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T757i Tozer, Thomaz N.

Introdução à farmacocinética e à farmacodinâmica [recurso


eletrônico] : as bases quantitativas da terapia farmacológica I
Thomaz N. Tozer; tradução Eduardo Celia Palma, Helen
Pedroni, Teresa Dalla Costa. - Dados eletrônicos. - Porto Alegre
: Artmed, 2009.

Editado também como livro impresso em 2009.


ISBN 978-85-363-2023-6

1. Farmacologia - Farmacocinética - Farmacodinâmica. I.


Título.

CDU 615

Catalogação na publicação: Renata de Souza Borges CRB-10/Prov-021/08


THOMAS N. TOZER
MALCOLM ROWLAND

--
''"'
ao a
I

As Bases Quantitativas da Terapia Farmacológica

Tradução
Teresa Dalla Costa
Doutora em Farmácia pela University of Florida (USA)
Professora de Farmacocinética da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Eduardo C. Palma
Mestre em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Professor de Farmacologia da Universidade de Caxias do Sul

Helen Pedroni
Mestre em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Professora de Farmacologia do curso de Pós-Graduação da Clínica Integrada de Odontologia
(CIODONTO), Passo Fundo/RS

Versão impressa
desta obra: 2009

2009
Obra originalmente publicada sob o título Introduction to Pharmacokinetics and Pharmacodynamics:
The Quantitative Basis ofDrug Therapy, pt Edition
ISBN 978-0-7817-5149-0

Copyright © 2006 Lippincott Williams & Wilkins

Published by arrangement with Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health Inc. USA

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sofrer mudanças com o tempo. Recomenda-se ao leitor sempre consultar a bula da medicação
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ou quaisquer conseqüências advindas da aplicação de informação contida nesta obra.

Capa: Mário Riihnelt

Preparação de original: Patricia Yurgel

Leitura final: Janaína Pinto Soares

Supervisão editorial: Cláudia Bittencourt

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IMPRESSO NO BRASIL
PRINTED IN BRAZ/L
THOMAS N. TOZER
Dr. Tozer, Professor Emérito de Ciências Biofarmacêuticas e Quí-
mica Farmacêutica da Escola de Farmácia da Universidade da
Califórnia, São Francisco, Califórnia, recebeu seus títulos de ba-
charel em Farmácia, PharmD e PhD da Universidade da Califór-
nia, em São Francisco. Após dois anos de pós-doutoramento no
laboratório do Dr. B. B. Brodie, no Instituto Nacional de Saúde,
Bethesada, Maryland, tornou-se membro docente da Escola de
Farmácia em São Francisco, em 1965. Embora atualmente com
status de emérito, continua a ministrar disciplinas e workshops em
farmacocinética/ farmacodinâmica
, e farmacocinética clínica em
várias instituições nos Estados Unidos e na Europa. E Professor Adjunto de Farmacologia da
Universidade da Califórnia, São Diego, onde ensina biofarmácia e farmacocinética clínica na
Escola Skaggs de Farmácia e Ciências Farmacêuticas.
O Dr. Tozer,juntamente com o Dr. Malcolm Rowland, da Universidade de Manchester, é au-
tor do livro-texto Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications. Publicou mais de 155 artigos
científicos sobre vários assuntos com ênfase no desenvolvimento e aplicação dos conceitos de
cinética na terapia farmacológica. A pesquisa do Dr. Tozer, antes da aposentadoria, era focalizada
em quatro áreas: liberação específica de fármacos no colo; toxicocinética; cinética dos potenciais
agentes para imagens de ressonância magnética e farmacocinética não-linear. Outras pesquisas
incluíam a determinação da disposição de fármacos em estados patológicos, particularmente na
doença renal em estado terminal. Nessa pesquisa, a ênfase era a avaliação e a previsão de quando
e como a administração de fármacos em pacientes com doença renal deveria ser alterada.
O Dr. Tozer recebeu, juntamente com outro pesquisador, o 2000 Meritorious Manuscript
Award, da American Association ofPharmaceutical Scientists, e foi, Professor Visitante (1996-1999)
na Universidade de Manchester, em Manchester, na Inglaterra. E membro da American Associa-
tion of Pharmaceutical Scientists e foi consultor da Food and Drug Administration e de muitas
companhias farmacêuticas.

MALCOLM ROWLAND
Malcolm Rowland é Professor Emérito e ex-diretor (1998-2001) da
Escola de Farmácia e Ciências Farmacêuticas da Universidade de
Manchester e Professor Visitante do Centro, de Desenvolvimento de
Fármacos da Universidade da Califórnia. E Vice-presidente da Inter-
national Pharmaceutical Federation (FIP), organização a serviço da
farmácia e das ciências farmacêuticas ao redor do mundo. Foi Presi-
dente da European Federation of Pharmaceutical Sciences (1996-
2000). Recebeu seu título de farmacêutico e seu PhD da Universida-
de de Londres e pertenceu ao corpo docente da Escola de Farmácia
da Universidade da Califórnia (1967-1975).

VI • Sobre os Autores

O Dr. Rowland, ao lado do Dr. Thomas Tozer, é autor do livro-texto Clinical Pharmacokine-
tics: Concepts and Applications. E" também autor de mais de 250 artigos científicos e capítulos de
livros. Seu interesse de pesquisa é basicamente a farmacocinética baseada na fisiologia e suas
implicações no desenvolvimento de fármacos e no uso clínico. Em particular, ele foi o pioneiro
do conceito e das aplicações da depuração ( clearance) e desenvolveu abordagens para a previ-
são da farmacocinétic!l de fármacos a partir da combinação de propriedades físico-químicas e
informações in vitro. E um dos editores do Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, o
primeiro periódico dedicado ao assunto, e mini;;tra workshops na Europa e nos Estados Unidos
para ensinar farmacocinética básica e avançada. E conselheiro de muitas empresas farmacêuticas
e membro de vários comitês científicos europeus.
O Dr. Rowland recebeu título de doutor honoris causa das universidades Poitiers (França) e
Uppsala (Suécia) e o título de Membro Honorário do Royal College ofPhysicians (Londres). Re-
cebeu vários prêmios incluindo o 1994 American Association Pharmaceutical Scientists (AAPS)
Research Achievement in Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Drug Metabolism e o
Millennial Pharmaceutical Scientist Award (FIP BPS, 2000). Tornou-se membro da Academy
of Medicai Sciences, American College of Clinicai Pharmacology (Hon), Royal Pharmaceutical
Society of Great Britain, AAPS e do Institute of Mathematics. Em 2002, esteve no rankingdos 200
farmacologistas mais citados no mundo pelo Institute of Scientific Information.
Para Margaret e Dawn -sempre pacientes, sempre compreensivas.
ntrodução à farmacocinética e à farmacodinâmica: as bases quantitativas da terapia farmacológica
é um livro-texto introdutório sobre os princípios básicos de como a resposta farmacológi-
ca e a permanência de fármacos no organismo são quantificadas e integradas e como essas
informações produzem uma abordagem racional para o estabelecimento, a otimização e
a individualização de regimes posológicos em pacientes. O livro é dirigido a estudantes e
profissionais de farmácia e medicina, bem como a outros profissionais de saúde que preci-
sam entender os princípios nos quais as decisões quantitativas da terapia medicamentosa
são baseadas. O livro também será uma fonte valiosa e primária para os profissionais envol-
vidos no desenvolvimento de fármacos em indústrias farmacêuticas e biotecnológicas, espe-
cialmente os responsáveis pelo desenvolvimento clínico e pela avaliação de novos fármacos,
e para aqueles envolvidos com registro e regulamentação de fármacos.
Provavelmente somos conhecidos pelo nosso livro-texto Clinicai Pharmacokinetics: Con-
cepts and Applications, agora em sua terceira edição, com a quarta edição a caminho. Esse
livro-texto, amplamente lido, aborda, com considerável profundidade, os processos fisioló-
gicos e cinéticos que determinam como o organismo maneja os fármacos. Ele faz com que
o leitor aplique esse conhecimento por meio dos diversos exercícios fornecidos. O livro-
texto Clinical Pharmacokinetics serve bem aos seus leitores (aqueles que necessitam de um
entendimento profundo da matéria em foco). No entanto, nos últimos anos, temos notado
uma grande necessidade não somente de um livro de farmacocinética mais simplificado,
mas, em particular, de um livro que relacione a exposição do organismo ao fármaco com a
resposta farmacológica, ou seja, a farmacodinâmica. Tais informações integradas formam
as bases quantitativas da terapia farmacológica por meio da abordagem de questões rela-
tivas à administração de fármacos, tais como: "Quanto?", "Com que frequência?" e "Por
quanto tempo?". O livro Introdução àfarmacocinética e àfarmacodinâmica: as bases quantitativas
da terapia farmacológica objetiva suprir essas necessidades. Ele enfatiza aqueles princípios e
conceitos básicos aplicáveis à prática clínica, incluindo os fatores determinantes que in-
fluenciam o delineamento e o estabelecimento dos regimes posológicos. O livro fornece as
ferramentas-chave quantitativas e os princípios da terapia farmacológica sem recorrer ao
uso extensivo da matemática. Além disso, muitos exemplos de fármacos comumente pres-
critos estão incluídos no livro para enfatizar sua utilidade na prática atual.
X • Prefácio

O livro inicia com os princípios básicos que delineiam a farmacocinética e a farmaco-


dinâmica e termina com a aplicação desses princípios no estabelecimento, na manutenção
e na otimização de regimes posológicos para pacientes individuais.
Os elementos-chave da organização de cada capítulo incluem Objetivos, Resumo, Re-
visão de termos-chave e as Relações-chave destacadas no texto. Problemas para estudo
também são apresentados no final de cada capítulo. Os apêndices A, B e C são materiais
suplementares para o leitor interessado. As respostas para os Problemas para estudo são
apresentadas no Apêndice D. Maiores detalhes sobre a organização do livro são fornecidos
no final do Capítulo 1. Intencionalmente, a abrangência de muitos conceitos não é exten-
sa; tenciona prover o leitor com exemplos selecionados que ilustram os princípios apresen-
tados e encorajá-lo a pensar de maneira mais profunda sobre os conceitos.
Como um texto introdutório, este livro deve ser particularmente útil para aqueles que
ensinam farmacologia e farmacologia clínica a alunos de medicina e farmácia. Em geral, o
livro deve ser útil para todas as disciplinas que se dedicam a treinar indivíduos nos princí-
pios fundamentais que norteiam o estabelecimento de regimes posológicos e a individuali-
zação da administração de fármacos para otimização da terapia farmacológica.
Agradecemos a todos os alunos e colegas da academia e da indústria- numerosos de-
mais para nominar -, sua interação conosco forneceu, com o passar dos anos, inspiração
("the very food for thoughf') para muitas partes deste livro. Sem sua contribuição, este livro
não teria sido possível. Enfim, e sobretudo, nosso agradecimento especial às nossas esposas,
Margarete Dawn, por suportar as muitas horas e distanciamentos temporários para que
pudéssemos trabalhar juntos na redação deste livro.

THOMAS N. TOZER
São Francisco, Califórnia

MALCOLM RowLAND
Manchester, Inglaterra
Capítulo 1 Comentários Iniciais 13

SEÇÃO I CONSIDERAÇÕES BÁSICAS 25


Capítulo 2 Relações Entrada-Exposição 27
Capítulo 3 Relações Exposição-Resposta 39

SEÇÃO 11 EXPOSIÇÃO E RESPOSTA APÓS DOSE ÚNICA 55


Capítulo 4 Membranas: Um Fator Determinante 57
Capítulo 5 Disposição Após Dose Intravenosa em Bolus 75
Capítulo 6 Dose Extravascular e Absorção Sistêmica 117
Capítulo 7 Resposta Após Dose Única 149

- 111
SEÇAO
....
REGIMES TERAPEUTICOS 167
Capítulo 8 janela Terapêutica 169
Capítulo 9 Regimes de Infusão Contínua 181
Capítulo 10 Regimes de Dose Múltipla 201

-
SEÇAO IV INDIVIDUALIZAÇAO - 229
Capítulo 11 Variabilidade 231
Capítulo 12 Iniciando e Manejando a Terapia 261
12 • Sumário

Definições dos Símbolos 279

Nome Genérico e Nome Comercial dos Fármacos


no Texto e nas Ilustrações 283

APÊNDICE A Determinação da ASC 287

APÊNDICE B Ionização e Hipótese da Partição do pH 291

APÊNDICE C Quantidade de Fármaco no Organismo durante a


Acumulação para o Platô 295

APÊNDICE D Respostas dos Problemas para Estudo 299

ÍNDICE 329
Quando questionados, os pacientes, em sua maioria, podem prontamente informar o
nome dos fármacos que estão tomando ou, se não souberem o nome, sabem as razões pelas
quais estão sendo medicados, tais como problemas cardíacos, dor de cabeça, pressão alta
ou depressão recorrente. Eles também sabem a frequência com que o medicamento deve
ser tomado, embora sua adesão à terapia seja outro assunto. No entanto, quando questio-
nados sobre a dose, a maioria dos pacientes não tem muita certeza ou não faz a menor
ideia. Isso porque a grande parte dos pacientes e muitos clínicos pensam mais qualitativa
do que quantitativamente. Parafraseando Paracelsus, que viveu há cerca de 500 anos, "to-
das as substâncias são venenos; é apenas uma questão de dose". Uma dose de 25 mg de
ácido acetilsalicílico é pequena para aliviar uma dor de cabeça; é necessária uma dose de
300 a 600 mg, com poucos efeitos adversos. No entanto, 10 g administrados de uma só vez
podem ser fatais, principalmente em crianças pequenas.
Os fatores que determinam a dose terapêutica de um fármaco e o seu modo e sua fre-
quência de administração, assim como os efeitos obtidos ao longo do tempo nos pacientes
que estão utilizando determinada posologia, constituem o corpo deste livro introdutório.
Ele objetiva demonstrar que existem princípios comuns para todos os fármacos e que, com
base nesses princípios, não somente os eventos outrora confusos observados após a admi-
nistração de medicamentos podem ser racionalizados, mas também as bases da posologia
podem ser entendidas a partir da resposta às perguntas: "Quanto?", "Com que frequência?"
e "Por quanto tempo?". O resultado esperado é o uso mais adequado e seguro dos medica-
mentos para o tratamento ou mesmo a melhora de doenças ou condições sofridas pelos pa-
cientes. Lembre-se, por exemplo, que ainda hoje cerca de 5% dos pacientes hospitalizados
são admitidos devido ao uso inadequado de medicamentos, e muitas dessas internações
. , .
eVItáVeiS.
,
E possível, e era prática comum no passado, o estabelecimento da posologia de um
fármaco por meio de tentativa e erro, ajustando fatores como a dose e o intervalo entre as
doses e observando os efeitos produzidos, como ilustrado na Figura 1-1. Uma posologia ra-
zoável pode eventualmente ser estabelecida com essa abordagem, mas não sem que alguns
14 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Efeitos
Posologia desejados
e adversos
FIGURA 1-1 Abordagem empírica para
determinar a posologia. Os efeitos, tanto os
desejados quanto os adversos, são monitora- t I
dos após a administração da posologia de um
\ I
fármaco e usados posteriormente para refi-
nar e otimizar o regime por feedback. ' -... _, /
pacientes experimentem uma toxicidade excessiva e outros uma terapia ineficaz. Certa-
mente esse foi o procedimento que estabeleceu que a digoxina necessitava ser administra-
da em doses entre 0,1 e 0,25 mg, uma única vez ao dia, para o tratamento da insuficiência
cardíaca congestiva. Por sua vez, o sulfato de morfina tinha de ser administrado em doses
entre 10 e 50 mg até seis vezes ao dia para proporcionar um alívio adequado à dor crônica
e intensa que acometia pacientes com câncer terminal. No entanto, essa abordagem empí-
rica falha não somente em explicar as razões pelas quais se observam diferenças nas posolo-
gias utilizadas para a digoxina e a morfina, como também contribui muito pouco, se é que
contribui, para o estabelecimento de posologias para outros fármacos. Em outras palavras,
não acrescenta elementos ao entendimento básico sobre os fármacos.

Fases entrada-resposta
O avanço nesta questão só pode ser estabelecido por meio da compreensão de que as
concentrações do fármaco no sítio de ação- não a dose- determinam as respostas e que
para alcançar e manter a resposta é necessário garantir um perfil apropriado de exposição
do fármaco no organismo. Isso torna necessário o entendimento dos fatores que contro-
lam esse perfil de exposição. Tais ideias estão resumidas na Figura 1-2, na qual a relação
entrada-resposta ( input-response) (que frequentemente é utilizada com o título restritivo de
"dose-resposta", pois não somente a dose é alterada) é dividida em duas partes: a fase far-
macocinética e a fase farmacodinâmica (palavras cuja raiz é derivada do grego pharmakon,
que significa fármaco ou, interessantemente, veneno). A fase farmacocinética abrange a
relação entre a entrada do fármaco no organismo, que depende de fatores aJustáveis como
dose, forma farmacêutica, frequência e via de administração, e a concentração alcançada

Farmacoci nética Farmacodinâmica

Exposição Efeitos
Posologia do desejados
FIGURA 1-2
organismo e adversos
Abordagem racional para
ao fármaco
determinar a posologia. A farmacocinética e a
farmacodinâmica do fármaco são inicialmen-
te definidas. Então, as respostas do fármaco,
juntamente com as informações farmacoci- t I t I
néticas, são ut ilizadas como feedback (linhas \ I \ I
pontilhadas) para modificar a posologia e al-
cançar a terapia ótima. ' -... _, / ' -... _, /
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 15

com o tempo. A fase farmacodinâmica abrange a relação entre a concentração e os efeitos


desejados e adversos produzidos ao longo do tempo. Em termos simples, a farmacocinética
pode ser vista como o que o organismo faz com o fármaco, e a farmacodinâmica, o que o
fármaco faz ao organismo.
Vários outros princípios básicos podem aJudar a tornar a administração de um fármaco
mais racional. Em primeiro lugar (já referido parcialmente), a intensidade ou a probabi-
lidade de haver efeito eleva-se com o aumento da exposição ao fármaco, mas somente até
um limite ou valor máximo, acima do qual a resposta não pode ser aumentada. Em segun-
do lugar, fármacos atuam em diferentes partes do organismo e o efeito máximo produzido
por um fármaco pode ser muito diferente do efeito de outros, muito embora a resposta
medida seja a mesma. Por exemplo, tanto o ácido acetilsalicílico quanto a morfina aliviam
a dor. Apesar de o ácido acetilsalicílico poder aliviar a dor moderada, ele não alivia a dor
intensa que acomete pacientes com trauma grave ou câncer, mesmo se administrado em
doses elevadas. Nesses casos, a morfina, ou outro analgésico opioide, é o fármaco de esco-
lha. Em terceiro lugar (que segue, em parte, a segunda ideia), os fármacos produzem uma
multiplicidade de efeitos - alguns desejados e outros indesejados - que, quando combina-
dos com a primeira ideia, têm as seguintes implicações: uma exposição muito baixa resulta
em uma resposta desejada inadequada, ao passo que uma exposição muito alta aumenta a
probabilidade ou a intensidade dos efeitos adversos. Em outras palavras, existe uma faixa
ótima de exposição entre esses extremos, a janela terapêutica, mostrada esquematicamente
na Figura 1-3. Para alguns fármacos, a janela terapêutica é estreita e , portanto, a margem
de segurança é pequena. Para outros, ela é larga.
A partir dessas ideias simples, pode-se agora explicar as razões para a diferença entre
a frequência de administração da digoxina e da morfina. Ambos os fármacos têm uma
janela terapêutica relativamente estreita. No entanto, a morfina é eliminada muito rapi-

-------

FIGURA 1-3 Em concentrações altas


ou frequência de administração alta em do-
ses crônicas, a probabilidade de se alcançar
uma resposta terapêutica aumenta (gradua-
ções do preto [sem resposta]) para o bran-
co), mas também aumenta a probabilidade
de alcançar efeitos adversos (graduação do
branco para o vermelho [adverso]). A janela
de oport unidade, chamada de "janela tera-
pêutica", em que a resposta terapêutica pode
Resposta Efeitos ser obtida existe, no entanto, sem a incidên-
terapêutica adversos cia de efeitos adversos excessivos.
16 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

damente do organismo e deve ser administrada com mais frequência para se manter uma
concentração adequada que garanta o alívio da dor sem efeitos adversos, como a depressão
respiratória. A digoxina é relativamente estável e, como uma pequena parte é eliminada
do organismo a cada dia, uma única administração diária é suficiente. Esses princípios
também ajudaram a explicar o que era um enigma, na época, com relação ao padrão de
efeitos observados para o fármaco antimalárico sintético quinacrina, desenvolvido durante
a Segunda Guerra Mundial. Administrada diariamente, a quinacrina era ineficaz contra a
malária no tratamento agudo ou, eventualmente, produzia toxicidade inaceitável quando
uma frequência de administração alta o suficiente era mantida visando produzir efeito
agudo. Esses achados foram explicados somente após sua farmacocinética ter sido definida,
e o fármaco passou a ser utilizado de forma adequada. A quinacrina é eliminada de modo
muito lento, com perdas mínimas a cada dia, o que faz com que seja acumulada extensiva-
mente com administrações diárias repetidas, conforme esquematizado na Figura 1-4. Em
doses diárias baixas, a concentração inicial é insuficiente para ser efetiva, mas, eventual-
mente, alcança a janela terapêutica. O aumento da dose diária provoca uma chegada mais
rápida à janela terapêutica mas, com as concentrações aumentando de forma contínua,
a concentração eventualmente se toma muito alta, resultando em toxicidade inaceitável.
Não obstante, era necessário alcançar de maneira rápida e subsequentemente manter uma
concentração adequada do antimalárico sem causar efeitos adversos excessivos. A solução
foi administrar doses elevadas nos primeiros dias do tratamento para logo alcançar as con-
centrações terapêuticas, seguindo com doses diárias pequenas para manter as concentra-
ções dentro da janela terapêutica.
A lição a ser aprendida a partir do caso da quinacrina, aplicável à maioria dos fárma-
cos, é que somente por meio do entendimento dos eventos temporais que ocorrem após a
administração do fármaco é que decisões significativas podem ser tomadas com respeito à
otimização do seu uso.
Outro exemplo é o do anticoagulante oral varfarina, usado na profilaxia da trombose
venosa profunda e de outras complicações tromboembólicas. Embora o fármaco seja ra-
pidamente absorvido, gerando concentrações iniciais altas em todo organismo, conforme
mostrado na Figura 1-5, o pico de efeito manifestado pelo prolongamento do tempo de
coagulação ocorre cerca de dois dias após o início da administração da varfarina. Eviden-
temente, é importante considerar esse atraso na resposta quando se decide o ajuste neces-
sário na dose para alcançar e manter uma determinada resposta terapêutica. Se tal atraso
não for levado em consideração, e a dose for ajustada com base na resposta observada após

Desfecho:

o Posologia (B) Efeitos


u adversos
nJ
E •
exceSSIVOS
-
L..
'tO
o
"u --------- -- --------------------
nJ
·-
~
•tO
FIGURA 1-4 Quando um fármaco é E
administrado repetidamente em doses e in-
tervalos fixos (setas), ele se acumula no or-
-
111
nJ
Q.
o
I(Q
janela
terapêutica
ganismo até alcançar um platô. Na posologia u-
~
A, o sucesso terapêutico é alcançado, embora ~
c:
isso não ocorra inicialmente. Na posologia B, Ql
u
c: Posologia (A) Ineficácia
o objetivo terapêutico é alcançado de forma o
mais rápida, mas as concentrações do fárma-
co após certo tempo são muito altas, resul-
u
lllllllllll terapêutica

tando em efeitos adversos excessivos. Tempo


Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 17

15 100 (O FIGURA 1-5 A resposta lenta na ati-


G) c:
"'O ·-
(0.0 vação do complexo protrombina plasmático
·-
~ -::i" 12
"'O E
80 ·:;: o (linha colorida), que determina o grau de
Ebb ·-
....., .....,
'- coagulabilidade do sangue, é claramente evi-
11) E ns e
0.. denciada após a administração do anticoa-
.S- (O
O..ns
o c: 9 60 ~~ gulante oral varfarina. Embora a absorção do
1(0
u-ns
"i: :::s
.....,
o
1(0 fármaco pelo organismo seja rápida, com o
ns.._ c: u-
'- '-
....., (O
6 40 8 ~ pico de concentração plasmática ocorren-
c: >
G) G) .... ·-
G)+I do nas primeiras horas, a resposta (definida
~"'O o.. ta
o G) como uma redução percentual na atividade
8 3 20 IB. ~
:::s (O normal de ativação do complexo) aumen-
"'O E ta lentamente nos dois primeiros dias após
~o
o c: a administração de uma dose única oral de
o 1 2 3 4 5 1,5 mg/kg de varfarina sódica, alcançando o
Dias
seu pico após dois dias. Consequentemen-
te, a resposta declina lentamente à medida
que o fármaco absorvido é eliminado do or-
ganismo. Os dados correspondem à média
de cinco voluntários masculinos. (Obtida de
Nagashima R, O'Reilly RA, Levy C: Kinetics of
pharmacologic effects in man: the anticoagu-
lant action of warfarin. Clin Pharmacol Ther
1969; 10: 22-35.)

um dia de tratamento, antes do desenvolvimento do efeito máximo, aumenta-se o risco de


overdose do paciente. Isso pode trazer graves consequências, como uma hemorragia interna
devida à baixa margem de segurança do fármaco.
A questão do atraso entre a administração de um fármaco e a resposta não é apenas
restrita à farmacocinética, mas também estende-se à farmacodinâmica. Parte desse atraso
deve-se ao tempo que o fármaco leva para ser distribuído e alcançar o sítio de ação, que é
frequentemente uma célula de um tecido ou um órgão, como o cérebro. Parte também se
deve aos atrasos no sistema afetado do organismo, como se observa claramente para os fár-
macos da classe das estatinas, conforme mostrado na Figura 1-6 para a atorvastatina (Lipi-
tor®), usada para reduzir os níveis de colesterol no sangue durante a profilaxia de compli-

300 Administração de
atorvastatina
FIGURA 1-6 Gráfico do colesterol total
versus tempo após a administração oral de 5
mg de atorvastatina, uma vez ao dia, du rante
-bo
. ..I
"'O 250
seis semanas. A atorvastatina é um inibidor
competitivo seletivo da HMG-CoA redutase,

--
E
.....,
(O
enzima limitante da velocidade de conversão
do 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A em
o mevalonato, um precursor dos esteróis, in-
-e
.....,

G)
.....,
cluindo o colesterol. Observe que apesar da
meia-vida relativamente curta da atorvasta-
200
-8
11)
G) tina (14 horas), são necessárias quase duas
semanas para se ter o efeito pleno de inibi-
ção da síntese do colesterol. (Reproduzida a
partir de Stern RH, Yang 88, Hounslow Nj, et
150 -+-----,r---+--r---~--r---r--oor------, al.: Pharmacodynamics and pharmacokinetic-
-2 o 2 4 6 pharmacodynamic relationship of atorvas-
tatin, an Hfv1G-CoA redutase inhibitor. j Clin
Semanas Pharmacol2000; 40: 616-623.)
18 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

cações cardiovasculares como aterosclerose, marcador da probabilidade de ocorrência de


infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. Apesar de essa estatina ser rapidamente
eliminada do organismo, a redução máxima do colesterol sanguíneo ocorre entre duas a
três semanas após o início da administração crônica do fármaco. Essa resposta lenta está
associada à baixa velocidade de renovação ( turnover) do pool de colesterol do organismo. O
ajuste de dose individualizado para garantir a redução adequada do colesterol é comum, e
os resultados mostrados na Figura 1-6 sugerem a necessidade de aguardar pelo menos um
mês antes para decidir se o ~uste de dose é justificado.
Conforme já mencionado, uma característica interessante de vários fármacos é que
eles exibem diferentes efeitos de acordo com a concentração. Um exemplo atípico, mas
ilustrativo, é observado com a clonidina. Esse farmaco foi inicialmente desenvolvido como
um descongestionante nasal; durante a avaliação para essa indicação, alguns indivíduos
desmaiaram devido ao, então, inesperado efeito hipotensor. Atualmente, esse fármaco é
usado como agente anti-hipertensivo. No entanto, pesquisas posteriores demonstraram a
possibilidade de produzir não somente um efeito hipotensivo, mas também uma hiperten-
são, dependendo da concentração. A clonidina atua em duas classes de receptores - uma
causando redução e outra causando elevação da pressão sanguínea. Em baixas concentra-
ções no organismo, alcançadas com as doses terapêuticas, predominam os efeitos redutores
da pressão sanguínea. No entanto, em concentrações elevadas, que podem ser alcançadas
durante uma overdose, predomina o efeito hipertensivo, embora esse efeito decresça e o
efeito hipotensivo novamente predomine à medida que as concentrações no organismo
decaem. Para outros fármacos, como a varfarina, o mecanismo de ação que produz os
efeitos desejados e adversos é o mesmo. A varfarina tem como efeito praticamente único a
anticoagulação. Contudo, tal efeito é definido como terapêutico quando as concentrações
de varfarina minimizam os riscos de embolismo, sendo adverso em altas concentrações,
nas quais o risco de ocorrência de hemorragia interna é alto e associado à anticoagulação
excessiva. A lição é clara. Compreender a relação específica entre concentração-resposta
auxilia no manejo e na otimização do uso de fármacos.

Variabilidade genética na resposta farmacológica


Se fôssemos todos iguais, seriam necessários apenas uma dose e um intervalo entre doses
específico de um determinado fármaco para toda a população de pacientes. Mas não so-
mos todos iguais; frequentemente se observa uma grande variabilidade interindividual na
resposta aos fármacos. Isso não costuma ter grande importância para fármacos com janela
terapêutica larga, pois os pacientes podem tolerar uma ampla margem de exposição com
grau similar de benefício, particularmente quando a dose garante que um efeito benéfico
máximo seja observado em praticamente todos os pacientes. Nesse caso, uma única dose
do fármaco- o conceito de "uma-dose-para-todos"- é suficiente. Mesmo assim, alguns
pacientes podem não responder à terapia devido à falta do suposto receptor em que o fár-
maco atua. O problema da variabilidade torna-se especialmente grave para fármacos com
janela terapêutica de moderada a estreita. Exemplos incluem agentes imunossupressores
como a ciclosporina, utilizada para prevenir a rejeição de órgãos após transplantes, e o fár-
maco antiepilético fenitoína (Figura 1-7); além de morfina, digoxina e varfarina. Para esses
fármacos , a solução é disponibilizar uma gama de diferentes doses e efetuar a titulação de
cada paciente para a dose requerida.
A variabilidade na concentração de fenitoína é primariamente de origem farmacoci-
nética. A farmacodinâmica também causa variabilidade na resposta, como ocorre com a
concentração de desflurano (Suprane®), um anestésico geral inalatório, necessária para
garantir a mesma profundidade anestésica nas várias faixas etárias (Figura 1-8). A sensibi-
lidade ao fármaco é muito maior em pacientes idosos. A concentração alveolar mínima é
empregada para medir a exposição sistêmica ao fármaco do mesmo modo que o teste do
bafômetro é usado para medir os níveis sanguíneos de álcool.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 19

60


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••• FIGURA 1-7 Embora as concentrações
~ -; 20 • plasmáticas médias de fenitoína durante o
g"
8
• , uso crônico tendam a aumentar com a dose
administrada, observa-se uma alta variação
nos valores individuais. (Reproduzida a par-
• tir de Lund L. Effects of phenytoin in patients
with epilepsy in relation to its concentration
o in plasma. In: Davies OS, Prichard BNC, eds.
o 5 10 15 Biological Effects of Drugs in Relation ofTheir
Plasma Concentration. London and Basings-
Dose diária (mglkg) toke: fvfacmillan, 1973.)

As causas para a variabilidade na dose-resposta são diversas. Uma causa importante


e difundida é a genética. Há vários anos sabe-se que, quando avaliados, gêmeos idênti-
cos demonstram diferenças mínimas na farmacocinética e na resposta a fármacos, mesmo
quando vivem separados e em diferentes ambientes sociais, em comparação com as amplas
diferenças na resposta observadas em uma população de pacientes ou entre gêmeos não-
idênticos. A importância da genética também é conhecida a partir de estudos de famí-
lia e pesquisas em diferentes grupos étnicos. Um exemplo, novamente ocorrido durante
a Segunda Guerra Mundial, que se deu quando as batalhas se espalharam para regiões
tropicais, onde imperava a malária, foi a observação de que aproximadamente 10% dos

10

8
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2

FIGURA 1-8 A concentração alveo-


o lar mínima (%) de desflurano necessária
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Ql "'oc "'oc "'oc "'oc para produzir anestesia varia conforme
ttJ "'E
Ql ttJ
,......
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a idade. Pacientes idosos são claramen-
E Ln Ln o,......
Ql m N ~
te mais sensíveis ao efeito anestésico do
"'
N
fármaco. (Obtida da tabela de dados do
Idade Physician 's Desk Reference, 2003, p. 867.)
20 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

soldados afro-americanos, mas poucos soldados brancos, desenvolviam anemia hemolítica


aguda quando recebiam uma dose usual do fármaco antimalárico primaquina. Investiga-
ções subsequentes demonstraram que essa sensibilidade à primaquina e a alguns outros
antimaláricos quimicamente relacionados era devida a uma deficiência hereditária, entre
os afro-americanos, de uma enzima importante, a glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD),
que se manifesta nas células vermelhas do sangue e é um dos componentes responsáveis
pela integridade das mesmas. Averiguações posteriores demonstraram que a G6PD está lo-
calizada no cromossomo X e que mais de 400 milhões de pessoas carregam uma das muitas
variantes diferentes de ....G6PD, o que lhes confere risco de hemólise quando expostas a de-
terminados fármacos. E interessante notar que, embora.... por razões pouco compreendidas,
a frequência dessas variantes deficientes de G6DP, na Mrica, está altamente relacionada à
prevalência de malária.
Outro exemplo da importância da genética é observado com o uso do fármaco debri-
soquina, um anti-hipertensivo não mais utilizado. Na maioria dos pacientes, ele se mos-
trava efetivo e benigno, mas em cerca de 8% dos brancos, mesmo em doses modestas,
causava uma séria crise hipotensiva. Como essa resposta era imprevisível na época, devido
à impossibilidade de prever quem iria manifestar esse grave efeito adverso, o fármaco foi
retirado do mercado. Com o progresso na decodificação do genoma humano, começa-se a
compreender as bases moleculares envolvidas nessas diferenças genéticas. No caso da crise
induzida por debrisoquina, a causa foi eventualmente relacionada à presença, em uma
minoria de brancos, de variantes defeituosas de uma enzima metabolizadora do citocromo
hepático, que é praticamente a única responsável pelo metabolismo da debrisoquina e de
vários outros fármacos. Em geral, a debrisoquina é logo eliminada do organismo, mas a
incapacidade de remover rapidamente esse fármaco produz concentrações excessivas após
doses usuais e, consequentemente, efeitos excessivos. Hoje, a importância da genética está
se tomando cada vez mais clara e a possibilidade de utilizar a informação genômica para
prever e individualizar terapias para vários fármacos pode ser vislumbrada.
Nos anos de 1970, um paciente idoso sofreu uma crise de dor inflamatória para a qual
foi prescrito o anti-inflamatório efetivo fenilbutazona, sob a posologia usual de 100 mg,
três vezes ao dia. O paciente também era suscetível ao desenvolvimento de trombose veno-
sa profunda e estava recebendo varfarina profilaticamente. O quadro foi controlado por
alguns dias, até o surgimento de uma crise causada pela perda inesperada do controle dos
efeitos da varfarina, ocorrendo anticoagulação excessiva e o risco de hemorragia interna.
Inicialmente não foi encontrada explicação para a causa dessa crise porém, mais tarde, ela
foi relacionada à fenilbutazona, que foi, então, retirada e a crise regrediu pouco a pouco.
Assim como a digoxina e a quinacrina, a fenilbutazona é relativamente estável no organis-
mo e acumula-se após administrações repetidas, como esquematizado na Figura 1-4. Embo-
ra não se soubesse na época, a fenilbutazona é um potente inibidor das enzimas responsá-
veis pelo metabolismo da varfarina. No início, as concentrações desse anti-inflamatório são
baixas e a inibição é mínima mas, à medida que as concentrações aumentam com o passar
do tempo, aumenta o grau de inibição no metabolismo da varfarina. Eventualmente, a
inibição é tão severa que a eliminação da varfarina é bastante comprometida. Uma vez que
a posologia da varfarina não foi modificada, sua concentração e, consequentemente, seu
efeito anticoagulante aumentaram progressiva e insidiosamente, precipitando a crise no
paciente. A dificuldade inicial em associar o problema à fenilbutazona deveu-se ao consi-
derável descompasso de tempo entre o início da terapia com o fármaco e o aparecimento
da crise, mas as razões, conforme explicado, são muito fáceis de serem compreendidas. O
problema do descompasso de tempo é onipresente e seu perigo é ignorado.
Atualmente, tem-se plena consciência do problema das interações fármaco-fármaco,
as quais constituem uma das maiores fontes de variabilidade da resposta farmacológica
na prática clínica. A fenilbutazona, * embora seja um agente anti-inflamatório eficaz, foi

* N. do T.: A fenilbutazona cálcica continua aprovada para uso clínico no Brasil como anti-inflamatório.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 21

posteriormente retirada do mercado, em parte devido à potente inibição que produz em


algumas enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos, mas sobretudo por causar discra-
sias sanguíneas graves e eventualmente fatais.

Adesão
Se os pacientes cumprissem a posologia prescrita de seus medicamentos, poderia-se atribur
a falência terapêutica ou a resposta excessiva ao próprio fármaco. No entanto, o problema
do não-cumprimento de determinada posologia, comumente chamado de "não-adesão",
é, em alguma extensão, parte essencial do comportamento humano. Muitos pacientes são
compulsivos em tomar os medicamentos conforme o prescrito, mas uma boa parte é menos
confiável, esquecendo doses ou horários de administração ou mesmo suspendendo o trata-
mento antes que o seu curso esteja completo - ou porque se sentem melhor ou porque ex-
perimentam efeitos adversos que não esperavam e acham que não podem tolerá-los. Nesse
caso, os pacientes decidem que o efeito adverso é pior do que a condição para a qual estão
tomando o medicamento. O resultado disso é que o esquema mostrado na Figura 1-2 deve
ser ampliado para incluir a questão da adesão ao tratamento, como mostrado na Figura 1-9,
caso se deseja relacionar a resposta farmacológica à posologia prescrita no mundo real. No
passado, a informação sobre a adesão à determinada posologia prescrita era baseada no
relato do próprio paciente. No entanto, tornou-se claro, com base em evidências objetivas
obtidas a partir de dispositivos de monitoramento eletrônico que registram o número de
vezes que o frasco de comprimidos é aberto, que muitos pacientes não dizem a verdade
sobre seu padrão de adesão ao tratamento. Para muitos fármacos, certo grau de não-adesão
é tolerável sem maiores consequências terapêuticas; para outros, uma adesão fidedigna à
posologia prescrita é vital para o sucesso terapêutico. Isso é particularmente verdadeiro no
caso de fármacos utilizados para o tratamento de muitas infecções, como a tuberculose e
aquelas causadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV; a causa da AIDS). A não-
adesão completa ao tratamento, o qual garantiria uma exposição adequada ao medicamen-
to durante toda a terapia, pode levar à emergência de cepas resistentes com consequências
fatais inclusive para quem a doença é transmitida. Porém, a adesão completa ao tratamento
é frequentemente muito desgastante para o paciente, em particular para aqueles afetados
pela AIDS, que em geral recebem uma combinação de muitos medicamentos administra-
dos várias vezes ao dia e, às vezes, em diferentes horários do dia. Muitos argumentam que
não se chegaria à situação atual- ou seja, da emergência de microrganismos resistentes
(tais como Staphylococcus aureus meticilina-resistente [MRSA] , responsável por inúmeras

Padrão de Exposição Efeitos


Posologia
prescrita ~ adesão do
~ [fármaco no
~ desejados
paciente organismo] e adversos

FIGURA 1-9 No mundo real da prática clínica, para relacionar-se adequadamente a posologia prescrita ao
desfecho terapêutico nos pacientes, é necessário inserir o padrão de adesão ao uso do fármaco pelo paciente
ent re a posologia prescrita e a exposição sistêmica.
22 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

mortes em hospitais, ambiente em que esse microrganismo toma-se cada vez mais preva-
lente) -se tivesse sido garantida a adesão total às posologias dos antibióticos durante toda
a duração dos tratamentos.
Para enfatizar a argumentação, muitos dos exemplos utilizados anteriormente são
extremos. Em geral, as situações encontradas na terapêutica são menos rígidas ou menos
preocupantes. Uma das razões para isso é o fato de os fármacos serem metabolizados por
diferentes enzimas, de tal modo que a variabilidade genética, ou mesmo a inibição de qual-
quer uma delas, tem somente um efeito parcial na eliminação total do fármaco. Além disso,
para muitos fármacos, a janela terapêutica é larga e uma ampla alteração na exposição entre
pacientes ou até no mesmo paciente não se manifesta como uma alteração significativa na
resposta ao fármaco. Mesmo assim, existem muitas exceções e, por isso, é importante que
cada fármaco seja tratado como um caso específico. Todavia, os princípios resumidamente
enumerados aqui e aprofundados ao longo deste livro se mantêm e auxiliam a racionalizar
e otimizar a farmacoterapia.

A percepção dos beneficios da compreenssão da farmacocinética e das relações entre con-


centração-resposta tem levado a indústria farmacêutica, nos últimos anos, a aplicar exten-
sivamente essas informações no delineamento, na seleção e no desenvolvimento de novos
fármacos. Por exemplo, um composto potente que tenha uma absorção baixa e variável
por via oral, quando se pretende o uso oral, talvez seja substituído por outro composto um
pouco menos potente, mas com uma absorção mais extensa e mais confiável. Além disso,
muitos dos processos básicos que controlam a farmacocinética e a resposta são similares
entre as diferentes espécies de mamíferos, de tal modo que dados podem ser extrapolados
de animais para prever de forma quantitativa o provável efeito em humanos, ao passo que
sistemas in vitro que utilizam material humano ou expresso em humanos estão cada vez
mais sendo utilizados para auxiliar nessas previsões. Essa estrutura quantitativa de avaliação
aumenta as chances de selecionar não somente o composto mais promissor, mas também a
gama de doses seguras para os primeiros testes em humanos. A incorporação dos elemen-
tos da farmacocinética e da farmacodinâmica nos estudos de fase I, em geral conduzidos
em voluntários sadios, juntamente com a avaliação de qualquer efeito adverso produzido,
auxiliam a definir a forma farmacêutica e a posologia para avaliação nos estudos de fase
11, realizados em um número pequeno de pacientes, para verificar se o fármaco é efetivo
para determinada indicação. Essa fase é comumente conhecida como "estudo terapêutico
piloto" (proof of concept). As fases I e 11 também objetivam definir as posologias mais seguras
e efetivas a serem utilizadas na fase subsequente, os estudos confirmatórios de fase 111,
que costumam envolver milhares de pacientes. Por fim, alguns compostos comprovam ser
benéficos o suficiente e seguros terapeuticamente para serem aprovados pelas autoridades
regulatórias para um uso específico. Mesmo assim, os fármacos continuam sob vigilância
contínua após entrarem no mercado, para que se avance no refinamento do seu perfil
farmacoterapêutico. Essa sequência de eventos no desenvolvimento de fármacos e a sua
avaliação estão representadas esquematicamente na Figura 1-10.

I r 1 . ' .,. ' • • _ • , 1 1 ,.., '

ORGANIZAÇAO~; DO~LIVRO~
I I ' '' 'L.' "L ' ,- ·, .1... - ,' ' -' ~ ,_ ; L ' •• I • '. '....... J 'I ;,; ' ' • ....J ' ....

