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GENÉTICA E CITOGENÉTICA 2012 1º SEMESTRE

DEFINIÇÃO...........................................151

CITOGENÉTICA.....................................151

MATERIAL GENÉTICO..........................151
Genoma............................................151
Gene 151
MOLÉCULA DE DNA.............................152
Ácido desoxirribose DNA...................152
Nucleotídeo.......................................152
Estrutura helicoidal...........................153
Ácido ribonucleico (RNA)..................153
Classes..................................................153
EXPRESSÃO GÊNICA.............................154
Replicação semiconservativa............154
componentes da replicação..............154
Replicação do DNA............................155
Fragmentos de Okazak.........................155
CÓDIGO GENÉTICO..............................156
TRANSCRIÇÃO DO RNA........................157
TRADUÇÃO DO CÓDIGO GENÉTICO.....157
Síntese de proteínas..........................158
Mecanismo de síntese de proteína.......158
Terminação...........................................159
MUTAÇÕES..........................................159
CROMOSSOMOS..................................160
TIPOS DE CROMOSSOMOS................160
Cromossomos sexuais.......................160
CARIÓTIPOS.........................................160

CICLO CELULAR....................................161

Regulação do ciclo............................161
Ponto de verificação.............................161
Ciclinas e cinases dependentes de ciclinas161
Interfase............................................162
G1..........................................................162
S............................................................162
G2..........................................................162
MITÓSE................................................162
Profase..............................................162
Metáfase...........................................162
Anáfase.............................................162
Telófase.............................................162
MEIOSE................................................163
Prófase 1..............................................163
Crossing-over........................................163
Metáfase 1...........................................163
Anáfase 1..............................................163
Telófase 1.............................................163
Meiose equacional 2.........................163
Prófase 2..............................................163
Metáfase 2...........................................163
Anáfase 2..............................................163
Telófase 2.............................................163

HERANÇA MONOGÊNICA.....................164
1
EXPERIÊNCIA DE MENDEL....................164
Conclusões de Mendel......................165
1ª lei de Mendel...................................165
2ª lei de Mendel...................................165
DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS...............166
Padrões de herança..........................166
Padrões de herança autossômica.........166
Padrões de herança autossômica recessiva166
Herança ligada ao X..............................166
BASES CROMOSSÔMICAS....................167
MONOIBRIDISMO EM SERES HUMANOS167
Heredograma....................................167

HERANÇA LIGADA AO SEXO.................169

ALTERAÇÕES CROMOSSOMIAIS..........169
Alterações numéricas........................169
Síndrome de Down...............................169
Alterações estruturais.......................169
Inversão................................................169
Duplicação............................................170
Translocação.........................................170
Deleção.................................................170
ALTERAÇÕES NOS CROMOSSOMOS SEXUAIS 171
Síndrome de Turner..........................171
Síndrome de Klinefelter.....................171
Síndrome do Poli-X............................171
Homem duplo Y.................................171

CÂNCER...............................................172

ONCOGENES........................................172
Tumores............................................172
GENES SUPRESSORES TUMORAIS........173
Genes protetores..............................173
Gene TP53............................................173
Gene RB1..............................................173
Gene APC..............................................173
Genes de mutações...........................173
Gene BRCA1 e BRCA2...........................173
Genes MMR..........................................173

ERROS INATOS DO METABOLISMO (EIM)174

Manifestações clínicas......................174
Consequência....................................174
Bases moleculares.............................174
GRUPO 1................................................174
Doenças de depósitos lisossômicos. .174
Esfingolipidoses....................................174
Doença de Gaucher..............................174
Doença de Niemann-Pick......................175
Mucopolissacarídeos............................175
Doença de Pompe................................175
Doença dos peroxissomos.................175
Síndrome de Zellweger.........................175
Defeito de uma enzima peroxissoma175
Adrenoleucodistrofia-ALD....................175
GRUPO 2................................................176
Aminoácidopatias.............................176

2
Fenilcetonúria.......................................176
Homocistinúria.....................................176
Defeito do ciclo da ureia...................176
Hipermetininemia.................................176
CitrulinemiaI.........................................176
Tirosina tipo 1.......................................176
Acidemia orgânica............................176
Intolerância a açúcares.....................176
GRUPO 3................................................177
Doenças de depósito de glicogênio. .177
Doença de Von Gierke..........................177
Doença de Mcardle..............................177
Defeitos mitocondriais......................177
Defeitos da β- oxidação dos ácidos graxos 177

especificar todos os aspectos da embriologia, do


desenvolvimento, do crescimento, do metabolismo
e da reprodução.

Gene
Os genes controlam a hereditariedade dos pais
aos filhos, e o funcionamento celular, ao
determinarem quais serão as substâncias que
serão sintetizadas pelas células. Cada gene
controla a formação de outro ácido nucleico, o
ácido ribonucleico (RNA), que se difunde por
toda a célula e controla a formação de proteínas
específicas. Algumas dessas proteínas são
estruturas que, associadas a vários lipídios e
DEFINIÇÃO carboidratos formam a estrutura de muitas das
É a parte da biologia que estuda as leis da organelas.
hereditariedade, ou seja, como as informações As proteínas são, em sua maioria, enzimas que
dos genes são transmitidas de pais para filhos catalisam as diferentes reações químicas que
através das gerações. A genética humana é a ocorrem nas células e provêm vários tipos de
ciência da variação e da hereditariedade dos compostos químicos. Para a formação de cada
seres vivos. A genética médica lida com o proteína celular só existe, um par de genes em
subgrupo da variação genética humana que tem o cada célula. No ser humano é estimado que tenha
significado na prática da medicina e nas pesquisas mais de 100.000 pares de genes.
médicas. A maioria dos genes é interrompida por uma ou
mais regiões não-codificantes. Essas sequências
CITOGENÉTICA intercalares, chamadas íntrons, são inicialmente
É o estudo dos cromossomos, de sua estrutura, transcrita em RNA no núcleo, mas não estão
suas funções individuais e de sua herança. Essa presente no RNAm final no citoplasma. Assim as
ciência data a partir de 1956, quando Tijo e informações das sequências íntronicas
Levam desenvolveram técnicas efetivas de normalmente não são representadas no produto
análises cromossômicas e estabeleceram que o proteico final. Os íntrons alternam-se, com
número normal de cromossomos humanos é 46. sequência codificantes, ou éxons, que finalmente
codificam a sequência de aminoácidos das
MATERIAL GENÉTICO proteínas.

Genoma
Consiste em grandes quantidades de ácidos
desoxirribonucleico (DNA), que contém em sua
estrutura a informação genética necessária para
3
MOLÉCULA DE DNA
Descoberta em 1868, por Friedrich Miescher,
sendo confirmada apenas em 1952. Um ano
depois James Dewey Whatson e Francis Harry
Compton Crick, descobriram que o DNA tinha
uma forma de dupla hélice.

Figura 1: (a) organismo; (b) o corpo humano é feito de trilhões


de células; (c) cada núcleo celular contém um complemento
idêntico de cromossomos em duas copias. Cada cópia é um
genoma; (d) um par especifico do DNA, e os genes são regiões
funcionais desse DNA; (e) cada cromossomo é uma longa Figura 3: (A) Friedrich Miescher (1844-1895) Bioquímico suíço,
molécula de DNA, e os genes são as regiões funcionais desse na época em que descobriu o RNA causou certo impacto na
DNA; (f) o DNA é uma dupla hélice. população religiosa; (B) James Dewey Whatson (1928) Biólogo
molecular, geneticista e zoologista norte americano, ele chocou
à comunidade mundial ao dizer que os africanos tem o nível de
inteligência diferente das outras pessoas; (C) Francis Harry
Compton Crick (1916-2004) Biólogo molecular biofísico e
neurocientista britânico dedicou boa parte de sua vida à
neurociência, morreu de câncer.

Ácido desoxirribose DNA


Uma molécula de DNA é uma macromolécula de
ácido nucleico composto de três tipos de
unidades:
 Desoxirribose;
 Base nitrogenada;
 Grupo fosfato.
Figura 2: (a) cromossomo mitocondrial; (b) cromossomos As bases são de dois tipos, purinas e
nucleares; (c) cromossomo de cloroplasto. pirimidinas, temos duas bases purinas, adenina
(A) e guanina (G), e duas bases pirimidinas:
timinas (T) e citocina (C).

Figura 4: (1) Purina; (a) adenina; (b) guanina. (2) pirimidina.


(a) timina; (b) citosina.

Os nucleotídeos, polimerizam-se em longas


cadeias polinucleotidicas por ligação fosfodiéster
de 5´- 3´, formadas entre unidades adjacentes de
desoxirriboses. A estrutura do DNA leva a
informação química que permite a transmissão
exata da informação genética de uma célula, para
suas células filhas e de uma geração para à
seguinte. Ao mesmo tempo, a estrutura primária
do DNA especifica as sequencias de aminoácidos
das cadeias polipeptídicas das proteínas. A
estrutura helicoidal parece com uma escada em
caracol com giro para a direita, na qual suas duas
cadeias polinucleotidicas ocorrem em sentidos
opostos, mantidos juntos por pontes de 1H entre
os pares de bases. O conhecimento da sequência
de nucleotídeos em um filamento nos permite
determinar a sequência de bases do outro
filamento.

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A estrutura em dupla hélice permite que elas se Estrutura helicoidal
repliquem precisamente pela separação dos dois Os filamentos externos são formados, por ácido
filamentos, seguida pela síntese de dois novos fosfórico e pelo açúcar desoxirribose. As
filamentos complementares, de acordo com a moléculas internas, unindo os dois filamentos da
sequência dos filamentos moldes originais. hélice são as bases de purina e de pirimidina
Quando necessário à complementaridade permite elas determinam o código do gene. Entre as bases
um reparo eficiente e correto da molécula de DNA de purina e de pirimidina, devem ser notado que:
danificada. Os dois filamentos helicoidais são  A base purina adenina (A) sempre se liga à
formados pelo ácido fosfórico e pela desoxirribose, base pirimidina timina (T);
representando o arcabouço da molécula do DNA,  A base purina guanina (G) sempre se liga à
enquanto as bases ficam entre os dois filamentos, base pirimidina citosina (C).
ligando-as. Assim a sequência de pares complementares é
C-G, G-C, A-T, T-A, essas bases são interligadas
por pontes de 1H.

Figura 7: (A) diagrama em fitas destaca o empilhamento de


pares de bases; (B) mostra o sulco maior e menor. (a) sulco
maior; (b) sulco menor; (c) pares de bases; (d) arcabouço
açúcar-fosfato.

Figura 5: (A) modelo simplificado mostrando a estrutura


helicoidal do DNA. Os bastões representam pares de bases, e as
fitas arcabouços açúcar-fosfato das duas cadeias de polaridade
inversa. (B) um diagrama da dupla hélice de DNA, desenrolado
para mostrar os arcabouços açúcar-fosfato. Os arcabouços
correm em sentido oposto as pontas 5´ e 3´ são denominadas
pela orientação dos átomos de carbono 5´ e ´3 dos anéis de
açúcar. (a) arcabouço açúcar-fosfato; (b) par de bases; (c) uma
unidade de nucleotídeo monofosfato; (d) ligação fosfato.

Figura 8: (a) citocina; (b) guanina; (c) timina; (d) citocina.


