência da descoberta de achados
clínicos/radiológicos e histológicos distintos em doentes originalmente classificados com OI
tipo IV sem mutações nos genes COL1A1 ou COL1A2 (VAN, 2008; VAN, 2012).
A aplicação de técnicas para avaliar a histologia óssea revelou que indivíduos com
manifestações clínicas semelhantes podem apresentar características distintas na sua
arquitetura óssea (GLORIEUX, 2008). Desta forma, achados histológicos distintos na
ausência de mutações nos genes COL1A1 ou COL1A2 em doentes primeiramente
diagnosticados com OI tipo IV, na ausência de anomalias no colágeno tipo I na eletroforese,
justificam a inclusão de um sexto tipo (OI tipo VI). Neste tipo de OI, o principal achado
distintivo não é clínico, mas sim histológico (VAN, 2008).
Com base nas características fenotípicas distintas – OI com rizomelia – surgiu um
novo tipo de OI: a OI tipo VII (RAUCH, 2004).
Sabe-se hoje que os tipos I a V seguem um padrão de hereditariedade AD, em
contraste com os restantes tipos (VI e VII) que são AR (GLORIEUX, 2008).
A classificação atual, constituída por sete tipos de OI, pode beneficiar, no futuro, quando
os fundamentos patogénicos da OI foram melhor compreendidos, de uma revisão (ROHRBACH,
2012).
 13

4.3 EMBRIOLOGIA

4.3.1 Osso normal

Histogênese do Osso: o osso se desenvolve a partir de dois tipos de tecidos

conjuntivos, o mesênquima e a cartilagem, mas também pode se desenvolver em outros
tecidos conjuntivos. Tal como a cartilagem, o osso consiste em célula e substancia intercelular
orgânica – a matriz óssea –, que compreende fibrilas colágenas embebidas em um
componente amorfo. Estudos sobre eventos celulares e moleculares durante a formação
embrionária óssea sugerem que a osteogênese e a condrogênese são programadas no início do
desenvolvimento e são eventos independentes sob a influência de fatores vasculares
(MOORE, 2008).
As células de origem mesenquimal, já comprometidas geneticamente com suas
linhagens, são chamadas de células-fonte ou auto-regenerativas e permanecem no organismo
após o nascimento como “nichos celulares”. No tecido ósseo, estas células são denominadas
células osteoprogenitoras e são estimuladas á proliferação e á diferenciação quando as células
maduras chegam ao término de sua vida-útil ou quando estimuladas bioquimicamente na
consolidação de fissuras ou fraturas ou em condições patológicas como neoplasias ou
hiperplasias ósseas reacionais (WU, 2007).
Os componentes celulares provém de duas linhagens, ambas mesenquimais – a célula
osteoprogenitora, que origina osteoblastos e osteoclastos. Diretamente á partir das células
mesenquimais indiferenciadas se originam as células osteoprogenitoras, chamadas células
tronco do adulto ou “células-fonte”, como citadas acima, que persistem como células ósseas
de revestimento no periósteo e, segundo alguns autores no endósteo. As células
osteoprogenitoras surgem, morfologicamente, á partir da contração dos prolongamentos
citoplasmá- ticos da célula mesenquimal e diminuição de volume total celular; geneticamente,
nesta fase, ocorre a transcrição de genes específicos, como o CBFA1 (expressão induzida
fisiologicamente e sinteticamente pela prote- ína morfogenética osteoindutora-7) e RUNx-2,
sendo este o primeiro passo para que a célula mesenquimal indiferenciada seja, futuramente,
uma célula osteoprogenitora e não qualquer outra da linhagem mesenquimal, como
fibroblastos, condroblastos ou lipoblastos. Ainda, fatores de crescimento como a leptina, o
IGF (Fator Semelhante á Insulina), o TGF-β (Fator de Transformação - β e o PDGF (Fator
Derivado de Plaquetas) participam, isolados ou combinados, do estímulo para diferenciação
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das células mesenquimais em células osteoprogenitoras e destas para osteoblastos ativos ou

em repouso (células ósseas de revestimento) (DATTA, 2008; JUNQUEIRA; CARNEIRO,
2008).
Ossificação Intramembranosa: esse tipo de formação óssea ocorre no mesênquima,
que constitui uma bainha membranosa, daí seu nome. O mesênquima se condensa e torna-se
altamente vascular; algumas células se diferenciam em osteoblastos (células formadoras de
osso) e começam a depositar uma matriz não-mineralizada – o tecido osteóide. O fosfato de
cálcio é depositado no tecido osteóide à medida que este é organizado em osso. Os
osteoblastos ficam embebidos na matriz óssea e tornam-se osteócitos. No início, o osso recém
formado não tem um padrão organizado. As espículas ósseas logo se tornam organizadas e
coalescem em lamelas (ou camadas). Lamelas concêntricas desenvolvem-se ao redor de vasos
sanguíneos, formando os sistemas haversianos (ósteons). Alguns osteoblastos permanecem na
periferia do osso em desenvolvimento e continuam a depositar camadas, formando placas de
osso compacto nas superfícies. Entre as placas ósseas da superfície, o osso interposto
permanece espiculado ou esponjoso. Esse aspecto esponjoso é acentuado pela ação de células
com uma origem diferente – os osteoclastos – que reabsorvem o osso. Os osteoclastos são
células multinucleadas com uma origem hematopoética. Nos interstícios do osso esponjoso, o
mesênquima se diferencia em medula óssea. Durante a vida fetal e pós-natal, ocorre um
remodelamento contínuo do osso através da ação simultânea de osteoclastos e osteoblastos
(MOORE, 2008).
Ossificação Endocondral: é o principal mecanismo responsável pela formação e
crescimento dos ossos longos das extremidades, bem como de vértebras e costelas. Nos locais
onde serão formados os ossos, por ossificação endocondral, as células mesenquimatosas
indiferenciadas iniciam um processo de proliferação, condensação e diferenciação em
condroblastos que, sintetizando uma matriz cartilagínea e evoluindo para condrócitos,
formam um modelo em cartilagem hialina com o aspecto do futuro osso. O mecanismo de
ossificação endocondral, propriamente dito, começa na superfície da região média do modelo
cartilagíneo, quando as células mesenquimatosas, adjacentes ao pericôndrio da cartilagem, se
diferenciam em osteoblastos, passando a sintetizar uma matriz orgânica que, posteriormente,
se mineraliza Dado que a cartilagem é nutrida por difusão, a presença deste tecido
mineralizado, localizado perifericamente, vai restringir a passagem de substâncias nutritivas
para os condrócitos da região central da cartilagem. Como consequência deste facto e de
fenómenos de morte celular programada (aptose), os condrócitos iniciam um processo de
hipertrofia, síntese de colagénio X, calcificação da matriz e morte celular. Posteriormente, os
 15

vasos sanguíneos do tecido que rodeia o modelo cartilagíneo, penetram na região interna e
central da cartilagem, que se encontra num processo de calcificação e degenerescência
celular. As cavidades deixadas pelos condrócitos, entre os septos de matriz de cartilagem
calcificada são, então, invadidas por capilares e por células mesenquimatosas indiferenciadas,
que se diferenciam em osteoblastos, dando início à síntese de matriz óssea sobre os septos de
cartilagem calcificada. Este processo origina a formação de espículas ósseas constituídas por
matriz óssea e por remanescências de matriz cartilagínea calcificada. Estas estruturas sofrem,
depois, um processo de reabsorção e remodelação, dando lugar a trabéculas de tecido ósseo
maduro ou lamelar. Deste modo, forma-se um tecido ósseo nos locais onde havia tecido
cartilagíneo, sem que, todavia, ocorra a transformação da cartilagem em osso (JUDAS, 2012).
O crescimento longitudinal dos ossos ocorre na junção diáfise-epífise. O alongamento
do osso depende das placas cartilaginosas epifisárias (placas de crescimento), cujos
condrócitos proliferam e participam na formação óssea endocondral. Células cartilaginosas na
região diáfise-epífise proliferam mor mitose. Em direção a diáfise, células cartilaginosas
hipertrofiam, e a matriz torna-se calcificada e é fragmentada em espículas pelo tecido vascular
da medula ou cavidade medular. O tecido ósseo é depositado sobre essas espículas e a
absorção desse tecido mantém as massas de osso esponjoso relativamente constantes em
comprimento e aumento a cavidade medular (MOORE, 2008).
Seja qual for o processo de ossificação de base, o tecido ósseo inicialmente resultante
é sempre de tipo primário ou imaturo, sendo trabecular pouco organizado e irregular,
contrariamente ao que se verifica no tecido ósseo, normalmente observado no adulto,
caraterizado por uma estrutura lamelar organizada (JUDAS, 2012).

4.3.2 Estrutura do osso na osteogênese imperfeita

A síntese de moléculas anormais de colágeno tipo I propícia a fragilidade óssea: a

matriz óssea sintetizada de forma incorreta é mais suscetível aos processos de reparação. Os
osteoclastos vão remover as fibras anormais de colágeno, reduzindo ainda mais a quantidade
de osso e os osteoblastos têm dificuldade em sintetizar e transferir as moléculas para o
exterior da célula. Mesmo sob condições de estimulação máxima, os osteoblastos revelam-se
incapazes de sintetizar as proteínas numa taxa adequada, conduzindo a inadequada quantidade
de matriz óssea e culminando em osteoporose (CASTILLO, 2009).
A presença de moléculas anormais vai afetar negativamente os osteoblastos, tornando-
os ineficientes (HACKLEY, 2008). Os osteoblastos que contêm mutações nos genes do
 16

colágeno tipo I podem apresentar um padrão de expressão anormal de outras proteínas da

matriz – proteoglicanos, fibronectina, ácido hialurônico, decorina e trombospondina – e estas
anomalias podem condicionar a fase mineral (BASEL,2014).
Na OI, o osso mineralizado pode ser mais duro a nível de material (GLORIEUX,
2008). No entanto, o tecido ósseo absorve menos energia antes de fraturar15 e fratura com
maior facilidade do que o osso normal (RAUCH, 2004; GLORIEUX, 2008; BISHOP, 2010).
Os danos por fadiga acumulam-se muito mais rapidamente (RAUCH, 2004; GLORIEUX,
2008).
Os defeitos no colágeno tipo I podem afetar as proteínas da matriz extracelular e
prejudicar o crescimento celular, o que explica uma das características dos doentes com OI: a
baixa estatura (MARTIN, 2007).
Tipicamente, na OI, os ossos são curtos (RAUCH, 2004; CHEUNG, 2008; BISHOP,
2010), e podem apresentar-se angulados. A nível microscópico, a arquitetura das trabéculas
encontra-se normalmente alterada – trabéculas mais finas (RAUCH, 2004; BISHOP, 2010) e
em menor quantidade (RAUCH, 2004; GLORIEUX, 2008; BISHOP, 2010) – e há aumento
da porosidade cortical (BISHOP, 2010). A soma destes fatores, associados à reduzida
espessura da cortical, contribui para que a quantidade de osso existente seja insuficiente
(RAUCH, 2004; GLORIEUX, 2008; BISHOP, 2010).
A produção de osso pelos osteoblastos individualmente também se encontra reduzida,
no entanto, o número de osteoblastos é superior ao normal, pelo que a taxa global de
formação óssea no compartimento trabecular é amplificada. Contudo, este aumento não se
traduz num ganho de massa de osso trabecular, já que a atividade da reabsorção óssea também
está aumentada (RAUCH, 2010).
A fragilidade óssea característica da OI pode ser explicada pela soma destas anomalias
(RAUCH, 2004; CHEUNG, 2008; GLORIEUX, 2008; BISHOP, 2010).
Foram reconhecidos dois genes que estão envolvidos na diferenciação das células
ósseas (VAN, 2012), contribuindo para a formação e homeostasia do tecido ósseo: SERPINF1
e SP7. O primeiro codifica a glicoproteína PEDF (pigment epithelium-derived factor),
(ROHRBACH, 2012; VAN, 2012) apresentada como reguladora positiva da osteoprotegerina
(OPG) no osso. A OPG inibe a maturação dos osteoclastos através do bloqueio da
proliferação e diferenciação de precursores mediados pelo ligando do receptor ativador do
fator nuclear κB (RANKL). Mutações no gene SERPINF1 que se traduzam na perda de
função do PEDF podem desencadear uma diminuição da OPG4 e, consequentemente, um
aumento do número de osteoclastos maduros, (GERMAIN-LEE, 2011; ROHRBACH, 2012)
 17

o que pode posteriormente conduzir ao aumento da reabsorção óssea (GERMAIN-LEE,

2011). Julga-se que o PEDF possa ter um papel adicional na manutenção da homeostasia
óssea, mais especificamente na regulação da mineralização osteóide (ROHRBACH, 2012).
O SP7 codifica a proteína osterix, um fator de transcrição específico do osteoblasto
(ROHRBACH, 2012; VAN, 2012). Este é expresso principalmente nos osteoblastos corticais
e trabeculares. Graças ao seu papel na regulação da diferenciação dos pré-osteoblastos em
osteoblastos, esta proteína demonstrou ser essencial para a formação do osso (ROHRBACH,
2012).