Os problemas e as questões encontrados durante a otimização da farmacoterapia (já discu-


tidos) são ampliados de maneira equilibrada neste livro, que é dividido em quatro seções. A
Seção I, Considerações básicas, examina os conceitos básicos envolvidos na relação entre a en-
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 23

TESTES Testes clínicos (humanos)


PRt-CLfN ICOS Ensaios dose-resposta Características PK/PD
(concentração) populacionais em grandes
/-r=y ensaios de eficácia
Escalonamento de DD Pós-comercialização
Farmacovigilância
In vitro PK/PD dose guiado pela PK Eficácia
PK/PD em animais PK/PD em
A.Avaliação da
,. Seleção populações especiais
~ segurança da dose
Toxicidade Variáveis do paciente
Testes em animais
Fase I
Fase 11
Fase 111

FIGURA 1-10 O desenvolvimento e a subsequente comercialização de um fármaco. Os dados pré-clínicos


ajudam a identificar compostos promissores e sugerir doses úteis a serem testadas em humanos. As fases I, 11 e 111
avaliadas em humanos geralmente correspondem a primeira administração em humanos, avaliação inicial em pa-
cientes selecionados e ensaios em um maior número de indivíduos, respectivamente. Os dados de farmacocinética
(PK) e de farmacodinâmica (PD) obtidos durante todas as fases de desenvolvimento do fármaco auxiliam a definir
eficientemente a posologia mais segura e efetiva para uso individual otimizado. A farmacovigilância na fase de pós-
comercialização, particularmente voltada para a segurança, contribui para refinar as informações PK/PD.

trada e a exposição do fármaco no organismo com a resposta sistêmica observada. A Seção


11, Exposição e resposta após dose única, trata das características fisiológicas e anatômicas que
governam os eventos farmacocinéticos e farmacodinâmicos após a administração de uma
dose única de um fármaco. A Seção 111, Regimes terapêuticos, abrange os princípios utilizados
para alcançar e manter a resposta terapêutica ao longo do tempo. São enfatizadas situações
de administração de fármacos por meio de infusão contínua ou dispositivos específicos e
posologias de dose múltipla. Finalmente, a Seção rv, Individualização, examina fontes de
variabilidade e como ajustar a administração do fármaco a um indivíduo visando acomodar
a variabilidade onipresente.
Este livro introdutório aborda de modo ousado os princípios quantitativos que per-
meiam a farmacoterapia e como os eventos evoluem após a administração de um fárma-
co. Com ênfase na questão quantitativa, uma determinada dose de matemática torna-se
inevitável, com o objetivo de entender os conceitos e suas aplicações. No entanto, todos
os esforços foram feitos no sentido de minimizar o uso dessa matéria e um esforço contí-
nuo foi feito para respaldar os conceitos com ilustrações e exemplos em que os princípios
são aplicados no uso de fármacos durante a prática clínica. Além disso, os apêndices são
disponibilizados para aqueles que querem saber mais sobre as bases de alguns conteúdos
abordados no decorrer do livro. Em comum com vários aspectos da matemática, são usados
símbolos para remeter a termos comuns a fim de facilitar a leitura e apresentação do texto.
Cada um desses símbolos é definido na primeira vez que é utilizado e, ainda, uma lista de
todos os símbolos, com suas respectivas definições e unidades, quando apropriado, é forne-
cida após o Capítulo 12, ''Iniciando e Manejando a Terapia".
Algumas considerações sobre os nomes genéricos e comerciais dos fármacos são neces-
sárias. Durante a proteção patentária de um composto, um fármaco é registrado em todo
o mundo, não apenas com o seu nome genérico, mas também com o nome de marca do
medicamento inovador de determinada companhia, que pode ser diferente de país para
país (embora atualmente um nome de marca global seja comum). Na prática, um fármaco
é comercializado como uma formulação, seja comprimido ou cápsula, visando não somente
24 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

alcançar a máxima qualidade e desempenho, mas também a aceitabilidade dos pacientes, e


é este o produto (ou série de produtos contendo o mesmo composto ativo) que leva o nome
de marca. Uma vez que expira a proteção patentária, outras companhias podem produzir
versões suficientemente similares, as quais podem ser consideradas intercambiáveis com o
produto original. Nesses casos, os produtos são conhecidos como medicamentos genéricos.
Ao longo deste livro, optou-se pela utilização do nome genérico para fazer referência a um
medicamento. No entanto, reconhece-se que durante a proteção patentária os produtos
são geralmente citados pelo nome de marca, o que é familiar Rara médicos e pacientes.
Por exemplo, o nome de marca da substância sildenafila é Viagra®. Poucas pessoas, quando
questionadas, saberiam o nome genérico desse fármaco tão utilizado. Consequentemente,
para fármacos ainda sob patente mencionou-se o nome de marca na primeira citação no
livro. Uma lista dos nomes genéricos e de marca dos fármacos sob proteção patentária (até
a publicação deste livro) está disponível após a seção Definições dos símbolos.
Finalmente, para auxiliar no entendimento deste material, no início de cada um dos
11 capítulos subsequentes há uma lista de objetivos, que o leitor deve considerar como
sendo capaz de compreender após completar o respectivo capítulo. Além disso, no final
de cada capítulo encontra-se um resumo e uma lista de equações, palavras e frases-chave
que auxiliam na identificação dos principais pontos, relações e termos do capítulo. Esses
termos-chave estão destacados nos textos onde aparecem pela primeira vez. Estão disponí-
veis também, no final de cada capítulo, exercícios para que o leitor possa praticar a resolu-
ção de problemas básicos de farmacocinética e farmacodinâmica. As relações-chave para
a resolução desses problemas são destacadas em colorido no texto de cada capítulo. As
explicações dos pontos técnicos selecionados e as respostas dos problemas encontram-se
nos Apêndices do livro. Então, com esses comentários e reflexões de abertura, pode-se passar
para a Seção 1: Considerações básicas.
D
OBJETIVOS
O leitor será capaz de:
• Explicar por que as concentrações plasmáticas ou séricas são mais usadas do que as concentrações
sanguíneas para avaliar o fármaco no organismo.
• Definir os seguintes termos: biodisponibilidade, compartimento, disposição, distribuição, ciclo êntero-
hepático, excreção, administração extravascular, efeito de primeira passagem, administração intravas-
cular, administração local, metabolismo, administração parenteral, farmacocinética, administração
regional, absorção sistêmica, exposição sistêmica.
• Discutir as limitações à interpretação dos dados farmacocinéticos impostas pelos métodos de quantifi-
cação que não distinguem entre os compostos administrados (p. ex., isômeros R e S) ou entre fármaco
e metabólito.
• Apontar a contribuição geral do conceito do balanço de massas na absorção e disposição de fármacos.

farmacocinética e a farmacodinâmica desempenham um papel-chave no desenvol-


vimento e no uso de medicamentos. Esta seção define termos básicos e examina as
relações entrada-exposição ( input-exposure) e exposição-resposta ( exposure-response). Este ca-
pítulo define exposição sistêmica e descreve os métodos e modelos básicos para avaliar a
absorção e disposição sistêmica de fármacos.
Antes de iniciar o assunto "exposição", uma distinção deve ser feita entre os fármacos
que agem localmente e aqueles que agem sistemicamente. Os fármacos que agem local-
mente são administrados no local onde serão necessários. Exemplos de administração local
são colírios, sprays nasais, cremes intravaginais e preparações tópicas para o tratamento de
doenças de pele. Este capítulo, e certamente muito deste livro, enfatiza aqueles fármacos e
situações em que a circulação sanguínea é requerida para a chegada ao sítio de ação. Em
termos gerais, diz-se que tais fármacos agem sistemicamente.
28 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

A resposta produzida por um fármaco que age sistemicamente é relacionada, de qualquer


sorte, à quantidade do fármaco que entra no organismo e ao tempo que o medicamento
permanece nele. Embora as respostas possam ser muitas vezes observadas de forma não-
invasiva, tão facilmente quanto o monitoramento da pressão sanguínea, medir o destino
do fármaco responsável pela alteração da pressão sanguínea no organismo é difícil. Ainda,
para que a relação entre a administração do fármaco e a resposta produzida por ele seja
compreendida, é necessário acompanhar os eventos ocorridos no organismo. Nesse caso,
as opções tomam-se muito limitadas. Raramente se pode medir o fármaco diretamente no
sítio de ação, tal como o cérebro ou o coração. De preferência, volta-se para locais mais
acessíveis a fim de avaliar a exposição do fármaco.

Locais de medida
Vários locais são usados para avaliar a exposição de fármacos, incluindo o plasma, o soro, o
sangue total e a urina. Os três primeiros desses fluidos (plasma, soro e sangue total) são obti-
dos por técnicas invasivas. Leite, saliva e urina são obtidos de forma não-invasiva. As diferenças
entre as concentrações plasmáticas, séricas e sanguíneas totais são apresentadas na Tabela 2-1.
Os dois fluidos mais comumente amostrados são o plasma e a urina. O fármaco no
sangue costuma equilibrar-se rapidamente com o fármaco nas células sanguíneas e nas
proteínas plasmáticas. Portanto, qualquer fluido (sangue total, plasma ou soro) pode ser
utilizado para refletir o perfil sistêmico temporal do fármaco. Na prática, o plasma é prefe-
rível ao sangue total primeiramente porque este causa interferências em muitos métodos
de quantificação. O plasma e o soro produzem essencialmente concentrações equivalentes
do fármaco, mas o plasma é considerado de mais fácil preparo porque para a obtenção
do soro é necessário que o sangue seja coagulado. Durante esse processo pode ocorrer
hemólise, produzindo uma concentração que não é nem a do plasma nem a do sangue; ou,
ainda, a hemólise pode causar interferência nos métodos de quantificação do fármaco.

Concentração livre do fármaco


A concentração total no plasma (ou soro) inclui fármaco livre e ligado às proteínas. A
distribuição e a eliminação do fármaco, bem como a resposta farmacodinâmica, são depen-

TABELA 2-1 Diferenças entre as concentrações do fármaco no plasma, soro e sangue total

Fluido Comentário

Plasma O sangue total é centrifugado após a adição de um anticoagulante como a heparina ou o áci-
do cít rico. As células são precipitadas. O sobrenadante, denominado plasma, contém proteí-
nas plasmáticas às quais frequentemente o fármaco se liga. A concent ração plasmática inclui
o fármaco livre e ligado a proteínas plasmáticas.
Soro Após a coagulação, o sangue total é centrifugado. As células e o material que forma o coá-
gulo, incluindo fibrinogênio e sua forma coagulada, a fibrina, são removidos. A ligação dos
fármacos ao fibrinogênio e à fibrina é insignificante. Embora a composição proteica do soro
seja ligeiramente diferente da plasmática, as concentrações séricas e plasmáticas do fármaco
são virtualmente idênt icas.
Sangue total O sangue total contém células vermelhas, células brancas, plaquetas e várias proteínas plas-
máticas. Um anticoagulante cost uma ser adicionado e o fármaco é extraído para uma fase
orgânica, frequentemente após desnaturação das proteínas plasmáticas. A concentração san-
guínea do fármaco representa uma média da amostra total. A concent ração nas várias frações
celulares e no plasma pode ser muito diferente.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 29
,
dentes da concentração livre do fármaco. E o fármaco livre que passa através das membra-
nas para atingir os locais de depósito, de metabolismo ou de ação. Devido à razão entre o
fármaco livre e o total, a fração livre geralmente não se altera; isso exerce pouca diferença
na quantificação do fármaco total ou do fármaco livre. Entretanto, em condições nas quais
a ligação é alterada, como na presença de outro fármaco que desloca a ligação do fármaco
de interesse das proteínas plasmáticas, em doenças renais ou hepáticas, em cirurgias, quei-
maduras graves e gravidez, torna-se importante considerar as concentrações livres.

Perfil de exposição por tempo


O perfil de exposição sistêmica por tempo é uma função da taxa e da extensão de entrada, dis-
tribuição e eliminação do fármaco. A Figura 2-1 mostra as características do perfil de exposição
sistêmica por tempo após um paciente ter recebido uma dose única oral. A maior concentra-
ção é chamada de concentração máxima, Cmáx' ou exposição sistêmica máxima. O tempo para
atingir essa concentração é chamado de tempo para a concentração máxima, ~áx' ou tempo
para exposição máxima. Ambos dependem de quão rapidamente o fármaco entra e é elimina-
do do organismo. A área sob a curva de concentração por tempo, abreviada como ASC, é uma
medida da exposição sistêmica total do fármaco. O perfil de concentração antes do pico é uma
função de velocidade de entrada do fármaco na circulação sistêmica. A área sob a curva até o
tempo do pico da concentração é uma medida da exposição inicial ao fármaco.
O valor do pico de concentração (pico de exposição sistêmica) do exemplo da Figura
2-1 é 96 mg/L e o tempo para o pico é 3 horas. Para calcular a ASC, a concentração deve
ser integrada em relação ao tempo. Uma maneira usual de realizar esse cálculo é aproxi-
mar as áreas entre as medidas como trapézios e somar as áreas dos sucessivos trapézios (ver
o Apêndice A para mais detalhes).

PIERÍODO DE OBSERVAÇÃO
Um princípio cinético básico consiste em fazer observações, dentro de um determinado
intervalo de tempo, dos eventos que estão sendo medidos. Um fisico atômico mede eventos
atômicos ocorridos em micro ou nanossegundos. Um geólogo, por sua vez, pode estudar
as placas tectônicas, que ocorrem em escala de milhares a milhões de anos. Para apreciar
esses eventos, ambos devem fazer suas observações em intervalos de tempo consistentes
com a escala de tempo dos eventos cinéticos que estão sendo observados.

ti Concentração máxima
100

~ 80
E
--8'"'
'-

'::i" 60
otih
I~ E FIGURA 2-1 Curva de concentração por
~- t empo de um fármaco administrado em dose
+'
c:
40
cu
u única por via extravascular, mostrando a ex-
c: posição sistêmica máxima (CmáJ e o tempo
8 20 para sua ocorrência (tmáJ A área sob a curva
Tempo para a
(ASC) represent a a exposição sist êmica t otal
concentração máxima
o do fármaco; a área até tmáx é a medida da ex-
o 6 12 18 24 posição inicial ao fármaco. A concent ração
pode represent ar o fármaco no sangue total,
Horas no plasma ou no soro.
30 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

...
O mesmo princípio é aplicado aos fármacos. As vezes, estes têm uma permanên-
cia muito curta no organismo. Após uma dose intravenosa em bolus de tais fármacos, a
maioria da dose deixa o organismo em minutos ou horas. Outros fármacos permanecem
no organismo por dias, semanas, meses ou anos. O período de medida da exposição
sistêmica deve, então, ser estabelecido de acordo com a cinética do fármaco específico
de interesse.

A medida do fármaco no organismo costuma ser limitada ao plasma e, ocasionalmente,


ao sangue. Contudo, as informações obtidas nesses locais provaram ser muito úteis. Tal
utilidade pode ser explicada pelas características anatômicas e fisiológicas que afetam a
permanência do fármaco no organismo após sua administração.
O sangue é o local mais propício para a medida do fármaco no organismo. O sangue
recebe o fármaco do local de administração e transporta-o para todos os órgãos, incluindo
aqueles onde o fármaco age e aqueles em que é eliminado. Esse movimento é descrito de
forma esquemática na Figura 2-2.

Pulmão

Coração

Outros
Tecidos

~:~*b
,,,
FIGURA 2-2 Uma vez absorvido a par- Braço
tir de algum dos muitos sítios de administ ra- o
111
o
ção, o fármaco é transportado pelo sangue c:
a todos os locais do organismo, incluindo os ~
Ql
órgãos de eliminação. Os locais de adminis- :::s Rim
0.0
tração incluem: a, artéria; b, veia periférica; c, c:
músculo e tecidos subcutâneos; d, pulmão; "'
V)

e, trato gastrintestinal, o local mais comum Excreção renal ~f~

(destacado pela seta aberta). Quando o fár-


Metabolismo intestinal
maco é administrado intravenosamente em
uma veia braquial, o braço oposto deve ser
usado para a amostragem. A movimentação F Parede
,
virt ual do fármaco pode ser seguida do local I intestinal
de administ ração para a via de eliminação. g
a
u Lúmen
intestinal
* Locais de administração
d
o
U Ciclo êntero-hepático
Excreção fecal ~*
• Via de eliminação Metabolismo e decomposição
~* Locais de amostragem hepático
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 31

Vias de administração
Os fármacos costumam ser administrados por diversas vias. Essas vias podem ser classifica-
das como intra ou extravasculares. A via intravascular refere-se à administração do fármaco
diretamente no sangue - tanto de forma intravenosa quanto intra-arterial.
As formas de administração extravasculares incluem as vias intradérmica, intramuscu-
lar, oral, pulmonar (inalação), subcutânea (na gordura sob a pele), retal e sublingual (sob
a língua). Após a administração extravascular, uma etapa adicional, denominada absorção,
é necessária para que o fármaco atinja o local sistêmico de medida em comparação com a
administração intravascular.
Outro termo frequentemente usado é administração parenteral, que se refere à ad-
ministração fora do intestino. A administração parenteral inclui as vias intramuscular, intra-
vascular e subcutânea. Atualmente esse termo costuma ser restrito àquelas vias de admi-
nistração em que o fármaco é injetado através de uma agulha. Assim, embora os adesivos
transdérmicos ou sprays nasais (para a administração sistêmica) sejam estritamente formas
de administração parenteral, tal termo não é empregado para eles.

Eventos após a entrada na circulação sistêmica


Uma vez tendo entrado na circulação sistêmica, o fármaco é distribuído aos vários órgãos
do organismo pelo sangue. A distribuição é influenciada pelo fluxo sanguíneo do órgão,
pelo seu tamanho, pela ligação do fármaco no sangue e nos tecidos e pelo transporte atra-
vés das membranas teciduais.
Os dois principais órgãos de eliminação, o figado e os rins, são apresentados separada-
mente na Figura 2-2. Os rins são os principais órgãos para a excreção de fármacos quimica-
mente inalterados. O figado é o órgão usual para o metabolismo de fármacos; porém, os rins,
os tecidos intestinais e outros órgãos também podem exercer importante papel metabólico
para certos fármacos. Os metabólitos podem ser novamente metabolizados, ser excretados
inalterados ou ambos. O figado também pode secretar fármacos inalterados até a bile. Os
pulmões são (ou podem ser) uma rota importante de eliminação de substâncias voláteis
como, por exemplo, os anestésicos gasosos. Outra potencial via de eliminação (não mostra-
da) é a lactação. Embora geralmente seja uma via insignificante de eliminação nas lactantes,
o fármaco, no leite matemo, pode ser consumido em quantidade suficiente para afetar o
bebê amamentado.
Os fármacos raramente são administrados como substâncias puras. Em geral, são for-
mulados em um produto que seja conveniente para o paciente e que otimize seu desempe-
nho após a administração. Por exemplo, comprimidos e cápsulas permitem que uma dose
fixa seja dispensada com facilidade por via oral. A formulação do produto pode resultar em
rápida liberação do fármaco ou sua liberação pode ser modificada visando diminuir a flutu-
ação na exposição sistêmica entre doses ou permitir administrações menos frequentes.

Nesta seção, a pureza química dos medicamentos prescritos e a especificidade dos méto-
dos de quantificação de fármacos será abordada. Durante anos, a indústria farmacêutica
tem sido pressionada a produzir agentes terapêuticos não somente seguros e eficazes, mas
também bem caracterizados para assegurar sua reprodutibilidade. Consequentemente, a
maioria das formulações farmacêuticas administradas hoje é preparada com fármacos es-
sencialmente puros e utiliza técnicas analíticas específicas para determiná-los em fluidos
biológicos, garantindo, dessa forma, a caracterização de suas propriedades farmacociné-
ticas. Entretanto, um grande número de substâncias não apresenta uma única entidade
32 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

química, mas encontra-se na forma de misturas. Isso se aplica em particular a estereoisô-


meros e proteínas. Os estereoisômeros mais comumente encontrados em medicamentos
são os isômeros óticos ou compostos cujas estruturas são imagens de espelho; o fármaco
geralmente é um racemato- uma mistura de 50:50 dos isômeros R e S. Alguns fármacos
também podem apresentar-se como isômeros geométricos, eis e trans. Outras substâncias,
ainda, especialmente proteínas de alto peso molecular derivadas de compostos naturais ou
obtidas por fermentação, podem apresentar mistura de compostos relacionados de manei-
ra estrutural, mas quimicamente distintos. Cada entidade química do medicamento pode
'
apresentar um perfil farmacológico, toxicológico e/ ou farmacocinético diferente. As vezes,
essas diferenças são pequenas e pouco significativas; outras vezes, são terapeuticamente
importantes. A dexanfetamina (isômero S), por exemplo, é um potente estimulante do
sistema nervoso e seu isômero R é praticamente desprovido dessa atividade. Apesar dessas
diferenças notáveis, alguns métodos de quantificação de fármacos não distinguem os este-
reoisômeros. Obviamente, nessas circunstâncias, tentar quantificar os processos e relacio-
nar a concentração plasmática do fármaco com a resposta clínica torna-se um problema de
difícil solução. Mesmo assim, informações específicas sobre cada entidade química devem
ser buscadas sempre que possível. Para evitar tais problemas, atualmente métodos analí-
ticos estereoespecíficos são os mais utilizados para quantificar os isômeros individuais, e
os estereoisômeros estão sendo desenvolvidos e comercializados como entidades químicas
únicas, como o S-naproxeno, um anti-inflamatório não-esteroide, e a tansulosina (isôme-
ro R: Flomax®), um a-bloqueador adrenérgico usado para tratar a hiperplasia prostática
benigna. Em contrapartida, muitos fármacos proteicos e polipeptícos novos estão sendo
introduzidos na terapêutica sem pureza elevada. Além disso, estas últimas substâncias são
frequentemente quantificadas por meio de métodos analíticos não específicos.
Alguns medicamentos contêm diversos fármacos como, por exemplo, a associação de
um diurético tiazídico a um (3-bloqueador para reduzir a pressão sanguínea- cada um agin-
do por um mecanismo diferente. Métodos analíticos específicos são necessários para ava-
liar a farmacocinética de cada um dos compostos individualmente. Os fitoterápicos contêm
uma enorme quantidade de compostos, entre os quais alguns podem ser ativos. Entretan-
to, devido à alta variabilidade na composição desses medicamentos, além da incerteza da
influência dos seus componentes no efeito esperado, a tentativa de caracterizar a relação
entrada-exposição para os fitoterápicos torna-se altamente problemática.
Há outra preocupação após a administração de fármacos: a formação de metabólitos.
Para ser válido, um método analítico deve distinguir o fármaco de seu(s) metabólito(s),
que pode(m) apresentar muitas diferenças nas propriedades farmacocinéticas e farma-
codinâmicas quando comparados com o composto parental. Atualmente, a maioria dos
métodos analíticos apresenta a especificidade desejada, à exceção daqueles utilizados para
avaliar fármacos proteicos e polipeptídicos.
Um problema potencial existe quando fármacos radiomarcados são usados para de-
terminar o destino do fármaco e de seus compostos relacionados no organismo após a
14 3
administração. A incorporação de um ou mais radionuclídeo, usualmente C e H, na
estrutura molecular permite a detecção precisa e simples dentro de um complexo meio
biológico, mas não necessariamente do fármaco administrado. A completa recuperação da
dose radiomarcada na urina após a administração oral do fármaco é útil na identificação
da última localização do medicamento, porém pode fornecer pouca ou nenhuma informa-
ção sobre a cinética do fármaco em si. Considere, por exemplo, o caso no qual toda a dose
administrada por via oral é destruída no trato gastrintestinal; mesmo assim, seus produtos
de degradação entram no organismo, e são, por fim, excretados na urina. A recuperação
completa do radiomarcador, nesse caso, pode sugerir que o fármaco esteve completamente
disponível de forma sistêmica quando, na verdade, não esteve. Uma lição básica deve ser
aprendida aqui. Diferencie com cuidado o fármaco do(s) metabólito(s). Muitos metabóli-
tos são de interesse, especialmente se são ativos ou tóxicos. Cada entidade química deve ser
considerada em separado para que os dados cinéticos sejam significativos.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 33

Embora os processos de absorção, distribuição e eliminação sejam descritos e seus signifi-


cados sejam aparentes à primeira vista, é somente no contexto da observação experimental
que eles podem ser quantificados (Capítulos 5, 6 e 9). Na sequência são apresentadas defi-
nições gerais desses processos.

Absorção sistêmica
A absorção sistêmica é o processo pelo qual o fármaco inalterado é transferido do local de
administração para o local de quantificação no organismo- em geral, o plasma de uma
veia braquial. Para ilustrar o motivo pelo qual a absorção sistêmica é definida dessa manei-
ra, considere os eventos descritos na Figura 2-3, em que um fármaco administrado por via
oral se desloca do local de administração (boca) para a circulação sanguínea.
Diversos locais de perda são possíveis ao longo desse caminho. Um desses locais é o lú-
men gastrintestinal onde pode ocorrer a decomposição do fármaco. Suponha, entretanto,
que o fármaco não seja destruído no lúmen mas seja completamente metabolizado pelas
enzimas na sua passagem pelas membranas do trato gastrintestinal. Poderíamos perguntar:
o fármaco foi absorvido? Embora o medicamento tenha saído do trato gastrintestinal, ele
não seria detectado na circulação sanguínea. Portanto, o fármaco não foi absorvido siste-
micamente. Levemos esse argumento um passo adiante. O fármaco seria absorvido se toda
a dose administrada pela via oral passasse através das membranas do trato gastrintestinal
até a veia porta e fosse completamente metabolizada na passagem pelo fígado? Se obtivés-
semos uma amostra do sangue da veia porta que entra no fígado , a resposta seria positiva.
No entanto, se o sangue ou plasma na veia braquial fosse o local da medida, como é co-
mum, a resposta seria negativa, pois o fármaco não seria detectado. Na verdade, as perdas
ocorridas em qualquer local antes da chegada do fármaco no local de medida diminuem
sua absorção sistêmica. Os tecidos gastrintestinais e o fígado em particular costumam ser
locais de perda. O requisito para que um fármaco administrado por via oral passe através
desses tecidos antes de alcançar o local de medida interconecta a extensão de absorção
com a eliminação sistêmica. Essa perda do fármaco enquanto passa por esses tecidos é
denominada efeito de primeira passagem. Fármacos que apresentam efeito de primeira
passagem extensivo podem requerer doses orais muito maiores para produzir o mesmo
efeito terapêutico do que as doses intravenosas.
O movimento do fármaco através do epitélio intestinal costuma ser chamado de absor-
ção ou, mais precisamente, de absorção intestinal. No entanto, sua medida é muito difícil
de ser executada. Como mencionado, a avaliação da absorção intestinal requer a medida
do fármaco na veia portal que drena o intestino, e esse é um processo muito invasivo. Além
disso, o fármaco absorvido no intestino somente apresenta interesse clínico relevante se

Parede
intestinal FIGURA 2-3 Um fármaco, administrado
na forma sólida, encontra diversas barreiras e
locais de perda em seu moviment o sequen-
cial do t rat o gastrintestinal ao fígado. Disso-
Para o local
lução incompleta ou metabolismo no lúmen
de medida
intestinal ou devido a enzimas na parede in-
t estinal são as causas da entrada incompleta
Metabolismo Metabolismo
na circulação sist êmica. A remoção do fár-
Excreção biliar
maco na sua primeira passagem pelo fígado
Para fezes t ambém pode reduzir sua entrada sistêmica.
34 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

agir diretamente ou dentro do fígado. Na maioria dos casos e naqueles do foco de interesse
deste livro, os fármacos agem de forma sistêmica e, nesse sentido, a absorção intestinal é
somente um componente da absorção sistêmica (daqui por diante chamada simplesmente
de absorção).
A absorção não é restrita à administração oral. O termo também se aplica às vias intra-
muscular, subcutânea e a todas as outras vias extravasculares de administração. Monitorar
o fármaco intacto no plasma propicia meios úteis para a avaliação de sua entrada na circu-
lação sistêmica.
O termo biodisponibilidade é geralmente aplicado à velocidade e extensão da entrada
do fármaco na circulação sistêmica. Durante todo o livro, a menos que especificado de ou-
tra forma, esse termo será utilizado para denotar apenas a extensão da entrada do fármaco
no organismo e será definido como a fração, ou o percentual, da dose administrada que foi
absorvida intacta de forma sistêmica.

Disposição
A absorção e a eliminação de fármacos são relacionadas por razões fisiológicas e anatômi-
cas, bem como ocorre com a distribuição e a eliminação. Uma vez absorvido sistemicamen-
te, o fármaco é distribuído pelo sangue arterial de modo simultâneo a todos os tecidos,
incluindo órgãos de eliminação. Distinguir entre a eliminação e a distribuição como causa
do declínio da concentração plasmática costuma ser difícil. Disposição é o termo usado
para abranger ambos os processos. A disposição pode ser definida como todo o processo
cinético que ocorre com o fármaco após sua absorção sistêmica. Por definição, os compo-
nentes da disposição são a distribuição e a eliminação.

Distribuição
A distribuição é o processo de transferência reversível do fármaco do local de medida
para os tecidos periféricos e vice-versa. Um exemplo é a distribuição entre o sangue e
os músculos. O trajeto de retorno do fármaco do tecido para o sangue não é necessa-
riamente o mesmo daquele de saída da circulação. Por exemplo, o fármaco pode ser
excretado na bile, armazenado e liberado da vesícula biliar, transferido para o intestino
delgado e reabsorvido novamente para a circulação. Dessa forma, o fármaco completa
um ciclo, o ciclo êntero-hepático, um dos componentes da distribuição (Figura 2-4). A
situação é análoga ao bombeamento da água de um reservatório a outro, sendo drenada
no local de origem.

Eliminação
A eliminação é a perda irreversível do fármaco do local de medida. A eliminação ocorre
por dois processos: excreção e metabolização. Excreção é a perda irreversível do fármaco
quimicamente inalterado. Metabolização é a conversão de uma espécie química em outra.
Ocasionalmente, os metabólitos são convertidos novamente no fármaco. Como na recir-
culação êntero-hepática, a interconversão metabólica torna-se uma rota de eliminação do
fármaco somente quando o metabólito é excretado ou perdido do organismo de maneira
irreversível.

Secreção biliar e excreção fecal Quando um composto não é parcial ou completamente


reabsorvido do trato gastrintestinal após a secreção biliar, ele é excretado do organismo
por meio das fezes. Por exemplo, os metabólitos hidroxilados do zafirlucaste (Accolate®),
um fármaco antiasmático, são consideravelmente excretados nas fezes. Na verdade, os me-
tabólitos nas fezes respondem por cerca de 90% da dose oral do fármaco.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 35

Veia cava
+
Veia hepática
+
Fígado

Duto biliar

Estômago

•• Duodeno
Vesícula .....__-...:::::::::
::..;:.:--:----
~
.......... ·...
•• FIGURA 2-4 Os fármacos às vezes são
• biliar ••• •

•• •• excretados do fígado para a bile e armaze-

Sistema portal •• •• nados na vesícula biliar. No esvaziamento da

hepático ~·· vesícula biliar, particularmente induzido por
jejuno
4. \~ ..
.·. ... ......... .
- ~--~---
alimentos, o fármaco passa para o lúmen do
•• • • •• • ••• intestino delgado, onde pode ser absorvido
•• ••• • ••• •••••• ••
••• •• • • pela veia mesentérica que drena o intestino
.. ••
.. ..
.. '•:.e-.----.: .•
.. .- ------
~
•••••••••••••
• , . -*""
delgado ou grosso e pode retornar ao sangue
fleo pelo fígado através da veia porta. O fármaco
terá então completado um ciclo, o ciclo ên-
tero-hepático, como mostrado em colorido.

A complexidade da anatomia e da fisiologia humana parece dificultar, se não impossibilitar, a


previsão de como o organismo lida com o fármaco. Parece surpreendente, então, que modelos
farmacocinéticos simples sejam úteis para muitas aplicações e enfatizados durante este livro.
Um modelo conceitual útil é aquele que contabilizao fármaco dentro e fora do orga-
nismo. Tal modelo é descrito na Figura 2-5.

Compartimentos
As elipses da Figura 2-5 representam os compartimentos que logicamente são separados em
duas classes: de transferência e químicos. O local de administração, o organismo e a excreta
são lugares claramente distintos. Cada...
local pode ser referido como um compartimento
de localização ou de transferência. As vezes são utilizados modelos mais complexos cujo
organismo consiste em dois ou mais compartimentos de transferência. Em contraste com

Absorção Excreção

Fármaco FIGURA 2-5 O fármaco é simul-


Fármaco no Fármaco
no local de taneamente absorvido pelo organismo
organismo excretado
absorção e eliminado por excreção e metaboliza-
ção. Os processos de absorção, excreção
Metabolismo e metabolização são indicados pelas
setas e os compartimentos, pelas elip-
ses. Os compartimentos representam
Metabólito no Metabólito diferentes locais e diferentes espécies
organismo eliminado químicas (colorido = metabólito). A eli-
minação dos metabólitos pode ocorrer
Eliminação de por metabolização adicional (não mos-
metabólitos trada) ou por excreção.
36 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

a localização, o metabolismo envolve uma conversão química. O metabólito no organismo


está, consequentemente, em um compartimento que difere daquele do fármaco. O fármaco
e o metabólito excretados são tratados como compartimentos de transferência separados.
O modelo da Figura 2-5 é facilmente visualizado a partir das considerções sobre oba-
lanço de massas. A dose é contabilizada a qualquer tempo pelas quantidades molares em
cada compartimento:

Quantidade
Quantidade Quantidade Quantidade Quantidade
dofármaco
D ose = + do fármaco + do fármaco + do metabólito + do metabólito Eq. 2-1
no local • •
no organismo excretado no organismo eliminado
de absorção

O balanço das massas do fármaco e do material relacionado com o tempo é apresen-


tado na Figura 2-6. Como a soma da quantidade molar do fármaco nos compartimentos
de transferência e químicos é igual à dose, a soma das taxas de variação do fármaco nesses
compartimentos deve ser igual a zero, de modo que:

Taxa de variação do _ Taxa de absorção Taxa de eliminação


Eq. 2-2
fármaco no organismo do fármaco do fármaco

Metabólitos
Os metabólitos são algumas vezes vistos como produtos finais pouco ativos ou inativos.
'
Para muitos fármacos, esse é o caso, mas para muitos outros, não. As vezes, o composto é
administrado na forma de um pró-fármaco inativo que deve ser metabolizado ao composto
ativo. Um pró-fármaco é frequentemente desenvolvido de forma intencional para superar
problemas inerentes ao fármaco ativo, tais como absorção oral baixa ou variável. Exemplos
de pró-fármacos incluem a maioria dos inibidores da enzima conversora de angiotensina,
usados para reduzir a pressão sanguínea; o mesilato de dolasetrona (Anzemet®), usado na
prevenção de náuseas e vômito associados à quimioterapia; e o fanciclovir (Famvir®), um
agente antiviral. Muitos fármacos têm metabólitos que aumentam a atividade do composto
administrado, como é o caso da sildenafila (Viagra®), usada no tratamento da disfunção
erétil. Alguns fármacos originam metabólitos que produzem outros efeitos. Por exemplo,
os acilglicuronídeos de alguns fármacos (és teres polares de fármacos formados pela con-
jugação com o ácido glicurônico), que incluem diversos agentes anti-inflamatórios não-
esteroides, reagem com determinadas proteínas e formam compostos com muitos efeitos
adversos, incluindo reações de hipersensibilidade e toxicidade celular.

100 Fármaco no local de absorção

Fármaco no organismo
80
Metabólito eliminado
cu
111
o
60
"
(tJ

-"
( tJ
...,:::J 40
s:::
cu Fármaco excretado
FIGURA 2-6 Percurso do fármaco e do ~
cu
metabólito em cada um dos compartimentos c..
mostrados na Figura 2-5. A quantidade em 20 Metabólito

cada compartimento é expressa como per- no orgamsmo
centual da dose administrada. Neste exemplo,
toda a dose foi absorvida. A qualquer tempo, o
a soma da quantidade molar de fármaco nos o 6 12 18 24
cinco compartimentos iguala-se à dose. Horas
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 37

RESUMO
• O plasma, em vez do sangue, costuma ser usado para medir a exposição sistêmica de
fármacos, pois o sangue pode causar interferências em diversos métodos de quantifica-
-
çao.
• A administração intravascular refere-se à administração do fármaco diretamente na cir-
culação sistêmica (vasos sanguíneos). A administração extravascular refere-se à adminis-
tração em todos os outros locais.
• Os termos farmacocinética, absorção, distribuição, disposição, metabolismo, excreção,
efeito de primeira passagem, recirculação êntero-hepática e compartimento foram de-
finidos.

-
REVISAO DE TERMOS-CHAVE
Absorção Concentração sérica Recirculação êntero-hepática
Absorção sistêmica Disposição Tempo para a concentração
, .
Administração extravascular Distribuição max1ma
Administração sublingual Efeito de primeira passagem Tempo para exposição máxima
Área sob a curva de Excreção Via intramuscular
concentração por tempo Excreção biliar Via intravascular
Biodisponibilidade Exposição inicial Via oral
Com parti menta Exposição sistêmica Via subcutânea
Concentração máxima Exposição sistêmica máxima Vias de administração
Concentração plasmática de lnterconversão metabólica
fármacos Local de administração
Concentração sanguínea de Metabolismo
fármacos Pró-fármaco

PROBLEMAS PARA ESTUDO


As respostas para os problemas encontram-se no Apêndice D.
1. a. Por que o plasma, e não o sangue total ou soro, é o local mais comum para a avalia-
ção sistêmica de fármacos?
b. Em cada uma dessas situações, você esperaria que a concentração do fármaco fosse
mais elevada no sangue total ou no plasma? (Para as situações (1), (2) e (3), o fár-
maco entra rapidamente nas células sanguíneas.)
(1) Extensiva ligação a proteínas plasmáticas, mas nenhuma ligação (superficial
ou penetração) a células sanguíneas. Um exemplo é a varfarina.
(2) Extensiva ligação a componentes celulares do sangue, mas nenhuma ligação a
proteínas plasmáticas. Um exemplo é a acetazolamida.
(3) Nenhuma ligação a proteínas plasmáticas ou a componentes celulares do san-
gue. Um exemplo é a cafeína.
(4) Nenhuma ligação a proteínas plasmáticas ou a células sanguíneas e o fármaco
é incapaz de atravessar as membranas das células sanguíneas. A gentamicina é
um exemplo.
2. Defina os termos listados no segundo objetivo do início do Capítulo 2.
3. A Figura 2-7 mostra o perfil verdadeiro de concentração plasmática por tempo de um
fármaco proteico (linha preta) e de seu metabólito majoritário (linha vermelha) após a
administração de uma dose única intravenosa do fármaco. Somente o fármaco apre-
senta atividade.
38 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

12

FIGURA 2-7 Perfil verdadeiro de con-


centração plasmática por tempo de um fár-
maco proteico (linha preta) e de seu meta-
bólito majoritário (linha vermelha) após a o 6 12 18 24
administração de uma dose única intraveno-
sa do fármaco. Horas

a. Trace uma linha no gráfico demonstrando as medidas (pelo método analítico usa-
do) do perfil de concentração plasmática por tempo resultantes do uso de um
método não específico, que quantifica igualmente o fármaco e o metabólito.
h. Discuta brevemente os possíveis problemas associados ao uso das concentrações
medidas pelo método não específico para a interpretação do perfil farmacocinéti-
co e da resposta do fármaco em função do tempo.
4. Identifique qual(is) da(s) afirmação(ões) abaixo é(são) correta(s) após a administra-
ção de uma dose única oral. Para as incorretas, explique a razão ou sugira correções.
a. Uma recuperação de 100% do fármaco inalterado na urina indica que o fármaco
foi completamente absorvido sistemicamente e não foi metabolizado.
h. A quantidade máxima de fármaco no organismo ocorre quando a taxa de absorção
e a taxa de eliminação são iguais.
c. A taxa de variação na quantidade de fármaco no organismo iguala-se à taxa de eli-
minação após a completa absorção do fármaco.
d. A taxa de variação do fármaco no organismo aproxima-se da taxa de absorção no
tempo para pico de concentração.
e. Um fármaco é marcado com um átomo radioativo. A completa recuperação da
dose radioativa na urina significa que o fármaco é completamente absorvido de
forma sistêmica.
f. Após uma administração intravenosa, um fármaco é completamente recuperado
(100%) na forma de glicuronídeo nas fezes. A excreção fecal é, consequentemen-
te, a via de eliminação desse fármaco.
5. a. A morfina apresenta um substancial "efeito de primeira passagem" após adminis-
tração oral. Explique o significado do efeito de primeira passagem e discuta breve-
mente o impacto na dose oral em relação à dose intravenosa.
h. Você acha que o termo "efeito de primeira passagem" pode ser aplicado a outras
vias de administração além da oral, tais como intramuscular, subcutânea, sublin-
gual, se houver uma perda antes de alcançar a circulação sistêmica?
6. Você considera as administrações transdérmica (aplicada na pele) e intranasal (pulve-
rizada no nariz) como formas de administração parenterais quando a atividade preten-
dida é sistêmica? Discuta brevemente.
OBJETIVOS
O leitor será capaz de:
• Explicar por que a concentração plasmática do fármaco pode servir como uma correlação útil de
resposta.
• Definir os seguintes termos: resistência adquirida, agonista, resposta tudo-ou-nada, antagonista, li-
nha de base, biomarcador, resposta clínica, frequência cumulativa, progressão da doença, endógeno,
exógeno, agonista total, antagonista total, resposta gradual, indutor, inibidor, efeito máximo, resposta
quantal, resposta máxima, agonista parcial, antagonista parcial, farmacodinâmica, placebo, potência,
biomarcador de segurança, especificidade, fator de declividade, desfecho substituto.
• Discutir, resumidamente, as questões envolvidas na determinação do efeito do fármaco.
• Descrever, com exemplos, de que forma a intensidade da resposta gradual é alterada com a concentra-
ção do fármaco no sítio de ação.
• Descrever os parâmetros do modelo que frequentemente caracteriza as relações entre resposta gra-
dual e concentrações plasmáticas.
• Descrever como a resposta quantal está relacionada com a concentração plasmática.
• Discutir o valor relativo de potência, efeito máximo e especificidade na farmacoterapia.
• Discutir, resumidamente, como a condição que está sendo tratada influencia a importância relativa das
características do perfil de exposição por tempo após uma dose única oral do fármaco.

s fármacos produzem um efeito terapêutico quando há um adequado perfil de ex-


posição no sítio de ação. Com frequência, o sítio de ação encontra-se distante do
local de administração, sendo um bom exemplo dessa situação os fármacos antidepressivos
administrados oralmente. Para esses fármacos, a exposição no sítio de ação, localizado no
cérebro, ocorre com a chegada do fármaco por meio da circulação sistêmica. Como a con-
40 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

centração no cérebro não é (ou raramente é) medida, assim como em qualquer outro sítio
de ação no organismo, a medida da exposição sistêmica ao fármaco costuma oferecer um
bom substituto para a exposição no sítio de ação. Embora o papel potencial dos metabóli-
tos deva ser lembrado, conforme mencionado no Capítulo 2, a discussão subsequente é ba-
seada na premissa de que o composto administrado determina a resposta farmacológica.
Os fármacos interagem com componentes do organismo para produzir uma resposta.
Esses componentes normalmente são proteínas, como enzimas ou receptores, mas também
podem ser um gene ou o próprio DNA. Quando atuam em enzimas, os fármacos podem ser
indutores, levando a um aumento da síntese da enzima, ou ativadores, que causam um au-
mento da sua atividade. Eles também podem atuar como inibidores, reduzindo a atividade
enzimática. Da mesma forma, outros fármacos produzem seus efeitos por meio do fenôme-
no de up ou doum-regulation de proteínas responsáveis pelo efeito do fármaco, aumentando
ou diminuindo sua concentração. Fármacos que atuam em receptores são chamados de
agonistas ou antagonistas, dependendo se aumentam ou diminuem a resposta funcional do
receptor. Quando produzem o efeito máximo possível, são chamados de agonistas totais ou
antagonistas totais. Compostos que não conseguem alcançar o efeito máximo, mesmo em
concentrações muito altas, são chamados de agonistas parciais ou antagonistas parciais.
Neste capítulo será considerada a relação entre a resposta e a exposição sistêmica,
ou seja, a farmacodinâmica. Nos capítulos subsequentes, se integrará a farmacocinética
com a resposta ao longo do tempo, tratando-se, portanto, da modelagem farmacocinética-
farmacodinâmica (modelagem PK/PD) por meio da união de um modelo farmacocinético
com um modelo farmacodinâmico, de modo que se obtenha uma descrição completa da
relação entre a administração do fármaco e a resposta ao longo do tempo.