Nucleotídeo
É a combinação de uma molécula de ácido
fosfórico, uma molécula de desoxirribose e uma
molécula de uma das quatro bases.

Figura 6: (1) ácido nucleico. (a) fosfato; (b) açúcar; (c) base.
(2) polinucleotideo.

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Ácido ribonucleico (RNA) EXPRESSÃO GÊNICA
O RNA é uma cadeia de nucleotídeos O fluxo de informação do gene para o
unifilamentares. Ele é muito flexível e pode formar polipeptídeos envolve várias etapas. O início da
uma variedade grande de formas moleculares. O transcrição de um gene está sob a influência dos
RNA tem o açúcar ribose, em vez da promotores e de outros elementos reguladores,
desoxirribose. Como o nome sugere, os dois bem como de proteínas especificas, conhecidas
açúcares diferem na presença ou ausência como fatores de transcrição, que interagem com
apenas de um átomo de 8O, o açúcar do RNA sequências específicas dentro dessas regiões.
contém um grupo OH ligado ao átomo de 6C 2, A transcrição de um gene é iniciada no ponto de
enquanto o açúcar do DNA tem apenas um átomo início transcricional no DNA cromossômico,
de 1H ligado ao 6C 2. Os nucleotídeos de RNA antecedente às sequências codificantes e
contêm bases adenina, guanina e citosina, mas a contínua ao longo do cromossomo, indo de várias
base uracila (U) está presente no lugar da timina. centenas de pares a mais de um milhão de pares
A uracila forma pontes de 1H com adenina do de bases, ao longo tanto de íntrons quanto de
mesmo modo que a timina faz. Uracila também é éxons e além do final das sequências codificantes.
capaz de fazer pareamento de bases com Após a modificação das pontas 5´-3´ do transcrito
guanina. as bases U-G formam pares de bases primário de RNA, as partes correspondentes a
durante o dobramento do RNA e não durante a íntrons são removidas e os segmentos
transcrição. correspondente a éxons são reunidos. Após a
recomposição do RNA, o RNAm resultante é
transportado do núcleo para o citoplasma, onde é
finalmente traduzido na sequência de aminoácidos
do polipeptídio codificado.

Figura 9: Uracila.
O RNA participa ativamente da síntese de
proteínas, funcionando como um elo molecular
entre o código do DNA e a sequência de Figura 10: transcrição do DNA. (a) dupla hélice; (b) RNAm; (c)
aminoácidos nas proteínas. transcrição; (d) desvio; (e) volta.

Classes Replicação semiconservativa


Os RNAs podem ser agrupados em duas classes: Após Whatson e Crick, alguns cientistas
1. Um grupo de RNA codifica a informação precisa argumentaram que a duplicação do DNA poderia
para fazer as cadeias polipeptídicas. ser semiconservativa. Em 1957, Matthew
a. RNA-mensageiros (RNAm): Eles servem como Menselson e Franklin Stahl, confirmaram a
intermediários e passam a informação do DNA replicação semiconservativa do DNA por meio de
para a proteína. O RNA transcrito é apenas um experimentos com a bactéria Escherichia Coli.
intermediário necessário para a síntese de Eles demonstraram que a fita dupla se separa
proteína, que é o produto final funcional que como um zíper e cada fita simples servem de
influência o fenótipo; molde para a formação de uma cadeia
b. RNA-transportador (RNAt): são moléculas complementar.
responsáveis por levar aminoácido correto
para o RNAm na tradução;
c. RNA-ribossômico (RNAr): são
macromoléculas que guiam a montagem da
cadeia de aminoácidos pelo RNAt e RNAm.
2. O outro grupo é RNAf porque ele não codifica a
informação para fazer a proteína. Em vez
disso, o próprio RNA é o produto funcional Figura 11: modelo semiconservativo da replicação do DNA. (a)
final. novo; (b) antigo; (c) os dois filamentos da dupla hélice
desenrola-se a cada um específico um novo filamento-filho pelas
a. RNA-funcional (RNAf): As principais classes regras de pareamento de bases.
de RNAf contribuem para várias etapas na
transferência da informação do DNA para a
proteína, no processamento de outros RNA e
na regulação do RNA e níveis de proteínas na
célula.
Figura 12: (a) Franklin William Stahl (1929-x) Biólogo molecular
americano professor emérito de biologia na universidade do
Oregon. (b) Matthew Menselson (1930-x) Geneticista e biólogo
americano, ativista e consultor em armas químicas e biológicas.

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componentes da replicação Replicação do DNA
Em 1955, Arthur Kornberg descobriu que a A medida que o DNA-polimerase avança, a dupla
enzima DNA-polimerase coordenava a replicação hélice é continuamente desenrolada, na frente da
do DNA. Nos anos seguintes foram descobertas: enzima para expor mais os filamentos únicos de
As enzimas Iniciase, Helicase, Polimerase, Ligase DNA que atuarão como moldes.
e Topoimerase. Como o DNA-polimerase sempre adiciona
 DNA-iniciase: Inicia a síntese do fragmento de nucleotídeo na ponta 3´ crescente, apenas um dos
RNA iniciador; dois filamentos de polaridade inversa pode servir
 DNA-helicase: Desenrola a dupla hélice de como molde para a replicação no sentido da
DNA; forquilha de replicação. O novo filamento
sintetizado nesse molde é chamado de filamento
contínuo. A síntese deve ser iniciada por um
primer, uma cadeia curta de nucleotídeo que se
liga ao rolamento molde para formar um segmento
de ácido nucleico dúplice. A DNA-ligase junta a
ponta 3´ do DNA preenchedor do espaço à ponta
Figura 13: DNA-helicase. 5´ do fragmento do Okazak posterior. O novo
 DNA-polimerase: Adiciona ou remove os filamento formado é chamado de filamento
nucleotídeos durante a síntese; contínuo. Uma DNA ligase une os pedaços
quebrados do DNA, catalisando a formação de
uma ligação fosfodiéster entre a extremidade 5´
fosfato de um fragmento e o grupo 3´-OH
adjacente de outro fragmento.

Figura 14: DNApolimerase.


 DNA-ligase: Une os nucleotídeos correto à fita
em síntese;
 DNA-topoisômerase: No início a ligase quebra
as pontes de hidrogênio e desenrola a dupla-
hélice originando duas estruturas em forma de
Y, a forquilha de replicação. Elas são
complementares em direção oposta. Para
manter a forquilha, aberta proteínas
específicas ligam-se às fitas simples Figura 15: etapas na síntese do filamento descontínuo. (A) A
mantendo-as afastadas. síntese de DNA ocorre pela síntese contínua do filamento
condutor e pela síntese descontínua do filamento descontínuo.
A primase sintetiza oligonucleotídeo curtos de RNA (primer)
copiados do DNA; (B) a DNA polimerase alonga a primers com
novo DNA; (C) DNApolimerase remove o RNA na ponta 5´ do
fragmento vizinho e preenche o espaço; (D) a DNA ligase
conecta fragmentos adjacentes. (a) primer de RNA; (b) novo
DNA; (c) fragmento de Okazak; (d) ligação.

Ela começa quando a iniciase liga-se numa


sequência de nucleotídeos que constitui a origem
de replicação e forma um fragmento curto de
RNA-iniciador, que será substituído pelo DNA. A
enzima DNA-polimerase desloca-se na fita líder de
modo contínuo, orientando a colocação dos
nucleotídeos que são unidos pela ligase, ao
mesmo tempo, a helicase desenrola o DNA e a
topoisomerase desfaz as regiões de super
dobramento da dupla hélice.

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CÓDIGO GENÉTICO
Os cientistas Marshall Nirenberg e Heinrich
foram os primeiros no estudo da tradução do
código genético em 1961, fizeram experiências
com a Escherichia coli, descobriram que a trinca
UUU codificava o aminoácido fenilalanina.
Baseando-se nisso, aceitaram que cada trinca do
RNAm (códon) seria interpretada por um trio de
bases do RNAt (anticódon) durante a tradução.
Figura 16: replicação na forquilha. (a) dupla hélice sendo aberta;
(b) Topoisomerase; (c) fragmento de Okazaki; (d) revestimento
da fita de DNA; (e) brecha; (f) remoção do primer; (g) primer
RNA; (h) DNA polimerase; (i) primer; (j) dirige a fita de DNA.

Figura 19: (A) Marshall Nirenberg (1927-2010) Bioquímico


americano ganhador de fisiologia e medicina de 1968, por ter
decifrado a primeira sequência de nucleotídeos DNA. (B) J.
Henrich Mattahaei (1929) Bioquímico alemão foi um membro da
sociedade Max Planck, em Gottingen.

Uma molécula de RNAm é lida de uma ponta


para outra, apenas com as quatro bases
diferentes: A, U, G ou C. se as palavras tivessem
Figura 17: a forquilha de replicação move-se na síntese de DNA
à medida que a dupla hélice continuamente se abre. A síntese do
três letras de tamanho, então 43=64 palavras. Por
filamento contínuo pode continuar sem interrupção no sentido exemplo, AUU, GCG ou UGC. A palavra código
do movimento da forquilha de replicação, mas a síntese do consiste em, três nucleotídeos.
filamento descontínuo deve ocorrer no sentido oposto
afastando-se da forquilha de replicação. (a) filamento-molde; (b) O código genético é redundante, significado está
movimento de forquilha; (c) sentido da síntese; (d) filamento dentro do código. Para o código ser redundante,
lagging; (e) filamento finalizador; (f) sentido da síntese. alguns dos aminoácidos devem ser especificados
por pelo menos duas ou mais trincas. Ele é usado
Fragmentos de Okazak por todos os seres vivos. Um códon possui três
A DNA-polimerase sintetiza o DNA somente no bases nitrogenadas. Como existem quatro tipos de
sentido 5´-3´. Então, a fita invertida teria que bases no RNA, o código genético é formado por
sintetizar o DNA no sentido 3´-5´. Na década de 64 códons. Desse total, 61 combinações codificam
1960, o cientista Reiji Okazak descobriu como a aminoácidos, enquanto três são usadas como
fita invertida se replicava de modo descontínuo, sinais de parada da síntese proteica. O códon
em pedaços curtos de DNA. UAG, chamado de códon âmbar. Os outros
A DNA-iniciase começa o processo de síntese do códons de fim são UGA e UAA. O UGA é
DNA num movimento de costura para trás. Desse chamado de códon opala e UAA é chamado de
modo, os curtos fragmentos são sintetizados no códon ocre.
sentido 5´-3´, e depois, unidos pela enzima DNA-
ligase, originando a fita complementar.

Figura 18: (A) Renji Okazak (1930-1975) Biólogo molecular


japonês descobriu o papel dos fragmentos de Okazak junto com
sua esposa Tsuneko Okazak. Morreu de leucemia. (B) Arthur
Kornberg (1918-2007) Bioquímico americano ganhador do Nobel
de fisiologia e medicina de 1959, por seus trabalhos para
obtenção da síntese biológica de ácidos nucleicos.

Figura 20: desnaturação e renaturação. (a) desnaturação; (b)


renaturação.