4.4 HISTOLOGIA

O tecido conjuntivo fornece uma estrutura de suporte e de ligação para todos os outros
tecidos do corpo. O tecido conjuntivo é formado por células e pela matriz extracelular (MEC).
A MEC representa uma combinação de colágenos, glicoproteínas não colagenosas e
proteoglicanos envolvendo as células do tecido conjuntivo. As células do tecido conjuntivo
desempenham função importante no armazenamento de metabólitos, nas respostas
imunológicas e inflamatórias e no reparo tecidual após lesão (JUNQUEIRA, 2013).
O colágeno é um tipo de proteína que possui mais de 20 variações conhecidas,
apresenta um nítido padrão de estrias transversais e representa a proteína mais abundante do
corpo, constituindo 30% de seu peso seco. As fibras colágenas são o principal componente da
matriz extracelular e podem ter características peculiares que as diferenciam nos vários tipos
conhecidos. As fibras colágenas têm como componente básico a proteína colágeno, e, para os
estudos histológicos mais básicos. O colágeno I é o tipo de colágeno mais abundante em todo
o organismo, sendo capaz de formar fibras espessas, as quais conferem resistência aos tecidos
(GITIRANA,2012).
A síntese do colágeno (Figura 1) começa no retículo endoplasmático rugoso (RER)
seguindo a via típica de síntese de exportação da célula. O pré-procolágeno é sintetizado com
um peptídeo sinal e liberado como pró-colágeno par o interior da cisterna do RER. O pró-
colágeno consiste de 3 cadeias α polipeptídicas, sem o peptídeo sinal, formando uma tripla-
hélice (JUNQUEIRA, 2013).
O colágeno é a proteína mais abundante do tecido conectivo . As várias diferenças na
sua composição química determinam as suas funções biológicas. Os tipos de fibras colágenas
do tecido conjuntivo são helicoidais, com seqüência tripeptídica repetitiva composta de
 18

glicina-X-Y, sendo X representada pela prolina e Y pela hidroxiprolina. A rica presença de

glicina e prolina é necessária para que uma molécula madura de colágeno assuma a estrutura
de tripla hélice. O colágeno tipo I é o mais freqüente, é sintetizado pelos fibroblastos, e é mais
predominante em ossos e tendões (ROBSON, 2001).
Grupos de fibras colágenas orientadas paralelamente formam feixes de colágeno. A
formação dos feixes de colágeno é dirigida por proteoglicanos e outras glicoproteínas,
incluindo colágenos FACIT, caracterizados pelos segmentos curtos em tripla-hélice separados
por domínios com ausência do arranjo em tripla-hélice. O colágeno tipo I está presente no
osso, tendão, dentina e pele como fibras com bandas com uma periodicidade transversal de 64
nm. Este tipo de colágeno proporciona força tensora (JUNQUEIRA, 2013)

Figura 1 – Produção intracelular de fibras colágenas

Produção de fibras colágenas a partir de suas moléculas precursoras até a exocitose da substância completamente
formada.
Fonte: https://www.google.com.br/search?+intracelular+de+fibras+co1agenas&source=fibras+Colagenas+tipo.
Acesso em (22/07/2016).
 19

O colágeno é sintetizado pelos fibroblastos. Nos adultos essas células são observadas
em menor frequência pois suas divisões de mitoses são reduzidas. Entram em mitose apenas
por conta de uma solicitação aumentada, seja ela por sobrecarga funcional ou em resposta a
lesões. Apesar dos fibroblastos serem capazes de sintetizar e secretar vários componentes da
matriz extracelular, a síntese da molécula de colágeno tipo I é a mais bem estudada,
principalmente devido a sua grande abundância e ampla distribuição em vários locais do
organismo (RODRIGUES, 2009)

4.4.1 Alterações na biossíntese do colágeno tipo I

Em aproximadamente 90% dos indivíduos com OI, as mutações nos genes COL1A1 e
COL1A2 são responsáveis por esta patologia, (CHEVREL, 2006; HACKLEY, 2008;
BISHOP, 2010) podendo distinguir-se duas classes gerais de mutações, de acordo com o
resultado final: defeito quantitativo ou qualitativo da síntese de colágeno tipo I (HACKLEY,
2008; CASTILO, 2009; RAUCH, 2010; SEMLER, 2011; VUORIMIES, 2011). As mutações
nestes genes são tipicamente responsáveis pelas formas clássicas de transmissão AD definidas
por Sillence: OI tipo I a IV, inclusive (BISHOP, 2010; STARR, 2010).
Julga-se que, em cerca de 2 a 5% dos restantes 10% dos indivíduos com diagnóstico
clínico de OI moderada a letal, o padrão de transmissão é AR (ROHRBACH, 2012).
A forma mais ligeira de OI – OI tipo I – é resultado de um defeito quantitativo,
(STARR, 2010) traduzido pela diminuição para metade da quantidade de colágeno tipo I que
é sintetizado. Este defeito deve-se geralmente à presença de um alelo nulo do gene COL1A1
(MARTIN, 2007; RAUCH, 2009; BISHOP, 2010; RAUCH, 2010; BRADBURY, 2012;
VAN, 2012) – haploinsuficiência (BISHOP, 2010; SEMLER, 2010; RAUCH, 2010) –
resultado de um processo específico: mutação nonsense, (STARR, 2010) isto é, mutação que
codifica um codon stop prematuro (RAUCH, 2004; STARR, 2010). Nestas circunstâncias, os
produtos da transcrição serão proteínas truncadas por paragem prematura da tradução
(BISHOP, 2010). Estas proteínas são posteriormente degradadas no interior da célula através
de um processo designado nonsense-mediated decay. (RAUCH, 2004; MARTIN; 2007;
CHEUNG, 2008; GLORIEUX, 2010; BISHOP, 2010). Este processo de degradação garante
que apenas as cadeias de pro--α1 normais, ou seja, codificadas pelo outro alelo COL1A1,
serão secretadas, sendo a totalidade de colágeno tipo I sintetizado 50% da quantidade normal.
(MARTIN, 2007; RAUCH, 2009; VAN, 2012; SEMLER, 2010)
 20

Numa pequena fração de indivíduos com diagnóstico de OI tipo I, o defeito

quantitativo do colágeno tipo I resulta de substituições do aminoácido glicina por
aminoácidos pequenos (cisteína, alanina e serina) próximo da região N-terminal das cadeias
codificadas tanto pelo gene COL1A1 como COL1A2 (VAN, 2012).
Em contraste, os tipos de OI II, III e IV ocorrem devido a anomalias estruturais das
moléculas de pro-colágeno tipo I, que vão dar origem a moléculas de colágeno tipo I com uma
estrutura tridimensional alterada (MARTIN, 2007; BISHOP, 2010) sendo constituído por uma
mistura de moléculas normais e anormais (GLORIEUX, 2008) – defeito qualitativo
(RACKLEY, 2008). Estas anomalias são causadas mais frequentemente por mutações
pontuais que afetam os vários aminoácidos glicina em qualquer uma das cadeias pro--α1 ou
pro-α2, resultando na substituição por outro aminoácido (RAUCH, 2004; MARTIN, 2007;
SEMLER,2010; RAUCH, 2010; VAN, 2012). Foram analisadas pelo consórcio de mutações
da OI um total de 832 mutações nas cadeias α1 e α2 do colágeno tipo I (SHAPIRO, 2009).
O fenótipo resultante vai depender de qual das cadeias é afetada, da posição da tripla
hélice em que ocorreu a substituição (GLORIEUX, 2008; CHEUNG, 2008; RAUCH, 2010) e
qual o aminoácido que substituiu a glicina (RAUCH, 2004; GLORIEUX, 2008). As mutações
do COL1A1 estão mais comumente associadas à letalidade do que as mutações do COL1A2,
em que 80% não são letais (BISHOP, 2010). As substituições que ocorrem na região C-
terminal são mais severas do que as da região N-terminal, uma vez que o folding ocorre na
direção de C-terminal para N-terminal. Quando a glicina é substituída por um aminoácido
carregado (ex.: glutamato ou aspartato) ou um aminoácido de cadeia ramificada (ex.: valina),
o fenótipo associado é mais severo (MARTIN, 2007).
As alterações na sequência das cadeias de pro-colágeno vão condicionar o atraso no
folding da tripla hélice, (ROHRBACH, 2012) possibilitando que ocorram sobremodificações
pós-translacionais (ROHRBACH, 2012; VAN, 2012).
Os tipos de OI V a VII embora apresentem um fenótipo semelhante aos tipos I, III e
IV, não resultam de mutações causadas nos genes COL1A1 ou COL1A2 e exibem algumas
características que os tornam distintos (SEMLER, 2010).
Nos últimos anos, foram identificados defeitos em genes que codificam vários
intervenientes no processo de biossíntese do colágeno tipo I como causas de várias formas de OI
com transmissão AR. Rohrbach e Giunta (2012), caracterizaram oito diferentes genes:
CRTAP, LEPRE1, PPIB, SP7/OSX, SERPINH1, FKBP10, SERPINF1 e BMP1/Mtld
(ROHRBACH, 2012).
 21

4.4.2 Histologia do dente

O início do desenvolvimento do dente é representado pelo início da proliferação e do

crescimento do epitélio da cavidade oral dentro do mesênquima subjacente a maxila. Esta
proliferação do epitélio conhecido como lamina dentária, leva inicialmente a uma estrutura do
estágio de broto que da origem ao órgão do esmalte (ROSS, 2012).
O ectoderma, a crista neural e o mesênquima contribuem para o desenvolvimento do
dente. Os ameloblastos derivam do ectoderma e são as células produtoras de esmalte. Os
odontoblastos derivam da crista neural, é uma célula semelhante a epitelial cilíndrica
localizada na superfície interna da dentina. Os cementócitos derivam do mesênquima, é um
tecido mineralizado semelhante ao tecido ósseo cobrindo a superfície mais externa da raiz,
como o osso, o cemento consiste em fibras colagenosas calcificadas e células semelhantes a
osteócitos chamados cementócitos. (KIERZENBAUM, 2004)

4.5 EPIDEMIOLOGIA

Sua frequência varia entre 6-7:100.000 indivíduos e no Brasil estima-se que existam
12.000 indivíduos com tal diagnóstico. Doenças raras são definidas como aquelas que afetam
um número limitado de indivíduos na população, ou cuja prevalência é menor que 1:2000
(STEINER, 2005).
Os dados acima citados divergem das estatísticas do Ministério da Saúde, segundo o
qual não existe informação precisa da incidência de OI para cada nascidos-vivos, sua
incidência pode ser superior em virtude das formas ligeiras de OI (RAUCH, 2004;
CASTILLO, 2012; ROHRBACH, 2012)
A OI tipo I apresenta uma frequência de cerca de 1 em cada 30.000 nascimentos
(LONGO et al, 2013).
A forma letal neonatal tipo II, que é quase sempre decorrente de uma nova mutação
em um dos gametas dos pais, tem uma incidência de cerca de 1 em cada 50.000 nascimentos
(GOLDMAN, 2014).

4.6 DIAGNÓSTICO
 22

Segundo Heath (2001) e Rauch, (2004), o diagnóstico de OI deve ser considerado em

qualquer criança com fraturas de repetição aos mínimos traumas. História familiar, exame
clínico e achados radiológicos são importantes para a confirmação diagnóstico. O diagnóstico
de OI é predominantemente clínico e baseia-se nos sinais e aspectos clínicos como baixa
estatura, escoliose, deformidade basilar do crânio, esclera azul, déficit auditivo, dentes
opalescentes ou de rápido desgaste (dentinogênese imperfeita) e aumento de frouxidão
ligamentar.
A OI é habitualmente diagnosticada com base em critérios clínicos. A presença de
fraturas, juntamente com escleras azuis, dentinogênese imperfeita ou história familiar de
doença, é habitualmente suficiente para estabelecer o diagnóstico. Devem ser excluídas outras
causas de fraturas patológicas, incluindo a síndrome da criança espancada, deficiências
nutricionais, neoplasias malignas e outros distúrbios hereditários como CD e hipofosfatasia,
que podem ter uma apresentação superposta. As radiografias habitualmente revelam uma
diminuição da densidade óssea, que pode ser verificada por absorciometria de raios-x ou
fótons. O exame microscópico do osso pode ser útil no diagnóstico (HARISSON, 2013).
Os exames de imagem são auxiliares no diagnóstico:

- radiografia simples de ossos longos nas incidências anteroposteriores (AP) e perfil,

para evidenciar fraturas, calos ósseos ou deformidades;
- radiografia panorâmica da coluna em AP e perfil para evidenciar fraturas, calos ósseos
ou deformidades (escoliose);
- radiografia simples do crânio em perfil para demostrar a presença de ossos wormianos
(BRASIL, 2013).
O diagnóstico é confirmado por estudos bioquímicos do colágeno ou sequenciamento
de cDNA utilizando fibroblastos cultivados de uma biópsia de pele, ou sequenciamento direto
de DNA de leucócitos. A identificação de mutações pontuais através do sequenciamento
facilita o rastreamento familiar e detecção pré-natal (BEHRMAN, 2010).
A ultrassonografia, em geral, identifica a OI tipo II na décima quarta ou décima sexta
semanas de gestação. As formas mais leves são detectadas apenas no final da gravidez ou no
período pós-natal (HEBERT, 2013).
PEI et al. (2011) revisaram os arquivos de computador de diagnósticos de Osteogênese
imperfeita em pré-natal do Hospital Universitário Nacional de Cheng Kung no período de
Abril de 1996 a Julho de 2010. Todos os casos de ultrassonografias 2D e 3D foram
escaniados, um total de 6 casos de OI fetal foram diagnosticados. Comparado com a
 23

ultrassonografia 2D, a 3D pode detectar fetos com OI mais precisamente e fornecer imagens
mais nítidas após várias formas de reconstrução que a ultrassonografia 2D não pode, ( figura 2
), concluindo-se assim que a US 3D pode contribuir significativamente para a detecção de OI
in útero e fornecer um visual para este defeito.