Existem várias formas de classificar a resposta. Clinicamente, a mais importante é aquela


que define o efeito produzido em desejado ou adverso. No entanto, essa classificação for-
nece pouca informação a respeito dos mecanismos envolvidos. Por exemplo, para alguns
fármacos o efeito adverso produzido é apenas uma extensão do efeito desejado, sendo
inteiramente previsível a partir da sua farmacologia. Um exemplo é o anticoagulante oral
varfarina. Esse fármaco é usado para reduzir o risco de desenvolvimento de embolismo
por diminuir a tendência de formação do coágulo sanguíneo, enquanto o efeito adverso e
potencialmente fatal é a hemorragia interna devido à anticoagulação excessiva. Em vários
outros casos, o efeito adverso ocorre por uma via bastante diferente e muitas vezes por
um mecanismo imprevisível, como a toxicidade hepática ou cardíaca causada por alguns
antibióticos.
Outra forma de classificação é a partir da medida do efeito do fármaco, que pode ser uma
resposta clínica, um desfecho substituto* (surrogate end point) ou um biomarcador. As res-
postas clínicas podem ser divididas em medidas subjetivas e objetivas. Medidas subjetivas são
aquelas em que o paciente se autoavalia com relação a bem-estar, sensação de náusea e maior
mobilidade; as quais, coletivamente, fazem parte da medida global de "qualidade de vida".Já
exemplos de medidas objetivas são o aumento da sobrevida, a prevenção do acidente vascular
cerebral (AVC) e a prevenção de fratura óssea. No entanto, embora as medidas objetivas sejam
claramente relevantes em termos terapêuticos, permanece a necessidade de outras medidas
em diversos casos, pois a resposta clínica pode não se manifestar por muitos anos e uma me-
dida mais imediata torna-se necessária para guiar a terapia ou simplesmente para confirmar

* N. de T.: O termo end point, traduzido como desfecho, refere-se a variáveis que permitem avaliar a eficácia
da terapia ou o efeito da intervenção. A expressão surrogate end point foi traduzida como desfecho substituto, e
clinical end point como desfecho clínico.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 41

se um efeito está sendo produzido. Um exemplo é o uso de agentes anti-hipertensivos para


reduzir o risco de morbidades ou sequelas severas associadas à hipertensão prolongada, tais
como a insuficiência renal, a cegueira e a mortalidade prematura. Esses desfechos tornam-se
evidentes somente após alguns anos de tratamento prolongado. Uma medida mais rápida,
imediata e simples do efeito que se relaciona ao resultado clínico e que deve ser utilizada
para guiar a terapia é a redução da pressão sanguínea dos pacientes hipertensos para valores
dentro da faixa considerada normal. Como a redução da pressão sanguínea demonstrou, em
estudos de grande porte, uma correlação com o efeito clínico, essa medida é chamada de des-
fecho substituto; nesse caso, um resultado que faz parte do curso causal do efeito clínico.
A última categoria de resposta é o biomarcador que, em linhas gerais, pode ser considera-
do como qualquer efeito mensurável produzido pelo fármaco. Pode ser uma alteração em um
teste laboratorial, como a glicose sanguínea quando se avalia um fármaco antidiabético; uma
alteração em um teste fisiológico, como o tempo de resposta em um teste de direção simulado
quando se avalia um antidepressivo a respeito das possíveis modificações no reflexo motor;
ou a ligação de um fármaco marcado com um emissor de pósitrons a um receptor específico
no cérebro utilizando a tomografia por emissão de pósitrons (PET) , uma técnica não-invasiva
que mede externamente a localização e a quantidade de um composto marcado no cérebro.
Esses são exemplos de biomarcadores que pretensamente se relacionam de alguma
forma com a ação desejada do fármaco. Outros biomarcadores, chamados de biomarca-
dores de segurança, são medidas gerais, não relacionadas especificamente com o fármaco,
utilizadas para monitorar seus potenciais efeitos adversos. São exemplos de biomarcadores
de segurança os testes de função hepática, contagem de leucócitos, velocidade de hemos-
sedimentação e sangue oculto nas fezes. Os fármacos muitas vezes produzem múltiplos
efeitos, e o biomarcador pode não estar totalmente relacionado ao efeito clínico do medi-
camento. Nesse sentido, todas as respostas farmacodinâmicas são biomarcadores, a menos
que sejam aceitas como a resposta clínica, o que raramente ocorre, ou demonstrem, por
meio de uma avaliação rigorosa, a capacidade de prever a resposta clínica, situação em
que são classificadas como desfecho substituto. Evidentemente os biomarcadores têm mais
chances de ser utilizados como desfechos substitutos se fazem parte do curso causal entre a
ação do fármaco e a resposta clínica.
A maioria dos fármacos utilizados atua de forma reversível, de tal modo que o efeito é
revertido quando a concentração é reduzida no sítio de ação. Uma exceção são os fárma-
cos antineoplásicos da classe dos agentes alquilantes, como o bussulfano. Esses compostos
se ligam de forma covalente e, portanto, irreversível ao DNA, causando morte das células
proliferativas, aproveitando-se do fato de que as células tumorais se reproduzem com mais
rapidez do que as células sadias do organismo. Muitas respostas produzidas são graduais,
assim chamadas porque a magnitude da resposta pode ser escalonada ou graduada de
modo individual. Um exemplo de resposta gradual, demonstrado na Figura 3-1, é a aneste-
sia produzida pela cetamina administrada por via intravenosa.
A intensidade da resposta varia de forma contínua com relação à concentração do fár-
maco no plasma. Outras várias respostas farmacológicas e adversas não ocorrem de modo
contínuo, e são conhecidas como respostas quantais ou tudo-ou-nada. Um exemplo óbvio e
extremo de um evento adverso do tipo tudo-ou-nada é a morte. Outro exemplo é a supres-
são da arritmia cardíaca: ela é ou não é suprimida.

F... . ..~·; .,. ,. • ,.. -.· . ·-·- ----·-.----------+i


:z, ,.,,--.
AjYAL11AÇ~0 1 DO:EfEIIO\O.o .· iliARMACQ;.

A maioria dos fármacos não está presente naturalmente no organismo e, assim, quando é
encontrada no plasma podemos ter certeza de que foi administrada. As exceções são os fár-
macos que normalmente são produzidos pelo organismo, ou seja, compostos endógenos,
como a insulina. A insulina, uma proteína secretada pelo pâncreas, encontra-se sempre
42 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

FIGURA 3-1 Modificações na frequên- 100


S(+)-Cetamina
cia eletroencefalográfica média são acompa-
nhadas para quant ificar o efeito anestésico
da R(-)-cetamina e da S(+)-cetamina em um
indivíduo que recebeu uma infusão desses
80 t
(tJ
c: cso Emáx
dois isômeros óticos em ocasiões separadas. -
(tJ
(tJ
·-
É demonst rada a redução percentual na fre- E:g 60
quência média versus a concentração plas-
c:
Ql
E
~ .!!! R(-)-Cetamina
mática. Embora ocorra uma curva caracterís- Ql u
Q.C:
tica em forma de S, ou sigmoidal, para os dois o 40
t
<QI
l(tJ ::::J
u-CT'
compostos, as curvas diferem quanto ao efei- ::::J ~
to máximo alcançado, Emáx• e à concentração "-
necessária para produzir 50% do Emáx• C50 • Es-
~
20 .._ E máx

sas relações podem ser consideradas diretas, c so


uma vez que um descompasso de tempo sig-
nificativo não foi encontrado entre a respost a o
e a concentração (Reproduzida de Schuttler
}, Stoeckel H, Schweilden H, et al. Hypnotic
o 1 2 3 4 5
drugs. In: Stoeckel H, ed. Quantitation, Mod- Concentração plasmática (mg!L)
eling and Control inAnesthesia. Stuttgart: Ge-
orge Thieme Verlag, 1985: 196-210.)

em uma concentração basal no plasma, sendo necessária uma correção na concentração


medida quando o objetivo é caracterizar a cinética da insulina administrada externa ou
exogenamente. Ao contrário da concentração plasmática, quando se quer avaliar o efeito
do fármaco, uma linha de base quase sempre está presente. Por exemplo, fármacos anti-
hipertensivos atuam reduzindo a pressão sanguínea de pacientes hipertensos. Nesse caso,
o efeito do fármaco é a diferença entre a pressão sanguínea basal e a pressão sanguínea
quando o paciente está recebendo a terapia anti-hipertensiva. Para muitos fármacos, existe
um fator adicional que deve ser considerado: o efeito placebo. O efeito placebo é um des-
vio do valor basal produzido quando o paciente recebe um produto para o tratamento que
tem a aparência do medicamento, porém sem o princípio ativo. O efeito placebo pode ser
atingido pela administração ao paciente de um comprimido com aparência e gosto idên-
ticos ao comprimido que contém o fármaco. Dessa forma, de um modo geral, quando se
objetiva avaliar a resposta após a administração do medicamento, pode-se escrever:

Resposta Resposta + Resposta + Linha de base


Eq. 3-1
medida do fármaco do placebo
Uma questão adicional que também deve ser considerada é que não somente ares-
posta do fármaco varia com o tempo após a administração, mas também, muito frequen-
temente, o efeito placebo e a linha de base sofrem variações. Assim, separar e caracterizar
o verdadeiro efeito do fármaco requer cuidado e atenção com esses fatores. O mesmo é
válido para a avaliação do efeito desejado e adverso. Alguns exemplos serão considerados
para ilustrar essa questão.
A Figura 3-2 mostra o FEV1 (volume expiratório forçado em um segundo, indicativo
do nível de capacidade pulmonar total), uma medida comum da função respiratória em
função do tempo seguida à administração oral do placebo e de uma dose de 10 mg de
montelucaste (Singulair®), um antagonista específico dos receptores de leucotrienos que
melhora a função pulmonar. Observa-se uma apreciável resposta ao placebo e também um
efeito positivo do montelucaste, demonstrado pela diferença no FEV1 entre os dois trata-
mentos, que se mantêm durante o período de 24 horas do estudo. Nesse estudo e também
em outros, não há uma avaliação específica e independente das modificações normais na
linha de base ao longo do tempo; tais modificações são incluídas na avaliação do tratamen-
to farmacológico e do placebo e assume-se que são independentes do tratamento.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 43

.-
>
w 20
FIGURA 3-2 A figura demonstra as mo-
LI..
o 11)
cu
dificações no FEV1 (volume expiratório força-
r: do em um segundo), uma medida da função
o 10
110 .o respiratória, durante o tempo após a adminis-
u- cu 15
10"0
u
·- 10
tração de uma dose única de placebo ou mon-
~.r:
telucaste (10 mg), um antagonista específico
"o=
r:
E 10 10 do receptor de leucotrienos. Observa-se uma
cu"
.... apreciável diferença no FEV 1 entre os dois tra-
"::s ·-
-~
10 ....
10
tamentos que é sustentada durante o período
~ Q. 5 de resposta de 24 horas. Também se pode
r: 10
cu observar o efeito positivo do montelucaste,
I:!
~ evidenciado pela diferença no FEV1 entre os
o tratamentos, também sustentado durante o
o 6 12 18 24 período de avaliação do estudo (24 horas).
Horas após a administração (Reproduzida de Dockhorn R}, Baumghartner,
RA, Leff}A, et ai. Comparison of the effects of
intravenous and oral montelukast on airway
function: a double blind, placebo controlled,
three period, crossover study in asthmatic pa-
tients. Thorax 2000; 55: 260-265.)
...
As vezes a linha de base é relativamente estável durante o período de avaliação do efei-
to. No entanto, nem sempre esse é o caso. Muitos processos fisiológicos sofrem modificações
rítmicas no tempo. Para alguns, o período do ciclo aproxima-se de um d ia (o chamado ciclo
circadiano), tal como acontece com o hormônio cortisol. Para outros, o período é muito
menor ou maior do que um dia, às vezes tão longo quanto um mês, como o que ocorre para
os hormônios associados ao ciclo menstrual. Nesses casos, compensar a linha de base é mui-
to difícil. Retornando à Figura 3-2, observa-se que, após a administração do placebo, o FEV1
inicialmente aumenta com o tempo e depois decai (com um perfil temporal algo similar ao
observado durante a administração do fármaco). No entanto, sem os dados isolados relati-
vos à linha de base, não é possível saber quanto dessa mudança ao longo do tempo é devida
às modificações na função da linha de base e quanto se deve ao placebo. O efeito placebo
pode ser sutil mesmo quando é utilizada uma avaliação objetiva, como a perda de peso. Esse
efeito é, em geral, expressivo quando são avaliados efeitos subjetivos como o sentimento de
bem-estar ou depressão ou a sensação de náusea ou tontura. Na verdade, a interação entre a
mente e os vários processos fisiológicos pode ser muito forte. Uma vez que o efeito placebo
pode ser significativo, o ensaio duplo-cego, controlado por placebo, no qual nem o médico
nem o paciente sabem se o tratamento placebo ou o tratamento ativo está sendo administra-
do, costuma ser utilizado para a avaliação dos efeitos dos fármacos.
O benefício clínico de vários fármacos requer que o tratamento seja continuado por
vários meses ou anos. Durante esse tempo, a própria linha de base pode sofrer alterações,
refletindo o curso natural da doença ou condição. Considere, por exemplo, os dados da
Figura 3-3, que mostram a modificação na força muscular média em um grupo de meninos
com distrofia de Duchenne, uma doença muscular degenerativa associada a uma deficiên-
cia genética. O objetivo do estudo foi avaliar o benefício potencial do corticosteroide pred-
nisona. O estudo foi randomizado e duplo-cego. Os pacientes foram distribuídos em um
dos três tratamentos: placebo, 0,3 mg/kg de prednisona ou 0,75 mg/kg de prednisona na
forma de uma cápsula d iária, durante os seis meses do estudo.
Os dados desse estudo mostram d iversos pontos interessantes. Primeiro, o placebo pro-
duziu no mínimo um discreto benefício inicial quando comparado à progressão natural da
doença; no entanto, tal benefício não foi significativo. Segundo, a prednisona mostrou um
efeito positivo dose-dependente. Para pacientes que receberam 0,3 mg/kg diários de pred-
nisona, a força muscular aumentou até um valor máximo ao final do primeiro mês de trata-
mento e, então, decaiu em paralelo com o curso natural da doença. Isso indica que o ganho
benéfico não é muito duradouro para essa dose. Um comportamento similar foi observado
44 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

0,4

"'~ 0,2
.E
•Q)
"'
"'os::::: ·-
"C
FIGURA 3-3 Média das alterações no '{3. E
escore de força muscular média para os gru- ~ ...
pos tratados com placebo e prednisona (he-
xágono colorido, 0,3 mg/kg por dia; triângulo
-
Q),!g
.,

"'
Q)
:::l
u
11)
:::l
-· .......

"C E
colorido, 0,75 mg/kg por dia) de pacientes ~ -0,2
com distrofia de Duchenne. A linha sólida
contínua representa o curso natural médio da w
8
11) ....
doença observada em um grupo de 177 pa-
cientes que não receberam tratamento. (Re- -0,4 +---r------,.-----r---...,.....--.,....-----,
produzida de Griggs RC, Moxley RT, Mendell o 2 4 6
}R, et al. Prednisone in Duchenne distrophy.
Arch Neurol1991; 44: 383-388.) Meses

no grupo de pacientes que recebeu O,75 mg/kg diários, exceto que o ganho benéfico foi
maior e perdurou por aproximadamente três meses de tratamento antes de começar a decair
em paralelo com a história natural da doença. A partir desses achados, pode-se concluir que
a prednisona produz um alívio nos sintomas, mas não altera o curso da doença.
A Figura 3-4 demosntra em linhas gerais a distinção entre o alívio sintomático e a cura,
tendo como pano de fundo o curso natural de uma função fisiológica. Uma característica
das funções fisiológicas é que tendem a declinar com o avanço da idade a partir dos 20
anos, aproximadamente. A taxa desse declínio varia para as diferentes funções, mas costu-
ma apresentar-se em torno de 1% ao ano (ver também o Capítulo 11, Variabilidade). Muitas
doenças crônicas aceleram essa taxa de declínio, como ocorre em pacientes com doença
renal crônica ou Alzheimer. Conforme já mencionado, a prednisona promove uma me-
lhora sintomática por tratar os sintomas da doença, mas não a própria doença. De forma

FIGURA 3-4 Diagrama esquemático


ilustrando os vários cenários de efetividade
de um fármaco usado para tratar pacientes
acometidos por uma doença que acelera a
100
taxa de declínio de uma função fisiológica, ...,___ Progressão natural
em comparação com indivíduos sadios. O com a idade
tratamento é sintomático se após um pe- 80
ríodo de benefício inicial a função medida Cura
retorna para a mesma taxa de declínio ob- Q) "'
E
"C ·x
servada em pacientes que não receberam o
tratamento. O tratamento é estabilizante se
-~ '"'
.,
E Q)
60
Progressao Estabilização
detiver a doença, fazendo com que a função
volte a ter a mesma taxa de decaimento que
s:::::"C
~"C
Q)"'
40
da doença
''
a observada para indivíduos sadios; ele pode
Q) · -
c. .2: ., ''
também impedir, temporariamente, uma "' 20 Alívio '' ....
maior deterioração de uma função. A cura sintomático ~ IJII
é alcançada se o tratamento farmacológico Tratamento farmacológico
faz com que a função, no paciente, retorne
ao decaimento fisiológico normal que ocorre o 20 40 60 80
com a idade. A efetividade do fármaco pode,
é claro, situar-se em qualquer lugar dentro Tempo em anos após os
desses extremos. 20 anos de idade
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 45

alternativa, um fármaco pode modificar a progressão da doença, estabilizando a função,


de tal modo que a mesma retorne a sua taxa de declínio fisiológico normal. Um fármaco é
curativo se restaura a função, no paciente, aos níveis normais esperados para um indivíduo
sadio. Por exemplo, alguns fármacos curam certos tipos de câncer, fazendo com que o
paciente não manifeste mais os sinais da doença e possa viver uma vida normal- esse é um
exemplo de cura de longa duração. Um exemplo de cura de curta duração é a supressão
de uma cefaleia grave por estresse, que fracassa em retornar. Obviamente, existem muitas
nuances de efetividade entre o alívio sintomático e a cura de longa duração.

RIELACIONANDO CONCENTRAÇÃO À RESPOSTA


I

Como os sítios de ação localizam-se predominantemente fora do sistema vascular, é comum


ocorrerem atrasos entre a concentração plasmática e a resposta produzida. Esses atrasos po-
dem obscurecer as relações entre concentração e resposta. Uma solução possível é medir a
concentração no sítio de ação. Embora isso possa ser feito em um tecido isolado, não costuma
ser uma possibilidade prática em humanos. Desconsiderando questões éticas e técnicas sobre
essa possibilidade, muitas respostas observadas in vivo representam uma integração de múlti-
plos efeitos em diversos locais do organismo. Outra abordagem é desenvolver um modelo que
incorpore a movimentação do fármaco ao longo do tempo entre o plasma e o sítio de ação,
prevendo, assim, as concentrações no "sítio de efeito" que podem, então, ser relacionadas à
resposta. Outra possibilidade, ainda, é relacionar as concentrações plasmáticas com a resposta
sob condições em que a concentração é mantida constante por meio da administração do fár-
maco por infusão contínua, que afasta a necessidade de considerações sobre o curso temporal
da distribuição. Qualquer que seja a abordagem adotada, a relação concentração-resposta
resultante, para a maioria dos fármacos, apresenta características comuns.

Resposta gradual
A resposta aumenta com a concentração em concentrações baixas e tende a se aproximar
do valor máximo com concentrações elevadas. Esse efeito pode ser visto para o anestésico
cetamina, como ilustrado na Figura 3-1. A R(-)-cetamina e aS (+)-cetamina são isômeros que,
como racemato (mistura de 50:50 =%dos isômeros), constituem o anestésico intravenoso
(IV) comercialmente disponível, a cetamina. Embora ambos os compostos apresentem efeito
anestésico, eles diferem claramente entre si. Não somente a resposta máxima (Emáx) é menor
com a R(-)-cetamina do que com a S(+)-cetamina, mas também a concentração requerida
para produzir 50% do Emáx' denominada C5 0, é maior ( 1,8 mg/L versus O, 7 mg/L). Embora as
razões dessas diferenças não sejam claras, tais observações ressaltam a importância que a este-
reoquímica pode ter na resposta farmacológica bem como comprovam que os fármacos que
atuam nos mesmos receptores não produzem necessariamente a mesma resposta máxima.
Uma equação para descrever a resposta E associada aos tipos de observações vistos na
Figura 3-1 para a cetamina é:

Emáx. c r
E = ---====---- Eq. 3-2
c r +Cr
50

onde Emáx e C 50 já foram definidos e y é o fator de declividade* que ajusta a inclinação da


curva em torno do valor C 50 • A intensidade da resposta normalmente é a mudança do va-

* N. de T.: O símbolo yna Equação 3-2 refere-se ao fator de Hill, que os autores denominaram steepnessfactor,
que foi traduzido, desse modo, como fator de declividade.
46 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

lor basal expressa como uma diferença absoluta ou percentual. São exemplos o aumento
da pressão sanguínea e a diminuição da glicose no sangue, expressos como percentual
da linha de base. Deve-se sempre lembrar que o fármaco livre é quem conduz a resposta
e, consequentemente, a concentração livre deve ser utilizada ao relacionar a resposta à
exposição sistêmica, em particular quando a ligação às proteínas plasmáticas varia.
Embora empírica, a Equação 3-2 apresenta amplas aplicações. Certamente tem as se-
guintes propriedades: quando C = O, E é zero; quando C excede em muito C50 , a resposta
se aproxima de Emáx· A Figura 3-5A mostra a influência do y na inclinação da relação con-
centração-resposta.
Quanto maior o valor de y, maior é a mudança na resposta em função da concentração
próxima ao valor de C50• Por exemplo, se y = 1; substituindo na Equação 3-2, as concen-
trações que correspondem a 20% e 80% da resposta máxima são 0,25 e 4 vezes o valor
de C50 , respectivamente; uma variação de 16 vezes. No entanto, se y = 2, as concentrações
correspondentes serão 0,5 e 2 vezes o valor de C50, apresentando uma variação de somente
4 vezes. Usando a redução da frequência cardíaca durante a prática de um exercício pa-
dronizado como uma medida da resposta do propranolol, observa-se um valor médio de
y próximo a 1 (Figura 3-6A). Em geral, o valor de y situa-se entre 1 e 3. Ocasionalmente,
quando apresenta valores muito altos, o efeito aparece quase como uma resposta do tipo
tudo-ou-nada, pois a faixa de concentração associada às respostas mínima e máxima torna-
se muito estreita.
Uma maneira comum de representar os dados de concentração-resposta é por meio
do gráfico da intensidade da resposta em função do logaritmo da concentração. A Figura
3-5B apresenta essa transformação para a curva da Figura 3-5A. Tal transformação é usual
pois expande a parte inicial da curva, onde as respostas mudam consideravelmente com
uma pequena mudança na concentração, e contrai a parte final da curva, onde uma
grande mudança na concentração produz somente uma ligeira alteração na resposta.
Essa transformação também mostra que entre cerca de 20% e 80% do valor máximo
a resposta parece proporcional ao logaritmo da concentração, independentemente do
valor do fator de declividade, y. Essa relação ocorre com o propranolol com as concen-

Fator de declividade 100


100
Fator de
...,111nJ 80 ...,111nJ 80 declividade
o o
0..
111
1 0..
111
~ nJ 0,5 ~ nJ 60 0,5
nJ E 60 E
"
-
·-X
•tO "
nJ
·-X
...,~
- •tO
E 40 ...,~ E 40
c c
C1l C1l
~ ~
C1l
0.. 20 0..
C1l 20

o~~--~~~--~~~--~-r~ 0~~--~~~----~~~
o 1 2 3 4 5 0.1 1 10
A Concentração/ C50 B Concentração/ C50

FIGURA 3-5 Curvas de concentração-resposta linear (A) e semilogarítmica (B), previstas de acordo com a
Equação 3-2, para três fármacos hipotéticos que apresentam mesmo valor de C50, mas diferentes valores para o
fator de declividade, y. Nas concentrações baixas, o efeito aumenta quase linearmente com a concentração (A)
quando y = 1, aproximando-se do seu valor máximo nas concent rações altas. Quanto maior o valor de y, maior
é a declividade na variação da resposta ao redor do valor de C50 • Entre 20 e 80% do efeito máximo, a resposta
parece ser proporcional ao logaritmo da concent ração (B) para todos os valores de y. As concentrações estão
expressas em relação a C50•
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 47

40
(tJ

"''ov-rov
(tJ


l(tJ
30
::s ·-
"''"E
cu (tJ
'- v
cu
"''- ·-cv
(tJ
20

ftJ <CU
::s ::s
~O"
cu ~ 10
~-
cu
o.
FIGURA 3-6 A. A resposta do propra-
o nolol, medida pelo percentual de redução da
o 10 20 30 t aquicardia induzida pelo exercício, aumenta
com o aumento da concent ração livre plas-
A Concentração livre, ~g/L mática do fármaco. B. Os mesmos dados que
em A, exceto que agora a concentração é
40 plotada em escala logarítmica. Os pontos re-
(tJ

"'''{3.o ~
(tJ

30
presentam as medidas após dose oral única e
múltipla (diariamente) de dois comprimidos
::s ·-
"''"E de 80 mg de propranolol (•) ou cápsulas de
~
-8
{3
.~
v 20
• liberação modificada de 160 mg (colorido)
em um único indivíduo. A linha sólida repre-
-ftJ c
<CU
::s ::s senta o ajuste dos dados pela Equação 3-2. A
1: c:T
resposta parece seguir o modelo do Emáx com
cu ~ 10
~- um yde 1, Emáxde 40% e C50 de 5,3 ~g/L. (Re-
~
produzida de Lalonde RL, Straka R), Pieper )A,
o et al. Propranolol pharmacodynamic model-
O, 1 1,0 10,0 100,0 ing using unbound and total concentrations in
healthy volunteers. j Pharmacokinet Biopharm
B Concentração livre, ~g/L 1987; 15: 569-582.)

trações livres de 1 a 1O pg/L, como mostrado na Figura 3-6B, após a transformação dos
dados da Figura 3-6A.
A maior resposta produzida clinicamente por alguns fármacos pode ser menor do
que aquela farmacologicamente possível. Por exemplo, para um fármaco estimulante da
frequência cardíaca, o sistema cardiovascular inteiro pode deteriorar e o paciente pode
morrer antes de a frequência cardíaca atingir seu valor máximo. Outros efeitos adversos
de fármacos ou metabólito(s) podem, além disso, limitar a concentração máxima tolerada
in vivo. Como regra, é mais difícil definir o Emáx de um agonista do que de um antagonis-
ta. Para um antagonista, tal como um bloqueador neuromuscular usado para impedir o
movimento muscular durante uma cirurgia, o efeito máximo possível é fácil de ser identi-
ficado; ele é a ausência de uma resposta mensurável. Em outras palavras, a paralisia total
do músculo. Para um agonista, nem sempre é possível determinar o máximo da resposta
que pode ser produzida.

Resposta quantal
Todos os exemplos precedentes são de respostas graduais. Ao contrário de uma resposta
gradual, a resposta quanta!, sendo uma resposta tudo-ou-nada e descontínua, não pode ser
correlacionada de maneira contínua com a concentração. Em vez disso, a resposta total é
avaliada pela frequência cumulativa ou pela probabilidade de ocorrência do evento com
a concentração. Isso é ilustrado na Figura 3-7 pelo gráfico de frequência cumulativa do
controle satisfatório da analgesia em pacientes que receberam o analgésico opioide alfen-
tanila como suplemento à anestesia com óxido nitroso durante cirurgia. Nesses casos, C 50
48 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

FIGURA 3-7 Relação entre a frequência


cumulativa na resposta satisfatória versus a
concent ração arterial média obt ida para a
alfentanila, um analgésico opioide, durante
o período operatório em t rês grupos de pa-
cientes cirúrgicos que receberam anestesia
com óxido nitroso. Observe, para qualquer 100 ..
, ---
,
grupo, a estreita faixa de concentração da al-
fentanila que começa a produzir uma respos-
--
CIJ-

e "'
~
E:
::::J
~ 80
Cirurgia ~
de mama
I
,, ,
o E: I
ta satisfatória em alguns pacientes e a que v
~
CIJ
I
I

CIJ CIJ I
produz uma resposta satisfatória em todos os "'Co.. 60 I
CIJ- (
pacientes. Observe também que a concent ra- "'C o I

ção necessária para produzir 50% de resposta "' ·-


"'C ....
I

satisfatória está na ordem: mama (0,27) < =...,


·- "·0
.0~
40 Cirurgia /\
abdominal 1
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Cirurgia
abdome baixo (0,31) < abdome alto (0,42). .o
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(Reproduzida de Ausem ME, Hun CC, Stanski e "'
o. 11)
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__ , alta
DR, et ai. Plasma concentration of alfentanil
required to supllement nitrous oxide anesthe-
o
sia for general surgery. Anesthesiology 1986;
o 0.2 0.4 0.6
65:362-373. Reproduzido com a autorização Concentração plasmática
de)B Lippincott.) da alfentanila, mg/L

refere-se à concentração que produz uma resposta pré-determinada em 50% dos pacientes,
e a forma da curva cumulativa de probabilidade-concentração é determinada pelos valores
de distribuição dos pacientes da população. Além disso, Figura 3-7 ilustra a concentração
necessária para produzir um efeito que pode variar com a aplicação específica. Nesse caso,
os valores médios de C50 para os três procedimentos cirúrgicos são, em ordem, abdome alto
>abdome baixo> mama. Como com outros opioides, a frequência cumulativa da curva
resposta-concentração é muito íngreme para os três grupos. Coletivamente, esses dados
evidenciam que a administração de alfentanila deve ser aJustada às necessidades individuais
dos pacientes para manter um controle anestésico adequado.
'
As vezes, um limite é estabelecido para uma resposta gradual, abaixo do qual se diz
que o efeito não ocorre clinicamente. Por exemplo, o efeito tóxico potencial da terapia
anti-hipertensiva é a excessiva queda da pressão sanguínea. A redução da pressão sanguí-
nea produzida por anti-hipertensivos é uma resposta gradual, mas a toxicidade h ipotensiva
ocorre somente se a pressão sanguínea cair em demasia. Aqui, o desfecho clínico é tudo-
ou-nada, mas a resposta farmacológica é gradual. Outro exemplo comum é a classificação
do alívio da dor em suave, moderada ou total para fármacos que agem de forma reversível
nos receptores da dor. Novamente, os desfechos clínicos são quantais, mas a resposta far-
macológica é gradual.

Características desejáveis
Há uma tendência em se pensar que a característica farmacodinâmica mais importante de
um medicamento é a sua potência, expressa pelo seu valor de C50• Quanto menor o valor
de C 50 , maior é a potência do fármaco. Certamente, a potência é importante, mas diversos
outros fatores também o são- se não mais importantes do que a potência. Um deles é a
especificidade do fármaco, ou seja, a maior produção de efeitos desejados em relação aos
indesejados. Uma maneira de elevar a potência de fármacos é aumentar sua lipofilicidade,
por exemplo, pela adição de grupos lipofilicos na molécula que aumentam a ligação ao sí-
tio de ação. No entanto, tal abordagem também tende a aumentar sua ligação não especí-
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 49

fica com muitos outros sítios no organismo e pode resultar em aumento ou diminuição da
sua especificidade total. Outro fator muito importante é o efeito máximo, isto é, o maior
efeito possível que pode ser atingido pelo fármaco, Emáx· Retornando ao exemplo da ce-
tamina, é evidente que não importa quanto se aumente a concentração da R(-)-cetamina:
não se consegue a mesma resposta máxima obtida para o isômero S-( +). Claramente, se
a resposta terapêutica desejada exige que o efeito seja maior do que o conseguido com a
R(-)-cetamina, então não importa o quão potente é esse composto: ele seria de baixo valor
terapêutico quando administrado sozinho. O último fator farmacodinâmico importante é
o fator de declividade, y. Se for muito alto, pode dificultar o controle do uso do fármaco,
pois um pequeno deslocamento das concentrações em tomo de C 50 causaria uma mu-
dança de efeito de zero para efeito máximo e vice-versa. Em contrapartida, se o valor de y
for muito pequeno, grandes alterações de concentração são necessárias para causar uma
modificação significativa na resposta, particularmente além do valor de C 50 _ O desejável é
obter-se um valor entre esses dois extremos.

Até agora, as relações entre a resposta e as medidas de exposição do fármaco foram explo-
radas. Na prática clínica, deve-se tomar decisões sobre a posologia para assegurar o melhor
benefício ao paciente nas circunstâncias em que este receberá o medicamento. Essa é uma
decisão complexa que envolve considerações sobre muitos fatores, incluindo não somente
a farmacocinética e farmacodinâmica do fármaco, mas também a natureza da doença a ser
tratada e os aspectos clínicos e sociais do paciente. Alguns desses aspectos são considerados
no decorrer deste livro. Entretanto, neste momento, algumas questões gerais centradas nas
relações exposição-resposta devem ser levadas em conta.
Os fármacos são administrados para atingir objetivos terapêuticos; a questão prática
é: qual a melhor maneira de fazer isso? Uma abordagem é examinar a farmacocinética do
fármaco. A Figura 3-8 ilustra curvas típicas de concentração plasmática por tempo de fár-
macos administrados em dose única por via oral.
Pode-se então perguntar: qual característica do perfil de exposição é mais impor-
tante no contexto do objetivo terapêutico desejado? Pode-se argumentar que a atenção
sempre deve ser colocada para o fármaco livre, uma vez que ele é o componente ativo,
pois o fármaco ligado é muito grande para atravessar as membranas e interagir com
diversos sítios-alvo. Mas, como discutido no Capítulo 2, desde que a fração livre plasmá-
tica do fármaco não varie muito (o que frequentemente ocorre), relacionar a resposta
à concentração total do fármaco no plasma é razoável. Na Figura 3-8A são mostrados os
perfis de concentração por tempo de dois fármacos que atingem a mesma concentração
máxima (Cmáx) e levam o mesmo tempo para atingir Cmáx (tmáx), mas diferem na ciné-
tica de declínio das concentrações após o pico. Para alguns fármacos cujo objetivo é a
administração crônica, somente é importante manter a concentração plasmática acima
da concentração mínima definida, abaixo da qual apenas um efeito clínico mínimo ou
nenhum efeito é observado, mesmo que uma resposta farmacológica possa ser medida
em concentrações ainda mais baixas. Nesse caso, há uma vantagem distinta para os fár-
macos que apresentam declínio mais lento de exposição, pois a duração de seu efeito
clínico é claramente maior.
Para outros fármacos, no entanto, como aqueles administrados para o alívio da cefa-
leia, o fator crítico é atingir rapidamente a concentração adequada, depois da qual a manu-
tenção da exposição toma-se menos importante. Logo, Cmáx e tmáx tomam-se determinantes
importantes da eficácia. Nesse caso, há pouca diferença entre os dois fármacos da Figura
50 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

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A Horas B Horas

FIGURA 3-8 Representação esquemát ica do perfil plasmático de concentração por tempo após uma
dose única oral. A. Dois fármacos que produzem pico de concentração e t empo para o pico similares, mas um
decai mais lentamente que o out ro, criando uma exposição total (ASC) maior e concentrações mais elevadas
por mais tempo. B. Um fá rmaco que produz a mesma ASC t otal quando administrado em duas ocasiões, mas
em uma delas a concent ração de pico é mais baixa e ocorre em tem po mais prolongado devido à abso rção
mais lent a.

3-8A. Entretanto, pode haver benefícios na rápida queda da concentração plasmática se


a exposição prolongada do fármaco conduzir a um risco aumentado de efeitos adversos.
Agora consideremos os eventos cinéticos descritos na Figura 3-8B em que a exposição total
(ASC) é a mesma para o fármaco, mas a entrada é mais lenta em um caso do que no outro ,
conduzindo a um declínio mais lento na concentração. Uma entrada mais lenta pode ser
uma desvantagem se a resposta for relacionada diretamente à concentração, porque Cmáx
seria muito baixo e tmáx ocorreria tardiamente, havendo a possibilidade de não se conseguir
uma resposta clínica suficientemente adequada. A velocidade de entrada teria importância
limitada se o benefício clínico do fármaco fosse determinado mais pela exposição total
(ASC total) do que por uma concentração específica. Esses cenários simples demonstram
claramente que a importância terapêutica relativa das diferentes partes do perfil de expo-
sição por tempo dos fármacos depende da aplicação clínica e da natureza das relações de
exposição por resposta.
Munidos dos conceitos básicos de entrada-exposição e de exposição-resposta, a aten-
ção para a próxima sessão, Absorção e Disposição, será voltada para considerações mais
aprofundadas sobre os determinantes dessas relações a pós uma dose única do fármaco ,
antes de passarmos à Seção 111, Regimes Terapêuticos, p ara a aplicação dessa informação no
delineamento de posologias. Inicia-se examinando o papel crítico desempenhado pelas
membranas.

RESUMO
• Os fármacos agem para fornecer o alívio sintomático ou para conter ou curar certa
doença ou condição.
• Ao avaliar o efeito de fármacos, a linha de base e o efeito placebo devem ser consi-
derados.
• A resposta que está sendo medida pode ser um biomarcador, um desfecho substitu to ou
um desfecho clínico. Pode ser uma medida da segurança ou da eficácia.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 51

• A resposta dos fármacos pode ser quantal ou gradual.


• Com o aumento da concentração do fármaco, uma resposta gradual aumenta até um
valor máximo, Emáx.
• Para as respostas graduais, a relação concentração-resposta pode ser caracterizada por
C5o' Emáx e Y·
• Entre 20 e 80% da resposta máxima, a intensidade da resposta gradual varia quase line-
armente com o logaritmo da concentração plasmática do fármaco.
• Para a resposta quantal, a relação com a concentração é mais bem visualizada pela plo-
tagem da frequência cumulativa ou probabilidade de resposta diante da concentração,
ou seu logaritmo.
• A importância terapêutica relativa das diferentes partes do perfil de exposição por tem-
po de um fármaco depende da aplicação clínica e da natureza das relações concentra-
ção-resposta.

-
REVISAO DE TERMOS-CHAVE
Agonista lndutor
Agonista parcial lnibidor
Agonista total Linha de base
Antagonista Modelagem farmacocinética/
Antagonista parcial farmacodinâmica
Antagonista total Placebo
Biomarcador Potência
Biomarcador de segurança Progressão da doença
Desfecho substituto Resposta clínica
Endógeno Resposta máxima
Exógeno Resposta quantal
Farmacodinâmica Resposta tudo-ou-nada
Fator de declividade Seletividade
Frequência cumulativa

PROBLEMAS PARA ESTUDO


As respostas para os problemas encontram-se no Apêndice D.
1. Defina os seguintes termos, que foram selecionados dentre aqueles listados em um
dos objetivos deste capítulo: agonista, biomarcador, resposta clínica, progressão da
doença, endógeno, exógeno, resposta gradual, indutor, inibidor, resposta máxima,
resposta quantal, antagonista parcial, farmacodinâmica, placebo, potência, especifici-
dade, fator de declividade, desfecho substituto.
2. a. O que é o efeito placebo e por que sua determinação é tão importante ao se avaliar
o efeito de fármacos?
b. A contagem sanguínea de CD4 é usada para monitorar o vigor do sistema imune
e para avaliar o efeito benéfico do tratamento de pacientes com AIDS ou infecção
por HIV. Alterações na contagem sanguínea de CD4 durante o tratamento com
placebo e zidovudina, um nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa, são indica-
das na Figura 3-9. Discuta o efeito da zidovudina na contagem de CD4levando em
consideração as observações feitas.
52 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

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sanguínea de CD4 em pacientes HIV+ quere-
ceberam placebo (-) ou tratamento com zido-
vudina (- ).(De SaleM, Sheiner LB, Volberding
P, et al. Zidovudine response relationships in
early human immunodeficiency vírus infection. o 20 40 60 80 100
Clin Pharmacol Ther 1993;54:556-566.) Semanas

3. A Figura 3-10 indica a relação entre o percentual de aumento da amplitude do


~-eletroencefalograma (EEG), expressa como uma alteração da linha de base, uma
medida do efeito do sistema nervoso central, e a concentração plasmática do benzo-
diazepínico alprazolam.
a. O efeito mensurado é gradual ou quantal?
b. Estime Emáx.
c. Estime C50 •
d. O valor do fator de declividade é cerca de 1 ou significativamente maior?
4. A Figura 3-11 é um gráfico da incidência cumulativa de toxicidade hepática (aceita
como um aumento maior do que três vezes nos níveis séricos de alanina aminotrans-
ferase [ALT] , um marcador da inflamação hepática) e a ASC total de um fármaco na
população de pacientes. Os gráficos correspondentes relacionando a concentração
plasmática máxima ou a concentração em um tempo específico qualquer após a ad-

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em pacientes que receberam 1 mg de alpra- c.:!:
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zolam intravenosamente. (De Venkatakrish- u-
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ics and dynamics of intravenous adinazolam, o
N-desmethyladinazolam, and alprazolam in o 5 10 15 20 25
healthyvolunteers. j Clin Pharmacol2005; 45:
529-537.) Concentração de alprazolam (J.Lg/L)
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 53

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1 10 100 FIGURA 3-11 Incidência de toxicidade
hepática (expressa como percentual na popu-
ASC (escala log) lação de pacientes) versus a ASC do fármaco.

ministração do fármaco e a incidência de toxicidade hepática não mostraram uma


correlação tão significativa quanto a observada com a ASC.
a. O efeito mensurado é gradual ou quantal?
b. Por que a toxicidade hepática pôde ser mais bem correlacionada com a ASC do
que com alguma concentração particular do fármaco?
- -

OBJETIVOS
O leitor será capaz de:
• Definir os seguintes termos: antipático, anfifílico, hidrofílico, hidrofóbico, lipofílico, lipofóbico, transpor-
te ativo, transporte paracelular, transporte passivo facilitado, permeabilidade, transporte transcelular
e transportador.
• Listar dois exemplos de transportadores envolvidos na absorção sistêmica após administração oral e
três envolvidos na distribuição de fármacos dos e para os tecidos, incluindo os órgãos de eliminação.
• Distinguir entre a passagem de fármacos através de membranas limitada pela perfusão e limitada pela
permeabilidade.
• Descrever as consequências do caráter reversível do movimento de fármacos através das membranas.

té agora, foram enfatizadas as relações entre entrada-resposta e entre resposta-ex-


posição. Esta seção enfoca fundamentalmente os fatores que controlam as relações
entrada-exposição, isto é, o controle dos parâmetros farmacocinéticos. Inicialmente,
será discutido o papel e a função das membranas sobretudo no contexto de absorção
e distribuição de fármacos, embora muitos aspectos também sejam importantes para a
farmacodinâmica. Tal discussão será realizada porque os fármacos devem passar através
de uma ou mais membranas entre o local de administração e o sítio de ação para que
se obtenha uma resposta sistêmica. O Capítulo 5 discute os determinantes fisiológicos e
cinéticos da disposição de fármacos após a administração intravenosa e o Capítulo 6 trata
dos determinantes fisiológicos da absorção sistêmica e da cinética após a administração
extravascular.
A ordem dos dois capítulos mencionados merece ser comentada. Embora a adminis-
tração extravascular, particularmente a oral, seja muito mais comum do que a administra-
ção intravenosa, e deveria ser discutida primeiro, antes há um problema a ser abordado.
58 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

As observações do fármaco na circulação sistêmica após uma dose extravascular depen-


dem tanto da entrada como da disposição; sendo inviável extraírem-se informações so-
mente sobre a entrada do fármaco no organismo a partir dos dados obtidos. Em conse-
quência, é útil que antes se tenha uma noção dos princípios de disposição do fármaco
obtidos após a administração intravenosa para, depois, analisarem-se as observações após
a administração extravascular.
Antes de examinar as membranas como determinantes da absorção e disposição de
fármacos, alguns termos comumente aplicados às propriedades físico-químicas de fárma-
cos devem ser definidos. Hidrofílico e hidrofóbico são adjetivos que se referem às proprie-
dades de "gostar" da (-fílico) e ter "fobia" à (-fóbico) água (hidro-). De forma semelhante,
lipofílico e lipofóbico são adjetivos relacionados às propriedades de gostar de e ter fobia a
lipídeos (lipo-). Em geral, os termos hidrofílico e lipofóbico são intercambiáveis. Quando
se referem a substâncias, ambos significam que estas são solúveis em água, mas bem pouco
solúveis em lipídeos apoiares. Da mesma forma, os termos lipofílico e hidrofóbico são in-
tercambiáveis e referem-se a substâncias que são solúveis em lipídeos e pouco solúveis em
água. Uma maneira comum de medir a lipofilicidade (ou hidrofobicidade) das substâncias
é por meio da partição entre o n-octanol (um solvente orgânico com capacidade de for-
mar ligações de hidrogênio, usado com o intuito de mimetizar as propriedades lipofílicas
das membranas teciduais) e a água. Quanto maior for o coeficiente de partição, a razão
entre as concentrações do fármaco nas duas fases, maior será sua lipofilicidade. Alguns
compostos como o álcool, facilmente solúveis em água e em muitos lipídeos, são anfifílicos
(atraem-se por ambos os solventes). Outros, como a digoxina, são anfipáticos, por serem
pouco solúveis em água e em lipídeos.