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TRANSCRIÇÃO DO RNA
A transcrição de genes codificantes de proteínas
pela RNA-polimerase é iniciada antes da primeira
sequência codificante no ponto inicial de
transcrição, o ponto que corresponde à ponta 5´
do produto final de RNA. A síntese do transcrito
primário de RNA ocorre no sentido 5´-3´, enquanto
o filamento do gene transcrito e de fato lido no
sentido 3´-5´ com relação à direção da estrutura
desoxirribose fosfodiéster 3´-5´ este filamento de
DNA não transcrito é chamado de codificante, o
filamento de DNA 3´-5´ transcrito é chamado de
não-codificante.
O transcrito primário de RNA é processado pela
adição de uma estrutura química cap na ponta 5´
do RNA e uma clivagem na ponta 3´ num ponto
especifico ao final da informação codificante. Esta
clivagem é seguida pela adição de uma cauda
poli-A na ponta 3´ do RNA. A cauda poli-A parece
aumentar a estabilidade do RNA poliadenilado
resultante. O ponto de poliadenilação é
Figura 21: transmissão da informação genética. (a) especificado em parte pela sequência AAUAAA.
transcrição; (b) tradução.
O RNA totalmente processado agora é chamado
de RNAm e é transportado para o citoplasma,
onde ocorre a tradução. É a síntese do RNA a
partir de um filamento do DNA. Esse processo
depende da participação da RNA-polimerase. Ela
liga-se à região promotora, uma sequência de
nucleotídeos de DNA, abre a dupla hélice e
movimenta-se na fita molde no sentido 3´-5´,
adicionando os nucleotídeos até encontrar a
região de terminação a enzima separa-se da fita
molde do DNA e libera a molécula de RNA recém-
produzida.

Figura 22: a topoisomerase e a helicase desenrolam e a abrem a


dupla hélice na preparação para a replicação do DNA. Quando a
dupla hélice está desenrolada as proteínas de ligação a um só
filamento impedem que a dupla hélice se reconstitua. (a)
movimento da forquilha da réplica; (b) helicase; (c) fragmento de
Okazak seguinte começará aqui; (d) primer de RNA; (e) primer
do RNA; (f) fragmento de Okazak; (g) proteína de ligação
unifilamentar; (h) DNA-polimerase; (i) filamento lagging; (j)
ligase; (l) dímero de DNApolimerase 2 (m) filamento leading; (n)
grampo β; (o) primase; (p) topoisomerase.

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TRADUÇÃO DO CÓDIGO GENÉTICO
No citoplasma, o RNAm é traduzido em proteínas
pela ação de uma variedade de molécula de
RNAt, cada uma específica para um determinado
aminoácido. Estas moléculas, têm a função de
transferir os aminoácidos corretos para suas
posições ao longo do molde de RNAm, para que
sejam adicionadas à cadeias polipeptídicas
crescentes.
A síntese de proteínas ocorre nos ribossomos,
complexos macromoleculares feitos de RNAt e
várias dúzias de proteínas ribossômicas. A chave
para a tradução de um código que relacione
aminoácidos específicos para um determinado
aminoácido. Em qualquer posição existem quatro
possibilidades (A, T, C ou G). Assim, existem
quatro combinações possíveis em uma sequência
de n base. Para três bases há 64, combinações Figura 23: (1) translocação; (2) estágio da translocação; (a)
iniciação; (b) alongação; (c) terminação.
possíveis de trincas. Estes 64 códons constituem
o código genético. Como existem apenas 20
aminoácidos e 64 possíveis códons, a maioria dos
aminoácidos é dito degenerados. Três dos
códons são chamados de códons finalizadores
porque designam o término da tradução do RNAm
neste ponto.
A tradução de um RNAm é sempre iniciada em
um códon que especifica metionina que é o
primeiro aminoácido codificado de cada cadeia
polipeptídica, embora em geral seja removida
antes que a síntese da proteína esteja completa.
Um determinado sítio de cada RNAt forma um
anticódon com três bases que é complementar a
um códon especifico no RNAm. A ligação entre o
códon e o anticódon coloca o aminoácido Figura 24: (A) a estrutura do RNAt de alanina de levedura,
mostrando o anticódon do RNAt ligando-se ao códon
apropriado na posição seguinte no ribossomo para complementar no RNAm; (B) diagrama da estrutura
a ligação pela formação de uma ligação peptídica tridimensional do RNAt de fenilalanina de levedura. (a) sítio de
ligação do aminoácido; (b) 5´ códon para alanina 3´ RNAm; (c)
com a ponta carboxila e a cadeia polipeptídica alça do anticódon; (d) alça DHU; (e) alça DHU; (f) alça T ψ C; (f)
crescente. O ribossomo então desliza ao longo do anticódon; (h) alça de anticódon; (i) ligação de aminoácido.
RNAm a cada três bases, a linha do códon
seguinte para o reconhecimento por outro RNAt
com o aminoácido seguinte.
A estrutura do RNAm possui o segredo da
especificidade entre um códon do RNA e o
aminoácido que ele designa. A molécula do RNAt
tem forma de trevo com quatro hastes de dupla
hélice e três alças. A alça do meio de cada RNAt é
chamada de alça do anticódon porque leva uma
trinca de nucleotídeo chamado de anticódon.
Essa sequência é complementar ao códon no
RNAm ligando-se a um pareamento específico de
bases RNA com RNA. Como os códons no RNAm
são lidos no sentido 5´-3´ nos anticódons são
orientados e escritos no sentido 3´-5´.

Figura 25: transcrição e tradução numa célula eucarionte. Numa


célula eucariótica, o RNAm é transcrito do DNA no núcleo e,
transportado para o citoplasma para a tradução numa cadeia
polipeptídica.

10
Síntese de proteínas Terminação
Esse mecanismo é o mesmo em todos os seres O final da síntese ocorre quando o ribossomo
vivos. O ribossomo orienta o processo, o RNAt identifica um dos códons de terminações UAA ou
conduz o aminoácido até o ribossomo interpretar a UAG ou UGA. Esses códons, não correspondem a
informação genética do RNAm, dispondo cada nenhum RNAt, por isso, não há adição de
aminoácido na posição determinada pelo códon. aminoácidos. Para finalizar uma molécula
peptídica existente no citoplasma liga-se ao sitio
Mecanismo de síntese de proteína A. Essa molécula é o fator de terminação porque,
Os ribossomos deslocam-se pelo filamento de funciona como um sinal para o ribossomo, que se
RNAm no sentido 5´-3´. A medida que os movimenta e encerra o processo de síntese. Ha
anticódons traduzem os códons, os aminoácidos liberação do RNAt e da molécula de proteína
são inseridos na cadeia proteica. Esse processo recém-sintetizada. No final, o RNAm, o RNAt e as
pode ser dividido em três fases: Iniciação, subunidades ficam livres e a maquinaria da
Alongamento e Terminação. síntese é desfeita.
1. Iniciação: A subunidade menor liga-se à fita de
RNAm pela extremidade que está o códon de
iniciação (AUG). O RNAt insere a metionina, o
aminoácido de iniciação, e a subunidade maior
acopla-se.

Figura 28: a tradução é terminada quando os fatores de


liberação reconhecem os códons de fim, no sítio A do
ribossomo.

Figura 26: o complexo de iniciação forma-se na ponta 5´ do


RNAm e o percorre no sentido 3´ à procura de um códon de
início. Esse reconhecimento dispara a montagem do ribossomo
completo e a dissociação dos fatores de iniciação. A hidrolise de
ATP fornece energia para ativar o processo de varredura. (a)
subunidade 40S com componentes de iniciação; (b) complexo
de iniciação 80S. (1) subunidade 60S; (2) fatores de iniciação.

Alongamento: Etapa de construção da cadeia


polipeptídica. É dividida em três subfases:
1. Encaixe do próximo aminoácido;
Ex.: O códon é GCC, o anticódon é CGG do RNA
fará a tradução e posicionará o aminoácido
alanina no sítio A.
2. Formação da ligação péptica;
Ex.: ocorre a formação do laço peptídico entre os
dois primeiros aminoácidos, reação catalisada
pela enzima peptídeo sintetase.
3. Passo ribossômico;
Ex.: após a tradução do códon GCC e a formação
do laço peptídeo, o ribossomo movimenta-se pela
fita de RNAm.

Figura 27: etapas no alongamento da tradução. (a) complexo


ternário; (b) aminoacil-RNAt liga-se ao sítio A; (c) forma-se
ligação péptica; (d) translocação; (e) aminoacil-RNAt liga-se
ao sítio A; (f) sai o RNAt do sítio E.

11
MUTAÇÕES CROMOSSOMOS
As informações transmitidas durante a replicação As hélices de DNA no núcleo ficam contidas nos
e a transcrição são organizadas pelos genes. As cromossomos. O ser humano contém 46
alterações na sequência dos genes no DNA pode cromossomos dispostos em 23 pares. No
conduzir a um códon diferente. A posição pode cromossomo, além do DNA, também há grande
resultar em mudanças na sequência dos quantidade de proteínas chamadas histonas. As
aminoácidos correspondente a uma mutação. histonas tem importante papel na regulação da
Basicamente temos três tipos de mutações atividade do DNA, enquanto o DNA estiver
envolvendo nucleotídeos: densamente enrolado, não poderá funcionar como
4. Deleção; molde para a formação de RNA ou para a
5. Inserção replicação de novo DNA.
6. Substituição.
Com a substituição, a consequência depende de
como um códon estará alterado. Distinguimos dois
tipos de substituições:
 A transição (mudança de uma purina por outra
purina ou uma pirimidina por outra);
 A transversão (mudança de uma purina por
uma pirimidina ou vice-versa).
A substituição pode alterar um códon então, Figura 30: DNA cromossômico enrolado ao redor de histonas.
colocando um aminoácido no lugar errado, não (1) um modelo de um nucleossoma mostra o DNA envolvendo
um octâmero de histona; (a) octâmero de histona; (b) DNA. (2)
ocorrendo leitura nesse local. Uma deleção ou visão lateral e terminal, mostrando os octâmero como discos
inserção causa uma mudança de leitura, desse púrpuras; (a) cerne octamérico de histona; (b) nucleossoma; (c)
modo a sequência que não é um código longo histona H1; (d) octâmero de histona; (e) histona H1; (f) DNA.
para um gene funcional.
Antes de uma célula se dividir, cada cromossomo
se duplica e aparece como dois filamentos
compactos, chamados de cromátides que são
ligadas por uma região, o centrômero. As
cromátides dos mesmos cromossomos são
chamadas de cromátides-irmãs, as não irmãs
são localizadas em cromossomos diferentes.
No centrômero há o cinetócoro, disco de
proteína ao qual se prendem os filamentos do fuso
cromático. A ponta do cromossomo é chamada de
telômero (telo=final). A cada divisão celular ela
perde um pequeno pedaço.
Figura 29: tipos de mutações. (a) DNA normal; (b)
substituição; (c) deleção; (d) inserção.

Figura 31: (a) cromátide; (b) cinetócoro; (c) centrômero; (d)


telômero.

O cromossomo X é maior que o cromossomo Y, o


pareamento entre esses dois cromossomos
durante a meiose é parcial. Os cromossomos X
têm genes exclusivos que determinam a herança
ligada ao sexo, como o daltonismo e a hemofilia.
O cromossomo X têm genes exclusivos que
determinam a herança restrita ao sexo,
características que só aparecem nos homens,
como exemplo, o desenvolvimento dos testículos.

Figura 32: (a) mulher XX; (b) homem XY.