Figura 2 – Ultrasssonografia tri-dimensional recontruída (3D US) imagem de um caso de

osteogênese imperfeita feto em gestação de 22 semanas.

Jornal de Ginecologia e Obstetricia de Taiwan. Recontrução tridimensional de US mostrando feto com fraturas
ósseas intra-útero.
Fonte: TSAI (2011, p. 390).

O diagnóstico laboratorial utilizando a avaliação do metabolismo do cálcio (dosagem

de cálcio, fósforo, fosfatase alcalina e PTH-paratormônio) é útil para afastar hipocalcemia ou
hiperparatireoidismo pré-existentes (BRASIL, 2013).

4.7 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

A variedade de possibilidades diagnósticas em uma pessoa com fraturas múltiplas

depende, em grande parte, da idade. Na infância, as condições genéticas: hipofosfatasia,
osteocondrodisplasia graves e síndrome de Menks precisam ser excluídas quando um
diagnóstico de OI tipo II ou III é considerado. As características radiográficas acabam sendo
inteiramente diagnósticas, mas frequentemente o neonatologista tem que chegar a uma
resposta definitiva rapidamente. Nessa situação o padrão e fratura geralmente é distinto, e a
mineralização óssea deve ser normal se a criança for objeto de traumatismo não acidental ou
acidental repetido. Em crianças mais velhas, a osteoporose juvenil idiopática, deve ser
considerada em qualquer paciente atendido inicialmente com fraturas repetidas.
Ocasionalmente, exames dos fibroblastos cutâneos são necessários para documentar a
presença de um defeito do colágeno tipo I (CECIL, 2014).
 24

Outras doenças com fragilidade ósseas, hereditárias ou não, devem ser consideradas
no diagnóstico diferencial da OI, especialmente osteoporose idiopática juvenil. É uma
condição rara de etiologia desconhecida, manifestando-se geralmente no período pré-púbere,
sendo sua evolução autolimitada com remissão em um período de 5 anos. A doença causa dor
lombar e nas extremidades, deformidades pelas fraturas de coluna, acomete crianças maiores,
em média as com mais de 7 anos de idade, e tende a melhorar após a puberdade. Outra
situação de difícil diferenciação das formas leves de OI pode ser a ocorrência de maus tratos,
razão pela qual uma criteriosa avaliação clínica, radiológica e social é fundamental (KIM,
2000; BRASIL, 2013).
Lesão não acidental: é de extrema importância a diferenciação entre o quadro de
fratura por fragilidade óssea excessiva e o causado por lesões não acidentais (abuso infantil),
principalmente nas crianças menores. O achado de fraturas múltiplas, em diversos estados de
consolidação, fraturas de arcos costais posteriores e fraturas metafisárias tem grande chance
de corresponder a casos de lesão não acidental (BRASIL, 2013).
Raquitismo hipofosfatêmicos: caracteriza-se por aspectos clínicos e radiológicos
semelhantes ao raquitismo, associado ao baixo nível sérico de fosfatase alcalina alterações
ósseas surgem quando a criança inicia a marcha. Radiologicamente, apresentam
desmineralização óssea, ossos longos encurvados e metáfises irregulares tipo “ taça”. A
condição pode ser classificada de acordo com a idade e gravidade, sendo assim congênita,
juvenil, tardia e adulta. A forma congênita é muito grave e quase sempre letal, múltiplas
fraturas e encurvamento dos ossos longos são características clínicas presentes, semelhantes
aquelas observadas na OI (KIM, 2000).
Displasia Camptomélica: é um nanismo grave, caracterizado ao nascimento por
encurvamento dos ossos longos, particularmente de tíbias e pela presença de outros defeitos
esqueléticos e extra-esqueléticos. Os afetados apresentam geralmente fenda palatina,
micrognatia, face achatada, hipertelorismo, hipoplasia de escápula, anormalidades costais, da
coluna e da pelve. A maioria dos pacientes morrem no período neonatal por dificuldade
respiratória (KIM, 2000).
Síndrome da osteoporose-pseudoglioma: apresenta rarefação generalizada com fraturas
e deformidades dos ossos longos e da coluna, porém as alterações oculares, como
microftalmia, macrocórnea, atrofia de íris e opacidade corneana, identificam essa doença
como entidade isolada. Manifesta-se inicialmente como um pseudo-tumor (pseudoglioma) nos
olhos. Retardo mental, hipotonia e hiperextensibilidade articular são manifestações variáveis
(KIM, 2000; HEBERT, 2013).
 25

4.8 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Uma história clínica detalhada é um elemento crucial para o diagnóstico de qualquer

patologia, incluindo a OI. Em associação, o exame físico, dando maior ênfase aos possíveis
sinais presentes nos distúrbios do tecido conjuntivo e a avaliação radiológica de todo o
esqueleto, ajudam a formular o diagnóstico correto (BASEL, 2009).
O diagnóstico pode ser fácil quando há uma história familiar positiva e várias
características típicas, contudo, não é incomum que alguns indivíduos só sejam identificados
na idade adulta, quando os seus filhos afetados apresentam fraturas (BEHRMAN, 2010).
A OI apresenta a tríade de ossos frágeis, escleras azuis e surdez precoce. A
classificação de Sillence divide a OI em quatro tipos, com base em critérios clínicos e
radiológicos. Outros tipos foram propostos com base em distinções histológicas (BERMAN,
2010).
As manifestações clínicas da OI dividem-se, basicamente, em dois grupos: 1)
relacionados diretamente ao enfraquecimento do esqueleto; e 2) decorrentes de distúrbio do
tecido colágeno nos outros órgãos, como dentinogênese imperfeita, escleras azuis e surdez
(HEBERT, 2013).
Além das manifestações já citadas, outras mais raras e menos comuns podem ocorrer
como alterações na valva mitral e dilatação aórtica (LASMAR, 2013). O Quadro 1, a seguir,
resume os tipos de Osteogênese Imperfeita com suas principais manifestações.
Quadro 1 - Classificação da Osteogênese Imperfeita

Tipo Expressão Clínica Aspectos Clínicos Típicos

I Leve Altura normal ou baixa estatura leve, esclera azulada, sem
alterações dentárias.
II Letal Múltiplas e graves fraturas em costelas e ossos longos ao nascer,
deformidades graves.
Ossos achatados e hipodensos, esclera escura.
III Grave Baixa estatura acentuada, face triangular, escoliose grave, esclera
acinzentada, DI.
IV Moderada Baixa estatura moderada, escoliose leve a moderada, esclera branca
ou acinzentada, DI.
V Moderada Baixa estatura leve a moderada, esclera normal, sem DI,
deslocamento da cabeça do rádio, membrana interóssea
mineralizada, calo ósseo hiperplásico.
VI Moderada a Grave Baixa estatura moderada, escoliose, esclera normal, sem DI,
excesso de osteóide e lamelas ósseas como escamas de peixe.
VII Moderada Baixa estatura leve, úmeros e fêmures curtos, coxa vara, esclera e
dentes normais.
VIII Grave/Letal Baixa estatura grave, fragilidade óssea extrema, muito semelhante
aos tipos II e III, mas com causa genética diversa.
 26

Classificação da OI, grau de gravidade e manifestação clínica. Retirado de: Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas –Osteogênese Imperfeita- Portaria SAS/MS no 1.306, 22 de novembro de 2013.
Fonte: BRASIL (2013, p. 2).

- Manifestações esqueléticas: a fragilidade óssea caracteriza o estigma básico dessa

patologia, resultando em fraturas múltiplas por traumas mínimos, o processo estende-se por
toso o esqueleto, tanto axial como periférico. Na forma mais grave ou doença de Vrolik (Tipo
II), as fraturas ocorrem intra-útero, resultando em encurtamento acentuado dos membros, as
imagens radiológicas mostram formas aberrantes nos ossos longos e no crânio. As diáfises
apresentam-se sinuosas e achatadas, com múltiplos pontos de fraturas e neoformação óssea. O
alargamento do diâmetro anteroposterior configura tórax em quilha, com múltiplos nódulos
nas costelas e na junção condrocostal. O crânio irregular e aumentado contrasta com a face
afilada, resultando no formato triangular denominado rosto de duende. A maioria das crianças
afetada morre nos primeiros anos de vida, por hemorragias intracranianas, torácicas ou
complicações respiratórias de correntes do colabamento dos arcos costais. Nos Tipos I, III e
IV, as alterações estruturais ósseas demostram grande variação na expressividade, resultando
em nuanças radiográficas de difícil padronização (PALHA, 2014)
Outra complicação que pode ser observada nos indivíduos com OI mais severamente
afetados é a coxa vara. A coxa vara, definida pelo ângulo entre o colo femoral e o corpo
femoral inferior a 110º, está presente em aproximadamente 10% dos doentes com OI. Por
vezes, alguns indivíduos podem ter o ângulo dentro dos valores normais, mas apresentar
curvatura no terço proximal da diáfise femoral e mimetizar coxa vara. A dificuldade na
marcha é evidenciada pelo sinal de Trendelenburg (BURNEI, 2008).
No que diz respeito às deformidades cranianas, existem os chamados ossos
wormianos, designados por Ole Worm, um anatomista do século XVII, Figura 3 são ossos
cranianos acessórios, rodeados por linha de sutura e podem encontrar-se em muitos indivíduos
com OI num número anormalmente elevado. Sua presença é considerada um achado
característico da OI quando em número significativo, isto é, quando a radiografia são visíveis
pelo menos 10 ossos wormianos, contudo, este achado em número significativo não é
exclusivo da OI, podendo ser observado em outras patologias, como hipofosfatemia e
hipotireoidismo (PALHA, 2014).
 27

Figura 3 – Tomografia em 3D de Crânio como osso wormiano

Explicar a legenda e traduzir. Alteações Morfológicas e lesões de crânio. Revisão de casos.

Imagens de Ressonancia Magnetica e Tomografia Computadorizada do cérebro.
Fonte: LESYK (2014, p. 1).

- Surdez: a perda auditiva é um achado característico em alguns indivíduos com OI de

transmissão AD (ROHRBACH, 2012). Na OI pode ocorrer em 42 a 58%dos pacientes e pode
ter como fisiopatologia a compressão do nervo vestibulococlear, causada pelo colabamento do
meato acústico, tal colabamento causa pressão sobre o nervo auditivo quando ele emerge do
crânio. Outras causas são a anquilose da cadeia de ossículos ou a otosclerose coclear
(STREUBEL, 2005).
Cerca de metade dos doentes com 50 anos de idade apresentam perda auditiva e uma
percentagem superior de adultos com OI têm claramente alterações nas avaliações
audiométricas.10 É uma manifestação que tipicamente ocorre após a puberdade, contudo pode
ter início na infância em cerca de 7% das crianças afetadas entre os 5 e os 9 anos de idade
(BASEL, 2009).
A perda auditiva de condução na idade adulta cuja causa parece ser a formação
anormal dos ossículos bem como a reabsorção avascular fibrótica na matriz óssea dos
ossículos (STARR,2010) ou pode ser resultado de fraturas dos ossículos do ouvido médio
(BASEL,2009). É tipicamente progressiva11 e associa-se, com o avançar da idade, a perda
auditiva neurossensorial (GLORIEUX, 2008; BASEL, 2009; STARR, 2010). A terapêutica
com bifosfonatos, largamente utilizada nos doentes com OI, não tem demonstrado eficácia no
tratamento da perda auditiva (BASEL, 2009).
 28

- Defeito dentário: a dentinogênese (Figura 4) é outro dos achados característicos da

OI, estando presente em até 80% dos indivíduos com transmissão AD, (ROHRBACH, 2012)
sendo clinicamente mais evidente, na maioria dos casos, na dentição primária do que na
permanente imperfeita (BASEL, 2009). É resultado da fragilidade da camada de dentina,
histologicamente caracterizada por uma dentina displásica, predispondo a infecções genvivais
crônicas e cáries, os dentes quebram-se facilmente, as restaurações não se fixam facilmente e
é comum a coloração marron-amarelada ou azul translucente decorrente da deficiência de
dentina (CAUWELS, 2005; SOUZA, 2006; TEIXERA, 2008).

Figura 4 – Foto de paciente com dentinogênese imperfeita

Fonte: http://histologiaon-off.blogspot.com.br/2014/04/patologias-
do-tecido-osseo.html Acesso em (22/07/2016).