O movimento através das membranas é necessário para a absorção, a distribuição aos vários
tecidos, incluindo o sítio ativo, e a eliminação dos fármacos do organismo. Esse movimento
é conhecido como transporte de fármacos, um termo que costuma ser usado mais espe-
cificamente para descrever o processo e os sistemas de transportes (transportadores) que
facilitam o movimento através das membranas. Os fatores físico-químicos, anatômicos e
fisiológicos que determinam a velocidade do transporte de fármacos são o foco deste ca-
pítulo. Entender esses processos é um pré-requisito para a compreensão dos fatores que
controlam a farmacocinética e a farmacodinâmica dos medicamentos.
As membranas celulares são compostas de uma matriz interna, predominantemente
lipídica, coberta na superfície por uma camada contínua ou por uma rede de proteína
(Figura 4-1, painel superior do desenho). A porção hidrofóbica das moléculas lipídicas
é orientada para o centro da membrana, e a região hidrofílica encontra-se voltada para
o meio aquoso. Para muitos fármacos, mecanismos facilitadores estão inseridos na rede
proteica. Há canais aquosos estreitos e entre algumas células, tais como nas células das
membranas dos capilares sanguíneos, dos glomérulos renais e do epitélio intestinal.
O transporte de fármacos pode ser visto como um movimento através de uma série
de espaços e membranas que, coletivamente, servem como uma membrana macroscópica
"funcional". São exemplos as células e os espaços intersticiais situados entre o lúmen intes-
tinal e os capilares sanguíneos, as estruturas entre o espaço sinusoidal e o canalículo biliar
no fígado, bem como a pele. Cada um dos espaços e das membranas celulares interpostas
impede o transporte de fármacos em variados graus, e qualquer um deles pode ser a eta-
pa mais lenta, controlando a velocidade do processo total. Na pele, o estrato córneo é o
local de maior empecilho. No intestino delgado, é o local apical das células epiteliais, isto
é, o lado que reveste o lúmen. Essas complexidades estruturais dificultam a extrapolação
precisa das características quantitativas do transporte de fármacos de uma membrana para
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 59

Membrana celular
[

- - - - - - -- Fio de cabelo
Est
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rato ~ .,;;:J-.-- Dueto glandular sudoríparo
corneo
Epiderme ~ Folículo capilar
... Camada papilar
- - Corpúsculo tátil
\8V
~=::;.>' • Capilar
Derme -:;::±=:;;::~=Glândula sebácea
4
Nervo
- - + - - - - - - - Músculo piloeretor