12
TIPOS DE CROMOSSOMOS CICLO CELULAR
Conforme a posição do centrômero, os É o intervalo entre duas divisões mitóticas
cromossomos podem ser divididos em: sucessivas que resultam na produção de duas
Metacêntrico: centro no meio; Submetacêntrico: células-filhas. O ciclo é dividido em duas fases:
centrômero um pouco afastado do centro;  Interfase;
Acrocêntricos; centrômero bem próximo a um  Mitose.
dos polos; Telocêntrico: centrômero nos polos. O ciclo de divisão da maioria das células consiste
em cinco processos:
1. Crescimento celular;
2. Replicação do DNA;
3. Distribuição dos cromossomas;
Figura 33: (a) metacêntrico; (b) submetacêntrico; (c) 4. Duplicação das células-filhas;
acrocêntrico; (d) telocêntrico.
5. Divisão celular.
O ciclo celular é controlado por uma série de
Cromossomos sexuais pontos de controle que determinam a duração de
Os cromossomos podem ser de dois tipos: cada etapa na mitose. A interfase é dividida em
 Autossomos: determinam as características três períodos:
corporais.  G1 (gap 1);
 Heterossomos: determinam as características  S (síntese);
sexuais. No ser humano, a mulher possui
 G2 (gap 2).
cariótipo 46=44 A+XX, e o homem apresenta
A G1 é seguida da fase S1 que é o estágio de
cariótipo 46=44 A+XY.
síntese do DNA, durante este estágio, cada
cromossomo, que em G1 era uma única molécula
CARIÓTIPOS
de DNA, replicasse para formar um cromossomo
É uma representação fotográfica de uma
bipartido que consiste em duas cromátides irmãs,
distribuição de metáfase marcada com coloração
cada uma das quais contém uma cópia idêntica da
em que os cromossomos estão arranjados em
molécula original linear de DNA. A síntese de DNA
ordem de tamanho decrescente. Com a técnica de
durante a fase S não sincrônica em duas
Giemsa muito usada (bandeamento G), podemos
cromátides irmãs, cada uma das quais contém
observar que cada série cromossômica tem um
uma cópia idêntica da molécula original linear de
padrão distinto de bandas claras e escuras
DNA. A síntese do DNA durante a fase S é não
alternadas de amplitude variável. O uso de
sincrônica em todos os cromossomos, ou mesmo
técnicas de bandeamentos permite a identificação
dentro de um único cromossomo. Ao contrário, ao
de cada cromossomo e é possível detectar e
longo de cada cromossomo ela começa em
localizar anormalidades estruturais, grandes o
centenas a milhares de pontos, chamados de
suficiente para produzirem mudanças no padrão
origens de replicação do DNA.
de bandeamento. Essas mudanças normalmente
No final da fase S, o conteúdo do DNA da célula
são designados com uma abreviação citogenética
dobrou, e a célula entra num estágio chamado G2.
na qual p denota o braço curto de um
Durante todo o ciclo celular, os RNAs e as
cromossomo e q o braço longo. Cada braço
proteínas são produzidos, e as células aumentam
divide-se então em regiões numeradas (1,2,3, e
de modo gradual, eventualmente em mitose, que
assim por diante) do centrômero para fora e,
começa quando os cromossomos individuais
dentro de cada região, as bandas são ordenadas
iniciam um condensamento e tornam-se visíveis
numericamente. Assim, 2q34 indica o
ao microscópio. As diferentes fases do ciclo
cromossomo 2, braço longo, região 3, banda 4.
celular podem ser distinguidas pelo seu conteúdo
em DNA: g1 (2n); fase S (2n-4n) e G2/M (4n).

Figura 35: fases do ciclo celular. A duração da fase G 1 varia


dependendo de vários fatores, como a duração do total do ciclo.
A fase S dura aproximadamente 8 horas e a fase G2 de 2,5 a 3
horas. (a) prófase; (b) metáfase; (c) anáfase; (e) telófase.
Figura 34: cariótipo com banda G de um homem normal (46, Xy).
(a) braço; (b) região; (c) banda; (d) sub-banda.

13
Regulação do ciclo Interfase
O ponto principal da regulação do ciclo celular G1
ocorre no final de G1 e controla a passagem de G1 Dura aproximadamente 25 horas, é a fase
para S. Ultrapassado este ponto as células estão anterior à duplicação do DNA, a célula cresce e
destinadas a entrar em fase S e consequente realiza seu metabolismo normal. É a fase em que
divisão celular, a sua regulação é feita por sinais ocorre a transcrição do RNA e síntese de
extracelulares, ou pela disponibilidade de proteínas que dá o sinal para o início da divisão.
nutrientes no meio. O ponto Start é regulado
quase exclusivamente pelos fatores de S
crescimento extracelulares. Na ausência de Dura aproximadamente 8 horas, é a fase em que
estímulos para a proliferação às células passam ocorre a replicação do DNA e duplicação dos
de G1 para G0, onde podem permanecer filamentos de cromatina, a síntese de histonas e a
indefinidamente. duplicação dos centríolos.

Ponto de verificação G2
A função dos pontos de verificação é assegurar Dura aproximadamente duas horas, é o intervalo
que os cromossomos incompletos ou danificados entre a duplicação do DNA e o início da divisão
não se repliquem e sejam passados para as celular, ocorre síntese de proteínas e de
células-filhas. Um ponto marcante de verificação moléculas necessárias à divisão, como os
ocorre em G2, onde os cromossomos estão componentes dos microtúbulos, que formarão o
replicados. A continuação do ciclo celular é fuso acromático. É a fase em que ocorre a
bloqueada em G2 caso existam erros no DNA, transcrição do RNA e síntese de proteínas. O
quer sejam estes resultantes de agentes ponto de verificação em G2 evita a iniciação da
mutagênicos, ou se erros na replicação, o que mitose antes da conclusão da fase S,
previne a passagem de DNA mudado para as assegurando-se que todos os cromossomos são
células filhas. Em células de mamíferos o ponto de replicados uma única vez e de forma íntegra. A
bloqueio em G1 é mediado pela ação de uma síntese do DNA no núcleo em G2 é bloqueada por
proteína, a p53, cuja expressão é induzida em um mecanismo que evita nova replicação do
resposta ao DNA danificado. Este é um gene que genoma até que ocorra uma mitose.
se encontram mudados em pacientes com câncer,
pois permite a proliferação das células mesmo que
essa possua danos no seu genoma. Outro ponto
de verificação ocorre no final da mitose, este
assegura que os cromossomos se encontrem
corretamente posicionado no fuso mitótico, para
que estes sejam distribuídos de forma exata para
as células-filhas.
Figura 37: interfase; células que não está em divisão mitótica.
Ciclinas e cinases dependentes de ciclinas
A passagem de G1 para a fase S é regulada por
Cdk2 e Cdk4 em associação com as ciclinas D-E.
Sendo que a associação do Cdk4 e que a Cdk2 e
ciclinas-E são necessárias para a transição para a
fase S e o início da replicação do DNA. Durante a
fase S existe uma associação entre a ciclina-A e
Cdk2, enquanto que a transição de G2 para M é
promovido pela associação de Cdkc2 com ciclina
B.

Figura 36: (A) Ciclina A-Cdk1; B-cdk1; A-Cdk2. (B) Ciclina D-


Cdk4, D-cdk6; E-cdk2.

14
MITÓSE MEIOSE
Na mitose uma célula mãe se divide em duas, É a divisão celular que forma as células sexuais.
recebendo cada nova célula um jogo A meiose consiste numa rodada de síntese de
cromossômico igual ao da célula mãe. Este DNA seguida de duas rodadas de segregação
processo consiste, na duplicação dos cromossômica e divisão celular. As duas divisões
cromossomos e na sua distribuição para as meióticas sucessivas são chamadas de meiose I e
células-filhas. Dura aproximadamente 1 hora, é a II.
fase que ocorre a duplicação do número de A meiose I é conhecida como divisão reducional,
cromossomos. A mitose é um processo contínuo nela o número de cromossomos é reduzido de
que é dividido em fases por razões didáticas. diploides para haploides, pelo pareamento de
homólogos na prófase e pela sua segregação para
Profase células diferentes na anáfase da meiose I. nela
(pro=antes): A cromatina começa a se enrolar, ocorre a recombinação genética (Crossing over)
formando o cromossomo. As cromátides estão nele os segmentos homólogos de DNA são
unidas pelo centrômero. Duplicados os centríolos trocados entre as cromátides não-irmãs de um par
migram para os polos, rodeados por um conjunto de cromossomos homólogos, garantindo que
de filamentos, que crescem iniciando a formação nenhum dos gametas produzidos pela meiose,
do fuso acromático. O núcleo se fragmenta e os seja idêntica a outro.
nucléolos desaparecem. Meiose II segue-se à meiose sem uma etapa
intercalar de replicação do DNA. As cromátides
Metáfase separam-se e uma cromátide de cada
(meta= metade): Os centríolos estão nos polos cromossomo para todas as células filha.
equatorial, cada cromátide estão presas às fibras
do fuso pelo cinetócoro. Os cromossomos ocupam Prófase 1
a região mediana da célula. Cada cromossomo, Os cromossomos tornam-se curtos e espessos,
cujo DNA já está duplicado, divide-se ficando pareados ou em sinapse. Durante o
longitudinalmente em duas cromátides, que pareamento, os cromossomos homólogos unem-
prendem aos microtúbulos do fuso mitótico por se ao complexo sinptonêmico, uma estrutura
meio de uma região especial, o cinetócoro formada por proteínas. Os cromossomos
localizado próximo ao centrômero. homólogos iniciam o afastamento e as regiões em
contato entre as cromátides não irmãs, tornam-se
Anáfase visíveis.
(ana=movimento): As cromátides separam-se e  Leptóteno: os cromossomos, que se replicam
são levadas para os polos da célula pelo durante a fase S anterior, tornam-se visíveis
encurtamento dos filamentos do fuso. Nesse como filamentos finos que estão começando a
deslocamento os centrômeros seguem na frente e se condensar. Neste estágio, as duas
são acompanhadas pelo resto do cromossomo. O cromátides irmãs de todos os cromossomos
centrômero é uma região mais estreita do estão em tal proximidade que não podem ser
cromossomo, que mantém as cromátides juntas distintas;
até o inicio da anáfase.  Zigóteno: os cromossomos homólogos
começam a se parear, ou sinapse,
Telófase normalmente é muito preciso, colocando
(telo= final): Os cromossomos chegam aos sequencias correspondentes de DNA em
polos, e começam a se desenrolar e adquirem de alinhamento ao longo do tamanho de todo o
novo o aspecto de filamento de cromatina. A cromossomo.
membrana nuclear e o nucléolo voltam a ser  Paquíteno: beste estágio, os cromossomos
formados. A divisão do material nuclear é tornam-se mais helicoidizados. A sinapse está
acompanhada pela divisão do citoplasma por um completa e cada par de homólogos apresenta-
processo denominado citocinese, que se inicia na se como bivalente. É nele que ocorre a
anáfase e termina após a telófase. crossing over.
 Diploteno: após a recombinação, o complexo
sinaptinêmico desaparece, e os dois
componentes de todos os bivalentes agora
começam a se separem-se, cada um de seus
centrômeros permanente intacto, de modo que
cada conjunto de cromátides irmãs inicialmente
permanece unidas.
 Diacinese: neste estágio, os cromossomos
Figura 38: (A) Prófase; (B) Metáfase; (C) Anáfase; (D) Telofase; atingem a condensação máxima.
(E) Citocinese.