De especial interesse à odontologia, além da dentinogênese imperfeita, a osteogênese

imperfeita está associada a disfunções oclusivas e discrepância crânio-faciais. A
dentinogênese pode estar também associada a outras síndromes, como a de Ehlers-Danlos, ou
até ocorrer de forma isolada. A credita-se que as alterações ultraestruturais da dentina de
pacientes portadores de osteogênese imperfeita indicam distúrbios na produção e organização
de diversos componentes da matriz de dentina. Aparentemente, o metabolismo anormal do
colágeno tipo I compromete a migração de células mesenquimais pré-odontoblásticas, assim
como sua diferenciação terminal em dentinoblastos processos secretórios seu ciclo de vida.
Dentinoblastos assim originados sofrem morte celular precoce e são envolvidos por matriz de
dentina anormal secretada por células semelhantes a odontoblastos, resultando na obliteração
gradativa da câmara pulpare canaisradiculares (DE COSTER, 2007).
A OI pode ou não estar acompanhada da dentinogênese imperfeita (DI). A DI tipo I
ocorrem em indivíduos portadores de OI, ao passo que a DI tipo II, não está associada à OI,
 29

sendo esta, a forma mais comum da doença. A DI tipo III, é observada na população residente
da cidade de Brandywine, em Maryland, nos Estados Unidos. Evidências mostram que a DI
tipo I é causada por mutações no gene que codifica o colágeno tipo I, à semelhança da OI, ao
passo que outras formas de DI estão associadas a mutações no gene que codifica a
sialofosfoproteína da dentina (DSPP). Os dentes afetados pela DI, chamados “dentes
opalescentes”, apresentam uma coloração característica que varia de diferentes tons de
amarelo até castanho. O esmalte dentário tende a se destacar da dentina, deixando o tecido
alterado exposto. Radiograficamente há evidencias de constrição cervical, raiz curta e polpas
reduzidas, sendo os canais menores do que o comum ou completamente obliterados. A
dentição permanente é bem menos afetada que a decídua, podendo apresentar características
de normalidade (SONG, 2008; MAJORANA, 2010).
- Escleras Azuis: a descoloração azulada (Figura 5) é causada por afinamento ou
transparência do colágeno da esclera com visualização da úvea subjacente, esse afinamento
permite a visualização do pigmento intraocular, além da coloração azulada, as órbitas também
são rasas (STREUBEL, 2005;BOWLING, 2012).
Outra condição é o aplainamento excessivo da curvatura corneana causada pela
redução no desenvolvimento dos tecidos durante o quarto mês de gestação (SCHOR, 2010).
Um fato importante é que a presença de esclera azul isolada em uma criança é
altamente sugestivo mas não expressivamente diagnóstico de alguém com tipo de osteogênese
imperfeita, nessa situação deve-se levar em conta os diagnósticos diferenciais que inclui
algumas doenças como síndrome de Marfan e Ehlers-Danlos e distúrbios nutricionais como
deficiência de ferro e anemia. Crianças saudáveis com a esclera de tonalidade azulada
discreta, pode ocorrer naturalmente até os 18 meses de idade, já uma esclera intensamente
escura ou azulada após os 2 anos de idade deve ser avaliada (GLORIEUX, 2007).

Figura 5 – Foto de paciente com escleras azuis

Fonte: http://informativoregional.com.br/wp-content/uploads/2014/10/Sindrome-da-Esclera-Azul.jpg Acesso em

(22/07/2016).
 30

4.9 TIPOS DE OSTEOGÊNESE IMPEFEITA

4.9.1 Osteogênese imperfeita tipo I (leve)

Trata-se da forma mais benigna de OI, felizmente o tipo mais comum, correspondendo
a aproximadamente 70% dos casos forma suficientemente leve e é encontrada em grandes
linhagens. Muitas famílias do tipo I apresentam escleras azuis, osteoporose, (Figura 6)
fraturas recorrentes na infância e perda auditiva pré-senil. Outras alterações podem estar
presentes como hiperextensibilidade articular, deformidades esqueléticas e alta frequência de
aparecimento precoce de cifoescoliose. De acordo com a classificação de Levin a OI tipo I
pode ser subdividida em IA com dentinogênese normal e IB com dentinogênese imperfeita
(KIM, 2000; BERHMAN, 2010).

Figura 6 – Fratura de ossos da coluna por compressão

Osteogênese Imperfeita: atualização na apresentação Revisões em Endocrinologias e desordens metabólicas.

Fonte: CHEUNG; GLORIEUX (2009, p. 153-160).

4.9.2 Osteogênese imperfeita tipo II (perinatal letal)

 31

Trata-se da forma mais grave, representando cerca de 10% dos casos de OI e uma
frequência variando de 1:20.000 a 1:60.000 nascidos vivos. Essas crianças podem ser
natimortas ou morrer durante o primeiro ano de vida. O peso e o comprimento ao nascer são
baixos para a idade gestacional. Observa-se uma fragilidade extrema do esqueleto e de outros
tecidos conjuntivos. Observam-se várias fraturas intra-uterinas dos ossos longos, que
apresentam uma aparência pregueada nas radiografias. Apresentam fascieis característico;
olhos com escleróticas azuis em órbita rasa, nariz pequeno, face triangular, crânio com
ossificação extremamente pobre. Várias fraturas de costelas criam uma aparência de contas e
o tórax pequeno contribui para a insuficiência respiratória. O crânio é grande para o tamanho
corporal, com dilatação das fontanelas anteriores e posterior. Subdividem-se em 3 grupos de
acordo com o aspecto das alterações radiológicas dos ossos longos e das costelas
(BEHRMAN, 2010; KIM, 2000).

Figura 7 – Criança com 3 dias de vida, sexo masculino, com múltiplas fraturas à nascença

Fonte: PALHA (2014, p. 32) .

OI IIA: geralmente pequenos pra idade gestacional e prematuros, a face e o crânio são
de consistência amolecida e o crânio desproporcionalmente grande em relação a face. O tórax
 32

é pequeno e as extremidades são curtas e frequentemente anguladas e encurvadas, as costelas

são curtas e invariavelmente fraturadas (KIM, 2000).
OI IIB: apresentam características físicas semelhantes ao do grupo IIA, a maioria
morre no período neonatal. O estudo radiológico mostra costelas curtas podendo ou não haver
fraturas em algumas; os ossos longos são curtos e largos com aspecto de sanfona (KIM,
2000).
OI IIC: é o subtipo mais raro dentro deste grupo, apresentam alterações ósseas
extremas com desmineralização óssea acentuada no crânio e na face; as costelas são finas,
com múltiplas fraturas e os ossos são finos e longos com múltiplas fraturas e com
deformidades (KIM, 2000).

4.9.3 Osteogênese imperfeita tipo III (deformante progressiva)

Trata-se de um tipo de OI relativamente rara, abrangendo cerca de 20% dos casos, esta
é a forma não letal mais grave da OI e resulta em incapacidade física significativa. O peso e o
comprimento ao nascer são geralmente baixos, mas normais. Caracteriza-se por fragilidade
óssea extrema causando múltiplas fraturas, deformidade acentuada e progressiva de ossos
longos, crânio e coluna. As fraturas geralmente ocorrem no útero, ao nascimento constata-se a
presença de fraturas em 50% dos pacientes, por volta de 1 a 2 anos de idade todos apresentam
fraturas que acometem principalmente ossos longos e costelas, essas fraturas ocorrem após
traumas inconsequentes e consolidam com deformidade. As deformidades em membros
inferiores e superiores ocorre não somente pelas fraturas, mas também pela fragilidade óssea
que determina encurvamento (Figura 8) e angulações ósseas (BEHRMAN, 2010; KIM, 2000).
 33

Figura 8 – Radiografia com arqueamento e angulação de membros inferiores

Osteogênese Imperfeita: atualização na apresentação. Revisões em

endocrinologias e desordens metabólicas.
Fonte: CHEUNG; GLORIEUX (2008, p. 153-160).

Ossos wormianos podem não estar presentes ao nascimento, mas tornam-se evidentes
após algumas semanas ou meses. As escleróticas azuladas bem evidentes na infância tornam-
se progressivamente mais claras com o avançar da idade. O gradil costal apresenta um
alargamento em sua base sendo frequente a deformidade corporal (BEHRMAN, 2010; KIM,
2000).

4.9.4 Osteogênese imperfeita tipo IV (moderadamente grave)

Trata-se de um tipo raro, pouco descrito, acometendo cerca de 6% dos casos, podem
se apresentar ao nascimento com fraturas in útero ou arqueamento dos ossos longos dos
membros inferiores, a frequência de fraturas é máxima durante a infância, ocorrendo redução
abundante das mesmas após puberdade e na vida adulta, a surdez ocorre em 29% dos afetados
acima dos 30 anos. Devido a possibilidade de se encontrar alterações na dentinogênese, este
tipo pode ser dividido em 2 (BEHRMAN, 2010; KIM, 2000).
OI IVA: com dentinogênese normal
 34

OI IVB: com dentinogênese imperfeita

Figura 9 – Criança de 7 anos com face triangular e macrocefalia

Fonte: BMJ Relato de Caso 2013; doi:10.1136/bcr-2012-008536. Zebra lines

in Terapia com Bifosfonados na Osteogênese Imperfeita. Criança
enquadrado na Osteogênese imperfeita tipo IV e face triangular.

4.9.5 Osteogênese imperfeita tipo V

Foi descrita pela primeira vez no ano de 2000, apresenta achados clínico,
radiológicos e histológicos únicos, é um tipo de OI moderadamente deformante, caracterizado
por fragilidade óssea de moderada a severa e estatura ligeira a moderadamente baixa. As
escleróticas são tipicamente normais e os doentes não apresentam dentinogênese imperfeita
nem perda auditiva. Apresenta como critério diagnóstico radiológico a tríade de calo
hipertrófico nos locais de fratura, bandas hiperdensas adjacentes às placas de crescimento e
calcificação da membrana interóssea radioulnar (Figura 10). O calo hipertrófico quando
presente, torna evidente ser o diagnóstico de Osteogênese Imperfeita tipo V, embora nem todo
paciente com um calo hipertófico em formação, necessariamente, tenha OI tipo V. Estes calos
podem ser precipitados por fraturas ou cirurgias (GLORIEUX, 2000; RAUCH, 2004;
VIEIRA, 2006; CHEUNG,2007).
 35

Figura 10 – Calcificação de membrana interóssea radioulnar

Osteogênese Imperfeita: manifestações clínicas e radiológicas em pacientes

com mutação confirmada.
Fonte: KIM et al. (2013, p. 1972-1979) .

A ossificação da membrana interóssea do antebraço é uma característica constante,

embora possa variar na sua extensão, tal ossificação pode limitar severamente movimentos do
antebraço e está associada a secundária luxação da cabeça do rádio. A luxação ou sub -
luxação da cabeça do rádio (Figura 11) é significativamente maior na OI tipo V do que nas
outras formas (FASSIER, 2007).
 36

Figura 11 – Luxação de cabeça de rádio

Osteogenese imperfeita tipoV: manifestações clínicas e radiológicas em pacientes com mutação

confirmada Part A.
Fonte: KIM et al. (2013, p. 1972-1979) .

4.9.6 Osteogênese imperfeita tipo VI

É caracterizada por estatura moderadamente baixa, escoliose, acumulo de osteóide no

tecido ósseo associado com um padrão tipo escama de peixe no osso lamelar, deformidades
ósseas de moderada a severa, similar ao tipo V, mas sem evidencia de acometimento das
escleras e dentinogênese, sua determinação genética até o presente momento é desconhecida
(CHEVREL, 2006; GLORIOEUX, 2008; LAZALA, 2009).

4.9.7 Osteogênese imperfeita tipo VII

A OI tipo VII, relatada pela primeira vez numa comunidade de americanos nativos no
norte de Quebec, (MARTIN, 2007; CHEUNG, 2008; RAUCH, 2009) foi descrita em 2002
por Ward et al. (2002). Caracterizada por deformidade ósseas moderadas (RAUCH, 2004;
CHEVREL, 2006; GLORIEUX, 2008; HACKLEY, 2008; CHEUNG, 2008) a severas
(RAUCH, 2004; CHEUNG, 2008) e estatura ligeiramente baixa, (RAUCH, 2004;
HACKLEY, 2008) podem apresentar fraturas intrauterinas (MARTIN, 2007; BISHOP, 2010).
 37

Estes indivíduos não apresentam escleróticas azuis, DI (RAUCH, 2004; CHEVREL, 2006;
GLORIEUX, 2008; HACKLEY, 2008) ou perda auditiva (HACKLEY, 2008).

4.9.8 Osteogênese imperfeita tipo VIII

Em 2007, esse tipo foi adicionado ao sistema de classificação como uma severa
deformação associada a um gene recessivo. É um tipo raro (RACKLEY, 2008).