-Tecido adiposo
~~~-- Glândula sudorípara
Camada subcutânea

FIGURA 4-1 Membranas funciona is variam muito em est rutura e espessura. Podem ser tão finas quanto
uma única camada de célula de aproximadamente 1 x 10-6 em de espessura (painel superior) ou tão densas como
a barreira multicelular da pele. Essa barreira multicelular se estende do est rato córneo até a parte superior da
camada papila r da derme, adjacente aos capilares da microcirculação, com uma espessura de aproximadamente
2 x 10-2 em (painel inferior). A membrana celular é constituída de uma bicamada, com interior lipídico e exterior
polar, na qual estão dispersas proteínas globulares descritas como grandes corpos sólidos de formato irregular.
(Membrana celular reproduzida de Singer Sj, Nicolson GL. The fluid mosaic modelof the structure of cell membra-
nes. Science 1972; 175:720; direitos autorais de MS 1982; pele gentilmente desenhada por fvtandy North.)

outra. Contudo, muito pode ser ganho considerando as características qualitativas gerais
que governam o transporte de fármacos através dessas membranas "funcionais".

PROCESSOS DE TRANSPORTE
I

O transporte de fármacos pode ser, de modo amplo, dividido em processos transcelulares e


paracelulares, como demonstrado na Figura 4-2. O movimento transcelular, que envolve a
passagem do fármaco através das células, é a rota mais comum de transporte de fármacos.
Muitos fármacos, no entanto, são muito polares para passar através da membrana celular
lipídica; para esses, em geral somente a via paracelular entre as células é disponível. Outros
fármacos se movem através de algumas células por mecanismos facilitadores.

Ligação a proteínas
Antes de considerarmos os determinantes da permeabilidade dos fármacos, um comen-
tário sobre a ligação às proteínas faz-se necessário. Muitos fármacos ligam-se a proteínas
plasmáticas e a componentes dos tecidos (ver Capítulo 5). Tal ligação costuma ser reversí-
vel e costuma ocorrer tão rapidamente que o equilíbrio é estabelecido em milissegundos.
60 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Lúmen
Transcelular Transcelular

paSSIVO Paracelular facilitado
o o o
FIGURA 4-2 O moviment o de fár-
macos através das membranas ocorre pelas ""
•~

vias transcelular e paracelular. O movimen-
to paracelular (seta vermelha tracejada) de
fármacos (•) é influenciado pela tensão das
o
o Q o
junções intercelulares. A via transcelular pode
ser dividida em duas categorias: aquela em ~

que a passagem ocorre por difusão simples


(setas contínuas) e aquela em que mecanis-
mos facilitadores (setas com um círculo) es-
~

'
c o
tão envolvidos. Sangue

Nesses casos, pode-se assumir que as formas associadas (ligadas) e não-associadas (livres)
do fármaco estão em equilíbrio o tempo todo e em quase todas as circunstâncias. Em ge-
ral, somente o fármaco livre é capaz de difundir-se através das membranas celulares. As
proteínas e, portanto, as proteínas ligadas aos fármacos são demasiadamente grandes para
fazê-lo. Então, um dos fatores que determina a força motriz para o transporte de fármacos
é a diferença nas concentrações livres através da membrana.

Difusão
Um processo pelo qual os fármacos atravessam as membranas é a difusão, uma tendência
natural das moléculas de se moverem a favor de um gradiente de concentração. O movimen-
to resulta da energia cinética das moléculas. Como nenhum trabalho é gasto pelo sistema,
o processo é conhecido como difusão passiva. O transporte paracelular é sempre passivo; o
mesmo ocorre para o transporte transcelular de muitos fármacos, mas não de todos.
Para entender as propriedades da difusão passiva através da membrana, considere um
sistema simples em que uma membrana separa dois compartimentos aquosos homogêneos.
A força motriz para a transferência do fármaco é a diferença entre a concentração livre no
compartimento 1, Cu1, e no compartimento 2, Cu2• A taxa líquida de penetração é:

Taxa líquida de penetração = P x AS x ( Cu1 - C~) Eq. 4-1


onde P= permeabilidade, AS= área superficial e Cu1 - Cu2 = diferença de concentração.
A importância da área superficial da membrana é facilmente evidenciada. Por exemplo,
dobrando-se a área superficial, dobra-se a probabilidade de colisão com a membrana e, desse
modo, aumenta-se em duas vezes a taxa de penetração. Muitos fármacos passam com facili-
dade através da membrana, outros não. Essa diferença na facilidade de penetração é quanti-
tativamente expressa em termos de permeabilidade, P . Note que o produto P x AS apresenta
3 2
as unidades típicas de fluxo, volume/tempo (cm /min). Com AS tendo unidades de cm , é
aparente que a permeabilidade tem unidades de velocidade, distância/ tempo (em/ min).

Propriedades dos fármacos que determinam a permeabilidade


As três principais propriedades moleculares que afetam, e às vezes limitam, a passagem
de um fármaco através de uma dada membrana são: tamanho, lipofilicidade e carga (ou
grau de ionização). Tais propriedades, juntamente com a natureza das membranas e do
meio em cada lado da membrana, determinam a velocidade de movimento do composto
através da membrana.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 61

O tamanho molecular exerce somente um pequeno impacto na difusão de substâncias


em água. No entanto, o tamanho molecular tem um grande impacto no movimento através
das membranas. Essa sensibilidade ao tamanho deve-se à rigidez relativa das membranas
celulares que impedem estericamente o movimento do fármaco. Em muitas membranas,
os materiais hidrossolúveis não podem se mover através das células; em vez disso, movem-se
paracelularmente por estreitos canais entre as células. Nesse caso, o tamanho molecular é
o principal determinante do transporte. Para compreender o impacto do tamanho mole-
cular no transporte paracelular, considere a passagem de três fármacos hidrossolúveis, ate-
nolol, ocitocina e calcitonina de salmão, através de duas membranas: as membranas nasais,
com arranjo de células relativamente frouxo, e as membranas gastrintestinais, com arranjo
relativamente firme. O atenolol, um (3-bloqueador usado no tratamento da hipertensão,
é uma pequena molécula estável (246 g/mol) que passa com facilidade através da mem-
brana nasal e é razoavelmente bem absorvido através das membranas gastrintestinais com
uma biodisponibilidade oral de 50%, o que facilita sua administração oral. A ocitocina, um
nanopeptídeo cíclico de tamanho molecular moderado (1.007 g/mol) usado na indução
do trabalho de parto, também passa rapidamente pelas membranas nasais através da via
paracelular, mas é quase totalmente incapaz de atravessar as membranas gastrintestinais.
Já a calcitonina de salmão, um polipeptídeo sintético de 32 aminoácidos (3.432 g/mol)
usado no tratamento da osteoporose pós-menopausa, é tão grande que somente 3% são
absorvidos a partir de sprays nasais e não pode passar através do epitélio intestinal. Além
disso, a maior parte da ocitocina e da calcitonina aplicados por via nasal é engolida e sofre
extensiva degradação (digestão) pelas peptidases do trato gastrintestinal, tanto que tais
fármacos não são prescritos para administração oral.
Uma segunda fonte de variação é a lipofilicidade. Em geral, quanto mais lipofilica é a
molécula, maior sua permeabilidade - porém, como mencionado, o tamanho molecular
também é importante. Pequenos fármacos lipossolúveis não-ionizados tendem a atravessar
as membranas lipídicas de modo transcelular com facilidade. Essa tendência e o efeito do
tamanho molecular são demonstrados na Figura 4-3 pela passagem transdérmica de uma
variedade de moléculas sem carga. Note que, como já mencionado, à medida que o tama-
nho aumenta, a permeabilidade cai de forma pronunciada. Por exemplo, dobrando o peso
molecular de moléculas com a mesma lipofilicidade de 400 para 800 g/mol, a permeabili-
dade diminuiu quase 2,5 unidades logarítmicas, ou 300 vezes.

Tamanho
molecular
-2 (g!mol)
100
--00
o
-3 200 FIGURA 4-3 Permeabilidade através da
-"'"'
u
-
400
pele em função do tamanho molecular e da
lipofilicidade de moléculas neutras. A lipo-
-
11)
Q)
-5 filicidade é expressa como o coeficiente de
11)
....... 600 partição n-octanol/água. Cada linha repre-
E
u
-6
senta substâncias de igual peso molecular,
Q)
"C
- -7
800
mas diferente lipofilicidade. Note que para
"'
-
·-
"C
·-
.o -8
compensar o efeito de redução da permeabi-
lidade devido à duplicação do peso molecular
"'E
Q)
-9 de 400 para 800 g/mol, a lipofilicidade tem
....
Q) de aumentar quatro unidades logarítmicas,
0..
-10 passando de 2 para 6, o que é equivalente a
um aumento de 10.000 vezes no coeficiente
- 1 1~--~--~--~----~--~--~
de partição. (Modificada de Potts RO, Guy RH.
o 2 4 6 Predicting skin permeability. Pharm Res 1992;
Coeficiente de partição octanol/água 9: 633-669. Reproduzido com permissão da
(escala log) Plenum Publishing Corporation.)
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 63

for carregada. Alguns fármacos são apenas parcialmente carregados (ou ionizados) em pH
fisiológico. Portanto, o grau de ionização é importante na determinação do movimento
através das membranas.
A maioria dos fármacos são bases ou ácidos fracos e, em solução, encontram-se em
equilíbrio nas formas não-ionizada e ionizada. O aumento da concentração total do fár-
maco no lado da membrana onde o pH favorece a maior ionização do fármaco conduziu
à hipótese da partição do pH. De acordo com essa hipótese, somente fármacos apoiares
não-ionizados penetram nas membranas e, no equilíbrio, as concentrações das espécies
não-ionizadas são iguais em ambos os lados da membrana, mas as concentrações totais po-
dem ser muito distintas devido às diferenças no grau de ionização, conforme a Figura 4-5.
O tópico da ionização e da hipótese da partição do pH é expandido no Apêndice B.
A maioria das evidências que suportam a hipótese da partição do pH são provenientes
de estudos de absorção gastrintestinal, excreção renal e secreção gástrica de fármacos - lo-
calizações anatômicas onde o pH é altamente variável. O pH do fluido gástrico varia entre
1,5 e 7; o dos fluidos intestinais varia entre 6,2 e 7,5, enquanto o pH da urina varia entre 4,5
e 7,5. Em outras partes do organismo, as mudanças de pH tendem a ser menores e eviden-
ciam menos variações em relação ao pH do sangue, 7,4. Uma exceção é a região lisossomal
ácida (pH 5) das células onde ocorre a digestão do material intracelular.
Apesar de sua aplicabilidade geral, a hipótese da partição do pH não explica determinadas
observações. Alguns compostos de amônio quaternário pequenos (p. ex., cloreto de betane-
col), que se encontram sempre ionizados, promovem efeitos sistêmicos quando administrados
por via oral. Há movimento desses compostos através da membrana do trato gastrintestinal,
embora em uma velocidade lenta e imprevisível. No caso de muitos compostos, transportado-
res de influxo e efluxo estão envolvidos. Por essa razão, a previsão quantitativa da influência do
pH no movimento de fármacos através de uma membrana costuma ser imprecisa.

Características da membrana
Embora tamanho molecular, lipofilicidade e carga sejam geralmente os determinantes-cha-
ve da passagem transmembrana de compostos, as propriedades da membrana também são
importantes. Algumas membranas, como as dos glomérulos renais e dos capilares sanguí-

FIGURA 4-5 Quando um fármaco é uma


base fraca ou um ácido fraco, sua concentração
total em um lado de uma membrana lipofílica
pode ser muito diferente da do outro lado da
membrana, em equilíbrio, se o pH das duas fa-
ses aquosas forem diferentes. Um mecanismo
que leva a essas diferenças de concent ração é
a hipótese da partição do pH. Tal hipótese
determina que somente a forma não-ionizada
lonizada lonizada pode atravessar a membrana e que a con-
centração total em cada lado, em equilíbrio,
depende do grau de ionização do fármaco. O

lt lado com maior ionização apresenta a maior


concentração total. Para bases fracas, como
Não-ionizada - - - a mostrada no exemplo, a concent ração total
é maior no lado com menor pH; o oposto se
aplica aos ácidos fracos. As concentrações re-
pH = 7,4 pH = 5,4 lativas do fármaco não-ionizado e ionizado em
(água do plasma) (urina) ambos os lados da membrana são most radas
pelo tamanho da fonte. A base fraca apresenta
um pka de 6,4.
64 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

TABELA 4-1 Propriedades de diferentes membranas


Capilares sanguíneos Transporte através das membranas é basicamente independente de
(exceto em testes, placenta e lipofilicidade, carga e tamanho molecular (até - 5.000 g/mol). Para
maior parte do SNC) moléculas maiores, a carga também é importante, sendo que molé-
culas carregadas negativamente apresentam menor permeabilidade.
Glomérulos renais

Mucosa nasal Transporte afetado pela lipofilicidade, carga e tamanho molecular. A


Mucosa bucal mucosa nasal é, em geral, mais porosa do que o trato gastrintestinal.
Trato gastrintestinal
Pulmão

Hepatócitos Transporte altamente dependente de lipofilicidade, carga e tamanho


Túbulos renais molecular.
Barreira hematoencefálica

neos, são altamente permeáveis a moléculas de até 500 g/mol, com pequeno efeito de car-
ga ou lipofilicidade. Nesses casos, a transferência de fármacos ocorre de forma paracelular
por meio do movimento pelas grandes fenestrações (janelas) da membrana.
O movimento da água do plasma através das membranas (um processo convectivo)
aumenta o transporte. A Tabela 4-1 lista as membranas em ordem crescente da influência
do tamanho (até 5.000 g/mol), lipofilicidade e carga no transporte de fármacos.
Outro determinante da permeabilidade é a espessura da membrana, a distância que
a molécula tem de atravessar do local de interesse (p. ex., uma superfície de absorção) até
os capilares sanguíneos. Quanto mais curta a distância, maior a permeabilidade. Essa dis-
tância pode variar de 0,005 a 0,01 Jlm (para as membranas celulares) até vários milímetros
(em alguns locais da pele- Figura 4-1, parte inferior da ilustração).
O transporte de fármacos continua até o equilíbrio, uma condição em que a concen-
tração da espécie que está difundindo (geralmente livre e sem carga) é a mesma nas fases
aquosas dos dois lados da membrana. O movimento de fármacos entre essas fases continua
no equilíbrio, mas o fluxo líquido é zero. O equilíbrio é atingido de forma mais rápida com
fármacos altamente permeáveis e quando há uma grande área superficial de contato com
a membrana, isto é, quando o produto P x AS é elevado.
Inicialmente, quando o fármaco é colocado em um lado da membrana, segundo a
Equação 4-1, a taxa de transporte é diretamente proporcional à concentração (Figura

10

...ocv
'- 8 Difusão passiva

_
0..
11)
c:
....
lU
6
+'..c:: Transporte
cv-
-ot).O
, .
A taxa inicial de t ransporte max1mo
FIGURA 4-6 -E
do fármaco é plotada cont ra a concentração ·-ru- 4
·-uc:
do fármaco colocado em um lado de uma ·-
membrana. Com a difusão passiva, a taxa de ~ 2
~ Transporte mediado
transporte aumenta linearmente de acor- por carreado r
do com a concentração. Com o transporte o ~~ 00
mediado por carreador, a taxa de transporte o 2 4 6 8 10
aproxima-se de um valor limite em altas con-
centrações- o t ransporte máximo. Concentração (mg/L)
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 65

4-6). Por exemplo, a taxa de transporte é aumentada em duas vezes quando a concentra-
ção do fármaco é dobrada. Em outras palavras, cada molécula difunde-se independente-
mente da outra e não há limite superior para a taxa de transporte, a menos que o fármaco
altere a natureza da membrana. A ausência de competição entre as moléculas e a falta de
um limite superior da taxa de transporte são características da difusão passiva.

Transporte mediado por carreador


Embora muitos fármacos sejam transportados passivamente através das células, para mui-
tos outros o transporte é facilitado, isto é , o transporte através das membranas é mais
rápido do que o esperado por suas propriedades físico-químicas. A Figura 4-7 apresenta
diversos tipos de transporte facilitado. O primeiro exemplo é a difusão passiva facilitada
em que o movimento é facilitado por um transportador, ou sistema de transporte, que
auxilia acelerando o processo bidirecional sem alterar as condições de equilíbrio. Tais
transportadores também são conhecidos como transportadores equilibradores (equilibra-
ting transporters).
A difusão passiva facilitada é exemplificada pela absorção gastrintestinal de muitos
nucleosídeos e nucleobases
,
e sua passagem transmembrana para dentro e para fora das
células teciduais. E um processo passivo; os nucleosídeos e nucleobases movem-se através
de um gradiente de concentração que dispensa energia e, no equilíbrio, as concentrações
ao longo da membrana são iguais. Em concentrações plasmáticas elevadas de fármaco, en-
tretanto, a velocidade de transporte alcança um valor limite ou transporte máximo. Essa é
uma característica dos processos de transporte facilitados, como mostra a Figura 4-6. Além
disso, assim como outros sistemas mediados por carreadores, o transporte passivo facilitado
é razoavelmente específico e é inibido por outros substratos do mesmo carreador. Os fár-
macos que utilizam tal sistema incluem a citarabina, usada para tratar leucemia de células
pilosas, e a gencitabina, ministrada no tratamento de câncer pancreático.
Tipos adicionais de transporte facilitado, apresentados na Figura 4-7 para o transporte
intestinal, requerem energia e são capazes de mover fármacos contra um gradiente de
concentração. Eles são dependentes de ATP e são exemplos de sistema de transporte ativo,
algumas vezes denominados transportadores concentradores ( concentrating transporters). O

Lúmen
o o
Apical
"\
,/ '~ ~

C) o o
o o o o o
,, _.,,
"<)
Basolateral
o
Sangue

FIGURA 4-7 O epitélio intestinal, que exemplifica as propriedades gerais do t ransporte por membranas,
forma uma barreira seletiva contra a entrada de fármacos no sangue. O movimento para dentro (influxo) e para
fora (efluxo) das células epiteliais ocorre por mecanismos facilitados envolvendo transportadores equilibradores
(transporte bidirecional passivo nas membranas a picais e/ou basolaterais) e t ransportadores concentradores (co-
loridos). Os transportadores concent radores requerem energia e podem envolver influxo, caso no qual o fármaco
se concent ra na célula, ou efluxo, quando ele é mantido fora da célula.
66 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

sentido do movimento líquido pode ser para dentro da célula (transportadores de influxo)
ou para fora da célula (transportadores de efluxo), e pode ocorrer tanto no lado apical
(lúmen) como no lado basolateral (sangue) da membrana.
As enzimas metabolizadoras intracelulares podem converter o fármaco em outra subs-
tância antes que o este alcance o sangue. Transportadores de efluxo apicais e enzimas in-
tracelulares podem, em uma ação conjunta, reduzir a absorção sistêmica, particularmente
para muitos fármacos administrados por via oral.
Além disso, transportadores de efluxo exercem importante papel na remoção de pro-
dutos finais do metabolismo e xenobióticos (moléculas exógenas) de células e órgãos. A
consciência da importância terapêutica dos transportadores de efluxo começou quando
se observou que determinadas células tumorais eram resistentes a fármacos antitumorais
específicos. Um transportador parecia excluir muitos fármacos da célula- o receptor de re-
sistência a múltiplos fármacos (MDRl). Uma glicoproteína específica, localizada na mem-
brana celular e denominada glicoproteína de permeabilidade, ou glicoproteína-P (170.000
g/mol), foi apontada como a responsável. Esse transportador ATP-dependente está locali-
zado em muitos órgãos e tecidos, como listado na Tabela 4-2. Exerce também importante
papel na secreção hepática de muitos fármacos para a bile, na secreção renal de muitos
outros e na taxa e extensão de absorção de alguns outros no trato gastrintestinal. Há diver-
sos transportadores distintos de fármacos. Exemplos de transportadores equilibradores e
concentradores e seus substratos são listados na Tabela 4-2. A localização desses transpor-
tadores e os processos em que estão envolvidos na absorção e disposição de fármacos são
esquematizados na Figura 4-8.
O SNC exemplifica, talvez com maior extensão, as consequências da presença de trans-
porte mediado por carreadores na distribuição de fármacos. A aparente falta de movimen-
to através da barreira hematoencefálica é explicada não somente pela natureza lipofílica da
barreira, mas também pela presença dos transportadores. Muitos deles são transportadores
de efluxo - sendo a glicoproteína-P o mais importante identificado até o momento - que
têm o potencial para manter as concentrações livres no SNC relativamente baixas em rela-
ção às do plasma, mesmo no equilíbrio.
Para avaliar se um transportador é capaz de influenciar a concentração relativa do
fármaco em cada lado da membrana, considere a Figura 4-9, que apresenta esquema-
ticamente três processos de transporte no cérebro. A seta tracejada indica a difusão
passiva, a seta aberta mostra a difusão passiva facilitada e a seta contínua representa um

TABELA 4-2 Exemplos de transportadores e seus substratosa


Nome Outros Sentido do
Gene humano comum nomes Substratos transporte celular
Transportadores concentradores (ativo)
ABCB1 MDR 1 Glicoproteína-P Fármacos catiônicos ou neutros Efluxo
ABCC2 MRP2 cMOAT Fármacos aniônicos conjugados Efluxo
Metotrexato
ABCG2 BCRPb MXRI Fármacos anfipáticos Efluxo
Transportadores equilibradores (passivo)
SLC21A6 OATP-C LST-1 Benzilpenicilina Influxo
OATP2 Digoxina
OATP6 Pravastati na
Rifampicina
SLC22A6 OAT3 Metotrexato Influxo

a Adaptado de informações fornecidas gentilmente por jash Unadkat, Universidade de Washington.


b Proteína do receptor do câncer de mama.
c Proteína de transporte de ânions orgânicos.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 67

c Fígado

Exemplo de E
Código Processo transportador D .... Bile
A
A Captação intestinal OATPS
B Efluxo intestinal MDR1*, BCRP
Rim
c Captação hepática OATPS
F G
D Efluxo hepático MRP3 B .... Urina
E Excreção biliar MDR1, MRP2
F Captação renal OAT3
G Secreção renal MDR1, MRP2
H Efluxo cerebral MDR1, BCRP H
*Comumente chamada de glicoproteína-P

Intestino Sangue

FIGURA 4-8 Transportadores envolvidos na absorção int estinal e na disposição de fármacos no fígado, rim
e cérebro. Os nomes desses transportadores e suas funções gerais de transporte em cada um desses tecidos são
apresentados.

810
E-
'- o ~···~· ··• ~·· . ··•
-
'10:2
'-
o..9
o
"O
CIJ v
<
... ..
!> E
= cu

Sangue "Barreira" Cérebro Sangue "Barreira" Cérebro

FIGURA 4-9 Os substratos entram no cérebro por difusão simples (seta tracejada) e difusão facilitada (seta
aberta). Mesmo quando há transportadores ativos de efluxo (seta contínua), a razão de equilíbrio das concent ra-
ções livres entre cérebro e sangue pode ser próxima a um, se o processo passivo for inerentement e mais rápido
do que o transporte de efluxo (esquerda), ou pode ser próxima a zero se o oposto for verdadeiro (direita). Para
substratos cujas propriedades físico-químicas (tamanho pequeno, lipofílico, sem carga) promovem uma difusão
rápida, o equilíbrio t ende a ser atingido rapidament e.
68 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

processo ativo de efluxo. Na Figura 4-9A, os processos passivos são rápidos e o transporte
de efluxo ativo é um tanto quanto lento ou ausente. Como consequência, no equilíbrio
a concentração livre no cérebro é virtualmente a mesma do que no plasma. Na Figura
4-9B, os processos passivos são lentos se comparados ao processo de efluxo, de modo
que a concentração livre no cérebro permanece sempre mais baixa do que no sangue.
A aparente ausência de penetração no SNC é mostrada na Figura 4-10 para o indinavir
(Crixivan®), um composto relativamente grande (PM = 712 g/mol) usado no tratamen-
to de infecções por HIV.
Os anti-histamínicos demonstram a importância do transporte de fármacos e lipofilici-
dade na ação dos mesmos. Diferentemente da primeira geração de anti-histamínicos, que
causam sonolência, a segunda geração é desprovida de propriedades sedativas, não devido
a sua interação com receptores diferentes ou por seu efeito estimulante, mas porque eles
penetram pouco na barreira hematoencefálica. Essa baixa penetração é uma consequência
de serem bons substratos para o transportador de efluxo, glicoproteína-P, bem como por
serem mais hidrofílicos.

I ,

FLUXO SANGUINEO VERSUS PERMEABILIDADE


I

Limitação pela perfusão


O sangue, perfundindo os tecidos, distribui e remove substâncias. Consequentemente, ven-
do qualquer tecido como um todo, o movimento do fármaco através das membranas não
pode ser separado de considerações sobre a perfusão. A perfusão costuma ser expressa em
unidades de mililitros por minuto (mL/min) por massa de tecido. Quando o movimento
através de uma membrana ocorre com facilidade, a etapa mais lenta ou a etapa velocidade-
limitante do processo é a perfusão, não a permeabilidade, como apresentado na Figura
4-11A. A velocidade inicial de movimento do fármaco no tecido é determinada pela veloci-
dade de sua entrada, que depende do fluxo sanguíneo.

10.000
6.000
A
~ 5.000 ~
>:I: >:I:
=o c:...: 4.000 =o c:...:
U'O · - U'O · -
u-> u->
~ ~ 3.000 ~ ~ 1.000
~ ·-
E: "'C
~ ·-
E: "'C
Q) E: Q) E:
u ·- 2.000 u ·-
a-c
E: Q)

1.000
a-c
E: Q)

o - - -·-·-- 100 o
::-..
o 2 4 6 8 2 4 6 8
Horas Horas

FIGURA 4-10 Perfil médio de concent ração livre por tempo no steady-state do inibidor de protease do HIV
indinavir no fluido cerebrospinal (colorido) e no plasma (preto), em um int ervalo de dose, durante administração
oral crônica de 800 mg a cada 8 horas a 8 adultos assintomáticos com infecção pelo vírus da imunodeficiência
humana t ipo 1. A. Plotagem linear. B. Plot agem semilogarítmica. Not e que a concentração livre média do indina-
vir é muito mais baixa no fluido cerebrospinal do que no plasma. Not e t ambém que o pico de concent ração livre
no fluido cerebrospinal ocorre muito mais tarde do que no plasma e apresenta uma flut uação extremamente
reduzida. Essas observações são consequências do t ransporte do fármaco para fora do SNC, resultando em um
movimento lent o e incomplet o do fármaco para o fluido cerebrospinal. (Dados de Haas DW, Stone ), Clough
LA, et ai. Steady-state pharmacokinetics of indinavir in cerebrospinal fluid and plasma among adults with human
immunodeficiency vírus tipe 1infection. Clin Pharmacol Ther 2000;68: 367-374.)
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 69

A. Limitação pela perfusão Fluxo


(mUmin por 70 kg)

Sangue Sangue: 5.000

Fluido intersticial Linfa: 1-10

Fluido intracelular

B. Limitação pela permeabilidade


1. Na membrana celular

Sangue

Fluido intersticial

Fluido intracelular

2. Nas membranas celulares e capilares

Sangue

Fluido intersticial
Membrana celular

Fluido intracelular

FIGURA 4-11 A etapa limitante que controla a velocidade de movimento de fármacos através das membra-
nas, do sangue para o tecido ou o inverso, varia. A. Se a membrana não oferecer resistência (demonstrado pela
seta maior), o fármaco no sangue saindo do tecido está em equilíbrio virtual com aquele no fluido intersticial
e nas células; o sangue e o tecido podem ser considerados como um compartimento único. Aqui, o movimento
do fármaco é limitado pelo fluxo sanguíneo. B. Uma limitação devida à permeabilidade existe se a resistência ao
movimento do fármaco at ravés da membrana torna-se alta (demonstrado pelas setas menores); o movimento
do fármaco para esses tecidos é lento e insensível a mudanças na perfusão. Além disso, o equilíbrio do fármaco
ent re as células e o sangue não é atingido até o momento que o sangue sai dos tecidos; nesse caso, o sangue e
as células teci duais, em relação ao fármaco, devem ser vistos como dois compartimentos separados. Para alguns
tecidos como músculo, rins e coração, a limitação da permeabilidade está na membrana celular (B1). Para outros,
tal como o SNC, uma limitação adicional na permeabilidade ocorre nas membranas capilares (B2). O fluido
intersticial também flui para o sistema linfático. Embora baixo (1-10 mUmin/70 kg) quando comparado com o
fluxo sanguíneo de 5.000 mUmin/70 kg, o fluxo linfático desempenha um papel importante na manutenção de
baixas concentrações de moléculas que se difundem lentamente, em especial proteínas, no fluido intersticial em
relação ao sangue. A via linfática é também importante para a absorção sistêmica de macromoléculas após ad-
minist ração intramuscular e subcutânea (ver Capítulo 6). Essas grandes moléculas movem-se através das mem-
branas capilares de forma tão lenta que, à revelia, alcançam o sistema sanguíneo principalmente pelo movimento
pelos vasos linfáticos que, de certa forma, esvaziam-se no sistema sanguíneo via veia cava. Para macromoléculas,
então, as setas maiores no gráfico inferior afinam e o movimento linfático predomina.
70 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Água tritiada
(IJ
+J
....
0
-·-
o
"O
u
6
Q.CIJ
FIGURA 4-12 A taxa de passagem de 11) +J
c: (IJ
substâncias através do jejuno de ratos foi de- ~"O

_ __.
+Jb.Q
terminada pela medida do seu aparecimento (IJ ....
"O oQ. 4 Etanol
no sangue venoso intestinal. A passagem é
limitada pela perfusão na qual, como ocor-
re com a água t ritiada e muitos compostos
(IJ
"O
"' ·-E
·- ......
"O
u-
c:
... - - - -
0 o /
lipofílicos pequenos, a molécula livremente ~ E /
/
permeia a membrana. No caso de substân- ..s2 /
cias pouco permeáveis, como a molécula /
polar do ribitol e muitos antibióticos polares, fT Ribitol
a passagem é limitada pela permeabilidade
transmembranas, e não pela perfusão. (Rede-
J & - - - - - ,._
o+---~----~--~----~--~----~--~--~
-- - - - -·
senhada a partir de Winne D, Remischovsky ). o 1,0 2,0
Intestinal blood flow and absorption of non-
dissociable substances. j Pharm Pharmacol Fluxo sanguíneo intestinal
1970; 22: 640- 641 .) (mllmin por g de tecido)

O fármaco no sangue que sai dos tecidos está em equilíbrio com o fármaco no teci-
do. Essa limitação de perfusão é exemplificada na Figura 4-12 pela passagem seletiva de
substâncias hidrofilicas através da membrana jejunal de ratos, do lúmen para o sangue. O
sangue atua como um dreno escoando o fármaco do local de absorção para outros tecidos
do organismo. A água tritiada (PM = 18 g/mol) move-se livremente através da membrana,
e sua taxa de passagem eleva-se com o aumento da perfusão. A passagem do etanol (PM
= 46 g/ mol) é, de modo similar, principalmente limitada pela perfusão, como ocorre na
passagem de muitas moléculas lipofílicas pequenas através do epitélio intestinal (não apre-
sentado) e muitas outras membranas.

Limitação pela permeabilidade


Quando a resistência das membranas celulares ao transporte de fármacos aumenta, a eta-
pa limitante da velocidade de movimento altera-se da perfusão para a permeabilidade. O
problema encontra-se agora em penetrar na membrana, não em entregar ou remover o
fármaco do tecido (Figura 4-12B). Conforme mencionado previamente, esse aumento na
resistência pode ocorrer para um mesmo fármaco que atravessa membranas com espessuras
crescentes; por exemplo, as múltiplas camadas de células da epiderme da pele são menos
permeáveis a fármacos do que a camada única de células do epitélio capilar. Para a mesma
membrana, como já vimos, a resistência aumenta com a elevação do tamanho e da polari-
dade da molécula. Assim, o transporte através do jejuno é mais lento para a pentose ribitol
(PM = 152 g/mol) e para muitos outros compostos polares grandes do que para o etanol ou
a água, o que resulta em sensibilidade diminuída às mudanças na perfusão (Figura 4-12).
Devido a grandes diferenças na perfusão e na permeabilidade dos vários tecidos, pode-
ria parecer impossível prever a distribuição tecidual de um fármaco. Entretanto, qualquer
um desses dois fatores pode limitar a velocidade de extravasamento (movimento fora da
vasculatura) e , desse modo, simplificar a situação, permitindo que alguma conclusão seja
tirada. Considere, por exemplo, a seguinte questão: "Por que, ao medir a concentração
tecidual total, o anestésico intravenoso propofol entra no cérebro muito mais rapidamente
do que no tecido muscular, enquanto para a penicilina o oposto é verdadeiro?". A expli-
cação encontra-se nas propriedades físico-químicas desses fármacos e nas características
anatômicas desses tecidos.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 71

O propofol é um ácido fraco lipofílico e a polar (pKa = 11) que é ionizado em quan-
tidades insignificantes no pH do plasma (7,4). Como tal, sua entrada no cérebro e no
músculo ocorre prontamente e é limitada pela perfusão. Como a perfusão do cérebro, em
média de 0,5 mL/min por grama de tecido, é muito maior do que a do músculo, de 0,025
mL/min por grama de tecido, a entrada do propofol no cérebro é um processo muito mais
rápido e justifica seu uso na indução rápida de anestesia.
A penicilina, um composto polar relativamente grande, não passa com facilidade
através das membranas. A maior velocidade de entrada da penicilina no músculo do que
no cérebro deve-se à maior porosidade dos capilares sanguíneos no músculo. Como des-
crito na Figura 4-11A, para muitos tecidos, como o músculo e os tecidos subcutâneos,
as membranas capilares são muito porosas e exercem pouca influência na entrada de
fármacos com peso molecular usual (100 a 400 g/mol) e mesmo de moléculas grandes,
de até 300 g/ mol, no fluido intersticial entre as células, independentemente das proprie-
dades físico-químicas dos fármacos. Pode haver uma limitação de permeabilidade nas
membranas celulares teciduais mas, em termos de medidas de fármacos no tecido todo,
parece haver uma impedância mínima à entrada de compostos ionizados e/ou polares.
Outros tecidos, tais como a maior parte do SNC, têm uma limitação de permeabilidade
anatômica no nível dos capilares que impede o movimento de fármacos para dentro do
tecido como um todo, como observado para a penicilina. Assim como já visto, essa ob-
servação, em especial para diversos corantes orgânicos polares, conduziu ao conceito de
barreira hematoencefálica.
Para macromoléculas (> 5.000 g/mol), particulamente as carregadas ou polares, o
movimento através da membrana capilar é lento (limitação pela permeabilidade). Conse-
quentemente, as moléculas que se movem do sangue para o espaço intersticial não podem
retornar de imediato por essa mesma rota, mas, em vez disso, movem-se para o sistema lin-
fático, que drena o líquido intersticial de quase todos os tecidos. O fluxo médio do fluido
intersticial para os capilares linfáticos do organismo é de aproximadamente 10 mL/min,
enquanto o fluxo de retorno da linfa ao sangue é de cerca de 1 mL/min. A diferença é con-
tabilizada pela reabsorção de água a partir dos vasos e nódulos linfáticos. Como mostrado
na Figura 4-11, o fluxo do fluido intersticial para os capilares linfáticos e o retorno da linfa
para o sangue são mais lentos do que o fluxo do sangue do e para os tecidos do organis-
mo (-5.000 mL/min). Todavia, o sistema linfático exerce papel essencial na manutenção
de menores....
concentrações dessas moléculas grandes nos fluidos intersticiais do que no
plasma. E também crucial na determinação da taxa e extensão da absorção sistêmica de
macromoléculas após administração intramuscular ou subcutânea - um tópico que será
abordado no Capítulo 6.

....
E importante lembrar que o transporte de fármacos através das membranas costuma ser
bidirecional. Há uma tendência a pensar que o transporte entre o lúmen gastrintestinal
e o sangue é unidirecional, resultando na absorção do fármaco. Normalmente, sendo a
concentração inicial de fármaco muito elevada no lúmen gastrintestinal após adminis-
tração oral em relação à concentração livre de fármaco no sangue, a velocidade líquida
do transporte é favorável à circulação sistêmica. Entretanto, importantes aplicações do
transporte no sentido oposto podem ser feitas. Por exemplo, a administração oral re-
petida de carvão ativo ou da resina de troca iônica colestiramina apressam a remoção
de fármacos do organismo como a digoxina, o fenobarbial e o metabólito imunomodu-
lador ativo do pró-fármaco leflunomida (Arava®) nos casos de overdose. Os dados para
o metabólito da leflunomida são apresentados na Tabela 4-3. Devido à administração
repetida do carvão ativo e da adsorção extensiva do fármaco ao carvão, o lúmen do trato
72 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

TABELA 4-3 Tempo para reduzir em 50% a concentração plasmática do metabólito ativo
do pró-fármaco leflunomida na presença e na ausência do tratamento com carvão ativoa
Sem tratamento com carvão ativo Tratamento com carvão ativob
Tempo para a concentração 14- 18 dias 1-2 dias
plasmática reduzir à metade

aA suspensão de carvão ativo foi administrada (oralmente ou por tubo nasogástrico) na dosagem de 50 g a cada 6 horas.
bRozman B. Clinicai pharmacokinetics of leflunomide. Clin Pharmacokinet 2002; 41: 421-430.

gastrintestinal atua como um dreno. O metabólito é removido tanto diretamente do san-


gue, através das membranas intestinais, como pelo impedimento de sua reabsorção após
a excreção biliar. Em geral, para otimizar a remoção é importante manter a distribuição
do adsorvente ao longo de todo trato gastrintestinal por meio de sua administração
repetida. Mesmo com a distribuição apropriada do adsorvente, a taxa total de transfe-
rência para o lúmen intestinal depende da permeabilidade das membranas funcionais
ao longo do intestino, bem como do fluxo sanguíneo para esses vários locais. Quando a
eliminação ocorre pela excreção biliar, como acontece com o metabólito da leflunomi-
da, é particularmente importante que o adsorvente esteja no duodeno em quantidades
suficientes para adsorver o fármaco ao ocorrer o esvaziamento da vesícula biliar, isto é,
após a alimentação.
Adsorventes como o carvão ativo e a colestiramina também são administrados (fre-
quentemente por sonda nasogástrica) para diminuir a velocidade e a extensão da absorção
dos fármacos e de outras substâncias administradas por via oral nos casos de intoxicação
aguda. Uma das chaves para o sucesso desse procedimento é administrar o adsorvente
quando grande quantidade da substância ainda está no estômago, de modo a impedir ou
retardar sua absorção intestinal. Mesmo que a maioria da dose tenha sido absorvida de
forma sistêmica, o adsorvente pode ainda auxiliar na remoção da substância do organismo
pelos processos discutidos no parágrafo anterior.
Os conceitos deste capítulo sobre passagem de fármacos através de membranas são
importantes para compreender o movimento de fármacos para dentro, no interior e para
fora do organismo. Nos próximos dois capítulos, esses conceitos são incorporados a outros
princípios que tratam da distribuição, eliminação e absorção de fármacos.

RESUMO
• Tamanho molecular, lipofilicidade, carga, grau de ionização, fluxo sanguíneo e ligação
a proteínas desempenham papel determinante na velocidade de transporte através das
membranas.
• O movimento de fármacos através das membranas pode ser classificado como transce-
lular e paracelular.
• O transporte paracelular é sempre passivo.
• O transporte transcelular ocorre tanto por meio de processos passivos quanto por pro-
cessos facilitados.
• O transporte facilitado pode ser passivo ou ativo (requer energia). Os sistemas de trans-
porte são denominados transportadores.
• Tanto os transportadores de influxo como os de efluxo estão envolvidos na absorção de
muitos fármacos no trato gastrintestinal. Eles também contribuem para o movimento
para dentro e para fora de várias células teciduais, incluindo aquelas dos órgãos de eli-
minação, influenciando a disposição do fármaco.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 73

• Em geral, o transporte através das membranas é bidirecional. Por exemplo, após dose
única, o fármaco,
é distribuído a muitos tecidos, retornando por completo para a circula-
ção sistêmica. As vezes, ele pode ser unidirecional quando há um processo de transporte
ativo eficiente, como ocorre com o transportador de efluxo glicoproteína-P.
• Os transportadores de efluxo são particularmente importantes na exclusão de muitos
fármacos do cérebro e na redução da absorção sistêmica de muitos medicamentos após
sua administração oral.
• A administração oral de carvão ativo ou de colestiramina por vezes é útil para tratar a
overdose em pacientes. Esses adsorventes atuam reduzindo a absorção sistêmica do fárma-
co (se recentemente administrado) e apressando sua remoção do organismo.

-
REVISAO DE TERMOS-CHAVE
Anfifílico Membranas
Antipático Membranas capilares
Barreira hematoencefálica Overdose de fármaco
Carvão ativo Permeabilidade
Coeficiente de partição Transportador
Coeficiente de partição octanol/ Transportador de efluxo
água Transportador de influxo
Colestiramina Transportadores concentradores
Difusão Transportadores equilibradores
Difusão passiva Transporte ativo
Difusão passiva facilitada Transporte de fármaco
Extravasamento Transporte facilitado
Fármaco livre Transporte máximo
Glicoproteína-P Transporte mediado por
Hidrofílico carreador
Hidrofóbico Transporte paracelular
Hipótese da partição do pH Transporte transcelular
Ionização Limitação pela perfusão
Ligação a proteínas Limitação pela permeabilidade
Lipofílico
Lipofóbico

PROBLEMAS PARA ESTUDO


As respostas para os problemas encontram-se no Apêndice D.
1. Defina os seguintes termos: transporte ativo, extravasamento, transporte paracelular,
transporte passivo facilitado, permeabilidade, transporte transcelular e transportador.
2. Discuta brevemente o significado das seguintes propriedades e como elas costumam
ser determinadas: hidrofílico, hidrofóbico, lipofílico e lipofóbico.
3. Explique como os transportadores estão envolvidos na absorção sistêmica, distribuição
e eliminação de fármacos, dando um exemplo para cada um dos casos.
4. Para cada uma das seguintes afirmações, indique se é verdadeira ou falsa. Para as falsas
ou ambíguas, forneça explicações.
a. A diferença entre transportadores equilibradores e concentradores é que o fárma-
co somente alcança o equilíbrio através da membrana nos casos em que o equili-
brador está envolvido.
74 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

h. Quando a velocidade inicial de distribuição de um fármaco para um tecido não


aumenta com a elevação da perfusão sanguínea, a distribuição para esse tecido é
dita como sendo limitada pela permeabilidade.
c. Quando todos demais fatores são iguais, espera-se que a absorção de soluções den-
tro de uma dada região do intestino delgado onde o pH é 6,4 seja mais rápida para
um ácido fraco com pka = 1O do que para uma base fraca de mesmo pka.
5. Explique como a ingestão de carvão ativo pode ser usada para reduzir a absorção oral
de fármacos, se o carvão ativo for administrado simultaneamente com o fármaco ou
logo em seguida, ou para remover o fármaco da circulação sistêmica após a completa
absorção do medicamento.
OBJETIVOS
O leitor será capaz de:
• Definir o significado dos termos-chave listados na Revisão dos Termos-chave no final do capítulo.
• Estimar, a partir de dados plasmáticos e urinários obtidos após uma dose intravenosa de um fármaco:
meia-vida, constante de velocidade de eliminação, volume de distribuição, depuração total, fração
excretada inalterada e depuração renal.
• Calcular a concentração de fármaco no plasma e a quantidade de fármaco no organismo em função
do tempo, após uma dose intravenosa, a partir do conhecimento dos parâmetros farmacocinéticos
pertinentes.
• Descrever os efeitos da limitação de perfusão, da limitação de permeabilidade e da razão de equilíbrio
de distribuição tecido-sangue no tempo necessário para a distribuição de fármacos para os tecidos.
• Verificar, para uma determinada quantidade de fármaco no organismo, se existe a possibilidade da
concentração plasmática livre ser sensível à variação na ligação a proteínas plasmáticas quando o
volume de distribuição é conhecido.
• Definir os seguintes termos, usando tanto palavras como equações: depuração, depuração sanguínea,
depuração hepática e depuração renal.
• Calcular a razão de extração em um órgão de eliminação a partir dos valores de depuração sanguínea
e fluxo sanguíneo para esse órgão.
• Verificar, a partir do valor da razão de extração, se a depuração de um fármaco por um órgão é sensível
à perfusão ou à atividade celular e à ligação a proteínas plasmáticas.
• Descrever o papel que a secreção biliar pode exercer na disposição de fármacos.
• Descrever onde ocorre a filtração, a secreção e a reabsorção dos fármacos dentro do néfron.
• Expressar o valor médio da taxa de filtração glomerular.
• A partir de dados de depuração renal e ligação a proteínas plasmáticas, determinar se um fármaco é
predominantemente reabsorvido ou secretado nos túbulos renais.
• Verificar a contribuição relativa das vias renais e hepáticas para a eliminação total de um fármaco a
partir dos respectivos valores de depuração.
• Explicar a sentença: "Tempo de meia-vida e constante de velocidade de eliminação dependem da de-
puração e do volume de distribuição, e não vice-versa".
76 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

o se administrar um fármaco de forma intravascular, garante-se que toda a dose entre


na circulação sanguínea. Por meio de uma injeção rápida, concentrações elevadas do
fármaco podem ser prontamente alcançadas; por meio de uma infusão com taxa contro-
lada, uma concentração constante, e muitas vezes a resposta, pode ser mantida. Nenhuma
outra via de administração permite que as concentrações plasmáticas sejam tão pronta e
eficientemente controladas. Das duas vias intravasculares, a intravenosa (IV) é a mais uti-
lizada. A administração intra-arterial, que apresenta um grande risco inerente a sua mani-
pulação, é reservada para situações em que se deseja localizar o fármaco em um órgão ou
tecido específico. Isso é alcançado por meio da administração do fármaco diretamente na
artéria que perfunde o tecido-alvo.
As características de disposição de um fármaco são definidas a partir da análise de
suas mudanças temporais no plasma e na urina após a administração IV. De que modo essa
informação é obtida, após uma injeção rápida do fármaco, e de que forma os processos
primários controlam o perfil formam a base deste capítulo. O Capítulo 6, o último desta
seção, tratará dos eventos que se seguem à administração de uma dose extravascular. As
informações farmacocinéticas derivadas a partir dessas vias de administração fornecem a
fundamentação para se tomarem decisões racionais na terapêutica, objeto das seções sub-
sequentes.

No Capítulo 3, consideramos o impacto que os vários formatos do perfil de exposição


após uma dose oral poderiam ter na utilidade clínica de um fármaco. As Figuras 5-1 e 5-2
fornecem um exemplo similar de perfil exposição por tempo, mas agora os fármacos são
administrados por via IV em bolus.
Vários métodos são usados para representar graficamente os dados de concentração
por tempo. Um método comum, muito utilizado nos capítulos anteriores e visualizado
no lado direito das Figuras 5-1 e 5-2, é representar a concentração versus o tempo num
papel milimetrado (cartesiano). Representada dessa forma, a concentração plasmática

100
100

.. -
·-
'(O

E E
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~ -:::::1
EE
80
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..!!!~ "'-
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a..- a..-
0 o 0 o 60
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IG. ~ 10 v lO

..c~ E
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'-
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cu- Q.l - 40
v o u o
C"'' C"''
8 8
20

o 6 12 18 24 o 6 12 18 24
Horas Horas

FIGURA S-1FármacosA (preto) e B (colorido) mostram a mesma exposição inicial (pico) com diferentes
meias-vidas e perfil total de exposição por tempo (ASC). (Esquerda) Gráfico em escala cartesiana. (Direita)
Gráfico em escala semilogarítmica.A dose para ambos os fármacos é a mesma.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 77

100
100

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Q)- Q)-
u o u o
C"'' C"''
8 8
20

o 4 8 12 o 4 8 12
Horas Horas

FIGURA S-2 Fármacos C (preto) e D (colorido) apresentam a mesma meia-vida mas têm perfis iniciais
e exposição por tempo totais diferentes. (Esquerda) Gráfico em escala cartesiana. (Direita) Gráfico em escala
semilogarítmica. A dose para ambos os fármacos é a mesma.

decai de forma curvilínea. Outro método para representar os mesmos dados é colocá-los
em um gráfico em papel semilogarítmico (gráfico do lado direito nas Figuras 5-1 e 5-2). A
escala de tempo é a mesma de antes, mas agora a ordenada (concentração) é logarítmica.
Note que todos os perfis declinam de forma linear e, sendo linhas retas, torna-se muito
mais fácil prever a concentração em qualquer tempo. Mas por que se obtém um declínio
loglinear quando se constrói o gráfico com os dados em escala semilogarítmica e o que
determina as enormes diferenças observadas entre os perfis de vários fármacos?

Volume de distribuição e depuração


Para começar a responder essas questões, considere o esquema simples mostrado na Figura
5-3. O fármaco é colocado em um reservatório aquoso agitado de forma homogênea, que
pode ser visto como sendo o organismo, onde os conteúdos são reciclados por um extrator,
que pode ser visto como sendo o fígado ou os rins; responsável pela remoção do fármaco.
A concentração do fármaco no reservatório, C, e a que é removida pelo extrator, Cout' po-

Reservatório

Volume FIGURA S-3 Diagrama esquemát ico de


um órgão de perfusão. O fármaco é colocado
em um reservatório aquoso homogeneamente
Q Q agitado, com volume V, a partir do qual o fluido
Extrator perfunde um extrator a um fluxo Q. Uma de-
cout c terminada fração da quantidade que chega ao
extrator, E, é removida a cada passagem através
dele; o restante retorna ao reservatório. Para
propósito de modelagem, a quantidade de fár-
Fração extraída durante a maco no extrator é negligenciável se comparada
passagem através do extrator, E com aquela contida no reservatório.
78 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

dem ser mensuradas. A concentração inicial no reservatório, C(O), depende da quantidade


introduzida, dose, e do volume do reservatório, V. Portanto,

C(O) = Dose Eq. 5-1


v
O fluido passa através do extrator a um fluxo, Q Se a concentração do fármaco que entra
no extrator é a mesma do que aquela que está no reservatório, C, a velocidade de entrada
no extrator é Q·C. Do fármaco que entra no extrator, uma fração, E, é extraída (por um
processo de eliminação), não mais retornando ao reservatório. A velocidade correspon-
dente com que o fármaco deixa o extrator e retoma ao reservatório é, portanto, Q·Cout' A
velocidade de eliminação (ou velocidade de extração) é, portanto:

Velocidade de eliminação = E · Q ·C = Q(C - Cout ) Eq. 5-2

a partir do que se têm que a razão de extração, E, do fármaco através do extrator é dada
por:

E= Q ·(C - C )
out =
(C - C )
out
Eq. 5-3
Q ·C C

Assim, podemos observar que a razão de extração pode ser determinada de forma experi-
mental por meio da medida da concentração que entra e que sai do extrator, normalizando
a diferença pela concentração de entrada.
Conceitualmente, é útil relacionar a velocidade de eliminação com a concentração
medida. Esse parâmetro é chamado de depuração ( clearance), CL. Portanto:

Velocidade de eliminação = CL · C Eq. 5-4


Perceba que a unidade para a depuração é fluxo, que pode ser expresso em mililitros por
minuto (mL/min) ou litros por hora (L/h). Isso porque a velocidade de eliminação é
expressa em unidades de massa por unidade de tempo, como J.Lg/min ou mg/h, e a con-
centração é expressa em unidades de massa por unidade de volume, como J.Lg/L ou mg/L.
Uma relação importante também é obtida pela comparação das igualdades nas Equações
5-2 e 5-4, levando a:

CL=Q·E Eq. 5-5

Essa equação permite uma interpretação fisica da depuração. A saber, depuração é o volume
de fluido presente no órgão de eliminação (extrator) que é efetiva e completamente depu-
rado do fármaco por unidade de tempo. Por exemplo, se Q= 1 L/min e E= 0,5, então de
fato 500 mL do fluido entrando no extrator a partir do reservatório são completamente de-
purados do fármaco a cada minuto. Também se deve entender que mesmo para um extrator
perfeito (E = 1), a depuração do fármaco é limitada em seu valor máximo por Q a velocida-
de de fluxo para o extrator. Sob essas circunstâncias, diz-se que a depuração do fármaco é
sensível à velocidade de fluxo, o fator limitante para a entrega do fármaco no extrator.
Dois parâmetros muito úteis em farmacocinética estão sendo introduzidos agora: volu-
me de distribuição (volume no reservatório, nesse exemplo) e depuração (parâmetro que
relaciona velocidade de eliminação com concentração na circulação sistêmica (reservató-
rio). O primeiro parâmetro prevê a concentração inicial esperada quando uma determi-
nada dose é administrada. O segundo fornece uma estimativa da velocidade de eliminação
dessa concentração ou de qualquer outra.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 79

Eliminação de primeira ordem