15
HERANÇA MONOGÊNICA
Sabemos que o veículo da hereditariedade são os
genes. Antes de isso ser descoberto, as bases da
hereditariedade começaram a ser desvendadas
por Gregor Mendel em um mosteiro da cidade de
Brünn na Áustria. As características monogênicas
Figura 39: (a) Leptóteno; (b) zigóteno; (c) paquíteno; (d) são geralmente chamadas de Mendelianas, elas
diploteno; (e) diacinese.
ocorrem em média em proporções fixas entre a
prole de tipos específicos de reprodução.
O trabalho de Mendel foi publicado em 1866, mas
Crossing-over não recebeu a atenção que merecia. Apenas em
É a troca de genes entre cromátides não-irmãs de 1900, os pesquisadores Carl Corrnes, Hugo de
dois cromossomos homólogos. As cromátides não Vries e Erich Von Tschermak redescobriram seu
irmãs fragmentam-se, trocando pedaços trabalho.
cromáticos entre si. Nessa troca, os genes são
permutados, o que caracteriza a recombinação
gênica, fenômeno que favorece a variabilidade e a
evolução das espécies.

Metáfase 1
O fuso de divisão está completamente formado, Figura 40: (A) Gregor Mendel (1822-1884) Monge agostiniano,
os cromossomos homólogos estão pareados botânico e meteorologista austríaco, conhecido como o pai
sobre o equador celular, os cromossomos ainda da genética, morreu de uma doença renal crônica; (B) Carl
Corrnes (1864-1933) Botânico alemão, órfão de mãe, a maior
estão desfazendo os últimos quiasmas. parte de seu trabalho foi destruída pelos bombardeiros de
1945; (C) Erich Von Tschermak (1871-1962)Botânico austríaco
foi geneticista de planta, empregando as leis de Mendel sobre
Anáfase 1 a hereditariedade; (D)Hugo Marie de Vries (1848-1935)
Não há separação de centrômero por isso os Biólogo neerlandês, em 1878 ocupou um posto de professor
cromossomos voltam aos polos com duas na universidade de Amsterdam, onde ficou por 30 anos.
cromátides.
EXPERIÊNCIA DE MENDEL
Mendel supôs que, se uma planta tinha semente
Telófase 1
amarela, ela possuiria algum elemento
Os cromossomos duplos chegam aos polos, e há
responsável por essa cor. O mesmo ocorreria com
o aparecimento da carioteca e do nucléolo,
a planta de semente verde. Ele procurou cruzar
ocorrendo à divisão do citoplasma ou citocinese.
plantas de sementes amarelas com verdes. Para
isso, ele escolheu indivíduos apenas com essas
Meiose equacional 2
características. Com ervilhas puras Mendel fez um
Prófase 2
cruzamento entre a parte masculina de uma planta
Há condensação dos 23 cromossomos duplos,
de semente amarela e a feminina de uma semente
fragmentação da carioteca e do nucléolo,
verde.
formação do fuso e deslocamento dos
Essa primeira geração foi chamada de parental
cromossomos para o equador celular.
ou P na geração seguinte (F1) todas as ervilhas
apresentavam sementes amarelas. Mendel
Metáfase 2
chamou esses indivíduos de híbridos, uma vez
Organização dos 23 cromossomos duplos no
que descendiam de pais com características
equador celular.
diferentes. Analisando as plantas resultantes (F2),
encontrou cerca de 75% das sementes amarelas e
Anáfase 2
35% das sementes verdes, na geração F2 havia a
Separação dos centrômeros e duplicação dos
proporção média de 3 sementes amarelas para
cromossomos, que retornam aos polos.
uma verde. O aparecimento de sementes verdes
permitiu a conclusão que o fator para verde não
Telófase 2
tinha sido destruído, apenas não se manifestou na
A carioteca reaparece e envolvem os 23
presença do fator amarelo. Com isso resolveu
cromossomos simples em cada um dos polos
chamar a característica da ervilha amarela de
ocorrem a citocinese final com formação de quatro
dominante e a característica da ervilha verde de
células-filhas haploides.
recessiva.

16
Conclusões de Mendel
1ª lei de Mendel
A geração F1 tinha características dominantes,
F2 apresentava uma proporção média de três
dominantes para um recessivo. Os resultados de
Mendel podem ser explicados com as seguintes
hipóteses:
 Cada organismo possui um par de fatores
responsáveis pelo aparecimento de
determinadas características. Fatores
recebidos dos indivíduos paterno e materno;
 Quando um organismo possui os dois fatores
diferentes apenas um pode manifestar-se
(dominantes) e a outra não aparecer
(recessiva). Os fatores de um par contrastante
Figura 41: os cruzamentos de Mendel resultaram em não se misturavam. Durante a formação dos
proporções fenotípicas específicas. (1) F1 amarelo
autofecundado, (a) amarela; (b) cresce; (c) flores gametas, os fatores aparecem em dose
autopolinizadas; (d) sementes da prole; (e) total. Mendel simples, cada gameta possui apenas um fator.
obteve uma proporção fenotípica de 3/1 em sua
autopolinização de F1. (2) F1 amarela X verde. (a) amarela; (b)
Esta ultima conclusão ficou conhecida como
verde; (c) cresce; (d) flores de polinização cruzada; (e) primeira lei de Mendel.
ambos; (f) sementes da prole; (g) total. Uma proporção Interpretação da 1ª lei de Mendel: As células do
fenotípica de 1/1 em seu cruzamento de F 1 amarela com
verde. corpo da ervilha são diploides (2n) os
cromossomos de um mesmo par homólogo. Neles
os genes situados na mesma posição controlam o
mesmo tipo de característica e são chamadas de
genes alelos. Apesar de controlar os mesmos
tipos de características, eles podem ter efeitos
diferentes. Ex.: na ervilha existem sete fatores de
cromossomos homólogos, em um desses pares,
está o gene que pode ter o gene que determina
cor púrpura e o seu cromossomo pode ter o gene
que determina cor branca. Por convenção,
usamos a letra inicial do caráter recessivo para
denominar os genes alelos, o gene dominante é
indicado pela letra maiúscula e o recessivo pela
minúscula.
Assim, o gene para flor púrpura é chamado de B
e o gene para flor branca de b. em outro par de
cromossomos homólogos estão, os alelos
responsáveis pela forma da semente. Como o
Figura 42: (A) geração P; (B) fecundação cruzada; (C)
sementes amarelas; (D) sementes verdes; (E) geração F1; (F)
caráter liso é dominante, o gene para rugoso é r e
todas as ervilhas são amarelas; (G) autofecundação; (H) o gene para liso é R. O par de alelos para a cor da
geração F2; (I) contagem das ervilhas; (J) 75% (3/40) semente localiza-se em um terceiro par de
amarelas; (L) 25% (1/4) verde.
cromossomos homólogos. Nesse caso, o gene
para amarelo (dominante) é chamado de V e o
gene para verde v.

2ª lei de Mendel
Em cruzamentos em que estejam envolvidos dois
ou mais caracteres, os fatores que determinam
cada um se separam de forma independente
durante a formação dos gametas, se recombinam
ao acaso e formam todas as combinações
possíveis. Mendel cruzou ervilhas puras para
semente amarela e para superfície lisa com
ervilhas de semente verde e superfície rugosa. Na
geração F1 eram todas sementes amarelas e lisas.
Ao provocar a autofecundação de um indivíduo F1,
observou que a geração F2 era composta de quatro
tipos de semente:

17
 Amarela e lisa 9/16 DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS
 Amarela e rugosa 9/16 São distúrbios onde a herança é devido a um
 Verde e lisa 3/16 único gene mutante. São reconhecidos devido a
 Verde e rugosa 1/16 uma alteração no fenótipo do individuo afetado.
O fenótipo amarela liso e verdes rugosas, já eram No caso dos adultos, as alterações, fenotípicas
conhecidas, mas os tipos amarelos e rugosos e podem não se tornar obvias até muito tempo
verdes lisas não estavam presentes na geração depois da puberdade, embora o gene anormal
paterna nem na F1. A partir disso Mendel esteja sempre deste a concepção. Os distúrbios
concluiu que a herança da cor era independente monogênicos são separados em autossômicas e
da herança da superfície da semente. ligados ao X, transmitidos por uns cromossomos
Interpretação da 2ª lei de Mendel: Usando a cor autossômicos ou pelo cromossomo X.
e a forma da semente, concluímos que o genótipo Um distúrbio monogênico é o determinado pelos
do indivíduo puro de semente amarela e lisa é alelos num único lócus. Um alelo variante, que
VVRR. surge por mutação em algum momento do
 V: gene amarelo; passado recente ou remoto e em geral é
 R: gene liso. relativamente raro, substitui um alelo selvagem
O genótipo dos indivíduos recessivos de num ou em ambos os cromossomos. Quanto uma
sementes verdes e rugosas é vvrr. Por meiose o pessoa tem um par de alelos idênticos ela é, dita
indivíduo VVRR produz células VR, o indivíduo na como sendo homozigota. Quando os alelos são
geração F1: VvRr. Este indivíduo é diíbrido e diferentes, ela é heterozigota.
produz por meiose quatro tipos de células. No total Os distúrbios monogênicos são caracterizados
são produzidas quatro tipos de gametas: por seu padrão de transmissão nas famílias. Para
estabelecer por seu padrão de transmissão nas
 VR;
famílias. para estabelecer o padrão de
 Vr;
transmissão, em geral a primeira etapa é obter
 vR; informações sobre a história familiar do paciente e
 vr. resumir os detalhes sob a forma de um
Todos podem ocorrer com a mesma frequência de heredograma.
25% ou ¼. Para encontrar todos os genótipos e
fenótipos em cruzamento: Achamos os gametas Padrões de herança
que cada indivíduo produz. Ex.: ervilha VvRr Os genes contidos nos autossomas exibem
produz gametas, que podem ser achados por diferentes padrões de herança, comparadas com
análises combinatória: os genes herdados do cromossomo X.
Dominantes e recessivos referem-se a uma das
duas situações: se o fenótipo da doença produzida
pelos alelos mutantes é manifestados ou
observados quando apenas uma única cópia do
alelo anormal está presente (dominante) ou seja
se a expressão requer que nenhum alelo normal
esteja presente. Existem muitas formas
Depois podemos esquematizar um quadrado moleculares para um alelo mutante exercer um
Depunnet, analisando as diagonais do quadrado, efeito, como por bloqueio monogênico é rara. Se
fica mais fácil achar os indivíduos que aparecem eles são comuns, isso reflete:
retidos e forma a proposição de genótipos.  Seleção durante a evolução;
 Que a população venha de poucos
fundadores, um dos quais era portado da
mutação;
 Que o gene possui uma alta de mutações.

Figura 43: quadrado Depunnet. Padrões de herança autossômica


Cada um dos indivíduos afetados possui um
genitor afetado, de quem o gene para a condição
foi passado. Ocasionalmente aparece uma
mutação e está presente na célula germinativa
que formou o individuo autossômico dominantes,
homens e mulheres são afetados em números
iguais. Espera-se que o individuo afetado tenha
um número igual de filhos gerados e não-afetados.
As crianças normais de indivíduos afetados têm
apenas prole normal.