4.10 OUTRAS MANIFESTAÇÕES

Escleras Azuis: a descoloração azulada é causada por afinamento ou transparência do

colágeno da esclera com visualização da úvea subjacente, esse afinamento permite a
visualização do pigmento intraocular, além da coloração azulada as órbitas também são rasas
(BRAD, 2002, STREUBEL, 2005).
A pele fina associa-se a facilidade de apresentar hematomas e equimoses (RIOS,
2005). O teste Rumpel-Leede, que permite avaliar a fragilidade capilar, é positivo nos doentes
com OI.(BURNEI, 2008).
A baixa estatura é divido às deformidades, principalmente dos membros inferiores. O
crânio é, aparentemente, maior em relação ao corpo, mas não em relação a idade. As
anormalidades ósseas incluem deformidades da coluna vertebral, decorrentes da osteoporose,
compressão das vértebras por fraturas e hiperfrouxidão ligamentar; rosto com formato
triangular, devido ao calvário protuberante, o que causa desproporção crânio facial;
hipermobilidade articular, devido à frouxidão ligamentar; dor, aguda ou crônica, pode ser
associada ás múltiplas fraturas, colapso vertebrais, osteoartrites, contraturas, deformidade ou
mau alinhamento dos membros (ROUGHLEY, 2006).
A baixa estatura é uma característica transversal aos diferentes tipos de OI, inclusive
nas formas mais ligeiras em que a estatura pode ser normal ou ligeiramente inferior à estatura
alvo de acordo com a altura dos pais. Contudo, nas formas mais severas da doença, o
crescimento longitudinal diminui no final do primeiro ano de vida e a velocidade de
crescimento é claramente mais lenta do que na população em geral (BASEL, 2009).
Um caso à parte são as mulheres com OI que estão grávidas e precisam ser
acompanhadas com maior cuidado e de preferência por equipe multidisciplinar, devido ao
risco de complicações. O diagnóstico de fetos afetados pode ser feito já no pré-natal por
 38

amostras de vilosidade coriônica ou líquido amniótico. As alterações fisiológicas podem

predispor a dor músculo-esquelética, característica natural da doença, porém alguns estudos
mostram que o risco de fraturas não está aumentado durante a gestação. Por outro lado, alguns
outros estudos mostram risco aumentado de pré-eclâmpsia que pode chegar a 20%. Outra
questão abordada deve ser a escolha da via de parto que deve ser avaliada de acordo com cada
caso (LITOS, 2008; RABIEE, 2011).
O diagnóstico pré-natal tem-se tornado importante nas anormalidades congênitas,
para a realização de um adequado aconselhamento genético. Os exames complementares
utilizados para o diagnóstico pré-natal de osteogênese imperfeita são os estudos radiográficos
do abdome materno, ultrassonografia obstétrica, ressonância magnética, além dos
procedimentos invasivos, O diagnóstico pré-natal da OI tipo II é possível por meio de
ultrassonografia já a partir da 17 semana, a ultrassonografia em 3 dimensões também pode
auxiliar o diagnóstico. Entretanto apenas o método de biologia molecular e o estudo genético
podem confirmar o diagnóstico pré-natal (TENG, 2003; RUANO, 2004; DHOUIB, 2006).
À exceção do desenvolvimento da motricidade grosseira e fina, que se encontra muitas
vezes atrasado nas formas severas da OI, o desenvolvimento cognitivo não se encontra
afetado (ROHRBACH, 2012). O atraso que se verifica no desenvolvimento está associado a
hipermobilidade articular significativa e tipos de OI deformantes.

4.11 ETIOPATOGENIA

Os exames histopatológicos e bioquímicos realizados em portadores de OI

demonstram que o defeito do colágeno é o responsável básico pela expressividade da
síndrome. O colágeno é composto por cadeias moleculares de proteínas, sendo a glicina umas
das principais moléculas de interligação das espirais de polipeptídeos. A principal forma de
colágeno do tecido ósseo é o tipo I, que representa cerca de 90% do colágeno corporal, sendo
também o maior componente da pele. Sua estrutura é composta por duas cadeias, α1,
codificadas pelo gene COL1A1, localizada no cromossomo 17, e uma cadeia α2, codificada
pelo gene COL1A2, localizada no cromossomo 7 (HEBERT, 2013).
Os defeitos estruturais do colágeno são predominantemente de dois tipos: 80% são
mutações pontuais que causam substituições dos resíduos helicoidais de glicina ou resíduos
cruciais de C-propeptídeo por outros aminoácidos e 20% são simples defeitos das junções de
éxons (BEHRMAN, 2010).
 39

Uma falha genética causando a substituição de um aminoácido por outro dentro das
cadeias de polipeptídeos, modificará toda a organização do esqueleto protéico. O resultado
pode ser a produção de colágeno defeituoso ou em quantidade diminuída, (HEBERT, 2013).
Cerca de 90% dos casos possuem mutações nos genes que codificam o colágeno,
genes COL1A1 e COL1A2, atualmente mais de 1.500 mutações já são descritas. Mutações
tem sido identificadas em muitos outros genes, em particular as dos genes CRTAP, LEPRE1,
PP1B, IFITM5 e SERPINF1 (FORLINO, 2011).
Um terço das mutações na cadeia α 1 é letal, especialmente substituições com cadeias
laterais carregadas ou ramificadas que rompem a estabilidade da hélice. As substituições de
glicina em cadeias α 2 são predominantemente não letais (BEHRMAN, 2010).
Como regra, quando há substituição da glicina na cadeia α 1, e o fenótipo vai
depender da posição da substituição: substituições C-terminais causam um fenótipo grave da
doença e as substituições N-terminais, fenótipos mais leves. As mutações em COL1A1 e
COL1A2 alteram a estrutura ou a quantidade de colágeno tipo I e causam um fenótipo
esquelético que varia de subclínico a letal. Estes pacientes apresentam anomalias qualitativas
e quantitativas no colágeno tipo I devido ao efeito dominante negativo da mutação, já que as
pró-cadeias mutantes são incorporadas nas moléculas de pró-colágeno tipo I, que contêm
também pró-cadeias normais. Como regra, quando há substituição da glicina na cadeia α 1,
e o fenótipo vai depender da posição da substituição: substituições C-terminais causam um
fenótipo grave da doença e as substituições N-terminais, fenótipos mais leves. Resíduos com
cadeias laterais grandes ou carregados são altamente desorganizadores da estrutura tripla, não
importando onde estejam localizados (MARINI, 2007; FORLINO, 2011).
Mais raro do que as formas dominantes, são as formas autossômicas recessivas de OI
para as quais muitos genes já são conhecidos. Esses genes estão envolvidos principalmente no
processamento, montagem e tráfico de cadeias de prócolágeno que envolve vários passos e
um grande número de modificações pós-traducionais . Mutações homozigóticas no CRTAP,
LEPRE1, PPIB, ou OSTERIX foi demonstrado que provoca principalmente grave tipos de OI
que resultam de super modificação de procolágeno e sua retenção no rER. Doença
autossômica recessivas dos óssos frágeis sem super modificações na estrutura do procolágeno
podem ser causadas por mutações em ambas SERPINH1 genes ou FKBP10 (CABRAL, 2007;
VAN, 2009).
Em relação a etiopatogenia de alguns tipos de OI classificados mais atualmente. Uma
mutação recorrente numa proteína transmembrana (IFITM5) do cromossomo 11p15.5 é a
causa da osteogênese tipo 5. Essa proteína está envolvida na formação óssea e na maturação
 40

dos osteoblastos e sua expressão é altamente restrita ao tecido esquelético. As mutações na

proteína de ligação a FK 506 10 (FKBP65 OU FKB10) localizado no cromossomo 17q21, são
os responsáveis pela OI tipo XI. Mutações em um dos 3 componentes do prolil complexo 3-
hidroxilação (CRTAP, LEPRE1, PPIB) que modifica o colágeno pós-translocacional pode
causar (tipo IIB, VII, VIII,IX) as formas recessivas fatais/graves de OI (SALZMANN, 2011).
Os dados dos estudos genéticos até agora tem sido consistentes com a hipótese de que
as anormalidades na biossíntese do colágeno e a maturação são o principal responsável pela
etiologia da osteogênese imperfeita. Artigos mais recentes, no entanto, relatam mutação no
outro gene SERPINF1, que codifica fator de pigmento derivado do epitélio (PEDF), cuja
ligação com o colágeno é menos aparente, aumentando assim a possibilidade de um
mecanismo alternativo para a doença (GERMAIN-LEE, 2011).

4.12 TRATAMENTO

Embora não haja cura da doença, existem diversas ferramentas terapêuticas capazes de
melhorar o curso da condição clínica e a qualidade de vida de pacientes com OI. No entanto, o
cuidado integral, utilizando uma abordagem multidisciplinar é necessário devido
àcomplexidade e variabilidade clínica da doença (FANO, 2010).
Fisioterapia, reabilitação e cirurgia ortopédica são o pilar do tratamento na OI e visam
maximizar a mobilidade e outras capacidades funcionais, além de outros programas de
atividade física que também são encorajados (ZEITLIN, 2003).
De acordo com (BRASIL, 2013) o tratamento da OI e dividido em tratamento
medicamentoso e tratamento não medicamentoso:

4.12.1 Tratamento medicamentoso

Também denominados de difosfonatos, os Bifosfonados são caracterizados por

ligação fósforo-carbono-fósforo. Substituindo o átomo de carbono por hidrogênio, sintetizam-
se vários bifosfonados (Figura 12), com potência dependente de extensão e estrutura da cadeia
lateral. Apresentam forte afinidade pela apatia óssea, o que constitui a base para seu uso
clínico. Inibem a reabsorção óssea, reduzindo o recrutamento e a atividade dos osteoclastos e
aumentando sua apoptose (FUCHS, 2004).
 41

Figura 12 – Estrutura química dos ácidos bifosfônicos e pirofosfônicos

Estrutura química representativa dos ácidos bifosfônicos.

Fonte: CASTRO (2004, p. 456-460).

Os Bifosfonados são análogos sintéticos do pirofosfato. Diversos bifosfonados tem

sido estudado em doenças ósseas humanas: os primeiros foram etidronato e clodronato
(primeira geração); posteriormente surgiram os aminoderivados, tais como pamidronato,
alendronato, o tiludronato e, a seguir, o residronato, entre outros que continuam sendo
investigados (Figura 13). Esses, considerados de segunda e terceira gerações, são conhecidos
como novos bifosfonados (SILVA, 2006).
Essas substâncias contem dois grupos de fosfonatos fixados a um carbono central, o
qual substitui o oxigênio no pirofosfato. Como formam uma estrutura tridimensional capaz
de fixar cátions divalentes, como o Ca2+, os bifosfonados possuem acentuada afinidade pelo
osso, especialmente pelas superfícies ósseas em processo de remodelagem. Por conseguinte,
esses agentes são extremamente utilizados em afecções caracterizadas por reabsorção óssea
mediada por osteoclastos, como a osteoporose, osteoporose induzida por esteroides, doença
de Paget, osteólise associada a tumores, canceres de mama e próstata bem como
hipercalcemia (GOODMAN, 2010).
 42

Figura 13 – Estrutura representativa da classe de compostos bifosfonados

Diversos compostos bifosfonados.

Fonte: CASTRO (2004, p. 456-460).
.
O pamidronato de uso intravenoso (IV), foi o fármaco pioneiro e ainda é o mais
utilizado em pacientes pediátricos, uma vez que as crianças menores têm dificuldade de
deglutir as formas orais, frequentemente associado a refluxo gastroesofágico, esofagite e
dispepsia. Os estudos que compararam pamidronato intravenoso (IV) a alendronato por via
oral (VO) não demosntraram superioridade de um fármaco em relação ao outro. Houve
apenas uma tendência, não significativa, de diminuição das fraturas em ambos os grupos,
(RAUCH, 2004; ANDIRAN, 2008).
Outros bifosfonados de segunda e terceira gerações também tem sido avaliado no
tratamento da OI. O risedronato, bifosfonado VO de terceira geração, em estudo
randomizado, controlado por placebo, falhou em demonstrar melhora da taxa de fraturas e de
dor óssea, com algum ganho de DMO em pacientes com a forma leve da doença. O
olpandronato, também um bifosfonado oral, em um único estudo, registrou menor índice de
fraturas e melhora da DMO em relação ao grupo placebo, mas falhou em demonstrar melhora
funcional. O neridronato, uma forma IV de bifosfonado, igualmente num estudo único, com
delineamento não cego evidenciou melhora da DMO e diminuição das fraturas totais ao final
de um ano contra placebo, mas não houve diferença entre os grupos para fraturas vertebrais.
Inexistem estudos que indiquem superioridade desses últimos dois fármacos em relação a
outros bifosfonados, (SAKKERS, 2004; GATTI, 2005; RAUCH, 2009).
- Alendronato: comprimidos de 10 e 70 mg
- Pamidronato: frasco-ampola de 30, 60 e 90 mg
 43

-Carbonato de cálcio + colecalciferol: comprimido de 500 mg + 400 UI ou comprimido de

500 mg + 200 UI.

Esquema de administração
1. Alendronato: recomenda-se avaliar a necessidade de jejum e ortostatismo por 30
minutos. A dose recomendada é de 70 mg/dose única / semana em pacientes adultos.
2. Pamidronato: as infusões intravenosas devem ser feitas em ciclos de 3 dias com
intervalos de 2-4 meses conforme faixa etária. As doses e os intervalos de
administração contam no quadro abaixo. Para diminuir os efeitos da fase aguda na
primeira administração (primeiro ciclo), a dose deve ser metade do recomendado,
(ANDIRAN, 2008).