A questão remanescente é: quão rapidamente o fármaco declina no reservatório? Isso pode
ser respondido considerando a velocidade de eliminação ( CL·C) relativa à quantidade pre-
sente no reservatório (A), uma razão comumente referida como velocidade de eliminação
fracionai, k.
k= Velocidade de eliminação CL · C CL·C
Eq. 5-6
Quantidade no reservatório A V· C
ou

Eq. 5-7

Essa importante relação mostra que k depende da depuração e do volume do reservatório,


dois parâmetros independentes. Note também que a unidade de k é a recíproca do tempo.
Por exemplo, se a depuração do fármaco é 1 L/h e o volume total no reservatório é 10 L,
1
então k = 0,1 h- ou, expresso em percentagem, 10% por hora. Ou seja, 10% do fármaco
daquele reservatório são eliminados a cada hora. Quando expressamos k, é útil escolher
uma unidade de tempo em que o valor de k seja muito menor que 1. Por exemplo, se em
vez de horas, escolhêssemos dias como unidade de tempo, então o valor de depuração seria
1
24 L/ dia e portanto k = 2,4 dias- , sugerindo que a velocidade de eliminação fracionai seria
de 240% por dia, um número claramente enganoso.
Para se apreciar mais detalhadamente o significado de k, considere os dados na Ta-
bela 5-1 que mostra a perda do fármaco no reservatório com o passar do tempo, onde k
1
= 0,1 h- • Iniciando com 100 mg, em 1 hora 10% teriam sido eliminados, restando 90 mg
do fármaco. Na próxima hora, 10% de 90 mg, ou 9 mg, são eliminadas, deixando 81 mg
remanescentes em 2 horas, e assim por diante. Embora esse método ilustre a aplicação de
k na determinação do curso de eliminação de fármaco no tempo e, portanto, de fármaco
remanescente no organismo, essa forma de cálculo é muito trabalhosa e apresenta alguns

TABELA S-1Quantidade restante no reservatório depois de 5 horas (após a introdução de


1
uma dose de 100 mg de um fármaco com constante de velocidade de eliminação de O, 1 h- )
Quantidade perdida Quantidade remanescente no
Intervalo de tempo (h) durante o intervalo (mg) reservatório ao final do intervalo (mg)a
o 100
0-1 10 90
1-2 9 81
2-3 8,1 72,9
3-4 7,3 63,6
4-5 6,36 58,26

ase a unidade de tempo de ktivesse sido menor do que horas, a quantidade perdida (portanto, a remanescente no re-
servatório) com o tempo seria levemente diferente. Isso porque nesse cálculo assume-se que a perda ocorre na mesma
taxa inicial ao longo do intervalo, quando na realidade ela decai de forma exponenciaL Em um caso limite, a fração
restante no tempo t é e -k. t (Equação 5- 10), o que, no exemplo acima, seria 60,63% em 5 horas.
80 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

erros. Uma maneira mais simples e mais precisa para calcular esses valores em qualquer
tempo costuma ser usada (ver Fração da dose remanescente, a seguir).
Considerando a velocidade de eliminação, existem duas formas de determiná-la ex-
perimentalmente. Um método já mencionado é a medida das velocidades de entrada e
saída do organismo. O outro método é determinar a velocidade de perda do fármaco do
reservatório, uma vez que a única razão para a perda no sistema é a eliminação através do
extrator. Então, por referência à Equação 5-6,

Velocidade de eliminação = - dA = k . A Eq. 5-8


dt
onde -dA é a pequena quantidade de fármaco perdida (por isso o sinal negativo) do reser-
vatório durante um pequeno intervalo de tempo, dt. Os processos, como o representado
pela Equação 5-8, em que a velocidade do processo é diretamente proporcional à quanti-
dade presente, são conhecidos como processos de primeira ordem em que a velocidade
1
varia em proporção direta à quantidade remanescente no local elevada à potência 1 (A
= A). Por essa razão, o parâmetro k costuma ser chamado de constante de velocidade de
eliminação de primeira ordem. Então, substituindo A = V. C em ambos os lados da Equação
5-8 e dividindo por V, tem-se:

- dC = k ·C Eq. 5-9
dt
a qual, por integração, gera:

C= C( O)· e-k·t Eq. 5-10


onde e é a base do logaritmo natural com valor de 2,71828 ..... A Equação 5-10 é conheci-
da como equação monoexponencial, pois envolve um único termo exponencial. Exami-
nando a equação, observa-se que ela apresenta as propriedades certas. No tempo zero,
e-k·t = e-0 = 1, então C= C(O) e, quando o tempo se aproxima de infinito, e-k·t aproxima-se
de zero; portanto, o mesmo acontece com a concentração. A Equação 5-10 descreve os
gráficos curvilíneos das Figuras 5.1 e 5.2. Para ver por que tais curvas se transformam em
retas quando colocadas em gráficos em escala logarítmica, aplique logaritmo nos dois
lados da Equação 5-1 O.

lnC = lnC(O)-k·t Eq. 5-11

onde ln é o logaritmo natural. Então, vê-se pela Equação 5-11 que lnC é uma função linear
no tempo, com um a inclinação -k, como observado nas Figuras 5-1 e 5-2. Além disso, a
inclinação da reta determina com que velocidade a concentração declina, a qual é gover-
nada por V e CL, parâmetros independentes. Quanto maior a constante de velocidade de
eliminação, k, mais rápida é a eliminação do fármaco.

Meia-vida
Comumente, a cinética dos fármacos é caracterizada pela meia-vida (t112 ) - o tempo para a
concentração (e quantidade no reservatório) cair pela metade -mais do que pela constante
de velocidade de eliminação. Esses dois parâmetros obviamente estão inter-relacionados. Isso
pode ser observado a partir da Equação 5-10. Em uma meia-vida, C= 0,5 x C(O), portanto

0,5 x C(O) = C(O) · e-k·t~ Eq. 5-12


Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 81

ou
- k·t 1/
e /2 = O5 Eq. 5-13
'
a qual, invertendo e aplicando logaritmo em ambos os lados, gera

Eq. 5-14

Uma vez que ln 2 = 0,693,

Eq. 5-15

ou, substituindo k por CL/V, tem-se uma outra equação muito importante:

Eq. 5-16

A partir da Equação 5-16, torna-se evidente que a meia-vida é controlada por, e é direta-
mente proporcional a, V e inversamente proporcional a CL.
Para apreciar a aplicação da Equação 5-16, considere a creatinina, um produto do
catabolismo muscular, usada para medir a função renal. Para um paciente típico de 70
kg e 60 anos de idade, a creatinina tem uma depuração de 4,5 L/h e é uniformemente
distribuída nos 42 litros totais de água corporal. Como esperado pelo cálculo utilizando
a Equação 5-16, sua meia-vida é de 6,5 horas. A inulina, um polissacarídeo também utili-
zado para verificar a função renal, tem a mesma depuração que a creatinina no paciente,
mas a meia-vida é somente de 2,5 horas. Essa é uma consequência da inulina ficar restrita
aos 16 L da água extracelular; ou seja, o tamanho desse "reservatório" é menor do que o
da creatinina.

Fração da dose remanescente


Outra visão de cinética de eliminação dos fármacos pode ser obtida examinando-se como a
fração da dose remanescente no reservatório (A/Dose) varia com o tempo. Por referência à
Equação 5-10, e multiplicando ambos os lados por V,

A
Fração da dose remanescente = = e - k·r Eq. 5-17
Dose
...
As vezes, é útil expressar o tempo em relação à meia-vida. O benefício dessa prática pode
ser conseguido deixando-se n ser o número de meias-vidas passadas após uma dose em
bolus (n = t/t112 ). Então, sendo k = 0,693/t112, obtém-se

Fração da dose remanescente = e -k·t = e-0·693 n Eq. 5-18


Como i 0' 693 = Y2 , isso significa que

Fração da dose remanescente= (X)n Eq. 5-19

Logo, restam Y2 ou 50% da dose após uma meia-vida, ~ (Y2 x Y2) ou 25% da dose após
duas meias-vidas e assim por diante. Tenha em mente que após quatro meias-vidas restam
82 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

somente 6,25% da dose para ser eliminada. Também se pode comprovar que restam 10%
em 3,32 meias-vidas.
Assumindo-se 10% como percentual remanescente quando essencialmente todo o fár-
maco foi eliminado, então 3,32 meias-vidas é o tempo para se atingir essa situação. Para um
fármaco com meia-vida de 9 minutos, esse tempo é próximo a 30 minutos, enquanto para
um fármaco com meia-vida de 9 dias, o tempo correspondente é de 1 mês.

Depuração, área e volume de distribuição


Pode-se agora explicar as diferentes curvas observadas nas Figuras 5-1 e 5-2, onde estava
simulada a aplicação do esquema simples da Figura 5-3. Os fármacos A e B na Figura 5-1A
têm a mesma concentração (pico) inicial após a administração da mesma dose. Portanto,
devem ter o mesmo volume de distribuição, V, obtido da Equação 5-1. No entanto, o fárma-
co A tem uma meia-vida menor e consequentemente um valor de k maior, o que permite
concluir que, desde que k=CL/V, ele deve ter uma depuração maior. A menor exposição
total (ASC) observada para o fármaco A advém de sua maior depuração. Isso pode ser veri-
ficado a partir da equação 5-4, repetida aqui,

Velocidade de eliminação = CL · C
Com o rearranjo dessa equação pode-se observar que, durante um pequeno intervalo de
tempo, dt,

Quantidade eliminada no intervalo dt = CL · C · dt Eq. 5-20

onde o produto C·dt corresponde à pequena área sob a curva de concentração por tempo
no intervalo dt. Por exemplo, se a depuração de um fármaco é 1 L/mine a área sob a cur-
va entre 60 e 61 minutos é 1 mg.min, então a quantidade de fármaco eliminada naquele
minuto é 1 mg. A quantidade total de fármaco eventualmente eliminada, a qual para uma
administração IV em bolus equivale à dose administrada, é obtida pela soma ou integração
das quantidades eliminadas em cada intervalo de tempo, do tempo zero ao tempo infinito
e, portanto,

Dose = CL . ASC Eq. 5-21

onde ASC é a exposição total. Então, retornando aos fármacos mostrados na Figura 5-1,
uma vez que a CL do fármaco A é maior, sua ASC deve ser menor do que a do fármaco B
para uma determinada dose. Vale a pena ressaltar que, uma vez que a ASC é conhecida, a
depuração pode ser prontamente determinada. Além disso, se esse é o único parâmetro
de interesse, não há necessidade de sabermos a meia-vida ou o volume de distribuição
para calcularmos a depuração. Por fim, a Equação 5-21 é independente do formato do
perfil de concentração por tempo. O ponto crítico é obter uma boa estimativa do valor
da ASC (ver Apêndice A).
Agora considere os fármacos C e D da Figura 5-2 em que, mais uma vez, a mesma dose
do fármaco foi administrada. A partir do gráfico cartesiano é aparente que, como a concen-
tração inicial do fármaco C é maior, ele terá um menor V. E, como a exposição total (ASC)
do fármaco C é maior, ele tem uma depuração menor. No entanto, a partir do gráfico semi-
logarítmico, fica aparente que, pelo fato de a inclinação das duas curvas ser paralela, elas
devem ter o mesmo valor de constante de velocidade de eliminação, k (Equação. 5-11), e
consequentemente o mesmo valor de meia-vida (Equação 5-15). Essa igualdade pode ocor-
rer somente porque a razão CL/V é a mesma para ambos os fármacos. A conclusão é clara:
os determinantes da cinética de um fármaco após uma dose IV em bolus são a depuração e
o volume de distribuição. Tais parâmetros determinam os parâmetros secundários, k e t112,
e o processo cinético resultante.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 83

Na realidade, o organismo é mais complexo do que o descrito em um simples modelo de


reservatório. Ele é composto por vários tipos diferentes de tecidos e órgãos. Os órgãos de
eliminação, como o fígado e os rins, são muito mais complexos do que um simples ex-
trator. Para se obter uma melhor noção de como os fármacos são processados pelo orga-
nismo, considere os dados da Figura 5-4, que apresentam o decaimento da concentração
plasmática do diazepam em gráficos cartesiano e semilogarítmico, após a administração
de uma dose IV em bolus de 1O mg a um adulto jovem do sexo masculino. Conforme
esperado, o declínio na concentração mostrada no gráfico cartesiano é curvilíneo. No
entanto, contrariando a expectativa de um simples modelo de reservatório, o declínio
no gráfico semilogarítmico é claramente bifásico em vez de monoexponencial, com as
concentrações caindo muito rapidamente por cerca de uma hora. Após, o declínio é
mais lento e linear. A fase inicial costuma ser chamada de fase de distribuição, e a última,
terminal ou fase de eliminação.

Fase de distribuição
A fase de distribuição é assim chamada porque a distribuição para os tecidos primariamente
determina o rápido declínio inicial na concentração plasmática. Para o diazepam, a distribui-
ção é rápida e significativa até mesmo no tempo da primeira amostragem observada na Figura
5-4 em 15 minutos. Esse deve ser o caso, pois a quantidade de diazepam no plasma nesse
tempo é somente 1,2 mg. Tal valor é calculado multiplicando-se a maior concentração plas-
mática, 0,40 mg/L, pelo volume físico do plasma, 3 L, em um adulto normal. A maior parte
da dose total (10 mg), 8,8 mg ou 88%,já deve ter deixado o plasma e se distribuído nos outros
tecidos, constituindo o espaço inicial de diluição. Dentre esses tecidos estão o fígado e os
rins, que também eliminam os fármacos do organismo. No entanto, embora alguns fármacos
sejam eliminados durante os primeiros momentos, a fração da dose eliminada durante a fase
de distribuição é pequena para o diazepam e para muitos outros fármacos. Essa afirmação é
baseada em considerações sobre a exposição e será discutida com mais detalhes ao final deste

40 1

ca ca
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•ca..J 30 ·---
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e c;,:i.
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U) 1
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ICU c. 20 o ca
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•• C>CI)
20 --------- Fase terminal
ca Nca
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Cl) Cl)
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g"C 10 g"C I

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o • o
o Meia-vida
I
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I

o • • 1
I
I
I

o 2 4 6 o 2 4 6
A Dias B Dias

FIGURA S-4 A. Concentração plasmática de diazepam no tempo após uma dose IV em bolus de 10 mg a
um adulto jovem do sexo masculino. B. Os dados em A são novamente mostrados como um gráfico semilogarít-
mico. Note a curta fase de distribuição. (Figura adaptada dos dados de Greenblatt Dj, Allen fvfD, Harmatz)S, et al.
Diazepam disposition determinants. Clin Pharmacol Ther 1980; 27: 301 -312).
84 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

capítulo. Todavia, uma vez que tanto a distribuição quanto a eliminação estão ocorrendo
simultaneamente, é apropriado aplicarmos o termo cinética de disposição quando se caracte-
riza todo o perfil plasmático de concentração por tempo após uma dose IV em bolus.

Fase terminal
Durante a fase de distribuição, alterações na concentração plasmática do fármaco refletem
o movimento no organismo, em vez da perda de fármaco. No entanto, com o tempo, o
equilíbrio de distribuição do fármaco no tecido e no plasma é estabelecido em mais e mais
tecidos e, eventualmente, modificações na concentração plasmática refletem uma modifica-
ção proporcional do fármaco em todos os outros tecidos e, em consequência, na quantidade
do medicamento no organismo. Durante essa fase de proporcionalidade, o organismo atua
cineticamente como um contêiner ou compartimento único, muito parecido com o modelo
do reservatório. Uma vez que o declínio da concentração plasmática passa a ser associado
somente à eliminação do fármaco do organismo, essa fase é também chamada de fase de
eliminação, e os parâmetros associados a ela, como k e t112, são chamados de constante de
velocidade da fase de eliminação e meia-vida de eliminação, respectivamente.

Meia-vida de eliminação
A meia-vida de eliminação é o tempo necessário para a concentração plasmática, bem
como a quantidade do fármaco no organismo, cair pela metade. A meia-vida do diazepam,
determinada pelo tempo que a concentração leva para cair de 20 ....
para 10 J.Lg/L, por exem-
plo, é 0,9 dias ou 22 horas para um indivíduo (Figura 5-4B). E o mesmo tempo que leva
para a concentração decair de 2,0 para 1,0 J.Lg/L. Em outras palavras, a meia-vida de elimi-
nação do diazepam é independente da quantidade do fármaco no organismo. Entende-se,
portanto, que uma menor quantidade do fármaco é eliminada a cada meia-vida sucessiva.
Inicialmente, havia 10 mg no organismo, o que equivale à dose administrada. Após uma
meia-vida (22 horas), assumindo que o equilíbrio de distribuição foi virtualmente espon-
tâneo ao longo desse período - premissa razoável no caso do diazepam, uma vez que a dis-
tribuição é muito mais rápida do que a eliminação -restam 5 mg no organismo. Após duas
meias-vidas (44 horas), restam 2,5 mg e após três meias-vidas (66 horas ou 2,7 dias), restam
1,25 mg. Na prática, pode-se considerar que todo o fármaco (97%) tenha sido eliminado
após cinco meias-vidas (4,5 dias).

Depuração
Esse parâmetro é obtido a partir do cálculo da exposição total, uma vez que CL =Dose/ASC.
Para o diazepam, a ASC total no indivíduo do exemplo é 6,60 mg· h/L e, portanto, CL = 1O
mg/6,60 mg· h/L, ou 1,5 L/h. Em outras palavras, 1,5litros de plasma são efetiva e comple-
tamente depurados do fármaco a cada hora.

Volume de distribuição
A concentração alcançada no plasma após a distribuição ter sido completada é uma fun-
ção da dose e da extensão da distribuição do fármaco nos tecidos. Essa extensão pode
ser determinada relacionando-se a concentração obtida a uma quantidade conhecida do
fármaco no organismo. Ela é análoga à determinação do volume do reservatório na Figura
5-3, obtido a partir da divisão da quantidade do composto adicionado ao reservatório pela
concentração resultante após ocorrer a mistura. O volume medido é, na verdade, um espa-
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 85

ço de diluição, mas, ao contrário do reservatório, esse volume não é um espaço físico e sim
um espaço aparente.
O volume aparente no qual o fármaco se distribui no organismo no equilíbrio é chamado
de volume de distribuição (aparente) . O plasma, em vez do sangue, costuma ser quantificado.
Consequentemente, o volume de distribuição, V, é o volume de plasma necessário para expli-
car como a quantidade de fármaco, A, administrada ao organismo gerou a concentração, C.

V=A
c
Quantidade de fármaco no organismo
Velocidade de distribuição = ____;;;_ _ _ _____;;__ _ _ _____;;;_ __ Eq. 5-22
Concentração plasmática do fármaco
O volume de distribuição é útil para estimar a dose necessária para alcançar uma determi-
nada concentração plasmática ou, inversamente, para se estimar a quantidade do fármaco
no organismo quando a concentração plasmática é conhecida.
O cálculo do volume de distribuição requer que o equilíbrio de distribuição entre o
fármaco nos tecidos e no plasma tenha sido alcançado. A quantidade de fármaco no orga-
nismo é conhecida de imediato após uma dose IV em bolus; ela é a dose administrada. No
entanto, o equilíbrio de distribuição ainda não foi alcançado. Então, ao contrário do mo-
delo de reservatório, não se pode usar a concentração obtida pela extrapolação ao tempo
zero, para se obter uma estimativa confiável de V. Para contornar este problema, utiliza-se
uma importante relação derivada previamente, k = CL I V, a qual, rearranjada, fornece

Eq. 5-23

ou, uma vez que k =0,693/t112, e a recíproca de 0,693 é 1,44,

v =1'44 . CL . t I/ Eq. 5-24


/ 2

Logo, embora a meia-vida seja conhecida, necessita-se de uma estimativa da depuração


para se estimar o V. Substituindo CL = 1,5 L/ h e t112 = 22 horas na Equação 5-24 tem-se o
valor do volume de distribuição de 48 L para o diazepam nesse indivíduo.
O volume de distribuição é uma medida direta da extensão da distribuição. No entan-
to, raramente corresponde a um volume real como volume plasmático (3 L) , água extra-
celular (16 L) ou água corporal total ( 42 L) para um adulto de 70 kg. A distribuição do
fármaco pode ocorrer em qualquer um ou em uma combinação de tecidos e fluidos do
organismo. Além disso, a ligação aos componentes teciduais pode ser tão grande que o
volume de distribuição resultante corresponde a muitas vezes o tamanho corporal.
Para se apreciar o efeito da ligação tecidual, considere a distribuição de 100 mg de um
fármaco em um sistema de 1 L composto por água e 10 g de carvão ativo, onde 99% do
fármaco é adsorvido pelo carvão. Quando o carvão sedimentar, a concentração do fármaco
na fase aquosa será de 1 mg/ L; logo, 100 L da fase aquosa, um volume 100 vezes maior do
que a capacidade do sistema, serão necessários para explicar a concentração obtida com
relação à quantidade de fármaco que entrou no sistema.

Depuração e eliminação
Tendo-se a depuração, pode-se calcular a velocidade de eliminação para qualquer concen-
tração plasmática. Usando a Equação 5-4, e considerando CL = 1,5 L/ h , a velocidade de
eliminação do diazepam do organismo é de 0,15 mg/ h para uma concentração plasmá-
86 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

tica de 0,1 mg/L (100 J.Lg/L). Pode-se também calcular a quantidade eliminada durante
qualquer intervalo de tempo, conforme a Figura 5-5. Assim, segue-se da Equação 5-20 que
multiplicando a área sob a curva até um dado tempo [ASC(O,t)] pela depuração tem-se a
quantidade de fármaco que foi eliminada até esse tempo.
Alternativamente, quando a área é expressa como fração da ASC total obtém-se a fra-
ção da dose eliminada. A fração da área total além de um dado tempo é uma medida da
fração da dose que resta para ser eliminada. Por exemplo, no caso do diazepam, em um dia
a área é 53% daASC total. Portanto, 53% da dose de 10 mg administrada, ou 5,3 mg, foram
eliminados do organismo; 4, 7 mg ainda restam para ser eliminados.

Depuração e eliminação: processos competitivos


Previamente se postulou que uma pequena quantidade de diazepam é eliminada antes que
o equilíbrio de distribuição seja atingido. Essa conclusão é baseada na observação de que
a área sob a curva do perfil concentração por tempo durante a fase de distribuição (até 6
horas; ver Figura 5-4B) representa somente uma pequena fração da ASC total e, portanto,
uma pequena fração da quantidade total eliminada. Isso ocorre porque a velocidade de
distribuição tecidual desse e de vários outros fármacos é muito mais rápida do que a elimi-
nação. Os eventos competitivos de distribuição e eliminação, que determinam a cinética
de disposição de um fármaco, são apresentados de forma esquemática na Figura 5-6. Na
ilustração, o organismo é retratado como um modelo compartimental, compreendendo
dois pools ou compartimentos corporais que intercambiam o fármaco entre si, havendo
eliminação a partir do primeiro compartimento. Pode-se pensar que o sangue, o fígado,
os rins e outros órgãos em que o fármaco se equilibra rapidamente sejam componentes do
compartimento central onde ocorre a eliminação e a entrada do fármaco, e que os tecidos
de equilíbrio mais lento, como os músculos e o tecido adiposo, sejam componentes do
outro compartimento. O tamanho de cada seta representa a velocidade do processo; quan-
to maior a seta, mais rápido é o processo. Dois cenários são descritos. O primeiro, e mais
exposto, mostrado na Figura 5-6A, é aquele em que a distribuição é muito mais rápida do
que a eliminação. São mostrados os gráficos semilogarítmicos da fração da dose IV em bolus
em cada um dos compartimentos, bem como a soma dos dois (fração total remanescente
no organismo), em função do tempo. Perceba que, assim como ocorre com o diazepam,
uma curva bifásica é observada e uma pequena quantidade de fármaco é eliminada do or-
ganismo antes do equilíbrio de distribuição ser alcançado; por conseguinte, durante a fase

400

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300
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C"''
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cu cu
~"'O
FIGURA 5-S Gráfico linear com os o
u 100
mesmos dados plasmáticos de concentração
por tempo mostrados na Figura 5-4A. A área
até 1 dia é 53% da ASC total, indicando que
53% da dose administrada foi eliminada até
o
esse ponto. A área além de 1 dia representa
os 47% do fármaco administrado que restam
o 1 2 3 4 5 6
para ser eliminados. Dias
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 87

Central Periférico Central

Quantidades no:
100,0 ##''Organismo
100,0
-0.0 ;
;
;
;

Compartimento periférico - 0.0


''
Quantidades no:

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u 10,0
Compartimento central
.......... .....
.... .... ....
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u 10,0
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•••

.·· Organismo
Compartimento periférico
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•• Compartimento central
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+" "''c+"
n:J n:J
::::J O, 1 ::::J 0,1
o o 24 48 72 o o 24 48 72
Horas Horas
100 100
-0.0 -0.0

-"''
E 80
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·-E ·-E 60
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+" 20
n:J n:J
::::J ::::J
o o o o
o 24 48 72 o 24 48 72
Horas Horas

FIGURA S-6 Os eventos que ocorrem no organismo após uma dose IV em bolus são o resultado dos efeitos
recíprocos entre as cinéticas de distribuição e de eliminação. A dist ribuição é descrita aqui como uma troca do
fármaco ent re o compartimento central (compreendendo sangue e tecidos de equilíbrio rápido, incluindo órgão
de eliminação, fígado e rins) e o compartimento cont endo t ecidos de equilíbrio mais lento, como os músculos e
a gordura. Devido à cinét ica de distribuição, um declínio biexponencial é observado no gráfico semilogarítmico
do fármaco no compartimento central (e, portanto, no plasma).
Dois cenários são considerados. O primeiro (lado esquerdo) é aquele em que a distribuição é muito mais
rápida do que a eliminação, most rado com setas grandes para a distribuição e pequena para a eliminação. A
dist ribuição ocorre t ão rapidament e que pouco do fármaco é perdido antes de o equilíbrio de distribuição ser
alcançado, quando as quant idades do fármaco no compart iment o de equilíbrio lento ficam em paralelo com as
quant idades do fármaco no compart imento central, como se pode ver no gráfico semilogarítmico de event os
no tempo. A maior parte da eliminação do fármaco ocorre durante a fase terminal; isso é observado no gráfico
linear de percent agem da dose eliminada com o tempo. No segundo cenário (lado direito), a dist ribuição (setas
pequenas) é muito mais lenta do que a eliminação (seta grande). Então, devido à cinética de distribuição, um
declínio biexponencial do compartimento central ainda é evidente e a maioria do fármaco foi eliminada antes
de o equilíbrio de dist ribuição ser alcançado. A fase associada com a maior parte da eliminação é a primeira fase,
e não a fase terminal exponencial.

terminal, o fármaco nos dois compartimentos está em equilíbrio, e a única razão para o
declínio subsequente é a eliminação do fármaco do organismo. O declínio do fármaco no
plasma reflete, portanto, as mudanças na quantidade de fármaco no organismo.
A seguir, considere a situação menos comum apresentada na Figura 5-6B. Nela, a distri-
buição do fármaco entre os dois compartimentos é lenta, e a eliminação a partir do compar-
88 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

timento central é rápida. Mais uma vez, uma curva bifásica é observada. Do mesmo modo,
durante a fase terminal, quando o tempo para o equilíbrio de distribuição já foi alcançado
entre os dois compartimentos, a única razão para o declínio é novamente a eliminação do
fármaco do organismo e os eventos no plasma refletem as modificações no restante do orga-
nismo. Aqui termina a similaridade. A maioria do fármaco foi eliminada do organismo antes
de o equilíbrio de distribuição ser alcançado, então há uma pequena quantidade de fármaco que
resta para ser eliminada durante a fase terminal. Um exemplo desta última situação é exposto
na Figura 5-7 para o antibiótico aminoglicosídeo gentamicina. A gentamicina é um composto
grande muito polar, rapidamente depurado do organismo por via renal, mas que permeia
de forma muito lenta para dentro de muitas das células do organismo. Mais de 95% de uma
dose IV desse antibiótico é eliminada na urina antes que ocorra o equilíbrio de distribuição.
Então, em relação à eliminação, é a primeira fase , e não a fase terminal que predomina. Por
fim, determinar que a fase terminal é a fase de eliminação do fármaco costuma ser razoável
e, a menos que mencionado ao contrário, assumiu-se como sendo o caso para o resto deste
livro. No entanto, tenha em mente que existem algumas exceções.

I -

~OTAS DE ELIMINAÇAO
A gentamicina é excretada por completo inalterada na urina. Outros fármacos são exten-
sivamente metabolizados, em geral, pelo fígado. O conhecimento das proporções relativas
eliminadas por cada rota é importante e auxilia na previsão da sensibilidade da depura-

10,0000
A 5,0
-....1
0.0
E 1,0000 -
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1,0

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c: cu
u
o c:
u 0,0001 o 0,0
o 48 96 144 192 240 288 u o 12 24 36 48
Horas Horas

FIGURA S-7 Gráfico semilogarítmico (A) e linear (B) do declínio da concentração plasmática média de
gentamicina após a administração de uma dose IV em bolus de 1 mg/kg a um grupo de 10 voluntários adultos
sadios do sexo masculino. Note que, embora seja observado um declínio biexponencial no gráfico semilogarít-
mico, sendo a fase terminal alcançada em 36 horas (indicada pela seta), com base na análise do gráfico linear,
essencialmente toda a área e, portanto, a eliminação, ocorre antes de se alcançar a fase terminal. Isso é consequ-
ência de a eliminação ocorrer muito mais rapidamente do que a distribuição teci dual. (Reproduzida de Adelman
M, Evans E, Schentag jj. Two-compartment comparison of gentamicin e tobramycin in normal volunteers. Antimi-
crob Agents Chemother 1982, 22: 800-80).
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 89

ção de um determinado fármaco em pacientes com doenças nesses órgãos ou que estão
recebendo concomitantemente outros fármacos que afetam essas rotas, em particular o
metabolismo. Dos dois- excreção renal e metabolismo hepático- o primeiro é muito mais
fácil de quantificar, por meio da coleta do fármaco inalterado na urina; não há um método
comparável para determinar a velocidade de metabolismo hepático.

Excreção renal como fração da eliminação total


A fração, excretada inalterada de uma dose IV, f e, é um importante parâmetro farmacoci-
nético. E a medida quantitativa da contribuição da excreção renal na eliminação total do
fármaco. Conhecendo-se f e, tem-se um suporte para estabelecer modificações apropriadas
na posologia usual de um fármaco em pacientes com vários graus de função renal. Entre
os fármacos, o valor de fe situa-se entre Oe 1. Quando os valores são baixos, o que é comum
para a maioria dos fármacos muito lipofílicos que são extensivamente metabolizados, a
excreção é via secundária para a eliminação do fármaco. Ocasionalmente, como no caso da
gentamicina e do agente ~-bloqueador adrenérgico atenolol, usado para reduzir a pressão
sanguínea, a excreção renal é a única rota de eliminação, sendo o valor de fe igual a 1. Por
definição, o complemento (1- fe) é a fração da dose IV que é eliminada por outros meca-
nismos, em geral, metabolismo hepático.
Uma estimativa parafeé obtida com facilidade a partir dos dados cumulativos de excre-
ção urinária após administração IV, uma vez que, por definição,

Quantidade total excretada na urina


fe = ~----------- Eq. 5-25
Dose
Na prática, deve-se ter cuidado em assegurar que toda a urina seja coletada por um período
suficiente para se obter uma boa estimativa da quantidade total excretada inalterada.

Aditividade da depuração
A depuração de um fármaco por um órgão soma-se à depuração realizada por outro. Isso
é consequência da anatomia do sistema circulatório. Considere, por exemplo, um fárma-
co que é eliminado por ambos os mecanismos - excreção renal e metabolismo hepático.
Logo,

Velocidade de eliminação= Velocidade de excreção renal+ Velocidade de metabolismo hepático Eq. 5-26

Dividindo-se a velocidade de remoção associada a cada processo pela concentração de fár-


maco que chega ao órgão (sangue ou plasma), a qual é a mesma para ambos os órgãos (C),
temos a depuração associada a cada processo:

Velocidade de eliminação Velocidade de excreção renal = Velocidade de metabolismo hepático Eq. _


5 27
c c c
De forma análoga à depuração total, a depuração renal ( CLR) é definida como o termo
de proporcionalidade entre a velocidade de excreção urinária de um fármaco inalterado
e sua concentração plasmática. De modo similar, a depuração hepática ( CLH) é um termo
de proporcionalidade entre a velocidade de metabolismo hepático e a concentração plas-
mática. Portanto,

CL CLR + CLH
Eq. 5-28
Depuração total Depuração renal Depuração hepática
90 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Recordando: a depuração total é determinada a partir da exposição total após uma


dose IV (Equação 5-21). A depuração renal pode ser determinada de modo experimental
a partir dos dados de excreção urinária e da depuração total. Isso pode ser visto a partir da
percepção de que fe é a razão entre a depuração renal e a depuração total, de modo que

Depuração renal = fe ·CL Eq. 5-29

Em contrapartida, a taxa e a extensão de metabolismo poucas vezes podem ser medidas di-
retamente. Porém, valendo-se da aditividade da depuração, a depuração hepática é estima-
da com facilidade pela diferença entre depuração total e renal, ou seja, ClH = (1- fe)·CL.

Com base na abordagem adotada anteriormente, a cinética de disposição de muitos fár-


macos foi determinada. A Figura 5-8 resume algumas dessas características para diversos
fármacos de prescrição; ela apresenta as meias-vidas dos fármacos para várias combinações

,01 1,0 10 •
Desmeti pramma
100,00
Ácido

Penicilina V
e Morfina
• •
Doxepina
100

• • •
Penicilina G
• inidina •
Oxacilina
• Paracetamol


10,00 ..
ida
e
_. a-interferona
• 1.000
,..s::::' Hormônio do
crescimento

Gentamici
e Clo Ami •
...~,..
o • •
lftJ
V"
~
::l
1,00 • Ca •
pma 10.000
a.. Ácido valpróico
Cl)
c Epoetina Fenobarbital

0,10
• 100.000
mabe
(Horas)

lnfliximabe

0,01
1 10 100 1.000 10.000
Volume de distribuição (L)

FIGURA A depuração (ordenada) e o volume de distribuição (abscissa) dos fármacos ácidos (e) e bási-
S-8
cos (e, nomes coloridos) selecionados, bem como de proteínas (•), varia amplamente. As linhas diagonais mos-
tram a combinação da depuração e volume de distribuição para a mesma meia-vida (horas). Note que fármacos
com depuração muito baixa e volume de distribuição muito alt o (quadrante direito inferior) são incomuns; suas
meias-vidas são frequentemente muito longas para que eles sejam usados de forma prática na farmacotera-
pia. Note também que fármacos proteicos têm volume de distribuição próximo ao volume plasmático e que
compostos básicos tendem a t er volume de distribuição maior do que o dos ácidos. A digoxina é um composto
neutro, enquanto a anfot ericina B é tanto um ácido como uma base.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 91

de depuração e volume de distribuição em adultos. Uma característica interessante é a


enorme faixa de valores para ambos parâmetros, com o volume de distribuição variando
2.000 vezes, de 3 a 7.000 L, e a depuração apresentando-se em uma faixa de 0,01 a aproxi-
madamente 100 L/h, uma variação de 10.000 vezes. Outra característica notável é o grande
número de fármacos com meia-vida similar, em torno de 20 a 50 horas, a partir de diferen-
tes combinações de depuração e volume de distribuição. Para esclarecer as razões dessa
ampla faixa de variação e dos prováveis fatores que influenciam tais parâmetros é preciso
examinar com mais atenção os processos envolvidos. Será considerada, inicialmente, a dis-
tribuição, seguida pela eliminação.

Lembre que a distribuição refere-se à transferência reversível do fármaco de um local para


outro no organismo. O conhecimento definitivo sobre a distribuição de um fármaco requer
sua medida em vários tecidos. Muitos dados têm sido obtidos em animais, mas, por razões ób-
vias, são desconhecidos em humanos. No entanto, muitas informações úteis sobre a velocida-
de e extensão da distribuição em humanos podem ser derivadas de observações feitas apenas
no sangue ou no plasma. Esta seção explora a distribuição e suas aplicações na farmacotera-
pia. Ela inicia com considerações sobre cinética e finaliza com conceitos de equilíbrio.

Velocidade de distribuição
Embora a interpretação de uma pessoa sucumbindo de forma instantânea aos efeitos
mortais da ingestão de um fármaco ou veneno que age no coração, cérebro ou centro res-
piratório possa ter um grande impacto visual na televisão e nos filmes, a realidade é dife-
rente. Mesmo se a absorção sistêmica fosse instantânea- o que não é verdade, conforme
discutido no Capítulo 3 -, a distribuição tecidual também necessita de tempo; isso ocorre
em várias velocidades e em várias extensões, conforme ilustrado nos dados experimentais
da Figura 5-9. Vários fatores determinam os padrões de distribuição de um fármaco com
o tempo. Entre eles inclui-se a liberação do fármaco do sangue para os tecidos, a habi-
lidade de atravessar membranas teciduais, as ligações do fármaco com componentes do
sangue e tecidos e a partição na gordura do tecido adiposo. A captação tecidual do fár-
maco a partir do sangue, comumente chamada de extravasamento, continua em direção
ao equilíbrio das formas difusíveis do fármaco entre o tecido e o sangue que perfunde o

100 FIGURA S-9 Gráfico semilogarítmico da


Fígado
concentração (!lg por g de tecido) de tiopen-
Tecido adiposo t al, um fármaco lipofílico, em vários tecidos
-..
10
~

c o
e plasma (linha colorida) após uma dose IV
(I)"'' em bolus de 25 mg/kg em um cão. Note o rá-
0.. ·-
0 u pido aumento e declínio iniciais do tiopental
....
·- Cl)

Cl) Cl)
em tecidos de alta perfusão (fígado), o lento
"'O "'O 1o
o
110
0.0
~
aument o no músculo, um tecido de baixa per-
u-~... Músculo Plasma
10 o fusão, e o aumento ainda mais lento no teci-
.b 0..
c 0.0 do adiposo, um tecido de baixa perfusão com
c~ E alta afinidade pelo tiopental. Após três horas,
8 grande parte do fármaco que permanece no
organismo está no tecido adiposo (Reprodu-
zida de 8rodie 88, 8ernstein E, fvfark L. The role
1
of body fat in limiting the duration of action of
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5
thiopental. j Pharmacol Exp Ther 1953; 105:
Horas 421-426 © Williams & Wilkins [1952}.)
92 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

mesmo. A cinética de distribuição para um tecido pode ser controlada, ou ter a velocida-
de limitada, pela perfusão sanguínea (uma limitação no aporte) ou pela permeabilidade
tecidual, conforme discutido qualitativamente no Capítulo 4. Agora essas questões serão
consideradas de forma quantitativa.

Limitação pela perfusão


Uma distribuição limitada pela perfusão prevalece quando as membranas teciduais presen-
tes não atuam essencialmente como barreiras. Como esperado, essa condição é cumprida
pelos fármacos lipofilicos pequenos que se difundem através da maioria das membranas do
organismo. Como mostrado na Tabela 5-2, a velocidade de perfusão nos tecidos varia mui-
to, de aproximadamente 10 mL/ min/ g para os pulmões até valores de 0,025 mL/ min/ g
para o tecido adiposo e músculo em repouso. E todos os outros fatores permanecerem
iguais, tecidos bem perfundidos recebem o fármaco mais rapidamente do que os tecidos
de baixa perfusão. Além disso, como é mostrado em análises subsequentes, há uma correla-
ção direta entre a velocidade de perfusão tecidual e o tempo requerido para distribuir um
fármaco a um tecido.
A Figura 5-10 mostra a perfusão sanguínea para um tecido em que a distribuição é li-
mitada pela perfusão e não ocorre eliminação. A velocidade de apresentação para o tecido,
que nesse esquema é mantida sempre constante, é o produto do fluxo sanguíneo para o
tecido, Q. e concentração no sangue arterial, CA, isto é,

Velocidade de apresentação = Q · CA Eq. 5-30

TABELA S-2 Fluxo sanguíneo, velocidade de perfusão e tamanho relativo de diferentes


órgãos e tecidos em condições basais em um indivíduo padrão de 70 Kga

Velocidade de
Percentagem de Fluxo Percentagem do perfusão (ml/min
,
peso corporal sangumeo débito cardíaco por g de tecido)
1. Glândulas adrenais 0,03 25 0,2 1,2
2. Sangue 7 (s.ooo)b (100)
3. Osso 16 250 5 0,02
4. Cérebro 2,0 700 14 0,5
S. Adiposo zoe 200 4 0,03
6. Coração 0,4 200 4 0,6
7. Rins 0,5 1.100 22 4
8. Fígado 2,3 1.350 27 0,8
Port al 1,7 (intestino) (1.050) (21)
Arterial (300) (6)
9. Pulmões 1,6 5.000 100 10
10. Músculo (inativo) 43 750 15 0,025
11. Pele (tempo frio) 11 300 6 0,04
12. Baço 0,3 77 1,5 0,4
13. Ti reoide 0,03 50 1 2,4
Todo organismo 100 5.000 100 0,071

aCompilada e adaptada a partir dos dados de Guyton,A. C.:Textbook of Medicai Physiology, 7th Ed. Philadelphia, W. B.
Saunders. 1986, p. 230; Lentner, C. [ed.): Geigy Scientific Tables. Vol. I Edison, NJ, Ciba Geigy, 1981; e Davies, B., and Morris,
T.: Physiological parameters in laboratory animais and humans. Pharm. Res. 10: 1093-1095, 1993.
bAlguns órgãos como estômago, intestinos, baço e pâncreas não estão incluídos.
clncluindo gordura nos órgãos.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 93

Q Q

FIGURA 5-10 O fármaco entra em cont at o com um tecido na concentração arterial de CA e a uma veloci-
dade igual ao produto do fluxo sanguíneo, Q e CA. Ele deixa o t ecido com uma concentração venosa Cv e a uma
velocidade igual a Q·CV'A concentração tecidual, Cr, aument a quando a velocidade de apresentação excede ave-
locidade de saída do sangue venoso e vice-versa. A quant idade do fármaco no tecido é o produto de VP o volume
do tecido, e a concentração do fármaco no tecido.

A velocidade líquida de extravasamento é a diferença entre a velocidade de apresentação e


a velocidade de saída, Q·Cv, onde Cvé a concentração venosa emergente. Portanto,

Velocidade líquida de captação = Q · (CA - Cv ) Eq. 5-31

A velocidade inicial de captação é a velocidade de apresentação, Q·CA. Além disso, sem a


presença de resistência ao movimento para o tecido, sangue e tecido podem ser vistos ci-
neticamente como um compartimento, com a concentração no sangue venoso emergente
( Cv) em equilíbrio com a do tecido, Cr
Em qualquer tempo, portanto,

Qy,antidade do fármaco no tecido = V:1 · Cr = v;.·K P • Cv Eq. 5-32

onde Vr é o volume tecidual e KPé a razão de equilíbrio de distribuição do tecido para o


sangue (Cr!Cv) , uma medida da afinidade do tecido pelo fármaco. Quanto maior o valor
de Kp, maior é a afinidade ao tecido. Além disso, a velocidade fracionai de saída, ou cons-
tante de velocidade de distribuição, Ky, é dada por

k = Velocidade de saída = Q . CV
Eq. 5-33
T Quantidade no tecido vr . K p . cv
ou

Eq. 5-34

onde Q!Vr é a velocidade de perfusão do tecido. O parâmetro kT, com unidade da recípro-
ca do tempo, pode ser considerado como uma medida do quão rápido o fármaco pode
deixar o tecido se a concentração arterial cair repentinamente a zero. Isso é análogo à
constante de velocidade de eliminação para a perda do fármaco do organismo como um
todo, e, da mesma forma que na eliminação, a cinética de distribuição tecidual pode ser
caracterizada pela meia-vida de distribuição tecidual para a qual

. . 0,693 0,693 · K p
Meza-vida = = ---~ Eq. 5-35
kT (Q I VT)

Assim, o fármaco deixa de forma lenta os tecidos em que têm alta afinidade (Kp) e que
são pobremente perfundidos. A razão para isso é que, quando a afinidade é alta, há muito
fármaco no tecido e, com a baixa perfusão, leva muito tempo para remover o que está no
tecido. A meia-vida de distribuição aplica-se não somente ao efluxo, mas também à cap-
tação para os tecidos. Ou seja: a distribuição é mais rápida para aqueles tecidos em que a
meia-vida de distribuição é mais curta.
94 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

TABELA S-3 Influência das alterações na velocidade de perfusão e afinidade tecidual no


tempo para alcançar o equilíbrio de distribuição

Velocidade de Meia-vida de Tempo para alcançar


perfusão (ml/min distribuição o equilíbrio de
Tecido/Fármaco por g de tecido) Kp tecidual (minY distribuição (mint

Influência na velocidade de perfusão no fármaco A


Rins 4 1 0,173 0,57
Cérebro 0,5 1 1,386 4,60
Adiposo 0,03 1 23,10 76,7

Influência da afinidade tecidual na gordura


FármacoA 0,03 1 23,10 76,7
Fármaco B 0,03 2 46,20 153
Fármaco C 0,03 10 23 1,0 767

aCalculada a partir da Equação 5-35.


b3,32 x meia-vida de distribuição teci dual.

Com uma velocidade de perfusão média para todo o organismo de 5 L/min por 70 kg (ver
Tabela 5-2) e para um fármaco com uma razão de equilíbrio tecido-sangue de um, a meia-
vida de distribuição tecidual média é 10 minutos. Como o equilíbrio de distribuição se es-
tabelece em cerca de 4 meias-vidas, a distribuição no organismo deverá estar completa em
uma hora. No entanto, como perfusão e Kp variam entre os tecidos, o tempo para alcançar
o equilíbrio de distribuição também varia entre eles.
Para entender o que foi dito anteriormente, considere os dados fornecidos na Tabela
5-3, onde são listadas as velocidades de perfusão (da Tabela 5-2), valores Kp e as meias-
vidas de distribuição correspondentes a vários tecidos selecionados, calculadas usando a
Equação 5-35. Primeiro considere os dados do fármaco A para o qual o valor de Kp nos
rins, cérebro e gordura é o mesmo, igual a 1. Dado que as velocidades de perfusão para
esses tecidos são 4, 0,5 e 0,03 mL/min por grama de tecido, segue-se que as meias-vidas
de distribuição são 0,17, 1,4 e 23 min, respectivamente. Assim, em cerca de 0,6 min (mais
que 3,32 meias-vidas), o fármaco nos rins terá alcançado o equilíbrio com o fármaco no
sangue, enquanto levará 5 e 77 minutos para que o equilíbrio seja alcançado no cérebro e
na gordura, respectivamente, uma vez que são tecidos de menor perfusão. A seguir, con-
sidere o que ocorre no tecido adiposo para fármacos com diferentes valores de Kp, como
1, 2 e 10. Aqui, as meias-vidas correspondentes são 23, 46 e 230 minutos. Agora, não so-
mente o tempo que o fármaco leva para alcançar o equilíbrio no tecido é diferente, mas
também as concentrações teciduais de equilíbrio para uma determinada concentração
plasmática do fármaco são distintas.
Esses exemplos simples ilustram dois princípios básicos. Tanto o estabelecimento
do equilíbrio durante a entrada do fármaco no tecido quanto a perda de fármaco a
partir do tecido no momento final da distribuição demoram mais quanto menor for a
perfusão e maior for a partição do fármaco para o tecido. A última afirmação é contrá-
ria ao que intuitivamente se pode antecipar. No entanto, quanto maior a tendência de
um fármaco de se concentrar em um tecido, mais tempo será necessário para entregar
a esse tecido a quantidade necessária para alcançar o equilíbrio de distribuição e mais
longo será o tempo necessário para redistribuir o fármaco para fora desse tecido. Dito
de outra forma, a maior afinidade do fármaco para o tecido acentua a limitação imposta
pela perfusão.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 95

Limitação pela permeabilidade


Como discutido no Capítulo 4, a limitação pela permeabilidade interessa em especial para
fármacos polares que se difundem através de membranas lipídicas firmemente entrelaçadas
como as do cérebro, no qual a barreira encontra-se em nível vascular. Sob essas circuns-
tâncias, existem grandes diferenças na permeabilidade - portanto, na facilidade de entra-
da- entre diferentes compostos para um mesmo tecido. A limitação pela permeabilidade
simplesmente diminui a velocidade de entrada e, portanto, reduz o tempo para alcançar
o equilíbrio de distribuição somente em relação à perfusão. Isso é ilustrado na Figura 5-11, que
mostra o tempo necessário para vários compostos alcançarem o equilíbrio entre a concentra-
ção no fluido cerebrospinal e a concentração livre no plasma. O anestésico tiopental é muito
lipofílico e sua entrada no cérebro é essencialmente limitada pela perfusão. Os compostos
restantes são mais polares e a captação é mais lenta. Além da lipofilicidade, o grau de ioniza-
ção é um determinante, uma vez que somente fármacos não-ionizados penetram no cérebro.
Por exemplo, os coeficientes de partição do anti-inflamatório ácido salicílico (pKa 3) e do
sedativo hipnótico pentobarbital (pka 7,8) são similares; mesmo assim, o tempo necessário
para alcançar o equilíbrio de distribuição é muito menor para o pentobarbital do que para o
ácido salicílico porque, sendo um ácido mais fraco, uma grande percentagem do pentobarbi-
tal encontra-se não-ionizada na faixa de pH do plasma e tecidos, 7,2 a 7,4.
No equilíbrio, espera-se que a concentração livre no tecido seja a mesma do que a do
'
plasma. As vezes, no entanto, essa igualdade não é observada. Razões para a ausência de
igualdade tais como um gradiente de pH através das membranas celulares e transporte
ativo foram discutidas no Capítulo 4. Outra razão para essa ocorrência em um órgão de
eliminação é a manutenção da condição sink pelo metabolismo celular.

Extensão da distribuição
Múltiplos equilíbrios ocorrem no plasma, onde o fármaco pode se ligar a várias proteínas.
Exemplos dessas proteínas são listados na Tabela 5-4. No plasma, fármacos ácidos comumente
se ligam à albumina, a proteína plasmática mais abundante. Fármacos básicos frequentemen-
te se ligam à glicoproteína ai-ácida, e compostos neutros se unem às lipoproteínas. Muitos
hormônios ligam-se preferencialmente a proteínas específicas, como o cortisol à transcor-
tina, a tiroxina à globulina de ligação da tiroxina e a testosterona a uma das globulinas de
ligação de hormônios sexuais. A distribuição dentro do tecido também envolve múltiplos

FIGURA 5-11 O equilíbrio do fármaco


Tiopental entre o fluido cerebrospinal e o plasma é fre-
1,0 .,..------::::::::===-- --=== quentemente limitado pela permeabilidade.
-E
1'0 A razão da concentração do fármaco (fluido
cerebrospinal/fármaco livre no plasma) é
o
-111
1'0
a..
o
0,8 Fenobarbital
mostrada para vários fármacos em um cão. A
11'0
u- "'O concentração plasmática foi mantida relati-
1'0
~ ::::J vamente constante ao longo do estudo. Note
+'oo.o 0,6
Cu-< que quando ocorre limitação pela permea-
CUro-
UE-
c0 ' --- bilidade, o tempo para alcançar o equilíbrio
u 'fO 1'0
-c Barbital
Q.l o ·-
a.. é mais longo do que quando a captação é
"'O '"'O 111 0,4
o
'IS
e
..0
limitada pela perfusão, como ocorre para o
1'0 ~
lipofílico tiopental. (Reproduzida a partir dos
a: Q.l
u dados de 8rodie 88, Kurz H, Schanker LS. The
o 0,2 importance of dissociation constant and lipid
·-
"'O

--
::::J
LL. Ácido salicílico solubility in influencing the passage of drugs
into the cerebroespinhal fluid. j Pharmacol
0,0 Exp Ther 1969; 130: 20-25. Copright 1960,
o 20 40 60 The Williams & Wilkins Co., 8altimore.)
96 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

TABELA S-4 Proteínas representativas às quais os fármacos se ligam no plasma

Concentração normal

Proteína Peso molecular (g/mol) g/L J.LM


Albumina 67.000 35-50 500-700
Glicoproteína a 1-ácida 42.000 0,4-1,0 9-23
Lipoproteínas 200.000-2.400.000 Variável
Globulina de ligação do cortisol (transcortina) 53.000 0,03-0,07 0,6- 1,4
Globulina de ligação de hormônios sexuais 90.000 0,0036 0,04

equilíbrios. Nos tecidos, os fármacos podem se unir a uma enorme variedade de substâncias
como fosfolipídeos neutros e ácidos, bem como podem se distribuir na gordura.

Volume aparente de distribuição


A concentração plasmática alcançada após a completa distribuição em todo organismo é
resultado da dose administrada e da extensão da distribuição tecidual, refletida pelo volu-
me de distribuição. Relembrando a Equação 5-22, repetida aqui, tem-se:

V = Qyantidade de fármaco no organismo = A


Concentração plasmática do fármaco C

Esse parâmetro é útil para relacionar a quantidade no organismo à concentração plasmá-


tica e vice-versa. Lembre, também, que V varia amplamente, tendo valores ilustrativos indo
de 3 L até 7.000 L, um valor muito além do tamanho total do organismo. Observa-se que
a maioria dos ácidos tende a ter pequenos volumes de distribuição (< 50 L), e compostos
básicos têm valores muito mais elevados (> 100 L). Por exemplo, na Figura 5-8, observa-
se que os valores de V para fármacos ácidos como o analgésico ácido acetilsalicilico, o
diurético furosemida e o anticoagulante oral varfarina agrupam-se em torno de 10 L. Em
contrapartida, para fármacos básicos como o (3-bloqueador anti-hipertensivo propranolol,
o analgésico morfina e o antidepressivo nortriptilina, V excede 100 L e pode ser maior do
que 7.000 L, como observado para o antiarrítmico amiodarona.
Conhecendo o volume plasmático, VP' e o volume de distribuição, V, a fração do fár-
maco no organismo que está dentro e fora do plasma pode ser estimada. A quantidade no
plasma é Yp·C; a quantidade no organismo é V. C. Portanto,

v
Fração do fármaco no organismo no plasma = P Eq. 5-36
v
,
E evidente que quanto maior o volume de distribuição, menor é a porcentagem no plasma.
Por exemplo, para um fármaco com volume de distribuição de 100 L, somente 3% residem
no plasma.

A fração remanescente, dada por

1·ração
12 d ofi'armaco no organ?Smo
. fiora do p lasma = - w)
(v-- - - Eq. 5-37
V
inclui o fármaco nas células sanguíneas. Para o exemplo anterior, 97% estão fora do