18
Nas características autossômicas herdadas BASES CROMOSSÔMICAS
dominantemente, existe uma chance de 50% de Compreendem os pares de genes que estão
que uma criança herdará a característica. Na situados em pares de cromossomos, e são os
herança autossômica dominante clássica, num membros de um par de cromossomos que na
estado homozigoto, isto é, quando existem dois verdade segregam levando os genes consigo. .
genes anormais, se diz que o fenótipo não é pior A replicação produz pares de cromátides-irmãs
do que quando um gene anormal está presente. A idênticas, que se tornam visíveis no começo da
distinção entre genótipo e fenótipo é que o mitose quando uma célula se divide, cada membro
genótipo refere-se ao gene efetivo e o fenótipo de um par de cromátides-irmãs é levado para
refere-se à expressão clinicas daquele gene em cada célula filha, onde assume o papel de um
uma característica funcional ou estrutural. cromossomo comum. Assim cada célula-filha tem
Os genótipos são descritos como homozigotos ou o mesmo conteúdo cromossômico que a célula
heterozigotos, implicando a existência de dois original. Os homozigotos são as pessoas que têm
genes, e, se eles tiverem genes diferentes, diz que um par de alelos idênticos quando os alelos são
são heterozigotos. Entretanto, se a pessoa diferentes, ela é heterozigota.
afetada possui dois genes anormais, elas são O comportamento dos cromossomos durante a
chamadas homozigotas. meiose explica a lei de Mendel da segregação
igual. Consideremos um heterozigoto do tipo geral
Padrões de herança autossômica recessiva A/a. podemos simplesmente seguir o resumo
São clinicamente aparentes quando o gene precedente considerando o que ocorre com os
responsável está no estado, homozigoto. Uma alelos desse gene:
característica de um traço autossômico herdado  Começo: um homólogo leva A e um leva a;
recessivamente é que os pais são geralmente  Replicação: uma díade é AA e uma é AA;
fenotipicamente normais. Homens e mulheres são  Pareamento: A/A/a/a;
afetados em proporções iguais, e vários irmãos  Produtos da primeira divisão: uma célula
podem ser afetados. Se o individuo afetado se AA, a outra célula AA;
casam com um individuo normal que é homozigoto  Produtos da segunda divisão: quatro
normal, nenhum de seus filhos será afetado, mas células, duas do tipo A e duas do tipo a.
todos serão portadores heterozigotos de um gene Assim, os produtos da meiose de um meiócito
mutante. Se dois indivíduos que são homozigotas heterozigoto A/a são ½ A e ½ a, lei de Mendel.
se casam, todos os seus filhos serão homozigotos
afetados. MONOIBRIDISMO EM SERES HUMANOS
A transmissão de algumas características
Herança ligada ao X humanas obedece à primeira lei de Mendel. São
Refere-se aos genes localizados no cromossomo característica autossômica, que se deve a genes
X. As mulheres possuem dois cromossomos X presentes nos autossomos e não nos
elas são heterozigotas ou homozigotas para os cromossomos sexuais. Elas surgem de genes que
genes mutantes. Os homens possuem apenas um sofreram modificações e são transmitidas aos
cromossomo X e um conjunto de genes ligado ao descendentes. Um exemplo é o albinismo, falta do
X, de modo que se aquele alelo for anormal eles pigmento melanina, provocada por um gene
serão afetados. Como homens tem apenas um recessivo. Uma forma de descobrir como ocorre a
cromossomo X seria de esperar que eles herança das características humanas é elaborar
expressem uma característica ligada ao X quer heredogramas ou árvores genealógicas,
seja recessiva ou dominante. A maioria das esquemas que apresentam, com uma série de
características e doenças ligadas ao X é símbolos, os indivíduos de uma família.
recessiva e consequentemente, as mulheres não Esses símbolos indicam o grau de parentesco, o
manifestam esses distúrbios ou doença. Se o pai sexo, a geração, a ordem de nascimento, a
de uma mulher tem o distúrbio e sua mãe é presença de um caráter afetado por determinada
portadora, ela tem uma chance de 50% de ser anomalia. Ex.:
afetada.

Figura 44: mostra os símbolos usados nos heredogramas e seus


significado, é um heredograma de uma família com casos de
albinismos: o indivíduo 11 é uma menina albina, sua avó paterna
(2) e seu avô materno (3) também são albinos.

19
Heredograma Ex.: 2 Na espécie humana há um tipo de surdez
É um conjunto de símbolos que mostra a hereditária que é determinada por um par de
transferência de um caráter das gerações. Na genes. No heredograma a seguir, as pessoas
representação do heredograma: surdas estão representadas por símbolos
 O macho é representado por um quadrado; preenchidos.
 A fêmea é representada por um círculo;
 Um descendente que não tem o sexo
identificado é representado por um losango;
 Cada geração devem ser representados por
números romanos;
 Todos os membros de uma geração devem ser
alinhados horizontalmente;
 Indivíduos da mesma geração devem ser
identificados por algarismos arábicos, iniciando Figura 47: Trata-se de herança autossômica recessiva, pois
se a numeração da esquerda para a direita, de os dois sexos são igualmente afetados e os indivíduos
afetados são geralmente filhos de pais normais.
modo que o mais velho à esquerda;
 O heredograma deve ser iniciado de baixo para
Ex.: 3 Observe o heredograma abaixo
cima, iniciando-se pela geração mais nova;

Figura 48: É um caso de herança recessiva ligada ao sexo,


porque é comum nos homens e raro ou ausente nas
mulheres. Os homens afetados são filhos de mulheres
normais que por sua vez, são filhas de homens afetados.

Figura 45: quadrado - homem; redondo – mulher. (a) normais;


(b) afetados; (c) casamento; (d) casamento consanguíneo; (e)
irmandade em ordem cronológica; (f) gêmeos monozigóticos;
(g) gêmeos dizigóticos; (h) portadores heterozigótico; (i)
quatro pessoas do sexo feminino; (j) sexo desconhecido; (l)
falecida; (m) casal com um filho e uma filha.

Ex.: 1 O heredograma seguinte refere-se ao caso


de braquidactilia na espécie humana, um caráter
em que há redução no tamanho dos dedos.
Figura 49: Heredograma mostrando um distúrbio recessivo
ligado ao X tal como a hemofilia A. transmitida a partir de um
homem afetado através das mulheres para um neto afetado e
um bisneto afetado.

Figura 46: O heredograma é de herança autossômica dominante,


pois há homens e mulheres igualmente afetados e a
característica ocorre em todas as gerações sem pular nenhuma.

20
HERANÇA LIGADA AO SEXO
Os cromossomos X e Y possuem pequenas
regiões homólogas que se emparelham na
meiose. Na parte homóloga do X estão vários
genes que controlam diversas funções no
organismo. Os genes dessa região são chamados
de genes ligados ao sexo. Elas podem aparecer
em dose dupla nas mulheres, mas no homem só
aparece um.
Os homens têm apenas um X e, são ditos
emizigotos com relação aos genes ligados ao X
em vez de homozigotos ou heterozigotos. Os
homens 46XY nunca são heterozigotos para
características ligadas ao X para compensar o
complemento duplo de genes ligados ao X nas
mulheres, os alelos para a maioria dos genes
ligados ao X são expressos por apenas um dos
dois cromossomos X em qualquer célula
determinada de uma mulher.

ALTERAÇÕES CROMOSSOMIAIS
Erros durante a divisão celular podem alterar os
cromossomos das células. Essas alterações
podem ser numéricas ou estruturais.

Alterações numéricas
Euplodia: ocorre quando há redução ou aumento
de toda a coleção de cromossomos, com a
formação de células n, 3n, 4n e assim por diante.
Aneuploidia: acontece quando o número de certo
tipo de cromossomo sofre alterações podendo
haver trissomia, monossomia e polissomia.

Síndrome de Down
Afeta um em cada mil recém-nascidos. Termo
Dowm vem do nome do médico inglês John
Langdom Down, que descreveu o problema em
1866. Os portadores apresentam sinais
característicos, como a língua protrusa (para fora
da boca), altura abaixo da média, orelhas com
implantação baixa, pescoço grosso adiposo, mão
curtas e largas, com uma única linha palmar, e
olhos oblíquos com uma prega cutânea na
pálpebra superior, deficiência mental, problemas
cardíacos, maior risco de infecção, leucemia e
expectativa de vida menor. Essa anomalia
corresponde a uma trissomia do cromossomo 21,
o cariótipo dos portadores é representado por 47
XY + 21 homens, ou 47, XX + 21 mulheres.

Figura 50: John Langdon Haydon Down (1828-1896) Médico


britânico, conhecido por seu trabalho com crianças com
deficiência mental. Ele foi atacado pelo vírus influenza
em1890 e nunca se recuperou.

21
Duplicação
É o cromossomo que recebeu o pedaço do outro
cromossomo apresentará duplicação na
sequência de seus genes. As regiões duplicadas
pode ser situadas adjacentes a uma à outra,
chamada de duplicação em tantem, ou a cópia
extra pode estar situada em outra parte do
genoma, chamado de duplicação insercional.

Figura 53: duplicação.

Translocação
É quando o pedaço do cromossomo que se soltou
Figura 51: (1) características físicas de um portador de síndrome se liga ao cromossomo não homólogo. Para
de Down. (a) pés: separação grande entre o primeiro e o segundo formar uma translocação é preciso que dois
dedo; (b) mãos: linha única na mão, maior dobra do quinto dedo; cromossomos troquem fragmentos acêntricos
(c) boca: céu da boca mais curvado, menos número de dentes,
pode acontecer de colocar a língua para fora; (d) orelha: orelhas criados por duas quebras cromossômicas
pequenas estão localizadas na linha abaixo dos olhos; (e) olhos: simultâneas.
olhos puxados; (f) cabelo: liso e finos; (g) cabeça: cabeça
achatada na parte de trás; (h) nariz: nariz pequeno achatado; (i)
pescoço: muita gordura na nuca; (j) tônus muscular: músculos
moles chamados de hipotemia. (2) cariótipo de um portador de
síndrome de Down.

Figura 54: translocação.

Alterações estruturais Deleção


Correspondem a modificações na sequência dos É quando ocorre a falta de um segmento do
genes ao longo dos filamentos. Quando ocorrem cromossomo. o processo de deleção requer duas
durante a mitose, seus efeitos são mínimos, pois quebras cromossômicas para remover o segmento
apenas algumas células serão atingidas, em intercalar. O fragmento deletado não tem
alguns casos, a célula cancerosa vai formar um centrômero, não pode ser levado para um polo do
tumor. Se acontecerem na meiose, como fuso na divisão celular e é perdido. Um exemplo, é
resultado, por exemplo, uma permutação anormal a síndrome do miado do gato, em que falta um
elas podem ser transmitidas aos descendentes, segmento do cromossomo 5. Deleções visíveis
que terão cromossomos anormais em todas as indicam que parte do cromossomo está faltando.
células. As alterações podem ser: Elas podem ocorrer como deleções simples ou
 Inversão; como deleções com uma duplicação. As deleções
 Deleção; podem ser localizados na extremidade de um
 Duplicação; cromossomo. As deleções visíveis geralmente
 Translocação. estão associados a retardo mental ou mal-
formação.
Inversão
Caso ocorra uma ruptura em determinado trecho
de um cromossomo e um pedaço desse
cromossomo se solte, ele sofrerá uma
Figura 55: Deleção.
remontagem em posição invertida, ocorrerá
inversão na sequência de gene. As inversões são
de dois tipos básicos. Se o centrômero fica fora da
inversão, ela é dita paracêntrica. As inversões que
envolvem o centrômero são pericêntricas. Os
indivíduos com inversões em geral são normais,
se não ocorrerem quebras dentro, dos genes. Se
o gene tem uma função essencial, então o ponto
de quebra atua como uma mutação letal ligado a
inversão.