Tabela 1 – Esquema de administração do Pamidronato

Idade (anos) Doses Frequência

Abaixo de 2 0,5 mg/kg/dia por 3 dias a cada 2 meses
Entre 2-3 0,75 mg/kg/dia por 3 dias a cada 3 meses
Acima de 3 1,0 mg/kg/dia por 3 dias a cada 4 meses
Fonte: Rauch (2004;363(9418):1377-85); Andiran,( 2008;21(1):63-72).

A dose máxima do pamidronato é de 60 mg/dia, a concentração máxima recomendada

é de 0,1mg/mL, e deve ser infundido por 3 a 4 horas. A diluição do pamidronato deve ser feita
em solução salina de acordo com o quadro abaixo (BRASIL, 2013).

Tabela 2 – Diluição Salina do Pamidronato

Pamidronato (mg) Soro (mL) mL/h

0-5 50 15
5,1-10 100 30
10,1-17 170 50
17,1-30 300 80
30,1-60 600 150
Fonte: BRASIL (2013, p.471)

Carbonato de Cálcio
Durante o uso do Pamidronato, recomendam-se dieta rica em cálcio (leite e derivados,
vegetais verdes escuros, alimentos preparados com soja, suco de laranja), administração de
1.000g de carbonato de cálcio 2 vezes ao dia (800mg de cálcio elementar) e 400 ou 800 UI de
colecalciferol (vitamina D) (BRASIL,2013).
 44

Recomenda-se que os pacientes sejam tratados por 2 anos após o período em que não
apresentarem mais fraturas (BRASIL,2013).
A periodicidade da monitorização clínica deve ser feita de acordo com a faixa etária.
-Crianças até 2 nos de idade: a cada 2 meses.
-Crianças de 2-3 anos: até 3 meses.
-Crianças com mais de 3 anos: a cada 4 meses.
-Adultos: a cada 6 meses.
Os resultados obtidos com o tratamento serão analisados pelos seguintes parâmetros:
-Número de fraturas e dor óssea, registrados pelo paciente ou familiar no período e
informado à equipe assistente; e
-Exames radiológicos para a confirmação de novas fraturas e deformidades ósseas
realizados a critério clínico.
Os parâmetros bioquímicos de cálcio, fósforo e fosfatase alcalina, preferencialmente a
cada ciclo de pamidronato ou a cada 4-6 meses, quando administrado alendronato (BRASIL,
2013).
- Critérios de Inclusão para o Uso de Medicação Segundo Protocolo do MS (BRASIL,2013):
Serão incluídos neste Protocolo de tratamento os pacientes com diagnóstico de OI que
preencherem os seguintes critérios para a respectiva terapia medicamentosa.
Alendronato
Para os pacientes com mais de 18 anos, os critérios são os seguintes:
• diagnóstico de formas moderadas a graves, tipos III ou IV;
• mais de 3 fraturas/ano, fraturas de vértebras ou deformidade óssea, com comprovação
radiológica; e
• exames do metabolismo do cálcio (cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, PTH).
Pamidronato
Para a indicação de pamidronato em pacientes com menos de 18 anos, os critérios são os
seguintes:
• portadores de fenótipos moderados a graves, tipos III ou IV (2), ou de fenótipo tipo I com
dor crônica;
• mais de 3 fraturas/ano, sem trauma significativo nos últimos 2 anos, fraturas de vértebras ou
com deformidades dos membros com necessidade cirúrgica (2); e
• radiografia simples de crânio, coluna e ossos longos, evidenciando fraturas ou escoliose ou
ossos wormianos.
Nos pacientes com mais de 18 anos, os critérios são os seguintes:
 45

• diagnóstico de formas moderadas a graves, tipos III ou IV;

• mais de 3 fraturas/ano, fraturas de vértebras ou deformidade óssea, com comprovação
radiológica;
• exames do metabolismo do cálcio (cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, PTH); e
• laudo médico ou exames demonstrando intolerância ao bisfosfonado oral (dispepsia, refluxo
gastroesofágico, hérnia de hiato) ou impossibilidade de manter ortostatismo após uso do
medicamento.
- Critérios de Exclusão Segundo Protocolo do MS
Serão excluídos deste Protocolo de tratamento indivíduos portadores de outras doenças
ósseas ou com lesões caudadas por maus-tratos; pacientes com formas leves da doença, que
não preencham os critérios anteriores (tanto crianças quanto adultos); e pacientes com
hipersensibilidade ou intolerância aos medicamentos preconizados neste Protocolo.
Em relação a terapia medicamentosa, o pamidronato, substancia da classe dos
bifosfonados demonstrou ser eficaz em crianças e adolescentes com OI. Seu uso foi associado
a melhora da massa óssea, mensurada na DMO, diminuição do número de fraturas e melhora
da mobilidade dos pacientes. Esses efeitos benéficos são observados nos primeiros 2 a 4 anos
de uso do fármaco (GRAFF, 2011; HEBERT, 2013).
No tratamento do paciente com OI, além do uso do pamidronato, é de grande
importância a questão nutricional, fazendo parte do tratamento clínico a administração de
carbonato de cálcio e vitamina D. O cálcio está envolvido na formação dos ossos e tem um
papel fundamental na melhora do estado clínico do paciente, o adequado consumo desse
nutriente garante o equilíbrio de cálcio no osso e no sangue, auxiliando na formação e
impedindo a reabsorção óssea. A vitamina D, encontrada principalmente em leite e derivados,
também tem um papel importante no tratamento nutricional da OI uma vez que facilita a
absorção de cálcio no intestino. É importante que o consumo de alimentos fontes de cálcio
não seja concomitante ao de alimentos com fatores antinutricionais, esses fatores são
caracterizados por substancias que competem com os nutrientes, diminuindo sua absorção e
biodisponibilidade, no caso do cálcio, alimentos que contém ácido oxálico (espinafre, batata
doce e feijão) ou ácido fíticos (sementes, cereais e isolados de soja), são considerados fatores
antinutricionais, uma vez que podem diminuir a biodisponibilidade de cálcio, resultando em
menor absorção (COZOLINNO, 2007).
Alguns compostos são absorvidos, depositados e excretados inalterados. A absorção
intestinal varia de 1-10%, sendo menor quando ingeridos com alimentos ou com produtos
 46

contendo cálcio; devem ser administrados longe das refeições com água e nunca com leite
(SILVA, 2006).
Essas drogas devem ser tomadas com estômago vazio, o que pode causar dor gástrica
e esofagite, em certas ocasiões pode causar dor óssea (RANG, 2001).
O etidronato, bifosfonato de primeira geração, devido seu efeito de causar
osteomalacia, associado a sua baixa eficácia, limita seu uso atual. A primeira infusão
parenteral de pamidronato pode ser acompanhada de febre discreta e dores, provavelmente
devido a liberação de citocinas. Esses sintomas são de curta duração e, em geral, não sofrem
recidiva com administração subsequente. Os aminoderivados como o pamidronato, podem
levar a uma reação de fase aguda, em particular as formas endovenosas, que podem precipitar
na circulação sanguínea com comprometimento vascular e, às vezes, comprometimento renal
(GOODMAN, 2010).
Cerca de 20-60% do total absorvido vão para o osso, e o restante é rapidamente
excretado na urina. Sua meia-vida é curta, principalmente pela sua rápida entrada na estrutura
óssea. (SILVA, 2006).

Figura 14 – Processo de remodelagem óssea na terapia com bifosfonados

Remodelagem óssea e bifosfonados: a) ação dos osteoclastos na reabsorção óssea, b) e c)

atividade dos osteoblastos na formação óssea utilizando os bifosfonados e d) final da
remodelagem. Fonte: CASTRO (2004, p. 456-460).
 47

Os efeitos adversos destes medicamentos incluem síndrome influenza-like (febre,

mialgia, mal-estar, rash-cutâneo e vômitos) geralmente após a primeira infusão, uveíte e
insuficiência respiratória em pacientes com menos de 2 anos. Outros efeitos adversos
relatados são hipocalcemia e leucopenia moderados, aumento transitório da dor óssea e
diminuição transitória da mineralização óssea. Os efeitos a longo prazo não são conhecidos e
seu uso em excesso talvez possa prejudicar o reparo de microdanos ósseos e fraturas
(MUNNS, 2004; RAUCH, 2004).
Os bifosfonados concentram-se nos locais de remodelagem ativa. Em virtude as sua
carga altamente negativa, a membrana é impermeável aos bifosfonatos, incorporados na
matriz óssea por endocitose da fase líquida. Permanecem na matriz óssea até que o osso seja
remodelado; a seguir, são liberados no ambiente ácido das lacunas de reabsorção, abaixo do
osteoclasto, quando a matriz mineral é dissolvida. Apesar dos bifosfonatos impedirem a
dissolução da hidroxiapatita, sua ação anti-reabsortiva é devida a efeitos inibitórios diretos
sobre os osteoclastos mais do que a efeitos estritamente físico-químicos. Atividade
antireabsortiva envolve aparentemente dois mecanismos primários: apoptose dos osteoclastos
e inibição dos componentes da via de biossíntese do colesterol (GOODMAN, 2010).

4.12.2 Tratamento não medicamentoso

O tratamento ortopédico e a fisioterapia são parte importante do cuidado desses

pacientes. Os objetivos do tratamento para os pacientes com OI são redução do número de
fraturas, prevenção de deformidade de membros e escoliose, diminuição da dor crônica e
melhora da mobilidade e da capacidade funcional, para isso o tratamento deve ser realizado
principalmente em centros de atendimento ortopédico e fisioterápico especializados
(RAUCH,2004;GLORIEUX,2004).
Para a OI grave não-letal a reabilitação física ativa nos primeiros anos e vida permite
que a criança atinja um nível funcional mais alto do que o tratamento ortopédico isolado.
Crianças com OI Tipo I e alguns com o Tipo IV são deambuladores espontâneos. Crianças
com OI tipo III e tipo IV grave de beneficiam do uso de imobilizadores de plásticos longos
para membros inferiores, andadores e de um programa de natação e condicionamento
(NELSON, 2010).
Muitas fraturas são apenas levemente deslocadas e apresentam pouca tumefação dos
tecidos moles. Por conseguinte, podem ser tratadas com suporte ou tração mínimos por 1 a 2
 48

semanas, seguidos de gesso leve, se as fraturas forem relativamente indolores, a fisioterapia

poderá ser iniciada precocemente. Alguns médicos defendem a inserção de hastes de aço nos
ossos longos para corrigir a deformidade dos membros (LONGO, 2013).
O tratamento ortopédico da OI é direcionado para o tratamento das fraturas e correção
das deformidades para melhorar a função. As fraturas devem ser prontamente imobilizadas; as
fraturas de OI consolidam bem, e a remoção do gesso deve ser rápida para diminuir o risco de
osteoporose por desuso (BEHRMAN, 2010).
Atualmente, existe um consenso para realização de tratamento cirúrgico tanto para
corrigir as deformidades severas como para prevenir o risco de fraturas em ossos longos. A
intervenção cirúrgica também está indicada quando os desvios angulares dos ossos longos
atingem níveis incompatíveis com a necessidade funcional do paciente (OZTURK, 2008;
HEBERT, 2013).
A era moderna do tratamento cirúrgico da OI começou em 1948 como trabalho
descrito por Sofield, apresentado na academia americana de cirurgia ortopédica em 1951 e
publicado em 1959. Nele, os autores concluíram que este tratamento trazia vantagens para os
pacientes com OI, pois reduzia o número de fraturas, a dor óssea, corrigia as deformidades
pre-existentes e previnia o seu aparecimento, melhorando assim o alinhamento dos membros e
a sua função, a técnica utilizando como implante a haste não-extensível, embora tenha sido
mais utilizada em décadas anteriores, ainda conta com alguns adeptos. Posteriormente, Bailey
e Dubow, apresentaram os resultados dos seus estudos iniciados em 1958, que resultaram na
criação de uma haste extensível que poderia acompanhar o crescimento ósseo, trazendo assim
novas perspectivas, passando então a ter tendência crescente de utilização, em substituição
aos implantes não extensíveis (BELANGERO, 2010).
As órteses são usadas para proteger os membros inferiores nas fases iniciais da
mobilização, pois ficar o ato de ficar em pé e andar muitas vezes só é alcançado após a
introdução das hastes nos ossos longos (GERBER, 2006).
O tratamento conservador não é muito discutido, mas pode ser em algumas situações
bem indicado, e ser obtido sucesso significativo, assim como foi registrado no relato de caso
do paciente B.A.R., sexo masculino, branco de 11 dias de vida onde compareceu no Hospital
Martagão Gesteira-BA para consulta ortopédica. Foi instituído tratamento conservador com
aparelho Deltau à direita e tala gessada íleo-pododáctila esquerda. O paciente evoluiu
satisfatoriamente com consolidação das múltiplas fraturas após 40 dias de tratamento e com
ausência de sintomas, posteriormente encontrado sem aparelho gessado e em tratamento
ambulatorial (FILHO, 2015).
 49