plasma. Embora essa fração possa ser facilmente determinada a partir de dados plasmá-
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 97

ticos, a verdadeira distribuição do fármaco fora do plasma não pode ser estimada com
tanta facilidade.
A razão pela qual o volume de distribuição é um volume aparente e o motivo pelo
qual seu valor difere entre os fármacos podem ser compreendidos considerando o modelo
simples apresentado na Figura 5-12. Nesse modelo, o fármaco é inteiramente contabilizado
no plasma, de volume Vp e em um compartimento tecidual, de volume Vr No equilíbrio de
distribuição, a quantidade de fármaco em cada local pode ser expressa em termos de seus
respectivos volumes e concentrações (C, Cr)

Quantidade no organismo, A =
vp o c vr cr
o

+ ----=--..:....._- Eq. 5-38


Q:.i,antidade Q:.i,antidade
no plasma no tecido
E, uma vez que A = V· C (Equação 5-22), segue-se, a partir da divisão da equação acima por
C, que
Eq. 5-39

Sendo Kp=Cr/c' o produto Vr·Kp é o volume aparente de um tecido dado pela medida do
fármaco no plasma. Então, expandindo o modelo para contemplar todos os tecidos do
organismo, tem-se que o volume de distribuição do fármaco é o volume do plasma mais
a soma dos volumes aparentes de distribuição de cada tecido. Para alguns tecidos, o valor
de Kpé alto, o que explica por que o volume de distribuição de alguns fármacos, como os
compostos básicos, pode ser muito maior do que o tamanho total do organismo. Além dis-
so, a gordura, por exemplo, ocupa cerca de 20% do volume corporal. Se o valor de Kp na
gordura é 10, esse tecido sozinho tem um volume aparente de distribuição de 140 L (0,2 ·
70 · 10), duas vezes o volume corporal. Lembre que, mesmo quando somente a perfusão
é limitante, demora muitas horas para que ocorra o equilíbrio de distribuição na gordura,
pois para esse tecido a velocidade de perfusão é baixa e a afinidade do fármaco é alta.
O volume de distribuição de um fármaco específico pode variar amplamente entre
pacientes. As razões para essas diferenças serão agora exploradas.

Ligação a proteínas plasmáticas


A principal preocupação com a ligação do fármaco a proteínas plasmáticas está relaciona-
da com a variabilidade intra e entre pacientes nos vários cenários terapêuticos. O grau de
ligação costuma ser expresso como a razão entre concentração ligada e a concentração
total. Essa razão está limitada entre os valores O e 1. Fármacos com valores maiores do que
0,90 são considerados de alta ligação.
Como mencionado previamente, a concentração livre, e não a ligada, é mais importan-
te na terapêutica. A fração livre no plasma, fu, é

fu = Cu Eq. 5-40
c

Plasma Tecido FIGURA 5-12 O efeito da ligação teci-


dual no volume de dist ribuição para um fár-
maco que se distribui entre o plasma e um
V•K•C tecido. Os volumes fisiológicos são VP e VP
Quantidade V•C
p
T p
respectivamente. No equilíbrio, a quantidade
de fármaco em cada local depende da razão
Volume do equilíbrio de distribuição (part ição), Kp,
dos volumes plasmático e tecidual e da con-
cent ração plasmática.
98 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

A fração livre tem maior utilidade na farmacocinética do que a fração ligada. A ligação
é uma função da afinidade entre proteína e fármaco. Uma vez que o número de sítios
de ligação em uma proteína é limitado, a ligação também depende da concentração mo-
lar de ambos - fármaco e proteína. Quanto maior a concentração de proteína para uma
determinada concentração de fármaco , maior será a fração ligada, e vice-versa. Na práti-
ca, somente uma pequena percentagem dos sítios de ligação proteica estão ocupados nas
concentrações terapêuticas da maioria dos fármacos; então, fu é relativamente constante
para uma dada concentração proteica e independe da concentração do fármaco. Assim, a
concentração plasmática total é uma boa medida das alterações na concentração do fár-
maco livre. Ocasionalmente, concentrações terapêuticas são altas o suficiente e a maioria
dos sítios de ligação disponíveis está ocupada; nesse caso, fu é concentração-dependente.
Valores aproximados de fu, usualmente encontrados na terapêutica, para alguns fármacos
representativos são expostos na Figura 5-13.
Para o restante deste livro, é de grande valia relembrar que a atividade farmacológica
relaciona-se com a concentração livre. A ligação a proteínas plasmáticas, então, somente
tem interesse porque a concentração plasmática total é, em geral, determinada e a ligação
a proteínas algumas vezes varia, como ocorre nas doenças renais e hepáticas ou devido
à elevada concentração do fármaco. A concentração total costuma ser medida devido a

100 Atenolol, Lítio, Metformina


Ranitidina
Venlafaxina, Zidovudina

lndinavir, Penicilina G
Fenobarbital

Carbamazepina, Quinidina
Verapamil

10 Fenitoína
Paroxetina
Propranolol
Nifedipino
~

-
·->
E~
Cl)-
Amiodarona
o.oo
cu o
+"\""""
c
Cl)
_
u
.... Glipizida
Cl)
c.. Testosterona
Oxazepam
Furosemida
1 Diazepam
Cetorolaco

Varfarina, lbuprofeno
Efavirenz

Naproxeno

FIGURA 5-13 A fração do fármaco li-


vre no plasma varia amplamente entre os Flurbiprofeno
fármacos. O, 1
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 99

problemas técnicos em se determinar prontamente a concentração livre, como problemas


físicos em separar de forma quantitativa a fração livre de fármacos de baixo peso molecular
da fração do fármaco ligado a proteínas ou problemas de sensibilidade dos ensaios analíti-
cos, especialmente quando fu é muito pequena. A concentração plasmática total depende
da extensão da ligação a proteínas e da concentração livre, ou seja,

Eq. 5-41

Quando se contextualiza dependência e funcionalidade, essa equação não deve ser rear-
ranjada.

Ligação tecidual
A fração do fármaco no organismo localizada no plasma depende da sua ligação aos com-
ponentes do plasma e dos tecidos, como esquematiza a Figura 5-14. Um fármaco pode ter
uma grande afinidade por proteínas plasmáticas, mas pode estar localizado em um tecido
se os componentes teciduais tiverem uma afinidade mais alta pelo fármaco do que as pro-
teínas plasmáticas. Ao contrário da ligação plasmática, a ligação tecidual de um fármaco
não pode ser medida diretamente. Para separar o fármaco ligado do livre, o tecido deve ser
rompido, resultando na perda da sua integridade. Mesmo assim, a ligação tecidual é crucial
na distribuição do fármaco.
A ligação tecidual pode ser inferida a partir da medida do fármaco ligado no plasma.
Considere, por exemplo, a seguinte relação de balanço de massas:

V·C vp.c + vr ·cr


Quantidade Quantidade Qy,antidade Eq. 5-42

no organ?Smo no plasma no tecido

em que Vr é o volume aquoso no qual o fármaco se distribui fora do plasma e Cr é a concen-


tração média tecidual total correspondente, que descreve a massa do fármaco no tecido.
Dividindo por C,

v vp + VT . CTc
Volume Volume Volume
aparente de do aparente Eq. 5-43
distribuição plasma no tecido

Plasma Tecido

Ligado Ligado
A~ A~

FIGURA 5-14 No equilíbrio, a distribui-


~r
ção de um fármaco no organismo depende
..... da ligação a proteínas plasmáticas e aos
Livre Livre componentes teciduais. No modelo, somente
.... o fármaco livre é capaz de ent rar e sair do
""
plasma e dos compart imentos teciduais.
100 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Lembre que fu = Cu/C. De modo semelhante, para o tecido, fur = Cuy/Cr Considerando
que o equilíbrio de distribuição é alcançado quando a concentração livre no plasma, Cu, e
no tecido, Cur. é igual, então
'

Eq. 5-44

A qual, substituindo na Equação 5-43, resulta:

Eq. 5-45

A partir dessa relação observa-se que V aumenta tanto quanto fu aumenta ou fur diminui

e VIce-versa.
Comparando-se as Equações 5-39 e 5-45, pode-se ver que Kp ~ fu/fur., isto é, Kpé a medi-
da da ligação relativa do fármaco entre plasma e tecido. No entanto, embora sejam equiva-
lentes, a vantagem da Equação 5-45 sobre a Equação 5-39 é que ela permite a interpretação
da distribuição de um fármaco em relação aos outros, bem como quando a ligação é altera-
da para um composto específico. Para entendermos essa interpretação, primeiro conside-
remos a afirmação, feita anteriormente, que os volumes de distribuição de fármacos básicos
são muito maiores do que os dos fármacos ácidos. A diferença não pode ser atribuída às
diferenças na ligação plasmática. Examinando os dados na Figura 5-13, verifica-se que não
há um padrão na fração livre no plasma entre essas duas classes de compostos. Por exem-
plo, fu é 0,02- 0,04 para furosemida e amiodarona, um fármaco ácido e um básico, respec-
tivamente. No entanto, o primeiro tem um volume de distribuição de 10 L e o último de
7.000 L. Logo, a diferença entre fármacos ácidos e básicos deve situar-se na ligação muito
maior das bases ao tecido (menor fur). A seguir, consideremos os dados para o propranolol
na Figura 5-15, que expõe amplas diferenças no Ventre diferentes indivíduos. A partir da
Equação 5-45, nota-se que a relação linear entre V e fu não indica somente que Vr/fur é re-
lativamente constante (uma vez que o conteúdo de água corporal não varia muito entre os
indivíduos, a ligação tecidual é constante), mas também que as diferenças interindividuais
na ligação plasmática do propranolol explicam, em grande parte, a variação observada no
volume de distribuição.
A relação expressa na Equação 5-45 explica por que, devido à ligação plasmática e teci-
dual, V raramente corresponde a um espaço fisiológico definido, como o volume de plasma

800

o
lltl
u-
600
·-::::J
.o
FIGURA 5-15 O volume de distribuição ·--
do ( +)-propranolol varia com a fração livre
I-
+"
·-
11) -
....I

• •
no plasma. A observação foi feita em seis
"'O
CIJ
"'O
CIJ
::::J
0.0
~
400
• •• ••
CIJ
indivíduos-controle (•) e em 15 pacientes 11)

E-
(e) com doença hepática crônica após uma
dose IV em bolus de 40 mg de ( +)-proprano-
-~
::::J 200
• '
lol. (Dados reproduzidos a partir de Branch RS,
jones j, Read AE. A study of factors influencing o +-----~----~----~--~~--~----~
drug disposition in chronic tiver disease, using 0,0 O, 1 0,2 0,3
the model drug (+) -propranolol. Br j Clin
Pharmacol1976; 3: 234-249.) Fração livre
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 101

(3 L), água extracelular (16 L) ou água corporal total (42 L). Mesmo se V corresponder ao
valor de um espaço fisiológico, não se pode concluir inequivocadamente que o fármaco se
distribui somente nesse volume. A ligação do fármaco tanto no plasma como nos tecidos
específicos complica a situação e muitas vezes impede que se tire qualquer conclusão sobre
o verdadeiro volume no qual o fármaco se distribui. Uma exceção ocorre quando o fár-
maco está restrito ao plasma; os volumes de distribuição aparente e real são, nesse caso, os
mesmos: cerca de 3 L em um adulto. Essa última situação é esperada para moléculas com
baixo peso molecular que se ligam muito a proteínas plasmáticas, mas não aos tecidos. No
entanto, esse volume aparente pode não ser um valor de equilíbrio, pois o equilíbrio das
próprias proteínas plasmáticas ocorre lentamente entre o plasma e os outros fluidos extra-
celulares. O volume aparente das proteínas plasmáticas, cerca de 7,5 L para a albumina, é
talvez uma estimativa melhor do volume mínimo para esses fármacos.
No caso de fármacos com alto peso molecular (maior do que cerca de 70.000 g/mol),
a distribuição extravascular é muito lenta ou inexistente. Para tais fármacos, o volume de
distribuição tende, então, a se aproximar do volume do plasma, 3 L. Por exemplo, para
o adalimumabe (Humira®), um anticorpo monoclonal recombinante (P.M. = 142.000 g/
mol) usado no tratamento de pacientes acometidos por artrite reumatoide ativa de mode-
rada a grave, V é cerca de 5 a 6 L.
Para fármacos muito polares que não se ligam nem aos tecidos nem ao plasma, ovo-
lume de distribuição varia entre o volume de fluido extracelular (16 L) e a água corporal
total (42 L), dependendo do grau em que o fármaco consegue acessar o fluido intracelular.
Exemplos de compostos que se distribuem na água corporal total e que não apresentam
ligação significativa no plasma ou nos tecidos são a cafeína e o álcool- ambas as moléculas
são pequenas e passam facilmente através das membranas. O volume de distribuição desses
dois compostos é em torno de 40 L.

Quantidade no organismo e concentração Livre


Para muitos fármacos o volume de distribuição é maior do que 50 L, implicando que so-
mente uma pequena fração do fármaco no organismo está no plasma. Por conseguinte,
ignorando o primeiro termo, Vp (3 L), na Equação 5-45 e considerando que fu·C = Cu,
segue~se que

VT
Qy,antidade no organismo : : : · Cu Eq. 5-46
fur

Essa equação indica que a concentração livre, Cu, que determina a resposta, é dependente
da ligação plasmática para dada quantidade de fármaco no organismo e que a quantidade
no organismo é mais bem refletida por Cu do que por C quando a ligação a proteínas plas-
máticas é alterada.
Por vezes, uma dose maior do que a usual, com frequência chamada de dose de ata-
que, é dada para se alcançar rapidamente uma resposta terapêutica através do alcance
rápido da concentração livre desejada. A questão que surge é se é necessário ou não
ajustar a dose de ataque para as variações na ligação plasmática ou tecidual. Baseado-se
nas considerações anteriores fica evidente que não é necessário ajustar a dose de ataque
para situações em que há alterações na ligação a proteínas plasmáticas. A concentra-
ção plasmática total será, obviamente, alterada com a alteração da ligação plasmática,
mas isso não gera consequências terapêuticas a respeito da dose de ataque requerida.
Se, no entanto, a ligação tecidual (fur) for alterada, também ocorrerá alteração no (s)
valor(es) inicial(is) de Cu (e C), necessitando-se de uma avaliação sobre a necessidade
de alterar a dose de ataque.
102 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Processos de eliminação
Antes de responder à questão sobre o motivo pelo qual a depuração varia tão amplamente,
são necessárias algumas considerações sobre os processos de eliminação e depuração em
geral. A eliminação ocorre por excreção e metabolismo. Alguns fármacos são excretados
via bile. Outros, em particular substâncias voláteis, são excretados pela respiração. Para a
maioria dos fármacos, no entanto, a excreção ocorre predominantemente pelos rins. Na
verdade, alguns fármacos são eliminados quase que por completo via excreção urinária,
mas são relativamente poucos. Em geral, o metabolismo é o mecanismo predominante
para a eliminação dos fármacos do organismo.
As vias mais comuns de metabolismo são oxidação, redução, hidrólise e conjugação.
Muitas vezes, um fármaco sofre metabolismo simultaneamente por várias rotas competitivas
(primárias). A fração correspondente a cada metabólito depende da velocidade relativa de
cada uma das rotas paralelas. Os metabólitos também podem sofrer um metabolismo tar-
dio (secundário). Por exemplo, oxidação, redução e hidrólise costumam ser seguidas por
uma reação de conjugação. Essas reações ocorrem em série ou são chamadas de reações
sequenciais. Pelo fato de frequentemente ocorrerem antes, oxidação, redução e hidrólise
são comumente chamadas de reações de Fase I, e as conjugações são reações de Fase 11.
Alguns fármacos, no entanto, sofrem somente reações de Fase 11.
Em geral, o fígado é o principal - às vezes o único - local de metabolismo dos fárma-
cos. Em algumas circunstâncias, no entanto, um fármaco é extensivamente metabolizado
em um ou mais tecidos como os rins, pulmões, sangue e parede gastrintestinal.
A Tabela 5-5 apresenta as rotas de biotransformação (metabolismo) de fármacos re-
presentativos. As rotas metabólicas são classificadas pelas alterações químicas. Muitas das
transformações ocorrem no retículo endoplasmático das células do figado e outros tecidos

TABELA 5-S Rotas de biotransformaçãoa de fármacosb representativos


Pró-fármaco Fármaco Metabólito ativo Metabólito inativoc
Ácido acetilsalicílico (H) Ácido salicílico _ _ _ _ _(l-C-'-)----11)11~ Salici l (fenólico)
)I
(O) glicurônico
Losartana (O) )I Ácido carboxílico
da losartana
Morfina (C) Morfina
6-glicuronídeo
(C) Morfina
3-glicuronídeo

lbuprofeno (O) Hidroxibuprofeno


Sinvastatina (O) Sinvastatina
hidroxiácido
Nitroglicerina (H) 1,2 Dinitroglicerina

Varfarina R Varfarina álcool


--------------------------------------~~

a(c), conjugação; (H), hidrólise; (0), oxidação; (R), redução.


bPara alguns fármacos, somente as rotas representativas estão indicadas.
clnativo em concentrações obtidas após a administração terapêutica do fármaco parental.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 103

específicos. Homogeneizando-se esses tecidos, o retículo endoplasmático é rompido com a


formação de pequenas vesículas chamadas microssomas. Por essa razão, as enzimas meta-
bólicas do retículo endoplasmático são chamadas de enzimas microssomais. O metabolis-
mo dos fármacos, portanto, pode ser classificado como microssomal ou não-microssomal.
As principais enzimas responsáveis pela oxidação e redução de muitos fármacos são
representadas pela superfamília das enzimas do citocromo P450. Essa superfamília, que
compreende muitas enzimas, é dividida nos humanos em três principais famílias distintas
designadas por CY ( citocromo) P ( 450) 1, 2 e 3, cada uma dividida em subfamílias de A até
E. Numerais arábicos são usados para se referir às enzimas individuais (produtos gênicos)
dentro de cada subfamília. As enzimas de cada família mostram um grau relativamente alto
de especificidade estrutural; um fármaco muitas vezes é um bom substrato para uma enzi-
ma, mas não para outra. A Figura 5-16 expõe as principais enzimas P450 por abundância
e por relevância no metabolismo dos fármacos. A mais abundante, CYP3A4, metaboliza
inúmeros fármacos de diversas estruturas e tamanhos e, ao contrário da maioria das outras
enzimas P450, é encontrada na parede intestinal e no figado. A abundância de um citocro-

CYP206
CYP2C19
CYP3A4
CYP1A2

CYP2E1

CYP2A6 CYP2C9
A CYP2C8

CYP206

CYP3A4
CYP2C19
CYP1A2
CYP2E1
CYP2A6
B CYP2C8 CYP2C9

FIGURA 5-16 A. Abundância relativa dos principais citocromos P450 no fígado humano. B. Contribuição re-
lativa dos principais citocromos P450 hepáticos na depuração P450- mediada de 403 fármacos comercializados
nos Estados Unidos e Europa. (Reproduzida de Clarke SE, jones BC. Hepatic cytochromes P450 and their role in
metabolism-based drug-drug interactions. In: Rodriguez, AO, ed. Drug-Drug lnteractions. New York: Mareei Dekker,
2002: 55-88.)
104 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

mo particular no figado não necessariamente reflete sua importância no metabolismo dos


fármacos. Por exemplo, embora represente somente cerca de 2% do conteúdo de CYP to-
tal, a CYP2D6 é responsável pelo metabolismo de cerca de 25% dos fármacos prescritos, em
particular compostos básicos, muitos dos quais atuam no sistema nervoso central. Vários
fármacos ácidos são metabolizados preferencialmente pelo CYP2C9 e CYP2C19.
As consequências do metabolismo dos fármacos são as mais variadas. A biotransforma-
ção fornece um mecanismo para livrar o organismo de substâncias exógenas e fármacos;
ela também fornece um meio para produção de compostos ativos. Frequentemente, tanto
o fármaco como seu(s) metabólito(s) são ativos. A duração e intensidade das respostas es-
tão relacionadas ao curso temporal de todas as substâncias ativas no organismo.

Depuração em geral
Dos conceitos em farmacocinética, a depuração tem o maior potencial para aplicações
clínicas. Além disso, constitui-se como o parâmetro de maior utilidade para a avaliação de
um mecanismo de eliminação.
Lembre que a depuração é definida como um fator de proporcionalidade que re-
laciona a velocidade de eliminação com a concentração plasmática do fármaco. Isto é
(Equação 5-4) ,

Velocidade de eliminação = CL · C

De forma alternativa, a depuração pode ser considerada a partir da perda do fármaco por
meio de um órgão de eliminação, fornecendo a relação

CL = Q ·E

onde Qé o fluxo sanguíneo para o órgão e E é a razão de extração. Essa abordagem fisio-
lógica tem inúmeras vantagens, em especial na previsão e na avaliação dos efeitos devidos
a alterações de fluxo sanguíneo, ligação a proteínas plasmáticas, atividade enzimática e
atividade secretória na eliminação de um fármaco, como será visto a seguir.
Antes de prosseguir, no entanto, deve ser feita uma distinção entre essas duas relações
para a determinação da depuração. Na primeira relação, a depuração é um simples termo
de proporcionalidade. Na segunda, ela é derivada a partir das considerações sobre balanço
das massas, no contexto de velocidades de apresentação e saída a partir de um órgão de
eliminação. No modelo de reservatório usado para introduzir esse conceito, o fluido per-
fundindo o órgão de eliminação (o extrator) é a água contendo o fármaco (Figura 5-3). In
vivo, o fluido apresentado ao fígado e aos rins é o sangue total, e a velocidade de apresen-
tação do fármaco aos rins, por exemplo, é ~. CA, onde ~e CAsão o fluxo sanguíneo renal
e a concentração no sangue arterial perfundindo os rins, respectivamente. Então, quando
a razão de extração, E, se aproxima de 1, todo o fármaco que está no sangue que entra no
órgão (tanto nos glóbulos vermelhos quanto no plasma) é depurado (purificado) -não
somente o que está no plasma. Por essa razão, quando se calcula a razão de extração de
um órgão é importante relacionar a depuração sanguínea (CL5 ) ao fluxo sanguíneo e não a
depuração plasmática ao fluxo plasmático. Isto é,

Q • E Eq. 5-47
Depuração Fluxo Razão de
sanguínea sanguíneo extração

A partir dessa relação, é aparente que a depuração sanguínea não pode assumir qualquer
valor. Se a razão de extração aproxima-se de 1, então a CLs aproxima-se de um máximo, o
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 105

fluxo sanguíneo para o órgão. Para os rins e fígado, os fluxos sanguíneos médios em um
adulto são 1,1 e 1,35 L/ min (Tabela 5-2), respectivamente.

Depuração plasmática versus sanguínea


Uma vez que o plasma é o fluido mais comumente medido, a depuração plasmática é
relatada com muito mais frequência do que a depuração sanguínea. Para muitas apli-
cações em farmacocinética, só é necessário um termo de proporcionalidade, de modo
que pouco importa qual valor de depuração do fármaco é empregado. Como visto an-
teriormente, a exceção ocorre quando se quer estimar a razão de extração. Então, é
preciso converter depuração plasmática em depuração sanguínea. Essa conversão é rea-
lizada pela determinação experimental da razão de concentração plasma/ sangue (C/
C5 ) . Mais frequentemente, prepara-se uma concentração conhecida em sangue total,
centrifuga-se e determina-se a concentração resultante no plasma. Essa razão costuma
situar-se entre 0,3 a 2, embora possa ser muito menor para fármacos que se associam
com facilidade aos glóbulos vermelhos. Já que, por definição, o produto da depuração
e da concentração é igual à velocidade de eliminação, a qual é independente do fluido
mensurado, segue-se que:

Velocidade de eliminação = CL · C = CLs · Cs Eq. 5-48

de modo que a depuração sanguínea, c~, é

CLs =CL ·
c Eq5-49

Por exemplo, se a depuração plasmática de um fármaco, por padronização chamada sim-


plesmente de depuração, é 1,3 L/min, e o fármaco é amplamente eliminado por meta-
bolismo hepático, há um risco potencial em se acreditar que ele apresenta uma razão de
extração alta. No entanto, sendo a razão de concentração plasma/sangue 0,1, sabe-se que a
depuração hepática é somente 0,13 L/min, muito menor que o fluxo sanguíneo hepático,
1,35 L/min. Então, esse fármaco é de baixa extração e clinicamente as implicações são
muito diferentes, conforme discutido abaixo.
As depurações hepáticas e renais dos fármacos serão agora examinadas. Cada órgão
tem anatomia específica e características fisiológicas que requerem considerações em se-
parado.

Depuração hepática
Como para outros órgãos de eliminação, a remoção do fármaco pelo figado pode ser con-
siderada a partir da relação de equilíbrio das massas. Isto é,

Depuração hepática sanguínea = QH •


EH Eq. 5-50
Fluxo Razão
sanguzneo
'
de extração
hepático hepática

Aqui, Qs é a soma dos dois fluxos sanguíneos: o venoso portal hepático, drenando o
trato gastrintestinal, e o arterial hepático, com valores médios de 1.050 e 300 mL/min,
respectivamente. A eliminação também pode ocorrer por metabolismo, secreção biliar
ou ambos.
106 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Perfusão, ligação proteica e atividade hepatocelular


A depuração dos fármacos varia muito devido a diferenças na perfusão do órgão, ligação
a proteínas plasmáticas e características de eliminação inerentes às células, envolvendo
metabolismo e secreção. Alterações na perfusão podem ocorrer por doenças e durante o
exercício. Um fármaco pode competir com outro por sítios de ligação, levando ao aumento
da fração livre do fármaco afetado. A atividade celular que controla os processos de elimi-
nação é, às vezes, afetada por doenças e por outros fármacos usados pelo paciente. Embora
os princípios seguintes, que relacionam alterações na depuração e razão de extração, sejam
aqui exemplificados com relação à extração hepática, eles se aplicam, em geral, a todos os
órgãos de eliminação.
Pelo menos seis processos, conforme mostrado na Figura 5-17, podem afetar a habilida-
de do fígado em extrair e eliminar o fármaco do sangue. Em adição à perfusão, há a ligação
no sangue de perfusão e nas células e proteínas e a permeação ou transporte do fármaco
livre para dentro da célula, onde ocorre eliminação subsequente via metabolismo ou secre-
ção na bile (ou ambos). Para a maioria dos fármacos, a eliminação ocorre dentro do hepa-
tócito, o tipo celular mais abundante no figado. As células de Kupffer, que fazem parte do
sistema de limpeza do retículo-endotelial, aparentemente estão envolvidas primariamente
na remoção de grandes fármacos proteicos. O esquema na Figura 5-17 representa um siste-
ma complexo de processos interligados que impossibilita conclusões imediatas sobre como
cada um desses fatores pode influenciar na depuração. Felizmente, a tarefa torna-se relati-
vamente simples por meio da divisão dos fármacos em fármacos de extração hepática alta,
baixa ou intermediária, como apresentado na Tabela 5-6.

Alta razão de extração. Quando a extração hepática de um fármaco aproxima-se de 1 (EH


> O, 7), sua depuração sanguínea hepática aproxima-se do fluxo sanguíneo hepático. O
fármaco deve ter tido tempo suficiente enquanto estava no fígado para afastar-se para fora
dos glóbulos vermelhos, dissociar-se das proteínas plasmáticas, atravessar as membranas
hepáticas e ser metabolizado pelas enzimas ou transportado para a bile (ou ambos). A fim
de manter a condição sink necessária para promover a entrada contínua de mais fármaco

a b
í \
Sangue Célula
....
... Fármaco
....
... Fármaco
sangurnea livre ligado à proteína
.J
c
/

Fármaco e
Hepatócito livre Metabólito

d
Bile

FIGURA 5-17 O fármaco no sangue está ligado a células sanguíneas (processo a) e a proteínas plasmáticas
(processo b); no entanto, é o fármaco livre que difunde (processo c) para o hepatócito. Dent ro do hepatócito,
o fármaco livre é submetido à secreção na bile (processo d) ou ao metabolismo (processo e). O metabólito
formado deixa o hepatócito via sangue ou bile ou é submetido a outro metabolismo. Qualquer um desses cinco
processos, ou a perfusão, pode ser o passo mais lento ou velocidade limitante do processo global de eliminação
do fármaco pelo fígado.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 107

TABELA S-6 Razão de extração hepática e renal de fármacos representativos

Baixa (< 0,3) Intermediária (0,3- 0,7) Alta (>0,7)


Extração hepáticaa
Carbamazepina Ácido acetilsalicílico Alprenolol
Diazepam Codeína Cocaína
lbuprofeno Cidosporina Meperidina
Nitrazepam Ondansetrona Morfina
Paroxetina Nifedipino Nicotina
Ácido salicílico Nortri ptili na Nitroglicerina
Ácido valproico Propoxifeno
Varfarina Verapamil
Extração renala
Amoxicilina Acidovir Metformina
Atenolol Benzilpenicilina Ácido p-amino-hipúricob
Cefazolina Cimetidina Penciclovir
Digoxina Cefalotina
Furosemida Ci profloxaci no
Gentamicina Ranitidina
Metotrexato
Pamidronato

aNo mínimo 30% dos fármacos são eliminado por esta via.
bUsado como diagnóstico da medida do fluxo plasmático renal.

na célula para ser eliminado, conforme a Figura 5-18A, o fármaco deve obviamente ser um
substrato muito bom para os processos de eliminação das células hepáticas. Nessa condi-
ção, com a depuração sanguínea aproximando-se do seu valor máximo, o fluxo sanguíneo
hepático, a eliminação torna-se limitada pela perfusão, e não pela velocidade de qualquer outro
processo descrito na Figura 5-17. A depuração é, então, sensível a alterações no fluxo sanguíneo,
mas relativamente insensível a alterações na ligação a proteínas plasmáticas ou na atividade de elimi-
nação celular, por exemplo. Além disso, para uma dada concentração sistêmica, alterações no
fluxo sanguíneo produzem alterações correspondentes na velocidade de eliminação, mas a
razão de extração não é afetada.

Baixa razão de extração. Em contraste com a alta extração, a eliminação de um fármaco


com baixa razão de extração (EH< 0,3) pode ter a velocidade limitada em outro local do
esquema geral, que não a perfusão (Figura 5-18). A razão mais comum é que o fármaco é
'
um substrato pobre para os processos de eliminação- usualmente o metabolismo. As vezes,
para fármacos polares, com lipofilicidade insuficiente para permear a célula, a velocidade
de eliminação é limitada pela permeabilidade da membrana. Qualquer que seja a causa da
limitação, as concentrações do fármaco no sangue venoso e arterial, entrando e deixando
o fígado, são virtualmente idênticas quando a razão de extração é baixa (Figura 5-18B).
Essa identidade virtual também se aplica à concentração livre no sangue, a força motriz
para entrada no hepatócito ou para eliminação a partir dele. Desse modo, espera-se que
alterações no fluxo sanguíneo produzam pequena ou nenhuma alteração na velocidade de
eliminação e, portanto, por definição, na depuração. A partir da Equação 5-50, no entanto,
observa-se que EH varia de forma inversa com relação ao fluxo sanguíneo quando a depura-
ção é constante. Esse conceito é importante quando se considera o efeito das alterações no
fluxo sanguíneo sobre a biodisponibilidade, um tópico abordado no Capítulo 6.
Quando EH é baixo, espera-se que a depuração seja influenciada por mudanças na ligação a
proteínas plasmáticas ou na atividade de eliminação celular, a causa comum da baixa razão de
extração hepática.
108 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

FIGURA 5-18 Troca de fármaco entre


plasma e hepatócito e sua remoção da célula
envolvendo o fármaco livre (Cu). Quando a A. Alta razão de extração
extração é alta (fH > O, 7), caso A, essencial-
Fluxo sanguíneo, QH
mente todo o fármaco é removido do sangue
durante a entrada no fígado (concentração de
entrada, Ce), mesmo a fração ligada às células • Cu
sanguíneas ou proteínas plasmáticas. A de-
puração é, então, limitada pela perfusão. Em
contrapartida, quando a razão de extração Eliminação
é baixa (fH < 0,3), caso B, pouco fármaco é Hepatócito Cucélula
removido (concentração de saída, C5 ), apro-
ximando-se de ce, e qualquer um dos muitos
processos restantes (outros que não a perfu-
são) pode limitar a velocidade de eliminação
do fármaco. Geralmente, isso ocorre em fun- B. Baixa razão de extração
ção de o fármaco ser um substrato pobre para Fluxo sanguíneo, QH
enzimas hepáticas ou transportadores biliares.
Às vezes, isso se deve à permeabilidade da
membrana celular. A depuração é, então, go- Cligada • .. Cu
vernada pela atividade hepatocelular e pela
fração livre no plasma. As setas indicam o flu-
xo de massa do fármaco; quanto mais espessa Eliminação
Hepatócito ------~
a seta, maior a velocidade de transferência de
massa por meio do processo associado.

Em relação à ligação às proteínas plasmáticas deve ficar claro, a partir disso, que qual-
quer alteração na ligação para uma dada concentração plasmática total que entra no figado
se refletirá em alterações correspondentes na concentração livre que perfunde o figado e,
portanto, na velocidade de eliminação e, por definição, na depuração. A influência de alte-
rações na atividade do processo de eliminação das células hepáticas talvez possa ser melhor
visualizada examinando-se a Figura 5-19, que apresenta alterações na razão de extração e
depuração em função da atividade hepatocelular. Quando EH é baixo devido à limitação na
atividade hepatocelular, qualquer alteração na atividade é diretamente refletida em altera-
ção na razão de extração e, portanto, na depuração. Em contrapartida, quando a atividade

1 1,35
FIGURA 5-19 Relação entre at ividade
hepatocelular, razão de ext ração hepática e
depuração hepática para um fluxo hepático
de 1,35 Um in. Quando a atividade hepatoce-
0,8
-·-
c:
E
lular é baixa, a razão de extração e a depura-
ção aumentam praticamente em proporção
I
o
lU
V' 0,6
0,90
-::::;
lU
~
..... ·-.....
u

direta à atividade hepatocelular. No entanto, ~


'lU
c..
cu
com o aumento na atividade hepatocelular, cu .s:.

a razão de ext ração aproxima-se do valor li- "'o


I lU
0,4
o
I lU
V'
N
~
mite 1 e a depuração aproxima-se do valor /}. 0,45 ::I
c..
cu
limite do fluxo sanguíneo hepático. Nessa re- o
gião limítrofe superior, grandes alterações na 0,2
atividade hepatocelular produzem pouca ou
nenhuma alteração na depuração. A atividade
hepatocelular é o parâmet ro que relaciona a
velocidade de eliminação hepática à concen- o 5 10 15 20
tração livre no hepatócito (ver Figura 5-18). Atividade hepatocelular
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 109

de eliminação é muito alta, EHe depuração alcançam seus valores limites, de 1 e fluxo
sanguíneo, respectivamente. Então, ambos parâmetros são relativamente insensíveis até
mesmo a mudanças significativas na atividade de eliminação.
Por fim, alguns fármacos têm razão de extração intermediária, como a codeína e a
nortriptilina (Tabela 5-6). A depuração desses compostos é sensível a todos os fatores men-
cionados anteriormente, mas não como é esperado para as razões de extração extremas.

Excreção biliar e ciclo êntero-hepático


Moléculas de baixo peso molecular são encontradas na bile, enquanto que fármacos pro-
teicos são excluídos dela. Fármacos na bile entram no intestino delgado via duto biliar co-
mum após estocagem na vesícula biliar. No intestino delgado, eles podem ser reabsorvidos
para completar o ciclo êntero-hepático. Viu-se, no Capítulo 2, que o ciclo êntero-hepático
é um componente da distribuição, não da eliminação.
Qualquer fármaco não reabsorvido, mesmo direta ou indiretamente via um metabóli-
to, é excretado do organismo por meio das fezes. Para alguns fármacos, essa é a principal
rota de eliminação quando são administrados por via intravenosa. Algumas generalizações
podem ser feitas em relação às características necessárias para garantir alta depuração bi-
liar de um fármaco. Primeiro, o fármaco deve ser secretado de maneira ativa, como ocorre
com a estatina relativamente hidrofílica, pravastatina; mecanismos secretários existem para
ácidos, bases e compostos não-ionizados. Em segundo lugar, ele deve ser polar e, por últi-
mo, seu peso molecular deve exceder 350 g/mol. Esses argumentos não auxiliam na previ-
são da natureza e especificidade dos mecanismos secretários, mas auxiliam na previsão da
probabilidade de se ter uma alta depuração biliar. Por exemplo, conjugados glicuronados
de fármacos são polares, ionizados, com pKa em tomo de 3 e com pesos moleculares exce-
dendo 350 g/mol. Eles são frequentemente depurados na bile.

Depuração renal
Os fármacos variam bastante em sua depuração renal (ver Tabela 5-6). Embora os princí-
pios gerais que governam a depuração renal sejam os mesmos que os mencionados para o
fígado, diferem os mecanismos envolvidos e a importância relativa de cada um deles.

O néfron: anatomia e função


A unidade anatômica e funcional renal básica é o néfron (Figura 5-20). Os componentes
básicos são o glomérulo, o túbulo proximal, a alça de Henle, o túbulo distai e o túbulo
coletor. Os glomérulos recebem primeiro o sangue e filtram cerca de 120 mL da água do
plasma por minuto em um paciente típico de 20 anos de idade. O filtrado passa para o
túbulo. A maior parte da água é reabsorvida; somente 1 a 2 mL/min deixam os rins como
urina. Saindo dos glomérulos, o mesmo sangue perfunde as porções proximal e distai do
túbulo através de uma série de canais interconectados.
O aparecimento do fármaco na urina é o resultado líquido da filtração, secreção e
reabsorção. Os primeiros dois processos acrescentam o fármaco à porção proximal do
lúmen do néfron; o último processo envolve o movimento do fármaco do lúmen de volta
para a corrente sanguínea. A velocidade de excreção é, portanto,

Velocidade de excreção = ( 1 - FR ) [Velocidade de filtração + Velocidade de secreção] Eq. 5-51

onde FR é a fração reabsorvida a partir do lúmen. Uma representação esquemática desses


processos e suas localizações aproximadas no néfron são mostradas na Figura 5-20. Exami-
ne-se cada processo de maneira independente.
11 O • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Artéria Capilar
glomerular

Cápsula
de Bowman

FIGURA 5-20 Representação esquemá- Túbulo


® Capilar
tica da unidade funcional dos rins, o néfron. peritubular
Os fármacos ent ram nos rins via artéria rena l
e saem parcialmente através da veia rena l ®
de saída e parcialmente na urina. A excreção Veia
urinária (4) é o produto líquido do efeit o da
filtração glomerular do fármaco livre (1) e da
secreção t ubular (2), processos que adicio-
0 1 I
I

nam fármaco na porção proximal do lúmen I

do túbulo e da reabsorção t ubular do fárma-


co a partir do lúmen dista[, retornando para o
I

~--- ...
~-------- . ~------------~

sangue perfundindo (3). Túbulo coletor

Filtração glomerular. Aproximadamente 20 a 25% do débito cardíaco, ou 1,1 L de sangue


por minuto, chegam até os rins. Desse volume, cerca de 10% são filtrados nos glomérulos
pela pressão hidráulica exercida pelo sangue arterial. Moléculas com peso molecular de
baixo a médio (P.M. < 2000 g/mol) atravessam o filtro com facilidade e até mesmo para
pequenas proteínas, como a insulina e a mioglobulina, a concentração do ultrafiltrado
é próxima à do plasma. Somente quando o peso molecular da proteína excede cerca de
20.000 g/mol a filtração cai de forma repentina, dependendo também da carga e da forma
da molécula. Na verdade, virtualmente não se encontrada albumina (P.M. 69.000 g/mol
e aniônica no pH plasmático) no ultrafiltrado. Consequentemente, como a maioria dos
fármacos no plasma encontra-se ligado a albumina ou a outras proteínas de peso molecular
maior ou similar, como regra geral somente o fármaco livre na água do plasma (concentra-
ção Cu) é filtrado.
A velocidade com que a água do plasma é filtrada costuma ser chamada de velocidade
de filtração glomerular, VFG. Portanto,

Velocidade de filtração = VFG · Cu Eq. 5-52


Lembre que fu é a proporção de fármaco livre na concentração total plasmática; portanto,

Velocidade de filtração = fu · VFG · Cu Eq. 5-53


Se o fármaco é somente filtrado e todo fármaco filtrado é excretado na urina, então a
velocidade de excreção é a velocidade de filtração. Como a depuração renal, CL10 por
definição, é

CL = Velocidade de excreção
Eq. 5-54
R Concentração plasmática

segue-se que, para tal fármaco, a depuração renal (por filtração) é fu· VFG. A razão de extra-
ção desse fármaco é baixa. Por exemplo, mesmo que o fármaco esteja totalmente livre no
sangue (Cu = C), a razão de extração ainda assim será apenas O, 11. Isso ocorre porque
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 111

n ~ -d _ Velocidade de excreção VFG · Cu l20mL I min


nuzao e extraçao = ---------- -----=011
Velocidade de apresentação QR · Cs l.lOOmL I min '

A creatinina, um composto produzido de forma endógena, não se liga a nenhuma


proteína plasmática e nem é secretada, sendo toda carga filtrada excretada na urina. Con-
sequentemente, sua depuração renal é a medida de VFG. Em condições normais, VFG é
relativamente estável e insensível a modificações no fluxo sanguíneo renal.

Secreção ativa. A filtração sempre ocorre, mas, como mostrado acima, a extração renal de
um fármaco somente por esse mecanismo é baixa, em especial se o fármaco estiver muito
ligado ao plasma. A secreção, um transporte ativo do sangue para o lúmen do néfron, facili-
ta a extração. Existem mecanismos para a secreção de ácidos (ânions) e bases (cátions). Os
processos secretários localizam-se predominantemente nos túbulos proximais. Embora ati-
vos, esses sistemas de transporte parecem carecer de um alto grau de especificidade, como
demonstrado pela ampla variedade de substâncias transportadas por eles. Como esperado,
no entanto, as substâncias transportadas pelo mesmo sistema podem competir entre si e
isso pode afetar sua depuração renal.
A secreção é inferida quando a velocidade de excreção ( CLR- C) excede a velocidade de
filtração (ju· VFG·C). Dito de modo diferente, a secreção é aparente quando CLR > fu· VFG.
Alguma reabsorção ainda pode ocorrer, mas deverá ser muito menor do que a secreção. Al-
guns fármacos são substratos tão excelentes para o sistema secretário que são virtualmente
removidos de forma completa do sangue durante o tempo em que estão em contato com
o sítio de transporte ativo, mesmo quando se encontram ligados a proteínas plasmáticas
ou localizados nos glóbulos vermelhos. Nesses casos, é claro, a dissociação do complexo
fármaco-proteína e o movimento do fármaco para fora das células sanguíneas são rápidos
o suficiente para não limitar o processo secretário. O ácido para-amino-hipúrico (APH) é
removido dessa maneira e não é reabsorvido. Consequentemente, a velocidade de extração
do APH é próxima a 1. Esse composto está restrito ao plasma; então, sua depuração plasmá-
tica renal é a medida do fluxo plasmático renal, que é o objetivo de sua utilização clínica.
Obviamente, nessas circunstâncias, a depuração é limitada pela perfusão e insensível a
alterações na ligação a proteínas plasmáticas.

Reabsorção. A reabsorção tubular é o terceiro fator que controla o manejo renal dos fár-
macos. A reabsorção deve ocorrer se a depuração renal for menor do que a depuração
calculada por filtração ( CLR < fu· VFG). Alguma secreção também pode ocorrer, mas sua
contribuição deverá ser menor do que a da reabsorção. A reabsorção varia, sendo desde
quase ausente até virtualmente completa. A reabsorção ativa ocorre para muitos compostos
endógenos incluindo vitaminas do complexo B, vitamina C, eletrólitos, glicose e aminoá-
cidos. No entanto, para a maioria dos fármacos, a reabsorção ocorre de forma passiva. A
força motriz para a reabsorção é a extensiva reabsorção da água filtrada, de 120 mLimin
nos glomérulos para somente 1-2 mLimin na urina formada, que tende a concentrar o
fármaco no lúmen do néfron. A reabsorção extensiva costuma ser observada para fármacos
lipofilicos, que atravessam facilmente a membrana luminal de volta para o sangue que per-
funde o néfron. Em consequência, sua depuração renal é muito baixa.

Manejo renal de fármacos proteicos


Como já mencionado, a insulina é prontamente filtrada nos glomérulos. No entanto, quan-
tidades negligenciáveis são excretadas na urina. Isso ocorre porque essa proteína e vários
outros fármacos proteicos filtrados são metabolizados de forma completa, de volta a seus
aminoácidos constituintes, tanto pelas enzimas localizadas na borda em escova do lúmen
112 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

como, após a endocitose, pelas células luminais. Embora exemplos bem estudados sejam
limitados, parece que para algumas proteínas e provavelmente também para fármacos pro-
teicos o rim é um - senão o maior - órgão de eliminação.
Neste capítulo, consideraram-se primeiro os eventos após a administração de uma dose
em bolus intravenosa. No próximo capítulo, volta-se a atenção para uma situação muito
mais comum, a saber: os eventos que ocorrem durante a administração extravascular- em
particular, a administração oral.

RESUMO

Estimativa dos parâmetros de disposição


• A depuração total é estimada pela divisão da dose administrada via IV pelo perfil de
exposição sistêmica total por tempo (ASC).
• A meia-vida terminal e, portanto, a constante de velocidade de eliminação são estimadas
a partir da inclinação terminal linear de um gráfico semilogarítmico do perfil plasmáti-
co de concentração por tempo.
• O volume de distribuição é calculado conhecendo-se a depuração e a meia-vida.
• A depuração renal é obtida a partir do produto da fração total excretada inalterada na
urina e da depuração total.

Cinética de distribuição
• Moléculas lipofílicas pequenas têm sua distribuição tecidual geralmente limitada pela
perfusão.
• A permeabilidade das membranas celulares limita a distribuição para compostos gran-
des e mais polares.
• A afinidade tecidual é um fator adicional que influencia na cinética de distribuição.

Extensão da distribuição
• O volume de distribuição depende da ligação no plasma e tecidos, da acessibilidade das
células e da partição na gordura corporal.
• O volume de distribuição e a fração livre no plasma são as principais medidas da distri-
buição dos fármacos.

Eliminação
• A depuração relaciona a concentração plasmática à velocidade de eliminação do fármaco.
• A depuração sanguínea em um órgão é o produto do fluxo sanguíneo do órgão e da
razão de extração.
• Para fármacos com alta razão de extração, a depuração é limitada e dependente do flu-
xo sanguíneo no órgão e insensível a alterações na ligação a proteínas plasmáticas ou a
mecanismos de eliminação celular.
• Para fármacos com baixa razão de extração, a depuração é dependente da fração livre
no plasma e dos mecanismos de eliminação celular e insensível a alterações no fluxo
sanguíneo do órgão.
• A depuração total é a soma das depurações hepática e renal.
• A depuração biliar em geral é maior para moléculas polares grandes que são substratos
para os transportadores de efluxo biliar.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 113

• A excreção renal é o efeito líquido resultante de filtração, secreção e reabsorção


tubular.
• Para fármacos que são filtrados, mas não secretados nem reabsorvidos nos túbulos re-
nais, a depuração renal depende somente da VFG e da fração livre no plasma.
• A secreção tubular é um processo ativo, que exibe potencial para saturação e com-
petição.
• A reabsorção tubular costuma ocorrer por difusão passiva.
• Relacionando-se depuração por filtração com depuração renal, podem-se obter infor-
mações sobre a ocorrência de secreção ou reabsorção de um composto.
• Para muitos compostos, especialmente fármacos proteicos, os rins são também um ór-
gão de metabolismo. Eventualmente ele é o principal órgão de metabolização.

Meia-vida
• A meia-vida e a constante de velocidade de eliminação de um fármaco dependem da
depuração total e do volume de distribuição.

-
REVISAO DE TERMOS-CHAVE
Atividade hepatocelular Fração excretada inalterada
Barreira hematoencefálica Fração livre plasmática
Cinética de disposição Ligação tecidual
Constante de velocidade de distribuição Limitação pela perfusão
Constante de velocidade de eliminação Limitação pela permeabilidade
Dedíneo log-linear Meia-vida
Depuração Meia-vida de eliminação
Depuração hepática Modelo comparti mental
Depuração renal Processo de primeira ordem
Depuração sanguínea Razão de concentração plasma-sangue
Depuração total Razão de extração
Enzimas microssomais Reações de Fase I e li
Equação monoexponencial Reações sequenciais
Extravasamento Velocidade de eliminação fracional
Fase de distribuição Velocidade de filtração glomerular
Fase de eliminação Volume de distribuição
Fase terminal

PROBLEMAS PARA ESTUDO


As respostas para os problemas encontram-se no Apêndice D.
1. Nos conjuntos seguintes de questões de múltipla escolha identifique, por meio de cál-
culos, quais das sentenças estão corretas ou incorretas para um fármaco cuja cinética
de disposição é descrita pelo modelo de um compartimento.
A meia-vida do fármaco é 12 horas, portanto:
a. A constante de velocidade de eliminação (velocidade fracionai de perda) desse
1
fármaco é 0,058 h- •
b. Leva 60 horas para que 87,5% de uma dose intravenosa em bolus seja eliminada do

organismo.
114 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

c. A fração da dose restante no organismo 30 horas após uma dose administrada via
intravenosa em bolus é 0,18.
d. Leva o dobro do tempo para eliminar 37,5 mg após uma dose intravenosa em bolus
de 50 mg do que para eliminar 50 mg após uma dose de 100 mg.
2. Defina os seguintes termos selecionados entre aqueles listados no Objetivo 1 deste
capítulo: depuração, depuração sanguínea hepática, modelo compartimental, fase
de distribuição, fase de eliminação, razão de extração, processo de primeira ordem,
fração livre no plasma, velocidade de eliminação fracionai, filtração glomerular, meia-
vida, equação monoexponencial, limitação pela perfusão, fase terminal, razão de equi-
líbrio de distribuição sangue-plasma, volume de distribuição.
3. A depuração média e o volume de distribuição do ácido valproico, um fármaco antie-
pilético, na população de pacientes adultos são 0,5 L/h e 9 L, respectivamente.
a. Calcule a velocidade de eliminação do ácido valproico quando a concentração
plasmática é 30 mg/L.
h. Calcule a meia-vida do ácido valproico.
c. Qual é a quantidade de ácido valproico no organismo no equilíbrio de distribuição
quando a concentração plasmática é 60 mg/L?
d. Qual é a concentração plasmática esperada 12 horas após a administração intrave-
nosa de uma dose de 700 mg de ácido valproico (administrado como a quantidade
equivalente do sal sádico)?
4. O fármaco imunossupressivo tacrolimo apresenta as seguintes características: depu-
ração plasmática= 4,2 L/h; fração livre plasmática= 0,01; razão de concentração
plasma-sangue= 0,03. Essencialmente todo o fármaco é eliminado por metabolismo
hepático catalisado pelo CYP3A4, com uma fração negligenciável excretada inaltera-
da na urina.
a. Comente o fato de o tacrolimo tem uma razão de extração hepática alta ou baixa.
h. Por que a razão de concentração plasma-sangue é tão baixa?
c. Quais são as alterações esperadas na depuração e na meia-vida do tacrolimo após a
indução do CYP3A4, que resulta em um aumento na atividade hepatocelular meta-
bólica sobre o fármaco?
5. A Figura 5-21 mostra um gráfico semilogarítmico do perfil de concentração plasmáti-
ca por tempo da teofilina após dose intravenosa em bolus de 500 mg a um paciente de
70 kg. Repare que o declínio é biexponencial, com alteração de inclinação na curva
em torno de 30 minutos. A teofilina é 40% ligada a proteínas do plasma, passa livre-
mente através das membranas e se distribui em todos espaços aquosos do organismo.
Ela também é amplamente metabolizada, sendo somente 10% da dose excretada
inalterada na urina.
a. A área sob a curva de concentração por tempo total da teofilina é 125 mg· h/L.
Calcule a depuração total da teofilina e comente se ela tem uma razão de extração
hepática
,
baixa ou alta.
h. E apropriado chamar a fase de declínio inicial antes dos 30 minutos de fase de
distribuição sabendo que a ASC da teofilina antes desse tempo é 13,1 mg·h/L?
c. A concentração plasmática no primeiro tempo amostrado, 5 minutos, é 33 mg/L.
Que porcentagem da dose foi distribuída para fora do plasma até esse momento?
Quais tecidos estão mais provavelmente envolvidos e por quê?
d. Calcule a depuração renal da teofilina e, com base na sua resposta, conclua se há
um predomínio da secreção renal ou da reabsorção tubular renal.
e. A partir do gráfico, estime a meia-vida da teofilina.
f. Estime o volume de distribuição da teofilina.
6. Na Tabela 5-7 estão listadas as razões de equilíbrio de distribuição de um fármaco para
vários tecidos e suas velocidades de perfusão correspondentes.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 115

100

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-c
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c
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u
c
8

FIGURA 5-21 Gráfico semilogarítmico


do perfil de concentração plasmática por
tempo de teofilina após dose IV em bolus de
1 500 mg a um paciente de 70 kg. (Retirada de
o 2 4 6 8 fvfitenko PA, Ogilvie RI. Pharmacokinetics of
intravenous theophylline. Clin Pharmacol Ther
Horas 1973; 14: 509-513)

a. Calcule o tempo necessário para a quantidade de cada um dos tecidos listados al-
cançar 50% do valor de equilíbrio para esse fármaco com distribuição limitada pela
perfusão, quando a concentração arterial é mantida constante no tempo. Liste os
tempos e os tecidos correspondentes.
b. O que é esperado para os eventos temporais no coração se a distribuição nesse
órgão for limitada pela permeabilidade?
7. Como pode ser visto a partir da Figura 5-8 deste capítulo, a meia-vida do diazepam,
nortriptilina e varfarina apresenta magnitude similar, de cerca de 30 horas.
a. A partir dos respectivos valores de depuração e volume de distribuição desses fár-
macos, obtidos na Figura 5-8, calcule e plote na Figura 5-22 o perfil de concentra-