Figura 52: inversão.

22
ALTERAÇÕES NOS CROMOSSOMOS
SEXUAIS
Nas células de uma mulher existe uma mancha
mais corada que o resto do núcleo, a cromatina
sexual ou corpúsculo de Barr. Consiste em um
cromossomo X que permanece enrolado durante a
interfase. Com o exame desse cromossomo é
possível identificar diversas anomalias sexuais
como as:
 Síndrome de Turner;
 Síndrome de Klinefelter;
 Síndrome do Poli-X.

Síndrome de Turner
Resulta de uma não disjunção durante a
formação do espermatozoide, e a pessoa afetada
é uma mulher com monossomia do cromossomo
X. O cariótipo é 45, X (45 – 1 cromossomo X) não
apresentando a cromatina sexual. A portadora
apresenta:
 Baixa estatura;
 Pescoço alado;
 Malformação das orelhas;
 Problemas renais e cardiovasculares;
 Quase sempre estéril.

Síndrome de Klinefelter
É o resultado de um cromossomo X a mais.
Resultado de uma não disjunção na formação do
óvulo. Sendo uma doença do sexo masculino. O
portador apresenta:
 Pouca ou nenhuma fertilidade;
 Desenvolvimento exagerado das glândulas
mamárias;
 Altura acima da média.

Figura 56: (1) características físicas de um portador da síndrome


de Klinefelter. (a) braços e pernas compridos; (b) ancas largas;
(c) ombro estreito; (d) fraco crescimento da barba; (e) calvície
frontal ausente; (f) tendência para crescer menos pêlos; (g)
desenvolvimento dos seios; (h) pêlos púbicos femininos; (i)
testículos reduzidos.

23
Síndrome do Poli-X CÂNCER
Ocorre em mulheres com cromossomos X As células cancerosas dividem-se
extras, o número de cromatinas sexuais é igual ao indefinidamente, não respondendo ao mecanismo
do cromossomo X menos 1. Essas mulheres de controle da divisão celular, de acordo com as
possuem aspecto normal, outras podem ter necessidades do organismo. Elas também podem
dificuldades iniciais de aprendizagem. migrar para outras partes do corpo através do
sangue ou da linfa (metástase) e interferir no
funcionamento normal dos órgãos invadidos.
Os genes que promovem a divisão celular estão
ativos na vida embrionária, mas inativos na vida
adulta. Porém se forem ativadas em momentos
inadequados, elas se transformam em
Oncogenes (onco=tumor) e provocam câncer
(Proto-congens).
O câncer pode ser formado por mutações que
ativam um oncogenes ou suprimem ou inativam
Figura 57: (1) portadores da síndrome do poli-X; (2) cariótipo um gene supressor da divisão celular, essas
de um portador da síndrome do poli-X.
mudanças podem ser provocadas por:
 Radiação;
Homem duplo Y
Podem ser mais ativos e apresentam  Vírus;
amadurecimento mental pouco mais lento,  Substâncias químicas (cigarros e álcool);
estrutura acima da média e a fertilidade é normal.  Modificação na posição dos genes;
 Radicais livres.

Figura 58: câncer. (a) células normais; (b) divisão celular; (c)
célula mudada; (d) reprodução celular; (e) câncer.

ONCOGENES
É um gene celular que ativa ou aumenta a
proliferação de uma célula ou diminui a sua morte.
Basta uma cópia do oncogene no genoma para
causar a transformação da célula normal em
cancerosa. Os principais segmentos do DNA que
participam do aparecimento de tumores são os
anti-oncogenes e os oncogenes, os primeiros
codificam proteínas que mantém as células G-zero
fora do ciclo celular. Os oncogenes são derivados
de genes normais denominados proto-congenes,
que levam a célula a perder o controle do ciclo
mitótico, dividindo-se continuamente. Portanto,
são vários os fatores que levam o indivíduo a
contrair um câncer.

Figura 59: (a) agente causador; (b) proto-oncogenes; (c)


oncogenes; (d) célula cancerosa.

24
Tumores GENES SUPRESSORES TUMORAIS
São célula com DNA danificado e que escapam Expressam produtos que regulam negativamente
dos mecanismos de controle do ciclo celular. O o ciclo celular são divididos em dois grupos:
câncer surge de uma única célula que sofre  Genes protetores.
mutação, multiplicando-se por mitose, e suas  Genes de manutenção.
descendentes vão acumulando outras mutações
até darem origem a uma célula cancerosa, a Genes protetores
incidência destes tumores se caracteriza pela Regulam diretamente o ciclo celular:
proliferação celular anormal, fato esse
denominado de Neoplasia. Gene TP53
Existem dois tipos de tumores, os malignos e os Gene oncossupressor, caso haja alteração do
benignos, só o primeiro causa câncer, nos DNA este gene decide atrasar o ciclo para permitir
tumores benignos as células permanecem a reparação do DNA, ou induz a morte celular. A
localizadas onde se originou o tumor, não disfunção desse gene faz com que a o ciclo
contaminando outros tecidos. celular prossiga mesmo que haja uma mutação no
Os genes que participam da formação de tumores DNA, transmitindo-a as células descendentes e
são os que estão envolvidos com o controle do iniciando um processo neoplásico.
ciclo celular, reparação do DNA danificado e
apoptose. São os genes supressores de tumores
os anti-oncogenes e os oncogenes. Os anti- Gene RB1
oncogenes são recessivos, o efeito cancerígeno Produz uma proteína que bloqueia o ciclo celular
só aparece quando eles estão ausentes ou são quando hipofosforilada. Esse bloqueio ocorre
defeituosos nos dois cromossomos do genoma. quando a proteína se liga a determinados fatores
Os oncogenes codificam proteínas que promovem de transcrição inativando-os. Este gene mudado
a perda do controle sobre o ciclo mitótico e levam faz com que seu produto seja permanentemente
as células a se tornarem cancerosas, esses genes hiperfosforilado, permitindo a progressão do ciclo
resultam de mutações somáticas, e são e dando inicio a um processo neoplásico.
dominantes. O câncer, basicamente, é uma
doença do DNA. Gene APC
Produz a proteína APC que regula a quantidade
de β -catenina livre no citoplasma. Em condições
normais, quando a célula não precisa se
multiplicar, a β-catenina se encontra ligada a um
complexo E-caderina, inibindo a progressão do
ciclo celular. Caso esteja mudada, produzirá uma
proteína truncada, responsável pelo aumento da
porção livre de β-catenina, que é transportada
para o núcleo ativando a transcrição de genes de
proliferação celular.

Genes de mutações
Atuam no reparo a danos no DNA, mantendo a
integridade e evitando a instabilidade genética.

Gene BRCA1 e BRCA2


Respectivamente são ativados nas fases G1 e S
Figura 60: (1) tumor benigno. (2) tumor maligno; (a) do ciclo celular. Seus produtos estão em um
multiplicação das células tumorais; (b) e (c) células
metásticas; (d) carcinoma pulmonar; (e) tumor; (f) vaso mesmo complexo multiproteíco e são
sanguíneos; (g) TC; (h) células epiteliais respiratórias; (i) responsáveis pela resposta celular às quebras do
células tumorais; (j) vaso linfático; (l) músculo liso. DNA que ocorrem na recombinação do DNA. Se a
alteração predispõem ao aparecimento de câncer
de mama e de ovário.

Genes MMR
São genes responsáveis por reparar erros de
pareamento do DNA. Existem inúmeros genes de
reparo, mas somente alguns já Foram
identificados como causadores de tumores.
Mutações nesses genes provocam aumento da

25
incidência de mutações de ponto no DNA e
tendência à instabilidade dos microssatélites.
ERROS INATOS DO METABOLISMO (EIM)
Os EIM são distúrbios de natureza genética que
geralmente correspondem a um defeito
enzimático, capaz de acarretar a interrupção de
uma via metabólica. Ocasionam, alguma falha de
síntese, degradação, armazenamento ou
transporte de moléculas no organismo. Esses
erros apresentam cerca de 10% das doenças
genéticas. Os EIM são tão raros, que a incidência
de 1/5000. Deixar de reconhecer um EIM pode ser
devastador, porém o diagnóstico precoce e um
tratamento precoce, muitas vezes aumentam as
chances das crianças ter um desenvolvimento
normal. a espectrometria de massa é uma
revolucionária metodologia que permite identificar
mais de 20 erros inatos do metabolismo.
Historia: Os estudos com EIM iniciaram-se na
década de 20 com Archibald Garrod. Que
descreveu a alcaptonúria. A ele deve-se o termo
erro inato do metabolismo. Os aspectos
bioquímicos e genéticos foram melhores
esclarecidos em 1941, quando George Beadlen e
Edward Tatum, propuseram a hipótese um gene-
uma enzima considerando que todos os processos
bioquímicos do organismo ocorre por mutações
gênicas.

Figura 61: (a) Archibald Garrod (1857-1936) Médico inglês,


considerado o pai da química genética, serviu como médico
na 1º guerra mundial perdeu dois filhos na guerra; (b) Edward
Tatum(1909-1975) Microbiologista norte americano, ganhador
do Nobel de 1958, por realizar pesquisas com mutações
hereditárias; (c) George Beadlen (1903-1989) Biólogo e
geneticista norte americano ganhou o Nobel de medicina em
195 por pesquisa genética.

Manifestações clínicas
Podem ser decorrentes de:
 Acúmulo do substrato de uma reação;
 Falta de produto dessa mesma reação;
 Acúmulo de uma substância originada via
metabólica alternativa.

Consequência
Acúmulo de substâncias normalmente presentes
em pequenas quantidades.
Deficiência de produtos intermediários críticos.
Deficiência de produtos finais específicos.
Excesso nocivo de produto das vias metabólico
acessório.