O manejo anestésico de pacientes com OI deve ser feito com cautela, por causa dos
riscos de complicações respiratórias causadas por deformidade torácica, fraturas ósseas
durante o movimento ou mudança de posição, fraturas mandibulares e cervicais relacionadas a
intubação, intubação difícil e hipertermia maligna (ERDOGAN, 2012).
Os cuidados com o paciente portador de OI devem ser máximos antes, durante e
depois do procedimento cirúrgico. No período perioperatório, o manejo dos pacientes com OI
deve ser cuidadoso durante o transporte, a colocação e o posicionamento na mesa de
operação; as partes sob pressão devem ser apoiadas em almofadas macias. Ossos
extremamente frágeis podem causar morbidade perioperatoria. Fraturas do pescoço e da
mandíbula podem ocorrer durante a laringoscopia por causa da extensão excessiva do
pescoço. Fasciculações induzidas por succinilcolina podem causar fraturas. Cifoescoliose e
deformidades torácicas podem restringir os movimentos do pescoço e dificultar a visualização
da laringe. O risco de perda dentaria em pacientes com dentinogênese imperfeita e alto.
Recomendamos a identificação pre-operatória de anomalias orais e dentarias e o uso de
protetores bucais para proteger os dentes desses pacientes (BAUM, 2007).
No que diz respeito ao acesso à via aérea, a máscara laríngea tem sido sugerida como
uma alternativa para os casos em que a intubação orotraqueal é desencorajada, já que pode ser
inserida com o paciente em posição cervical neutra, o que reduziria a possibilidade de fraturas
de coluna cervical ou de mandíbula, no entanto, quando a máscara laríngea não pode ser
usada, a alternativa seria o rinolaringoscópio, por apresentar diâmetro reduzido. Deve-se
tomar cuidado também com o posicionamento do paciente na mesa de cirurgia, protegendo-se
as áreas sujeitas a compressão (MORO, 2009).
O Brasil, através do Sistema Único de Saúde (SUS), vem dando suporte ao tratamento
de doenças raras e , desde 2001, vem oferecendo medicamento gratuito aos pacientes
acometidos por OI. O Sistema Único de Saúde (SUS) vem emplementando uma série de
estratégias para a prevenção e a monitorização das malformações congênitas. Dentre elas, a
Portaria GM/MS n° 2.305/2001 e a Portaria SAS/MS n° 714/2010, que dizem respeito ao
programa de tratamento da osteogênese imperfeita (OI) (JUNIOR, 2002).
O programa para a OI na rede pública de Saúde no Brasil oferece tratamento com
medicamentos do grupo dos bisfosfonatos (pamidronato dissódico e alendronato dissódico),
de forma gratuita, descentralizada e de acesso universal a todas as pessoas com essa condição.
Esses são medicamentos que inibem a reabsorção óssea, causando o aumento da densidade
mineral óssea, a diminuição da dor óssea e do número de fraturas3, melhorando, assim, o
prognóstico da doença. Porém, ainda há poucos estudos sobre a repercussão da intervenção na
 50

qualidade de vida dessa população, principalmente, em outras dimensões além da física.

Ademais, vê-se a carência de estudos que tracem o perfil dessa clientela (RAUCH, 2004).
Para a perda auditiva grave, a estapedectomia, ou substituição do estribo com uma
prótese, pode ser bem sucedida. Os pacientes com distúrbio moderado a grave devem ser
avaliados periodicamente para antecipar a ocorrência de possíveis problemas neurológicos
(LONGO, 2013).
Muitos pacientes com OI levam vidas produtivas e bem-sucedidas, a despeito das
deformidades graves. Os que possuem distúrbio leve podem necessitar de pouco tratamento,
quando as fraturas diminuem após a puberdade; todavia as mulheres exigem uma atenção
especial durante a gravidez e após a menopausa, quando as fraturas novamente aumentam. As
crianças mais graves acometidas necessitam de um programa abrangente de fisioterapia e
tratamento cirúrgico de fraturas e das deformidades esqueléticas (LONGO, 2013).
Moreira et al. (2015), em seu estudo realizado em 2015, baseado em notas de campo
relativas à assistência fisioterapêutica a 92 pacientes com diagnóstico clínico de OI com idade
variando entre 30 dias e 37 anos, de ambos os sexos identificou que o incentivo precoce aos
movimentos ativos em ambiente seguro ou mesmo após as fraturas reduziu contraturas
articulares e melhorou o tônus muscular; os manuseios fisioterapêuticos empregados
facilitaram a integração da percepção do corpo quanto à ação dos movimentos e às respostas
aos estímulos táteis, cinestésicos e vestibulares; a promoção do envolvimento familiar, via
adoção de soluções práticas adaptadas à realidade de cada paciente, ajudou no afastamento do
medo às fraturas e permitiu a construção de uma nova imagem corporal.
Nick et al (2013), em seu estudo realizado em 2013, analisando o uso de Risedronato
oral em 197 pacientes de 4 a 15 anos de idade com osteogênese imperfeita, dividiu os
pacientes em dois grupos, no primeiro grupo utilizou o medicamento risedronato e no outro
grupo utilizou placebo. O estudo foi satisfatório e verificou que tal medicação aumentava a
densidade mineral óssea e diminuía o risco de fraturas clinicas, tal aumento de densidade
mineral óssea foi mais significativo em ossos da coluna lombar.
Barbosa (2006) analisando 47 pacientes com OI do Instituto Fernandes Figueira
através da aplicação endovenosa de Pamidronato dissódico diluído durante 4 horas por 3 dias,
apontou resultados positivos na administração de tal medicação. Houve redução importante na
taxa de fraturas e redução rápida e significativa da dor nos pacientes, a redução na taxa de
fraturas confirmou os achados anteriores de outros estudos da literatura, mostrando
repercussão prática do aumento do conteúdo e da densidade mineral óssea determinada pelo
tratamento da OI com bifosfonados, além disso, a longo prazo, tende a reduzir a incidência de
 51

deformidades ósseas que é consequência, em grande parte, das sucessivas fraturas e

consolidações.
Gotherstrom (2013) analisou o desenvolvimento e crescimento de duas crianças com
Osteogenese imperfeita, após transplantar células tronco mesenquimais no período pré e pós-
natal, sendo uma da Suécia e outra de Singapura. A criança suéca teve um curso clinico bem
favorável e com poucas complicações nos primeiro dois anos de vida, recebeu pamidronato
desde os quatro meses de idade e teve suas maiores complicações como dor e vários episódios
de fraturas dos 2 aos 8 anos de idade, após os 8 anos recebeu novo transplante de células
tronco mesenquimais e evoluiu bem e sem novas fraturas espontâneas nos próximos 2 anos
que se seguiram. A criança de Singapura recebeu transplante de células tronco mesenquimais
em 31 semanas de vida intrauterina, logo após o nascimento foram identificadas várias
fraturas, iniciou terapia com bifosfonatos com 1 mês de vida pós natal, aos 19 meses de idade
recebeu novo transplante, teve crescimento e desenvolvimento satisfatórios e começou a
andar logo após o transplante. Sendo assim, concluiu que o transplante pré-natal seguido pelo
pós-natal parece ser eficaz e seguro no contexto da OI, no entanto é uma experiência clínica
limitada e novos estudos são necessários.
A questão nutricional no pacientes com osteogênese imperfeita é pouco estudada,
porém sabe-se que a melhoria da densidade mineral óssea está atrelada ao consumo de
micronutrientes (especialmente fósforo, cálcio e zinco), bem como o adequado aporte de
proteínas de alto valor biológico para a idade. Além disso, no caso dos recém nascidos, a
amamentação exclusiva nos primeiros meses de vida deve ser estimulada, pois tem se
mostrado fator protetor para a formação óssea (JONES, 2011; YAMAGUCHI, 2012).

4.13 PROGNÓSTICO

A esperança de vida nos doentes com OI varia consoante o tipo de OI, ou seja, de acordo
com a severidade: no tipo II, raramente sobrevivem após o período neonatal, em contraste com os
indivíduos com os tipos I e IV, cuja esperança de vida é normal (BASEL, 2009).
As complicações respiratórias e cardiovasculares, geralmente mais frequentes na idade
adulta, constituem a causa mais comum de morbidade e mortalidade na OI (ROHRBACH, 2012)
Na OI tipo I, normalmente os doentes têm uma vida normal, tendo poucas fraturas ou até
mesmo nenhumas durante a sua vida, e a causa de morte não se relaciona com a OI. No entanto,
os problemas cardiovasculares, como a doença valvular aórtica, e a perda auditiva são causas
importantes de morbidade nestes doentes (HACKLEY, 2008).
 52

Na OI tipo II, 80% morrem na primeira semana de vida, dos quais mais de 60% morrem
no primeiro dia de vida. Contudo, alguns morrem in utero ou ocorre aborto espontâneo.
Normalmente, a morte advém de insuficiência respiratória, decorrente de múltiplas fraturas das
costelas, ou flail chest devido às costelas instáveis. Os doentes exibem muito frequentemente
hipoplasia pulmonar. Após um ano de vida, a sobrevivência é extremamente rara e requer,
geralmente, suporte intensivo com ventilação assistida contínua (CHEVREL, 2006; BAJPAI,
2007; MARTIN, 2007; HACKLEY, 2008; CHEUNG, 2008; BASEL, 2009; STARR, 2010).
Na OI tipo III, a sobrevivência para além dos 30 anos é rara. As múltiplas fraturas, as
quais podem ser num total de 200, as deformidades ósseas, condicionam incapacidade severa. A
presença de cifoescoliose severa e as alterações da conformação torácica em associação com
doença pulmonar restritiva e insuficiência cardíaca poderão diminuir a longevidade destes doentes
(BASEL, 2009; HACKLEY, 2011).
A severidade da OI tipo IV é variável, o que torna a classificação difícil e o prognóstico
variável (HACKLEY, 2011).
As crianças com fenótipo grave têm expectativa de vida significativamente reduzida,
devido problemas associados com insuficiência respiratória e pulmonar, cifoescoliose e
pequeno volume pulmonar. Embora a sobrevida de pacientes com fenótipos graves na idade
adulta não seja comum, somente 20% atingem a idade de 40 anos (PATERSON, 2014).
A Osteogênese Imperfeita pode ser um importante fator limitante, na qualidade de
vida do seu portador devido as manifestações clinicas imposta pela enfermidade. Vértebras
osteoporóticas não apresentam resistência suficiente para suportar as forças tênseis do peso
corpóreo, o que resulta em alterações posturais da cabeça e pescoço, escoliose e outras
deformidades da coluna. Fraturas frequentes ocasionam dor, deformidades e inabilidades,
enquanto que alteração na córnea e esclera podem levar a distúrbios visuais.
Muitos pacientes com OI conseguem, felizmente, dentro de suas limitações, chegar a
fase adulta, passam por uma fase de transição ao sair da adolescência. Nessa fase é importante
garantir o bem-estar desses pacientes através da manutenção do seu estado atual de saúde,
preservar ou melhorar seu nível de função como exigências físicas. Garantir a continuidade da
assistência médica e cirúrgica e a reestruturação psicossocial (PHILPOTT, 2011;
CAMFIELD, 2011).
 53

5 DISCUSSÃO

A osteogénese imperfeita (OI) é uma doença genética caracterizada por fragilidade

óssea e osteopenia (ESCOBAR, 2013). A apresentação clínica da OI é extremamente variável
(CASTILLO, 2008; FANO, 2010; ALGUACIL-DIEGO, 2011). Seu prognóstico varia com o
tipo de OI (FANO, 2010; MONTI, 2010). O tratamento implica uma abordagem
multidisciplinar e tem como objetivo a melhoria da qualidade de vida (ESCOBAR, 2013). Em
cerca de 90%, a OI resulta de mutações com transmissão autossômica dominante em um de
dois genes – COL1A1 e COL1A2, (CHEVREL, 2006; FANO, 2010; MONTI, 2010;
SHAPIRO, 2010).
A variabilidade clínica e funcional desta entidade requer uma abordagem
multidisciplinar (FANO, 2010) O tratamento da OI depende da sua gravidade e da idade do
doente (MONTI,2010). O tratamento assenta em três pilares fundamentais: a terapêutica
médica, com a utilização de bifosfonatos, a cirurgia ortopédica, com a colocação de cavilhas
endomedulares e a reabilitação (ALGUACIL-DIEGO, 2011).
O pamidronato condiciona aumento da massa óssea, diminui a dor músculo-
esquelética, aumenta a altura dos corpos vertebrais e diminui a taxa de fraturas em crianças
(PHILLIP, 2008; SHAPIRO, 2010). As cavilhas telescópicas endomedulares têm provado ser
o tratamento mais eficaz para a prevenção e correção de fraturas e de deformidades dos ossos
longos, melhorando a capacidade de marcha dos doentes e conduzindo a uma reabilitação de
sucesso, mesmo nos doentes mais afectados. A fisioterapia, tendo como coadjuvante a
utilização de ortóteses, e apresenta um papel fundamental na prevenção da atrofia muscular,
anquilose e perda de autonomia ( SHAPIRO, 2010).
O Pamidronato (PAM) é uma droga da família dos bisfosfonatos, potentes agentes
anti-reabsortivos, que interfere na biossíntese do colesterol nos osteoclastos inibindo sua
função, mas não levando à apoptose. A hipótese que justifica o uso dessas drogas é que a
diminuição na atividade de reabsorção óssea poderia compensar a deficiência das células
formadoras de osso. O aumento da remodelação óssea, estabelecido por estudos histológicos,
subsidia o uso racional dos bisfosfonatos em pacientes com OI (GLORIEUX, 2001 e 2007).
Pelos aparentes benefícios apresentados, até mesmo em crianças com menos de 24 meses
(KUSUMI et al., 2014), muitos autores procuraram estudar os efeitos sistêmicos dos
bisfosfonatos, bem como o efeito local no tecido ósseo (GLORIEUX, 2008; DRAKE, 2008;
BISHOP, 2010; BOCANEGRA-PÈREZ et al., 2012).
 54