Bases moleculares
Mutação genética em loc enzimático que afeta:
Ativador de proteína ou cofatores para enzimas;
Transporte de proteínas;
26
Sistemas carreadores;
Reconhecimento de receptores.
CLASSIFICAÇÃO
Tratando-se de alterações metabólicas bastantes Doença de Niemann-Pick
distintas, os Erros Inatos do Metabolismo É uma doença rara, lisossômica ou de
possuem diversas classificações. No entanto, é acumulação em que a deficiência de uma enzima
conveniente descrever aquela estabelecida por específica tem como resultado a acumulação de
Saudubray e Charpentier. As EIM são esfingomielina, um produto do metabolismo das
classificadas em três grupos: gorduras. É considerada uma doença grave.
 Deficiência de esfingomielinase
Grupo 1  Acumulo de esfingomielina
Apresentam sintomas permanentes que tendem
a acentuar com o passar do tempo, engloba as Mucopolissacarídeos
alterações que afetam um único sistema orgânico Nelas ocorre deficiência ou falta de enzimas que
ou apenas um órgão, como o sistema imunológico digerem substâncias chamadas de
e os fatores de coagulação ou túbulos renais e glicosaminoglicanos. Elas são moléculas formadas
eritrócitos, defeito na síntese de moléculas por açucares, que se ligam a uma proteína
complexas. central,absorvendo grande quantidade de água.
Quando digeridos corretamente, eles ficam
Doenças de depósitos lisossômicos depositados no interior dos lisossomos e também
Esfingolipidoses são eliminados pela urina.
Doenças de armazenamento na quais as células
acumulam lipídeos complexos, componentes da Doença de Pompe
membrana celular. Elas decorrem da falta de uma Doenças por depósito de glicogênio são erros
enzima da via de degradação, chamada de raros inatos do metabolismo que levam ao
hidrolase. Seu substrato ausente ou defeituoso acúmulo de glicogênio em um ou mais tecidos. A
acumula-se, geralmente dentro dos lisossomos, já glicogenose tipo II ou a doença de Pompe é uma
que nelas estão as enzimas. Com o passar do forma clássica da infância, que é fatal nos
tempo, o citoplasma das células fica abarrotado de primeiros anos de vida caracterizada por uma
lisossomo contendo lipídeos não digeridos. Os deposição de glicogênio em tecido, especialmente
locais mais afetados são o cérebro e as células do o miocárdio, músculo esquelético e fígado. Causa
SER. do deposito de glicogênio é a deficiência da
atividade de uma enzima lisossômica, transmitida
Doença de Gaucher através de um gene autossômico recessivo.
.Foi descrita pela primeira vez pelo médico francês  Deficiência de α-1,4-glicosidase
Philippe Charles Ernes Gauchen. É o EIM de  Acumulo de glicogênio.
maior frequência no grupo das doenças
lisossômico. É uma doença autossômica recessiva
definida pela presença de dois alelos mutantes
para o gene da β-glicosidade ácida. Sua
deficiência de atividade dessa enzima leva ao
acúmulo de grande quantidade de
glicocerebrosídeos.
 Deficiência de glicocerebrosidade
 Acumulo de glicocerebrosídeo

Figura 62: Philippe Charlos Ernes Gauchen (1854-1918)


Dermatologista francês. Ele descreveu uma doença que
levaria seu nome a doença de Gaucher. Observada em uma
mulher de 32 anos com o baço largo.

27
Doença dos peroxissomos Grupo 2
Comprometimento severo é a principal Compreendem as aminoacidopatias, os defeitos
característica dos distúrbios peroxissomais já dos ácidos orgânicos e do ciclo da ureia e as
descrito. No plasma de indivíduos acometidos com intolerâncias aos açúcares. Abrange um grupo de
estes distúrbios, os ácidos pipecólico, os ácidos doenças cujo defeito bioquímico compromete uma
biliares e os ácidos pristânicos e fitâmicos via metabólica comum a diversos órgãos, como as
acumulam-se em graus variados. Sua incidência é doenças lisossomais, ou restrito a um órgão
maior que 1/25.000. As doenças peroxissomias apenas, porém com manifestações humorais e
são subdivididas em dois grupos: sistêmicas, como a hiperamonemia nos defeitos
 Desordens da biogênes do peroxissoma. do ciclo da ureia defeito no metabolismo
 Defeito de uma única enzima intermediário.
peroxissomal.
Desordem da biogênese do peroxissoma:
Nessas doenças, a organela é formada
normalmente e muitas de suas funções estão
alteradas. Essa disfunção afeta toda a via
metabólica do peroxissomo. Essas doenças
incluem a síndrome de Zellweger.

Síndrome de Zellweger
Redução ou ausência dos peroxissomos.
Diminuição da desintoxicação das moléculas
tóxicas.
É uma doença rara, congênita, caracterizada pela
Aminoácidopatias
redução ou ausência de peroxissomas nas células
São causadas pela deficiência de enzimas
do fígado , rins e cérebro . As células não têm a
responsáveis pelo metabolismo dos aminoácidos
capacidade de executar, nos peroxissomas, a
utilizados pelo organismo. Pode ocorrer pela
beta-oxidação de ácidos de cadeia longa. Isto é
ausência ou pela deficiência da enzima,
devido a uma deficiência genética em um dos
provocando um acúmulo do aminoácido e de seus
vários genes envolvidos na biogênese
catabólitos.
peroxissomal. Tipicamente apresenta-se no
período neonatal e é normalmente fatal. As
Fenilcetonúria
características clínicas incluem hipotonia, ossos
É um distúrbio no metabolismo de herança
faciais e cranianos dismórficos, prejuízo visual,
autossômica recessiva. Pessoas com
convulsões multifocais, hepatomegalia, disgenesia
fenilcetonúria tem dificuldade para degradar o
biliar e dificuldades de deglutição.
aminoácido fenilalanina. Os sintomas e sinais já
aparecem na infância, sua consequência é o
Defeito de uma enzima peroxissoma
retardo mental, diminuição da pigmentação,
Nestas doenças, a estrutura está intacta,
erupção da pele, crises convulsivas,modo anormal
ocorrendo defeito numa única proteína
de andar e a urina apresenta odor incomum. Seu
peroxissomal. Fazendo com que uma via
tratamento consiste em proteínas, com alimentos
metabólica seja afetada. Um exemplo desta
que contenham teores baixos de fenilalanina,mas
doença é a adrenoleucodistrofia-ALD.
o consumo suficiente para evitar sua carência.
Adrenoleucodistrofia-ALD
Homocistinúria
Doença causada por um defeito em uma simples
É um distúrbio do metabolismo dos aminoácidos
enzima peroxissomal, ligada ao cromossomo X,
que contém enxofre em sua composição,
prejudicando a função da enzima AGCML-CoA
resultante da ineficiência da enzima Cistationina
sintetase, causando acúmulo de ácidos graxos de
sintase na degradação da metionina, a partir dos
cadeias muito longas no SNC, córtex da adrenal e
alimentos ingeridos no sangue. Causa, crises
células testiculares. (filme óleo de lorenço).
convulsivas vermelhidão malar, osteoporose,
possível diminuição da pigmentação da
pele,cabelo e íris. Seu tratamento é o uso de
suplementos com piridoxina, restrição dietética de
metionina com suplementação de L-cisteina S.

28
não ganhar peso. O adulto apresentará
borborismo, distensão abdominal flatulência,
náuseas, diarreias e cólicas abdominais.
Defeito do ciclo da ureia Grupo 3
O ciclo da ureia é via metabólica hepática que Defeito na produção ou utilização de
metaboliza a amônia em metabólito não tóxico que energia.Inclui doenças cuja clínica é decorrente de
é excretado na urina. As enfermidades deste alterações de produção e consumo energéticos.
grupo são de herança autossômica recessiva, que Em sua maioria, são provenientes de distúrbios do
é ligada ao cromossomo X. fígado, miocárdio, músculo e cérebro.Sintoma
decorrente do acúmulo de substâncias tóxicas ou
Hipermetininemia déficit de energia.
É uma doença metabólica causada pela
deficiência hepática da enzima metionina S-
adenosiltransferase, que leva ao acúmulo
plasmático de metionina elevado nível de
metionina no plasma e na urina. Seus sinais e
sintomas são retardo mental, edema e
desmielinização cerebral.

CitrulinemiaI
É um distúrbio do metabolismo dos aminoácidos. Doenças de depósito de glicogênio
É caracterizado pela deficiência da síntese do Doenças decorrentes de erros metabólicos,
ácido argininossucinico para citrulina que pertence hereditário que resultam em a normalidade da
aos grupos de condições chamadas distúrbios do concentração ou da estrutura do glicogênio em
ciclo da ureia. Sua função é auxiliar o catabolismo qualquer tecido do organismo.
de certos aminoácidos e remover a amônia do
organismo. Seus sinais e sintomas são coma letal, Doença de Von Gierke
crises convulsivas, anorexia, vômitos, letargia, Causada pela deficiência da enzima glicose-G, no
perda de apetite, sonolência extrema, dificuldade fígado e nos rins. Doença de herança autossômica
em caminhar e desequilíbrio. Seu tratamento recessiva. Seus sintomas incluem, retardo do
consiste na dieta hipoproteíca, suplementação de crescimento e acúmulo de glicogênio nos
arginina e aminoácidos essenciais. hepatócitos.

Tirosina tipo 1 Doença de Mcardle


Doença hereditária causada pela deficiência da Causada pela ausência da enzima fosforilase
enzima fumarilacetoacetase presente no fígado e muscular, que faz o glicogênio não ser
nos rins. O acúmulo nos rins e fígado de metabolizado, seus sintomas são câimbras e
fumarilacetoacetato, metabólito tóxico e fadiga fácil, incapacidade de realizar trabalhos
causadores de dano hepatorrenal, é umadas muscular intenso ou prolongado e acúmulo
manifestações da doença. Seus sinais e sintomas subsarcolemais de glicogênio nas fibras
podem manifestar-se deste o nascimento até a musculares.
idade adulta. Sua forma aguda caracteriza-se por
insuficiência hepática na forma crônica, leve Defeitos mitocondriais
visceromegalia, raquitismo. O tratamento é As mudanças do DNA pode causar falhas no
baseado em uma dieta restrita em fenilalanina e processo de obtenção de energia. Os tecidos nas
tirosina. células o que caracteriza as doenças
mitocondriais. Os tecidos mais acometidos são os
Acidemia orgânica com maior necessidade de ATP como o sistema
Este grupo de doenças é caracterizado por nervoso central. As manifestações mais comuns
acúmulo de ácidos orgânicos, seus ésteres da doença pode ser miclônica, ataxia e nistagimo.
conjugados, em tecidos e fluidos corpóreos, Alguns pacientes apresentam atrofia óptica,
principalmente urina. anormalidade da sensibilidade profunda e pé
cavo, demência e perda auditiva.
Intolerância a açúcares
Doença causada pela deficiência, primária ou Defeitos da β- oxidação dos ácidos graxos
secundária, da enzima responsável pela hidrólise Os distúrbios da oxidação dos ácidos graxos
da lactose. Este distúrbio manifesta-se na forma (DOAG) são deficiências genéticas metabólicas
de uma não absorção de açúcar, a lactose, nas quais o organismo é incapaz de oxidar os
presente no leite, podendo causar grande ácidos graxos para produzir energia, devido à
desconforto abdominal e diarreia. A criança que ausência ou mau funcionamento de uma enzima
não metaboliza a lactose terá diarreia e poderá específica.
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Crianças e adultos com "DOAG" não possuem
disponibilidade de energia prontamente. É muito
ampla a forma de apresentação dos "DOAG".
Na tabela abaixo podem ser encontrados os
fenótipos clínicos associados aos diversos
"DOAG".
 Cardiomiopatia dilatada;
 Hipoglicemia hipocetótica;
 Miopatia Esquelética.
Atraso do desenvolvimento, hipotonia,
(convulsões, microcefalia)
O tratamento para "DOAG" envolve diversas
abordagens. O mais importante é evitar o jejum
por 4 - 6 horas. Um período de jejum,
especialmente quando associado a uma
enfermidade infecciosa pode desencadear uma
"crise metabólica" levando à hipoglicemia e
letargia, necessitando de hospitalização. Se a
criança for hospitalizada é imperativo, de acordo
com especialistas em "DOAG", que seja iniciado
de imediatoglicose a 10% endovenosa, logo após
a coleta de sangue para análises bioquímicas.

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