Um rápido aumento de peso tem sido notado em muitas crianças durante o tratamento
com o pamidronato (ZEITLIN et al., 2003). Pronunciado declínio na dor óssea crônica pode
ser observado após poucas semanas do início do tratamento, somado a um aumento da
sensação de bem-estar e da força muscular. Tem sido reportado rápido aumento da massa
óssea vertebral atribuído ao aumento da densidade mineral óssea, do tamanho vertebral e da
espessura da cortical metacarpal, diminuição do número de fraturas e melhora da mobilidade.
Alguns autores reportaram a impressão de que corpos vertebrais deformados adquirem
morfologia mais semelhante ao normal durante o tratamento com pamidronato. Também tem
sido notado um aumento na espessura da cortical, no número de trabéculas e na massa óssea
das diáfises de ossos longos. Não têm sido observados efeitos negativos no crescimento nem
em reparação de fraturas (GLORIEUX, 2004; RAUCH et al., 2006; VALLO et al., 2006;
GLORIEUX, 2007 e 2008; RAUCH,2009).
Achados em estudos histomorfométricos de amostras de osso da crista ilíaca
mostraram que o maior efeito do tratamento com o pamidronato foi um aumento da espessura
cortical de até 88% (figuras 1 e 2). A quantidade de osso trabecular também aumenta, devido
a um maior número de trabéculas, apesar de não mostrar nenhum efeito detectável na
espessura do trabeculado (figura 3). Essa droga diminui a remodelação óssea por alterar o
mecanismo de homeostase e inibir os osteoclastos, podendo interferir na forma do osso
(GLORIEUX, 2004; RAUCH et al., 2006; DRAKE, 2008; GLORIEUX, 2008
RAUCH,2009).
Mesmo com resultados tão encorajadores, alguns efeitos adversos são preocupantes
quando bisfosfonatos são administrados em crianças e adolescentes, Muitas crianças
apresentam, após sua primeira infusão, uma reação semelhante a uma gripe, que pode ser
acompanhada de febre, exantemas e vômitos. Esses sintomas normalmente começam 12-36
horas após o início da infusão e são geralmente controlados com antipiréticos de uso comum e
não necessitam de outros tratamentos, porém trazem preocupações para crianças que têm
condição sistêmica comprometida ou dificuldades respiratórias (RAUCH; GLORIEUX,
2004).
Além disso, as consequências em longo prazo desse medicamento ainda são desconhecidas.
Após um longo período de tratamento, os bisfosfonatos diminuem a taxa de remodelação
óssea a níveis menores que a de crianças saudáveis, o que pode retardar os reparos de
microlesões e de fraturas no tecido ósseo (RAUCH et al., 2003; MELO; OBEID, 2005).
Segundo Glorieux (2008), os efeitos dos bisfosfonatos no esqueleto são dependentes do
crescimento, assim, adolescentes após a puberdade e adultos não têm tantos benefícios com o
 55

tratamento em comparação a pacientes mais jovens. Além disso, seus efeitos parecem tornar-
se menos evidentes com o aumento da duração do tratamento.
O tratamento médico é feito através de terapias de reabilitação, fisioterapia, atividade
física e utilização de suportes ortopédicos. É importante minimizar o tempo de imobilização
dos doentes durante o período de recuperação de fraturas, pois esta acarreta uma perda de
massa muscular, de densidade óssea e deterioração da função cardiovascular, levando a um
ciclo vicioso de fratura, imobilização, osteoporose, re-fratura, que tem de ser evitado. Por este
motivo é também aconselhada terapia de reabilitação e fisioterapia durante o período de cura
de fraturas, antes e após a alta hospitalar (CHO et al., 2007). Deve ser feita com ajuda de
pessoal especializado. Uma opção com bons resultados é a natação e exercício feitos dentro
de água, pois esta permite a movimentação com menor dor, aumentando a força muscular e
melhorando a função respiratória (VAN, 2008). Um estudo concluiu que a utilização da
plataforma vibratória em crianças e adolescentes imobilizados ajuda a aumentar a densidade
óssea, aumentar a força muscular e flexibilidade (SEMLER, 2007). Doentes com alterações
da caixa torácica podem necessitar de ventilação auxiliar. É importante que a função
pulmonar seja avaliada com alguma frequência desde a infância, pois uma manutenção
precoce da doença pulmonar, feita com broncodilatadores, pode atrasar ou até mesmo impedir
a necessidade crónica de oxigénio.
O tratamento cirúrgico é da máxima importância na melhoria do prognóstico. No
tratamento das fraturas, estão disponíveis várias modalidades cirúrgicas e material disponível
que tem de se adequar a cada situação tendo em conta os riscos cirúrgicos comuns a todas as
cirurgias e riscos específicos inerentes à condição do doente, nomeadamente a fragilidade
cervical durante a intubação. É importante ter em conta que o osso cortical se encontra
diminuído na OI, e que durante a recuperação é aconselhado minimizar o tempo de
imobilização. As fraturas são abordadas conforme a condição do doente e a decisão do
tratamento tem de ser feito para cada doente individualmente. O tratamento de fraturas pode
ser conservador ou cirúrgico. O tratamento conservador inclui a redução fechada e
imobilização com utilização de gesso ou tração cutânea/esquelética. No entanto é
desaconselhado devido ao longo período de tempo necessário para a recuperação, sendo mais
utilizada em fraturas dos membros superiores. O tratamento cirúrgico inclui redução fechada
ou aberta, osteotaxia osteossíntese com fixação interna ou externa utilizando cavilhas, placas
e parafusos (SALDANHA, 2004).
São colocadas muitas vezes após realização de osteotomia, e são frequentemente
utilizadas em doentes com OI. O procedimento de osteotomia seguida de colocação de cavilha
 56

endomedular é chamado de Operação de Sofield-Millar. Existem vários tipos de cavilha,

adequadas ao tamanho do osso e a possibilidade do seu crescimento. As cavilhas podem ser
não telescópicas ou telescópicas. As últimas alongam-se progressivamente de acordo com o
crescimento dos ossos e não necessitam, portanto de substituições periódicas. Está
demonstrada a redução na frequência de fraturas, e eficácia na prevenção e correção de
deformidades. Um estudo retrospectivo realizado no serviço de Ortopedia do Hospital Dona
Estefânia, mostra que esta intervenção é mais frequente no fémur e tíbia, que a colocação das
cavilhas telescópicas antes dos 3 anos e meio de idade melhora o desenvolvimento
psicomotor. A complicação major é a migração da cavilha. No caso de novas fraturas, as
cavilhas impedem o desalinhamento e diminuem o tempo de cura e a necessidade de talas ou
gesso (MONTI, 2010; ESCOBAR, 2013). Recentemente, o aperfeiçoamento das técnicas
permitiram melhorias nos resultados, como se verificou na Operação de Sofield-Millar que foi
modificada ao longo dos anos (JEROSCH, 1998; LI, 2000; ABULSAAD, 2009). Em crianças
muito jovens ou cujo estado geral não permita um procedimento cirúrgico complexo, estão
disponíveis procedimentos menos invasivos como a colocação de cavilha não telescópica
percutânea (McHALE, 1994).
Apesar de não existir tratamento curativo, o tratamento médico com bifosfonatos e o
tratamento cirúrgico, com colocação de cavilhas endomedulares, parece reduzir a incidência
de novas fraturas (ESCOBAR, 2013).
Novas terapêuticas para o futuro incluem o Transplante da Medula Óssea (TMO), em
que são transplantadas células tronco com a capacidade de diferenciação em osteoblastos,
bem como o transplante de células estromais que produzem fatores de crescimento ósseo. Já
foi testada em humanos e murinos com bons resultados, necessitando ainda de muita
investigação (GUILLOT, 2008; PANARONNI, 2009; MEHROTRA, 2010). Desenvolver
uma terapia genética para a OI é complicado dada a heterogeneidade da doença, no entanto
estão em curso diversos estudos neste sentido. Ela baseia-se na supressão do alelo mutante
utilizando ribozimas e oligonucleótidos nonsense (DAWSON, 2000; MARIJANOVIC,
2010).
 57

6 CONCLUSÃO

A OI compreende um grupo clinicamente heterogéneo de distúrbios hereditários do

tecido conjuntivo, raro e complexo, caracterizado por osteopenia e suscetibilidade a fraturas e
deformidades ósseas, cujo espectro clínico é amplo.
As mutações nos genes que codificam o colágeno tipo I são responsáveis por cerca de
90% dos casos de OI. Contudo, nos últimos anos têm sido descobertas formas não associadas
a defeitos do colágeno tipo I.
A classificação atual da OI em oito diferentes tipos é baseada nos achados clínicos,
radiológicos e histológicos e fornece informações úteis acerca do prognóstico e conduta
terapêutica. A classificação nestes moldes não é fácil dada a sobreposição dos diversos
achados nos diferentes tipos. Esta classificação poderá beneficiar de uma revisão, no futuro,
quando os fundamentos patogénicos forem melhor compreendidos.
Não existe ainda cura para a OI e o tratamento obrigada um envolvimento
multidisciplinar com o intuito de prevenir e tratar as demais complicações que possam surgir.
A introdução dos bifosfonatos na década de 90 como aliado na terapêutica desta entidade
clínica veio alterar o curso natural da doença, constituindo atualmente a terapêutica mais
comumente utilizada. No entanto, várias questões permanecem em relação à terapêutica com
bifosfonatos: 1) Qual a dosagem ideal?, 2) Qual a duração ótima da terapêutica?, 3) Quais são
as consequências a longo prazo da terapêutica? e 4) Quais os efeitos provenientes da
descontinuação da terapêutica?
A preocupação em torno na terapêutica na OI mantém-se atual, justificando os vários
estudos em curso que permitam otimizá-la.
Este trabalho revê os conceitos atuais sobre a OI, desde a etiopatogenia à terapêutica.
O protocolo de tratamento da OI do MS de 2013 reflete as diretrizes encontradas na literatura
internacional.
 58

7 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Apesar de grandes avanços já terem sido conseguidos em tudo que envolve as

doenças raras no nosso país, em especial, a osteogênese imperfeita, muito ainda precisa ser
feito. Desde o ano de 2001 o tratamento para os portadores já é disponibilizado pelo SUS e
regulamentado por portaria, sedo essa um reflexo da organização e participação da sociedade
civil na discussão acerca das políticas públicas de saúde. No caso da OI, os interesses do
grupo de indivíduos afetados são representados pela Associação Brasileira de Osteogênese
Imperfeita.
Os centros de tratamento e reabilitação em nosso país são escassos, até hoje, existem
cerca de 14 centros de referência cadastrados e que estão em atividade em nosso país, sendo
que a maioria, localizados em estados da região sul e sudeste, o que dificulta o acesso de
muitos pacientes ao tratamento.
Como já é sabido, sendo o tratamento da doença multidisciplinar, seria de extrema
importância a criação e disseminação de maiores centros de reabilitação para doenças raras no
país, estes também atuando de forma integrada para que fosse possível a troca de
experiências, garantindo assim mais acesso aos pacientes e equidade de tratamento.
Não se pode negar, entretanto, que os protocolos e programas de tratamento para
osteogênese imperfeita no Brasil, dentro de suas limitações, apresentam um grau de eficácia,
pois é comprovado que os pacientes apresentam menores taxas de fratura e diminuição da dor
óssea, desenvolvimento da capacidade funcional pelo grau de independência na deambulação.
É de extrema importância não deixar tudo apenas nas mãos do governo para esperar
que tudo se resolva, sendo necessário, também, maior empenho dos pais e familiares na
melhoria do desenvolvimento e reabilitação de seus filhos acometidos pela doença.
Com certeza ainda há um grande número de portadores de OI não diagnosticados por
todo o país e, como a maior parte da população, sem acesso a atendimento médico ou
qualquer tipo de serviço de saúde. Boas perspectivas poderiam ser trazidas pelo estímulo e
incentivo dados atualmente ao Programa de Saúde da Família e outras ações similares, que
visam à descentralização e à promoção do acesso universal à saúde integral do povo
brasileiro. Dadas as magnitudes do território e da população do país, esta certamente não é
uma tarefa simples ou fácil, mas o SUS brasileiro está lançando as bases para que, em médio a
longo prazo, esta situação possa ser modificada. Sem esquecer que, nas áreas como a Genética
e outros campos do conhecimento moderno, é fundamental estar a par e acompanhar, na
 59

medida do possível, os avanços que a ciência e a tecnologia vêm trazendo, com velocidade
crescente, nos dias de hoje.
 60

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