TABELA S-7

Tecido Razão do equilíbrio de distribuição {Kp) Velocidade de perfusão (ml/min/g tecido)a


Coração 3 0,6
Rins 40 4
Fígado 15 0,8
Pulmões 1 10
Pele 12 0,024

aum grama de cada tecido ocupa aproximadamente 1 ml.


116 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

10,0000

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1,0000
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li)
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C'+-
CU O
~"''
8 0,0010

0,0001
o 48 96 144 192 240 288 336
FIGURA 5-22 Horas

ção plasmática por tempo esperado para esses fármacos durante 5 dias a partir da
administração de uma dose intravenosa de 10 mg de cada um deles.
h. Comente a sentença: "A meia-vida depende da depuração e do volume de distri-
buição".
OBJETIVOS
O leitor será capaz de:
• Descrever as características e as diferenças entre os processos de absorção de primeira ordem e de
ordem zero.
• Estimar a biodisponibilidade de um fármaco a partir do seu perfil de concentração plasmática por
tempo, obtido após administração extravascular e intravascular.
• Definir as seguintes formulações farmacêuticas: liberação imediata, liberação modificada, liberação
prolongada e liberação retardada.
• Estimar a biodisponibilidade relativa de um fármaco a partir de diferentes formas farmacêuticas admi-
nistradas pela mesma via ou da mesma forma farmacêutica administrada por diferentes vias, quando
fornecidos dados apropriados de concentração plasmática por tempo.
• Fornecidos os dados de concentração plasmática por tempo após a administração de diferentes formas
farmacêuticas pela mesma via ou após a administração da mesma forma farmacêutica por diferentes
vias, determinar se a velocidade de absorção ou de disposição limita a eliminação do fármaco.
• Prever o efeito de alterações na cinética de absorção, na extensão da absorção, na depuração ou no
volume de distribuição sobre o perfil de exposição sistêmica por tempo após a administração extra-
vascular.
• Descrever os passos envolvidos na absorção sistêmica de fármacos após a administração oral.
• Distinguir entre a limitação de dissolução e a limitação de permeabilidade na absorção sistêmica após
a administração oral.
• Prever o papel do esvaziamento gástrico e do trânsito intestinal na absorção sistêmica de fármacos
administrados por via oral relacionando-os particularmente com as propriedades físico-químicas do
fármaco e com a forma farmacêutica.
• Definir bioequivalência e descrever sucintamente como é avaliada.
• Prever a influência da alimentação na absorção de fármacos administrados por via oral.
118 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

s fármacos costumam ser administrados mais por via extravascular (vias comuns são
listadas na Tabela 6-1) do que intravascular, e a maioria é destinada a agir de modo
sistêmico em vez de local. Para esses fármacos, a absorção sistêmica, foco deste capítulo, é
um pré-requisito para a atividade. Atrasos ou perdas do fármaco durante a entrada sistêmi-
ca podem contribuir para a, variabilidade da resposta e, ocasionalmente, resultar na falha
da terapia farmacológica. E nesse contexto, como uma fonte de variabilidade da resposta
sistêmica e como um meio de controlar o perfil de concentração plasmática por tempo,
que a absorção sistêmica é considerada aqui e no restante do livro. Lembre-se, entretanto,
que mesmo para os fármacos que agem localmente (p. ex., os midriáticos, anestésicos lo-
cais, descongestionantes nasais, agentes tópicos e aerossóis broncodilatadores), a absorção
sistêmica pode influenciar o início, a intensidade e a duração dos efeitos adversos.
Este capítulo trata primeiramente dos princípios gerais que governam a taxa e a exten-
são da absorção sistêmica de fármacos a partir do trato gastrintestinal. Embora a absorção
a partir de outros sítios extravasculares seja discutida, a ênfase é dada na absorção sistêmica
que segue a administração oral. Isso é feito não somente porque a administração oral é a
mais prevalente para fármacos que agem sistemicamente, mas também porque ilustra as
muitas fontes de variabilidades encontradas na administração extravascular em geral.
Há um grande número de formas farmacêuticas orais. Algumas são líquidas (xaropes,
elixires, tinturas, suspensões e emulsões), enquanto as mais comuns são sólidas (compri-
midos e cápsulas). Os comprimidos e as cápsulas geralmente são formulados para liberar o
fármaco logo após sua administração, visando apressar a absorção sistêmica. Essas são cha-
madas de formulações de liberação imediata. Outras formulações, as formas farmacêuticas
de liberação modificada, foram desenvolvidas para liberar o fármaco a uma velocidade con-
trolada. A finalidade dessas formas farmacêuticas costuma ser evitar o contato com o líquido
gástrico (ambiente ácido) ou prolongar a entrada do fármaco na circulação sistêmica.
As formulações de liberação modificada são divididas em duas categorias. Uma delas é a
liberação prolongada, uma forma farmacêutica que permite redução na frequência de admi-
nistração ou diminuição dos níveis de flutuação de fármacos administrados repetidamente,
comparados com os que são observados para as formas farmacêuticas de liberação imediata.
As formulações de liberação controlada e de liberação sustentada entram nesta categoria. A
segunda categoria é a de liberação retardada. Esse tipo de forma farmacêutica libera o fárma-
co parcial ou totalmente um certo tempo após sua administração, em vez de imediatamen-
te após. As formas farmacêuticas de revestimento entérico são as formulações de liberação
retardada mais comuns; são projetadas para impedir a liberação do fármaco no estômago,
onde o mesmo pode se decompor no ambiente ácido ou causar irritação gástrica, e liberar o
fármaco para absorção imediata no intestino. As formulações de liberação modificada tam-
bém são administradas por outras vias extravasculares não-orais. Por exemplo, formas farma-
cêuticas de reposição (depósito) são administradas por via intramuscular e subcutânea na
forma de emulsões, soluções oleosas, suspensões e comprimidos de implantação.

TABELA 6-1 Vias de administração extravasculares para a liberação sistêmica de fármacosa

Via canal alimentar


Bucal Retal
Oral Sublingual
Outras vias
Inalação Subcutânea
lntramuscular Transdérmica
lntranasal

aAs vias dérmica, intra-articular, intratecal, intravaginal, ocular e epidural, dentre outras, são geralmente usadas para
efeito local.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 119

A absorção oral de fármacos muitas vezes aproxima-se da cinética de primeira ordem, es-
pecialmente quando administrados em solução. Isso também ocorre com a absorção sis-
têmica de fármacos de muitos outros locais extravasculares, incluindo os tecidos subcutâ-
neo e muscular. Nessas circunstâncias, a absorção é caracterizada por uma constante de
velocidade de absorção, ka. O tempo de meia-vida de absorção correspondente, t 112,a, está
relacionado à constante de velocidade de absorção da mesma maneira que a meia-vida de
eliminação está relacionada à constante de velocidade de eliminação, isto é,

0,693
t i/ Eq. 6-1
/ 2,a ka

As meias-vidas de absorção de fármacos administrados por via oral em solução ou em for-


mas farmacêuticas de rápida dissolução (liberação imediata) geralmente variam entre 20
'
minutos e 3 horas. As vezes, são mais longas, em especial se a dissolução ou liberação da
forma farmacêutica é lenta.
Quando a absorção ocorrer por um processo de primeira ordem,

Velocidade
ka Aa Eq. 6-2
de absorção
Constate de Quantidade
velocidade restante a ser
de absorção absorvida

A velocidade é proporcional à quantidade que resta para ser absorvida, Aa. A absorção de
primeira ordem está descrita na Figura 6-1 pelo esvaziamento de água de um recipiente
cilíndrico. A velocidade de esvaziamento depende da quantidade de água no recipiente e
do tamanho da abertura do fundo. Com o tempo, o nível de água decresce, reduzindo a
velocidade com a qual a água sai do recipiente. Na verdade, a velocidade de esvaziamento é
diretamente proporcional ao nível ou à quantidade de água no recipiente.
'
As vezes, o fármaco é absorvido essencialmente com velocidade constante. A cinética
de absorção é então chamada de ordem zero. Diferenças entre as cinéticas de ordem zero e
de primeira ordem são ilustradas na Figura 6-2. Para a absorção de ordem zero, um gráfico

Cl) o
""' c
Cl) +"
""'(I)
cu
""01'0
E
·-u ·-N
o 1'0

~~
ka Tempo

FIGURA 6-1 A absorção sistêmica de primeira ordem é análoga ao esvaziamento da água de uma aber-
tura do fundo de um recipiente cilíndrico. O nível de água no recipiente decresce com o tempo, bem como a
velocidade do esvaziamento. O declínio mais lento do nível de água e da velocidade de esvaziamento devem-se
à diminuição da pressão da água, que depende do nível de água (ou quantidade de água) no recipiente. A veloci-
dade de esvaziamento (g/min), que declina exponencialmente com o tempo, é proporcional à quantidade (g) de
água no recipiente e ao tamanho da abertura. A velocidade de esvaziamento relativa à quantidade no recipiente
é a velocidade fracional de esvaziamento, que não varia com o tempo. Em termos de absorção, essa constante é
chamada de constante de velocidade de absorção, ka.
120 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

A 100
B 100

80
10
.. o 10
"'"''
cu ·-
~
cu o
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60
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CT..o
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cu ~ c
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~
cu a..
cu ~ "'
Q. ~ 10
cu
Q.
a..
20

o 6 12 18 24 o 6 12 18 24
Horas Horas

FIGURA 6-2 Comparação dos processo de absorção de ordem zero (linhas coloridas) e de primeira ordem
(linhas pretas). São mostrados os gráficos cartesianos (A) e semilogarítmicos (B) dos percentuais que restam
para ser absorvidos ao longo do tempo. Note as curvaturas dos dois processos em ambos os gráficos.

da quantidade que resta para ser absorvida em função do tempo gera uma linha reta, onde
a inclinação é a velocidade de absorção (Figura 6-2A).
Viu-se no Capítulo 5 que a velocidade fracionai de declínio é constante para os processos
de p rimeira ordem; a quantidade declina com o tempo quando plotada de forma semilogarít-
mica. Em contrapartida, para os processos de absorção de ordem zero a velocidade fracionai
aumenta com o tempo, pois a taxa é constante enquanto a quantidade que resta para ser ab-
sorvida diminui. Isso é refletido em um gradiente negativo sempre crescente com o tempo em
um gráfico semilogarítmico da quantidade que resta para ser absorvida (Figura 6-2B).
Para o restante deste capítulo, e para maior parte deste livro, a absorção sistêmica é
modelada como um p rocesso de primeira ordem. Quando for um processo de ordem zero,
as equações desenvolvidas subsequentemente no Capítulo 9 se aplicarão.

- - -
RELAÇOES TEMPO-EXPOSIÇAO E EXPOSIÇAO-DOSE
I

A exposição sistêmica a um fármaco após uma dose única extravascular depende da absor-
ção e da d isposição sistêmica. Considere primeiro como a exposição ao longo do tempo
após uma dose extravascular é comparada com aquela vista após uma dose intravenosa.

Administração extravascularversus intravenosa


A absorção atrasa e reduz o valor do pico de concentração plasmática, comparando-se com
o que é visto após uma dose igual administrada em bolus intravenoso. Esse efeito é demons-
trado para o ácido acetilsalicílico na Figura 6-3.
O aumento e o decréscimo da concentração plasmática do fármaco após administração
extravascular são mais bem comp reendidos quando se percebe que, a qualquer tempo,
Velocidade de
alteração do fármaco = Ka · Aa K ·A Eq. 6-3

no organJSmo Velocidade Velocidade de
de absorção eliminação
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 121

ou
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FIGURA 6-3 O ácido acetilsalicílico
Q)-
6 (650 mg) foi administ rado em bolus intrave-
.. _
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10bb
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E
4
noso (preto) em solução oral (colorido) a um
mesmo indivíduo em ocasiões separadas. A
E absorção causa atraso e diminuição no pico
-111
10
a..
o
de concentração (1 mg/L = 5,5 j.JM). (Modi-
110 2 ficada a partir dos dados de Rowland M, Rie-
..
V'
~
cQ)
gelman S, Harris PA, et al. Absorption kinetics
of aspirin in man following oral administration
c
u o of an aqueous solution. j Pharm Sei 1972; 67:
o o 20 40 60 80 100 120
u 379-385. Adaptada com a permissão do de-
Minutos tentor dos direitos autorais.)

A Figura 6-4 ilustra o esperado. O fármaco entra no reservatório por um processo de


primeira ordem e é eliminado do mesmo modo que o observado após dose intravenosa
(ver Figura 5-3).
Inicialmente, com toda a dose no local de absorção (recipiente) e nenhuma no orga-
nismo (reservatório), a velocidade de absorção é máxima e a velocidade de eliminação é
zero. Posteriormente, como o fármaco é absorvido, sua velocidade de absorção d iminui
enquanto, conforme a concentração no reservatório aumenta, sua velocidade de eliminação
aumenta. Assim, a d iferença entre as duas velocidades diminui. Enquanto a velocidade de
absorção excede a de eliminação, a concentração no reservatório continua a se elevar. Even-
tualmente, o tempo tmáx é alçado quando a velocidade de eliminação alcança a velocidade
de absorção; a concentração atinge então seu máximo, Cmáx· Depois disso, a velocidade de
eliminação excede a velocidade de absorção e a concentração decai, como mostra a Figura
6-3 para a concentração plasmática de ácido acetilsalicílico após uma dose única oral.

FIGURA 6-4 Esquema da absorção e


eliminação sistêmica de primeira ordem de
Tempo
ka um fármaco após dose única ext ravascular. A
absorção sistêmica é simulada pelo esvazia-
Reservatório mento de água do recipiente (ver Figura 6-1 ).
A constante de velocidade de absorção, ka, é
a velocidade fracionai de abso rção, isto é, a
Quantidade velocidade de absorção relativa à quantidade
no recipiente. A eliminação do fármaco do
Volume
organismo (ver Figura 5-3) depende da ex-
tensão da distribuição tecidual (volume do
Q Q reservatório, V) e de quanto do fármaco é ex-
cretado do fluido que entra para o(s) órgão(s)
de eliminação (como medido por CL). Nes-
c out c te modelo integrado, a quantidade de água
adicionada ao reservatório é negligenciável,
assim como o é a quant idade de fármaco no
Fração extraída durante a passagem extrator e no fluido que entra no extrator, re-
através do extrator, E lativa à quantidade no reservatório.
122 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

O pico de concentração plasmática após a administração extravascular é menor do que


o valor inicial de concentração após a administração em bolusintravenoso de igual dose. No
primeiro caso, no tempo do pico certa quantidade de fármaco permanece ainda no local
de administração e outra quantia já foi eliminada, enquanto toda dose está no organismo
imediatamente após a administração da dose intravenosa. Além do tempo de pico, a con-
centração plasmática excede aquela obtida após a administração intravenosa da mesma
dose quando a absorção é completa (as áreas totais são as mesmas), porque o fármaco
continua entrando no organismo.
Muitas vezes, a porção crescente da curva de concentração plasmática por tempo é
chamada de fase de absorção, e a porção de declínio, fase de eliminação. Como será visto
subsequentemente, essa descrição pode ser equivocada. Além disso, se toda a dose não
alcançar a circulação sistêmica, a concentração do fármaco em todos os tempos pode per-
manecer mais baixa do que aquela observada após a administração intravenosa.
A absorção influencia o curso temporal do fármaco no organismo; porém, o que ocor-
re com a área sob a curva de exposição por tempo, ASC? Vimos, no Capítulo 5, que a velo-
cidade de eliminação é:

Velocidade de eliminação = CL · C Eq. 6-4

Integrando em relação ao tempo total,

Quantidade total eliminada = CL · ASC Eq. 6-5

A quantidade total eliminada após uma dose oral iguala-se à quantidade total absorvida,
F·Dose, onde o parâmetro F, biodisponibilidade, representa somente a fração da dose oral
que alcança a circulação sistêmica. Isto é:

F· Dose CL ·ASC Eq.6-6


Qy,antidade Qy,antidade
total absorvida total eliminada

Biodisponibilidade
A absorção sistêmica é muitas vezes incompleta quando se administra o fármaco por via
extravascular, por razões que serão discutidas subsequentemente. Conhecer a extensão
da absorção (biodisponibilidade) ajuda a garantir que a dose correta para alcançar a ex-
posição sistêmica terapêutica seja administrada por via extravascular. Embora a dose seja
conhecida e a área possa ser determinada após uma dose extravascular, pela Equação 6-6
fica claro que a depuração é necessária para se estimar a biodisponibilidade. Recordando o
Capítulo 5 (Equação 5-2) , para determinar a depuração, o fármaco deve ser administrado
por via intravascular, pois somente assim a quantidade que entrou na circulação sistêmica é
conhecida (a dose, F= 1). Portanto,

Doseiv =Depuração · ASC iv Eq. 6-7

Após uma dose extravascular (ev),

Fev · Doseev =Depuração · ASC ev Eq. 6-8

Ao se dividir a Equação 6-8 pela Equação 6-7 e assumindo-se que a depuração não é altera-
da, obtém-se

Dose. IV
Eq. 6-9
ASCiv Dose ffll
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 123

Por exemplo, se a razão da área da mesma dose administrada por via oral e intravenosa for
0,5, somente 50% da dose oral terão sido absorvidos de forma sistêmica.

Biodisponibilidade relativa
A biodisponibilidade relativa é determinada quando não existem dados intravenosos. Cus-
tos de desenvolvimento, instabilidade, baixa solubilidade, efeitos adversos potenciais e falta
de aprovação pelas agências regulatórias são as principais razões para a falta de uma forma
farmacêutica intravenosa. A biodisponibilidade relativa é determinada pela comparação
entre frações absorvidas de diferentes formas farmacêuticas, diferentes vias de administra-
ção ou diferentes condições (p. ex., dieta ou presença de outro fármaco).
Dessa forma, considerando-se o caso geral de duas formas farmacêuticas:

Forma farmacêutica A
~ ·DoseA = Depuração · ASCA Eq. 6-10
Quantidade Quantidade
total abs01()ida total eliminada
Forma farmacêutica B

Fn · Dosen = Depuração · ASC B Eq. 6-11


Quantidade Quantidade
total absorvida total eliminada
Então,

ASCA Dose
Biodisponibilidade relativa = ASC · B Eq. 6-12
n DoseA

Essa relação se mantém independentemente da via extravascular de administração, da veloci-


dade de absorção ou da forma da curva. A constância da depuração é o único pré-requisito.

AILI~ 8ÂÇQ-E$~:N!: . bQSE~~:QU.:NA~· Ç' ~ ÉffiiÇA:· b.E~ABSQ,RÇÃQ


' J .L - --' •o~u ' -L C "------' __)- - - L - " O - --' ' L- --"- - - - - ' --' .L-- L_ L .L - - O- - -·"·-·'·'> . - - '

O perfil de concentração por tempo após uma alteração de dose ou uma alteração das
características de absorção da forma farmacêutica pode ser previsto.

Alteração da dose
Se todos os demais fatores permanecerem constantes, como previsto intuitivamente, au-
mentar a dose ou a fração da dose absorvida produz um aumento proporcional na concen-
tração plasmática em todos os tempos. o valor de ~áx permanece inalterado, mas c máx e
ASC aumentam proporcionalmente com a dose.

Alteração da cinética de absorção


Alterações na cinética de absorção em função da troca da forma farmacêutica ou da admi-
nistração do medicamento com alimentos, por exemplo, produzem alterações no perfil de
concentração plasmática por tempo. Esse ponto é ilustrado pelas três simulações descritas
nos gráficos semilogarítmicos da Figura 6-5 envolvendo somente uma alteração na meia-
124 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

1.000
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Caso A 1 0,01
o 6 12 18 24 o 6 12 18 24
Horas Horas
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c:- O, 1
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-~ 110 10
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Cll o
g-o
o
u
Caso C 1 0,01
o 6 12 18 24 o 6 12 18 24
Horas Horas

FIGURA 6- 5 Velocidade de absorção (linha colorida) e de eliminação (linha preta) por tempo (gráficos da es-
querda) e perfis de concentração plasmática por tempo correspondentes (gráficos da direita) após dose única oral em
diferentes condições de entrada. Uma diminuição da absorção do fármaco (de cima para baixo) atrasa a obtenção
(tmá!J e diminui a magnitude (Cmáx) do pico de concentração plasmática. Nos casos A e B(os dois gráficos do topo), o
processo de absorção é mais rápido do que a eliminação, e a velocidade de eliminação limita o declínio da concen-
tração. No caso C (parte inferior do gráfico), a velocidade de absorção limita a eliminação, tanto que o declínio do
fármaco no plasma reflete preferencialmente a absorção em vez da eliminação. Como há uma eliminação líquida do
fármaco durante a fase de declínio, a velocidade de eliminação é ligeiramente maior do que a de absorção. Nos três
casos, a biodisponibilidade é igual a 1 e a depuração é constante. Consequentemente, as áreas sob as curvas de con-
centração plasmática por tempo (correspondentes aos gráficos lineares superiores dos três conjuntos) são idênticas.
As ASCs dos gráficos lineares dos dados também são iguais, pois a integral da velocidade de absorção (quantidade
absorvida) iguala-se à integral da velocidade de eliminação (quantidade eliminada).
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 125

vida de absorção. Todos os outros fatores (extensão de absorção, depuração e volume de


distribuição e, portanto, meia-vida de eliminação) permanecem inalterados.

A disposição é velocidade-Limitante
No caso A, a situação mais comum, a meia-vida de absorção é muito menor do que a meia-
vida de eliminação. Nesse caso, a maior parte da dose do fármaco foi absorvida e pouco foi
eliminado até o tempo do pico. Depois desse tempo, o declínio do fármaco é determinado
principalmente pela sua disposição, isto é, a disposição é a etapa velocidade-limitante. A
meia-vida estimada da fase de declínio é , portanto, a meia-vida de eliminação.
No caso B, a meia-vida de absorção é maior do que no caso A, mas ainda é menor do que
a meia-vida de eliminação. O pico ocorre posteriormente (tmáx aumenta) , pois é necessário
muito mais tempo para que a concentração alcance o valor em que a velocidade de elimina-
ção iguala-se à velocidade de absorção; Cmáx é menor porque menos fármaco é absorvido até
aquele tempo. Mesmo assim, a absorção é ainda essencialmente completada antes da maioria
da dose do fármaco ter sido eliminada. Consequentemente, a disposição permanece sendo a
etapa velocidade-limitante e o declínio terminal ainda reflete a meia-vida de eliminação.

A absorção é velocidade-Limitante
Ocasionalmente, a meia-vida de absorção é maior do que a meia-vida de eliminação e o
caso C prevalece (Figura 6-5). O pico de concentração ocorre ainda mais tarde e é ainda
menor do que nos dois casos precedentes, refletindo o processo de absorção mais lento.
Mais uma vez, durante a fase de subida para o pico, a velocidade de eliminação aumenta
e eventualmente, no pico, iguala-se à velocidade de absorção. No entanto, em contrate
com as situações precedentes, a absorção é agora tão lenta que uma fração considerável
do fármaco permanece não-absorvida muito além do tempo de pico. Além disso, em todos
os tempos, muito do fármaco ainda está no local de absorção ou foi eliminado; pouco se
encontra no organismo a qualquer tempo. De fato, durante a fase de declínio, o fármaco
é eliminado mais rapidamente do que é absorvido. A absorção é agora a etapa velocidade-
limitante. Nessas circunstâncias, desde que a velocidade de eliminação iguale-se à velocida-
de de absorção, a seguinte aproximação (~) pode ser escrita:

k·A ka·Aa Eq. 6-13


Velocidade Velocidade de
de eliminação absorção
Isto é,
ka
A~ - ·Aa Eq. 6-14
k
Quantidade Qy,antidade
no corpo restante para
ser absorvida
Desse modo, a concentração plasmática (C = A/V) durante a fase de declínio é dire-
tamente proporcional à quantidade que resta para ser absorvida. Por exemplo, quando a
quantidade que resta para ser absorvida cai pela metade, o mesmo ocorre com a concentra-
ção plasmática. O tempo requerido para isso é o tempo da meia-vida de absorção, isto é, a
meia-vida de declínio do fármaco no organismo corresponde à meia-vida de absorção. Flip-
flop é um descritor comum para essa situação cinética. Quando isso ocorre, os termos fase
de absorção e fase de eliminação para as regiões onde a curva de concentração plasmática
por tempo aumenta e decresce, respectivamente, são claramente equivocados.
126 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Distinguindo entre limitação pela velocidade de absorção e limitação pela


velocidade de disposição
Embora a disposição seja geralmente a etapa velocidade-limitante, a discussão precedente
sugere que se deve interpretar com cuidado a meia-vida determinada na fase de declínio
que segue a administração extravascular. A confusão pode ser evitada se o fármaco for
administrado também por via intravenosa. Na prática, entretanto, formas farmacêuticas
de administração intravenosa de uso clínico não existem para muitos fármacos. A etapa
limitante, velocidade de absorção ou velocidade de disposição, pode ser distinguida pela
alteração da cinética de absorção do fármaco. Isso é realizado com mais facilidade por
meio da administração do fármaco em outra forma farmacêutica, como uma solução, ou
por diferentes vias de administração.

A absorção sistêmica é favorecida após a administração extravascular porque o organismo


atua como sink, produzindo uma diferença de concentração entre as concentrações livres
difusíveis do sítio de absorção e do sangue sistêmico. O gradiente de concentração através
da membrana de absorção gastrintestinal é mantido pela distribuição aos tecidos e pela
eliminação do fármaco absorvido. Os fatores fisiológicos e físicos que determinam o movi-
mento do fármaco através das membranas em geral foram discutidos no Capítulo 4. Dentre
eles, incluem-se as propriedades físico-químicas do fármaco, a natureza das membranas, a
presença de transportadores, a perfusão e o pH. Esses e outros fatores serão agora consi-
derados em relação à passagem de fármacos através das membranas gastrintestinais. Nesse
contexto, a absorção será o termo subsequentemente usado para esse processo.
Entretanto, antes que o fármaco possa atravessar as membranas que dividem o sítio
de absorção da circulação, ele deve estar em forma de solução. A maioria dos fármacos é
administrada na forma sólida. Exemplos comuns são os comprimidos e as cápsulas. Antes
de discutir as questões que envolvem a liberação do fármaco de uma forma farmacêutica
sólida, serão considerados os eventos que resultam na absorção sistêmica após a administra-
ção oral de um fármaco em solução.

Absorção gastrintestinal
De acordo com a teoria da hipótese da partição do pH, ácidos fracos são mais rapidamente
absorvidos no estômago em pH 1,0 do que em pH 8,0, e o inverso é válido para as bases
fracas. A absorção dos ácidos, entretanto, é muito mais rápida no ambiente pouco ácido
do intestino delgado (pH 6,6 a 7,5) do que no estômago. Essas observações aparentemente
conflitantes podem ser conciliadas. A área superficial, a permeabilidade e o fluxo sanguí-
neo, quando a perfusão limita a absorção, são importantes determinantes da velocidade da
absorção. O intestino, em especial o delgado, é favorecido em todos esses aspectos. A área
de absorção total do intestino delgado, produzida na maior parte pelas microvilosidades, é
2
calculada como sendo de cerca de 200 m , e estima-se em 1 L o volume de sangue que passa
através dos capilares intestinais a cada minuto. As estimativas correspondentes para o estô-
2
mago são de somente 1m e 150 mL/ min. A permeabilidade dos fármacos às membranas
intestinais também é superior à observada no estômago. Tais aumentos na área superficial,
permeabilidade e fluxo sanguíneo compensam a diminuta fração de ácido não-ionizado
no intestino. Na verdade, a absorção de todos os compostos- ácidos, bases e compostos
neutros - é mais rápida no intestino (delgado) do que no estômago. Como a absorção é
maior no intestino delgado, a taxa de esvaziamento gástrico é uma etapa que controla a
velocidade de absorção de fármacos.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 127

Esvaziamento gástrico
Os alimentos, em particular a gordura, atrasam o esvaziamento gástrico, o que explica por
que os fármacos são frequentemente administrados com estômago vazio quando um rápi-
do início de ação é desejado. Fármacos que afetam o esvaziamento gástrico também afetam
a velocidade de absorção de outros fármacos, como é apresentado na Figura 6-6 para o
paracetamol, um analgésico/ antipirético usual.
A retenção do paracetamol no estômago aumenta o percentual da dose absorvida atra-
vés da mucosa gástrica mas, mesmo assim, a maior parte da dose é absorvida através do
epitélio intestinal. Nesse contexto, o estômago pode ser considerado como o órgão de de-
pósito a partir do qual o fármaco é ejetado em pulsos, através do peristaltismo, para o sítio
de absorção no intestino delgado.

Absorção intestinal
Em toda sua extensão, o intestino varia em suas propriedades multifacetadas e composição
luminal. O intestino pode, de maneira geral, ser dividido em delgado e grosso, separados
pela válvula ileocecal. A área superficial por unidade de comprimento diminui do duode-
no para o reto. A resistência elétrica, uma medida do grau de tensão das junções entre as
células epiteliais, é muito maior no colo do que no intestino delgado. As enzimas proteolí-
ticas e metabólicas, bem como os sistemas de transporte ativo e facilitado, são distribuídas
de modo variável ao longo do intestino, frequentemente em regiões restritas. O colo é
abundante em microflora anaeróbia. O pH médio do intestino delgado proximal, 6,6, au-
menta para 7,5 no íleo terminal e, então, cai bruscamente para 6,4 no início do ceco, antes
de finalmente subir para 7 no colo descendente. O tempo de trânsito de materiais é de
aproximadamente 3 a 4 horas no intestino delgado e de 10 a 36 horas ou mais no intestino
grosso. Embora essas e outras fontes de complexidade dificultem a previsão quantitativa da
absorção do fármaco no intestino, várias características gerais emergem.
O produto permeabilidade-área superficial (P·AS) tende a diminuir progressivamente
do duodeno para o colo. Isso se aplica a todas as moléculas de fármaco que atravessam o
epitélio intestinal por processos não-mediados por carreadores, por meio das vias transce-
lular (através da célula) ou paracelular (em tomo das células) , em que os fármacos são có-
loncados em diferentes partes do intestino, como ilustrado na Figura 6-7 para a ranitidina.
A extensão de absorção é diminuída quando a ranitidina é administrada no ceco, o que
pode ser observado pela redução da ASC (Figura 6-7A).

FIGURA 6-6 O atraso no esvaziamento


15 gástrico pela propantelina {30 mg intravenosa)
~ retarda a velocidade de absorção do parace-
I tamol {dose de 1.500 mg) administrado oral-
mente a um homem de 22 anos, como visto
n:J
u-
· - -1
~ Õh 10
I pela diminuição na concentração plasmática
E E
111-
/' máxima e no maior tempo para atingir essa
n:J-
-
~En:J
o T concentração {·····) comparado com os valores
quando o paracetamol é administrado sozinho
110
v~
[!! u
I ( ). A metodopramida {10 mg intra-
.. ~ 5
c
~
n:J
0..
I venosa), que diminui o esvaziamento gástri-
c o co, apressa a absorção do paracetamol (-- -).
8"'0 I • (Adaptada de Nimmo j, Heading RC, Tothill P,
et ai. Pharmacólongical modification of gastric
emptying: effects of propantheline and meto-
o 1 2 3 4 5 clopramide on paracetamol (acetaminophen)
Horas absorption. Br fvfed j 1973; 1:587-588.)
128 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

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o
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o 4 8 12 o 4 8 12
Horas Horas

FIGURA 6-7 A absorção gast rintestinal da ranitidina varia de acordo com o local de aplicação. A variação
é apresentada em gráfico linear (A) e semilogarítmico (B) do perfil de concent ração plasmático médio por
tempo da ranit idina observado após cóloncação de uma solução aquosa (6 ml) contendo 150 mg de doridrato
de ranitidina no estômago (e ), jejuno (Ã ) e colo (•) em oito voluntários, via tubo nasoentérico. A extensão de
absorção muito menor dessa pequena molécula polar (PM = 313 g/mol) no colo é consistente com a ideia de
que o produto permeabilidade-área superficial (P·AS) é muito inferior no colo do que no intestino delgado. Note
que a absorção da ranitidina cessa efetivamente (na fase terminal de declínio) em 3 horas quando cóloncada no
estômago ou jejuno, embora o fármaco esteja incompletamente biodisponível (F = 0,6; dados não apresenta-
dos). Isso sugere que o intestino delgado é o maior sítio de absorção quando a ranitidina é administrada por via
oral. Além disso, note em B que a meia-vida terminal do declínio da concentração plasmática é maior quando
o fármaco é administrado no ceco. A absorção a partir do colo, portanto, parece ser lenta e a etapa velocidade-
limitante. (Adaptada de William fvfF, Dukes GE, HeizerW, et al.lnfluence ofgastrointestinal sites ofdrug deliveryon
the absorption characteristics ofranitidine. Pharm Res 1992; 9: 1190-1194.)

A velocidade (meia-vida de absorção) também é afetada, como pode ser visto pelo aumen-
to da meia-vida terminal (Figura 6-7B).
A permeabilidade é um fator limitante para muitos fármacos, como discutido no Capí-
tulo 4. Para fármacos polares, o peso molecular é particularmente importante. Substâncias
polares pequenas movem-se de forma paracelular através do epitélio. A permeabilidade
parece reduzir-se de forma brusca com pesos moleculares acima de 350 g/mol. Portanto,
grandes polipeptídeos, proteínas e outros fármacos macromoleculares atravessam o lúmen
intestinal de maneira lenta mesmo sendo metabolicamente estáveis, a menos que sejam
absorvidos por um transportador de influxo especializado. O tamanho molecular tem um
efeito menos importante na permeabilidade de fármacos lipofílicos, que atravessam as
membranas de forma intracelular. O limite final para a permeabilidade tanto de substân-
cias polares como de apoiares, no entanto, é o tamanho.
Recorde o Capítulo 4, que a absorção sistêmica pode ser reduzida pela presença de
transportadores de efluxo, como a glicoproteína-P. A baixa permeabilidade aparente é re-
sultado não tanto da incapacidade de atravessar as membranas intestinais, mas da ação da
bomba ativa reversa.

Causas de alterações na biodisponibilidade oral


A biodisponibilidade oral (F) de fármacos é, em geral, menor do que 1. Existem muitas
causas para a absorção sistêmica reduzida.

Efeito de primeira passagem


O fármaco deve passar sequencialmente pelo lúmen gastrintestinal, pela parede intestinal
e pelo fígado antes de atingir a circulação geral (Figura 6-8). Essa sequência é um requeri-
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 129

Parede
intestinal

Veia Fígado

Para o Local
de medida

Metabolismo Metabolismo
Excreção biliar
Para as fezes

FIGURA 6-8 Um fármaco, administrado como um sólido ou como uma solução, depara-se com várias
barreiras e locais de perda em seu movimento sequencial do trat o gastrintestinal à circulação sist êmica.A disso-
lução, um pré-requisito para o movimento at ravés da parede intestinal, é o primeiro passo. A dissolução incom-
plet a, a baixa penetração nas membranas gast rintestinais e a decomposição no lúmen int estinal são causas da
baixa biodisponibilidade. A remoção do fármaco na sua primeira passagem pela parede intest inal e pelo f ígado
reduz ainda mais a biodisponibilidade sistêmica.

mento anatômico, pois o sangue que perfunde todo o tecido gastrintestinal é drenado para
o figado via veia porta hepática.
Se a única causa de perda for o tempo insuficiente para a absorção, a biodisponibili-
dade é menor do que 1 e o complemento - a fração que aparece inalterada nas fezes - é a
medida da retenção no lúmen. O fármaco pode também ser perdido pela decomposição
no lúmen; a fração que entra no tecido intestinal, Fp é então a fração que não foi nem
perdida nas fezes nem decomposta no lúmen. Do fármaco que penetra nos tecidos, so-
mente uma fração pode escapar da destruição dentro da parede do trato gastrintestinal,
Fc, reduzindo-se assim a fração da dose que alcança a veia porta para FF·Fc. Se o fármaco é
também eliminado no fígado, uma fração adicional, FH, do que alcança o fígado escapa da
extração nesse órgão, que é outro sítio de perda de primeira passagem. Consequentemen-
te, a medida total da biodisponibilidade sistêmica, F, é então
F=F·F·F
F C H
Eq. 6-15
Por exemplo, se 50% do fármaco são perdidos em cada etapa, a biodisponibilidade do fárma-
co, medida sistemicamente, seria 0,5 · 0,5 · 0,5 = 0,125, ou 12,5%. Note que o fármaco pode
se tornar indisponível por completo sistemicamente devido a qualquer um desses passos.
O ácido acetilsalicílico foi um dos primeiros pró-fármacos sintéticos. Foi comercializa-
do na virada do século XX para resolver o problema do sabor desagradável e da irritação
gastrintestinal associada ao ácido salicílico. Originalmente, acreditava-se que o ácido acetil-
salicílico fosse inativo, sendo delineado para ser rapidamente hidrolisado no organismo e
tornar-se ácido salicílico. Somente mais tarde mostrou-se que o ácido acetilsalicílico apre-
sentava efeito farmacológico próprio. Ainda assim, o desenho original funcionou; após a
ingestão, o ácido acetilsalicílico, um éster lábil, é rapidamente hidrolisado, em particular
pelas estearases da parede intestinal e do fígado. Na verdade, as hidrólises intestinal e he-
pática são tão rápidas que uma fração considerável do ácido acetilsalicílico é convertida em
ácido salicílico na primeira passagem através desses órgãos, resultando em um substancial
efeito de primeira passagem ou metabolismo de primeira passagem.
Outro exemplo de fármaco que apresenta efeito de primeira passagem é o orlistate.
Além de apresentar efeito de primeira passagem na parede do trato gastrintestinal (orlista-
te) e principalmente no fígado (ácido acetilsalicílico), orlistate e ácido acetilsalicílico têm
pouco em comum. Apresentam diferenças químicas estruturais e possuem diferentes ações
farmacológicas. O ácido acetilsalicílico (P.M. = 190 g/ mol) é um éster simples do ácido
130 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

salicílico, enquanto o orlistate (Xenical®) é uma molécula grande (P.M. = 496 g/mol) e
mais complexa. O ácido acetilsalicílico é um agente anti-inflamatório que age de forma
sistêmica inibindo a síntese de prostaglandinas, enquanto o orlistate atua de forma local,
como um inibidor de lipase no trato gastrintestinal, auxiliando no controle da obesidade.
O quase completo metabolismo de primeira passagem da pequena fração do orlistate que
permeia o intestino apresenta, portanto, pequeno impacto na sua eficácia.
Quando o(s) metabólito(s) formado(s) durante a primeira passagem pela parede in-
testinal e fígado são inativos ou menos potentes do que o fármaco parental, pode ser ne-
cessário aumentar a dose oral em relação à dose intravenosa ou intramuscular se o mesmo
efeito terapêutico é desejado. Para muitos fármacos, a extração hepática é tão elevada que
praticamente exclui a via oral. A fração do fármaco que entra no fígado e escapa do meta-
bolismo é 1 - EH, onde EH é a razão de extração hepática. Aqui, não importa a quantidade
de fármaco na forma farmacêutica. O fármaco deve ser administrado por uma via parente-
ralou deve ser descartado em favor de outro fármaco candidato. Flumazenil, um antago-
nista de receptores benzodiazepínicos, e naloxona, um antagonista opioide, são exemplos.
Esses fármacos são extraídos pelo figado de modo tão significativo que devem ser adminis-
trados de forma parenteral para ter eficácia.
A extensiva extração hepática pode ser utilizada de modo vantajoso na terapia. O
Talwin®, um produto da combinação da pentazocina, um potente analgésico narcótico
com potencial de abuso, com a naloxona, um antagonista analgésico, é efetivo como anal-
gésico quando administrado por via oral, pois a naloxona é extensivamente metabolizada
durante a primeira passagem pelo fígado, mas a pentazocina não. No entanto, quando ad-
ministrada por via parenteral, a mistura é inativa devido ao efeito antagonista da naloxona.
A vantagem desse produto de combinação para uso oral está na prevenção da sua utilização
como droga de abuso injetável.
Outro exemplo é a budesonida, um corticosteroide sintético usado no tratamento da
doença de Crohn do íleo e colo ascendente. A budesonida é administrada em uma forma far-
macêutica de liberação modificada que libera o fármaco na região onde a doença é comum.
O fármaco facilmente permeia a parede intestinal, porém, como sofre extensiva metaboliza-
ção de primeira passagem catalisada pela CYP3A4 na parede gastrintestinal, a disponibilidade
sistêmica é baixa, desse modo reduz os efeitos adversos sistêmicos dos corticosteroides. A
coadministração de fármacos que inibem a CYP3A4, no entanto, reduz o efeito de primeira
passagem e aumenta a exposição sistêmica e, dessa forma, os efeitos adversos. Há relatos, por
exemplo, de que a coadministração de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4 em do-
ses convencionais, leva a um aumento de oito vezes na ASC da budesonida.
Alguns fármacos são substratos tanto dos transportadores de efluxo como das enzimas
metabólicas, em particular da CYP3A4, nas células intestinais, como apresenta a Figura 6-9.

Lúmen

ooo
FIGURA 6-9 Para muitos fármacos a ab- o o
Apical ~
~
sorção sistêmica após administração oral de- rv
pende tanto do metabolismo enzimático como
/
,Ir
dos transportadores de efluxo (em colorido)
no epitélio intestinal. A presença de transpor- Ooo
tadores de efluxo no lado apical em conjunto oo
Enzima
com o metabolismo intracelular pode diminuir
o movimento do fármaco do lúmen intestinal
• - oo
para o sangue.A inibição da atividade metabó-
lica ou do transporte de efluxo conduz a um " "
Basolateral
aumento no movimento líquido do fármaco o oo
inalterado para a circulação sistêmica. Símbo-
los: • , fármaco; • , metabólito. Sangue
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 131

Esses processos juntos reduzem de forma mais extensiva a biodisponibilidade oral do que
caso um deles somente estivesse envolvido. Exemplos de fármacos nessa cate~oria incluem
os inibidores de proteases do HIV indinavir (Crixivan®), nelfinavir (Viracept ) , saquinavir
(Invemase®) e ritonavir (Norvir®); o agente quimioterápico paclitaxel; o redutor de coles-
terol sinvastatina (Zocor®) e o agente imunossupressivo ciclosporina. A extensão com que
os inibidores da atividade enzimática e/ou dos sistemas de transporte aumentam a disponi-
bilidade sistêmica depende da contribuição do metabolismo e do transporte para o efeito
de primeira passagem intestinal do fármaco avaliado.
A administração simultânea de suco de pomelo e sinvastatina é um exemplo de alte-
ração no metabolismo de primeira passagem (Figura 6-10). A biodisponibilidade oral do
fármaco costuma ser em tomo de 0,05, mas quando um copo de suco de pomelo é ingerido
diariamente, durante três dias, e em concomitância com 40 mg de sinvastatina no terceiro
dia, sua exposição sistêmica (refletida na ASC) é aumentada em 3,6 vezes. Tal efeito é cau-
sado por inibidores do CYP3A4 presentes no suco de pomelo.
O grau de inibição do metabolismo de primeira passagem intestinal da sinvastatina é
uma função do quanto, bem como de quando, o suco de pomelo é ingerido, como ilustra-
do pelos dados apresentados na Tabela 6-2, quando "altas doses" de suco de pomelo (200
mL de suco concentrado) são administradas três vezes por dia, durante três dias.
A diminuição da inibição do metabolismo após se descontinuar a administração de suco
de pomelo é examinada ao se aguardar um, três ou sete dias antes da administração do fár-
maco. Note que as altas doses de suco de pomelo ingeridas aumentam a exposição da sinvas-
tatina em 13,5 vezes (comparado com 3,6 vezes quando somente um copo-padrão de suco de
pomelo é tomado diariamente; Figura 6-10). Observe também que, 24 horas após cessar a ad-
ministração do suco de pomelo, o aumento daASC é de somente 10% do observado quando
o suco estava sendo administrado e a ASC retorna para o valor controle uma semana depois.
O impacto terapêutico dessa interação é moderado pelo fato de que os vários metabólitos da
sinvastatina também são ativos, de modo que o impacto do aumento da exposição às espécies
ativas totais é menor do que o impacto do aumento da exposição à sinvastatina sozinha.

Tempo insuficiente para a absorção


O termo P·ASparece reduzir-se bruscamente com o movimento dos fármacos do intestino del-
gado ao colo. O quanto dessa queda deve-se à redução da permeabilidade e o quanto se deve à

30

ro_
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o 3 6 9 12
Horas

FIGURA 6-10 Concentração plasmática média de sinvastatina por tempo após a administração de dose
única de 40 mg com 200 ml de água (preto) ou suco de pomelo (colorido), diariamente, por três dias. Note o
elevado aumento (3,6 vezes) na área quando o suco de pomelo é administrado simultaneamente. (Adaptada da
Fig. 1 de Lilja jj, Neuvonen fvf, Neuvonen Pj. Effects of regular consumption of grapefruitjuice on the pharmacoki-
netics of simvastatin. Br j Clin Pharmacol1994; 58:56-60.)
132 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

diminuição na área superficial entre o intestino delgado e o grosso não se sabe com precisão.
Para fármacos permeáveis, a absorção é rápida e provavelmente completa no intestino delga-
do. Mesmo que muito do fármaco consiga chegar ao intestino grosso, a permeabilidade con-
tinua sendo elevada o suficiente para garantir que tudo que chega ao intestino seja absorvido.
A absorção de fármacos menos permeáveis, em geral mais polares, também ocorre principal-
mente no intestino delgado, mas pode não ser completa no tempo limitado de 2 a 4 horas
de trânsito. Evidências que apoiam essa ideia são fornecidas pelo antagonista-H2 ranitidina.
Esse composto relativamente estável e polar é quase totalmente excretado inalterado quando
administrado por via intravenosa. Quando administrado por via oral, 60% são absorvidos nas
primeiras 3 a 4 horas após administração (Figura 6-7); o restante é recuperado inalterado nas
fezes. Quando administrado intracólonnicamente, ,
a extensão da absorção é bastante reduzi-
da e a absorção toma-se velocidade-limitante. E evidente que pouca ranitidina é absorvida a
partir do intestino grosso, embora o fármaco permaneça nele por 24 horas ou mais.
Fármacos com baixa permeabilidade apresentam redução na biodisponibilidade oral
não somente devido à baixa permeabilidade, mas porque há falta de tempo para a absorção
na região do trato gastrintestinal onde o produto P ·AS é elevado. A relação entre a biodis-
ponibilidade e a permeabilidade para muitos fármacos que têm menor efeito de primeira
passagem é apresentada na Figura 6-11. Claramente, fármacos com baixa permeabilidade
são mal-absorvidos.

Reações que competem


Qualquer reação que compete com a absorção pode reduzir a biodisponibilidade oral de
fármacos. A Tabela 6-3lista várias reações que ocorrem no trato gastrintestinal. As reações
podem ser de natureza enzimática ou não-enzimática. A hidrólise ácida no estômago é uma
reação não-enzimática comum. As reações enzimáticas incluem aquelas causadas por enzi-
mas digestivas, por enzimas metabólicas do epitélio intestinal e por enzimas da microflora,
com predominância no intestino grosso. Os produtos das reações costumam ser inativos
ou menos potentes do que a molécula parental. Reações de complexação com outros fár-
macos também ocorrem; o resultado pode ser a baixa biodisponibilidade do fármaco. Por
exemplo, a coadministração de carvão ou colestiramina reduz a absorção de uma série de
fármacos, incluindo o leflunomida, a cefalexina e o piroxicam. Quando um adsorvente e
um fármaco adsorvível são usados de forma concomitante, suas administrações devem ser
espaçadas para evitar a mistura no trato gastrintestinal. Do contrário, a biodisponibilidade
do fármaco pode ser bastante reduzida.

TABELA 6-2 Média (± DP) do pico de concentração {CmáJ e da área sob a curva total {ASC)
após dose única de 40 mg de sinvastatina com e sem suco de pomelo {SP)a

Controle Administração Tempo após descontinuação {SP)


(somente simultânea
Medida água) de SP 24 horas 3 dias 7 dias
Cmáx 9,3 ± 4,5 112 ± 44,8 22,0 ± 9,7 14,2 ± 4,6 12,4 ± 7,2
(ng/ml) (100)b (1.2oot (237)b (153t (133)b
ASC 28,9 ± 14,5 390 ± 126 59,4 ± 27,6 39,6 ± 11,9 30,6 ± 15,8
(ng·h/ml) (100)b (1.350)b (206)b (137t (106)b

ao fármaco foi administrado com somente 200 ml de água (parte 1 do estudo) ou após administração de suco con-
centrado de pomelo (SP) 3X ao dia (7 h da manhã, meio-dia e 8 h da noite), por três dias e 0,5 e 1,5 horas após a ad-
ministração de sinvastatina (parte 2 do estudo). Na parte 3, os sujeitos receberam o SP como citado acima, mas a dose
de sinvastatina foi suspensa por 24 horas, três dias ou sete dias após descontinuação do SP.
bPercentual do valor controle.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 133

Permeabilidade jejunal
(cm/seg x 10.000)

FIGURA 6-11 A fração da dose absorvida no intestino após a administração oral correlaciona-se com a
permeabilidade jejunal humana. Fármacos com permeabilidade menor do que 1 têm maior probabilidade de ser
incompletamente absorvidos. Quanto menor a permeabilidade em relação a esse valor, maior é a probabilidade.
(Adaptada de Petri N, Lennernas H. In vivo permeability studies in the gastrointestinal tract. In: van derWaterbeemd
H, Lennernas H, Artusson P, eds. Drug Bioavailabilty, Estimation ofSolubility, Permeability, Absorption and Bioavail-
ability. Berlin: Wiley-VCH, 2003: 345-386).

A complexidade observada in vivo exclui a possibilidade de se prever de modo preciso


'
a contribuição das reações de competição na diminuição da biodisponibilidade. As vezes, o
problema da absorção incompleta pode ser contornado pela proteção física do fármaco da
destruição no estômago ou pela síntese de derivados mais estáveis, que são convertidos em
moléculas ativas no trato gastrintestinal ou no organismo. De forma similar, para aumen-
tar a absorção, derivados mais permeáveis são preparados, os quais são logo convertidos
em moléculas ativas, muitas vezes durante a passagem através da parede intestinal. Por
exemplo, a absorção do antibiótico polar ampicilina é incompleta. Sua absorção sistêmica
é melhorada de forma substancial pela administração do és ter inativo (pró-fármaco) mais
lipofílico e permeável, a pivampicilina. Outro exemplo é o do valganciclovir (Valcyte®),
um agente antiviral. A hidrólise desse composto no intestino pelas esterases digestivas é
tão rápida que somente o ganciclovir é detectado na circulação sistêmica. O valganciclovir
também é, portanto, um pró-fármaco.
'
As vezes a biodisponibilidade oral de um fármaco é muito baixa (0,005 a 0,2), mas
ele continua sendo usado para efeitos sistêmicos. A piridostigmina, um inibidor de coli-
nesterase usado no tratamento da miastenia grave, é um composto de amônio quaterná-
rio. Por se encontrar carregado positivamente em todos os valores de pH fisiológicos, sua
biodisponibilidade é baixa apesar de seu peso molecular relativamente pequeno (181 g/
mol). O alendronato (Fosamax®), um bifosfonato usado no tratamento da osteoporose,
é um exemplo de molécula aniônica pequena (P.M. = 305 g/mol) que é pouco absorvida
(F= 0,005). Embora esses dois agentes sejam administrados por via oral para absorção
sistêmica, muitos fármacos com tais características não são administrados oralmente, não
somente pela baixa biodisponibilidade, mas também porque apresentam absorção oral
muito variável. Em vez disso, eles são administrados de forma parenteral, isto é, por uma
'
via externa ao trato entérico, onde a biodisponibilidade é mais reprodutível. As vezes,
fármacos fracamente absorvidos apresentam utilidade no tratamento de doenças do canal
alimentar. Muitos dos antibióticos polares, como os aminoglicosídeos, são exemplos.
134 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

TABELA 6-3 Reações representativas no trato gastrintestinal que competem com a


absorção de fármacos a partir de soluções

Reação Fármaco Comentário

Adsorção Sumatriptano Adsorção ao carvão; material adsorvido não é absorvido.


Conjugação
Sulfoconjugação Etinilestradiol Administração simult ânea de inibidores da sulfoconjugação (i. e.,
ácido ascórbico e paracetamol) diminui a biodisponibilidade desse
fármaco.
Glicuronidação Morfina Dois glicuronídeos são formados. O 6-glicuronídeo tem atividade
analgésica; o 3-glicuronídeo é inativo.
Descarboxilação Levodopa Perda da atividade: administrado com o inibidor de descarboxilase
periférico L-dopa para reduzi r o metabolismo gastrintestinal.
Transporte de efluxo Fexofenadina Transportadores de efluxo reduzem a absorção desse fármaco.
Hidrólise
Ácida Penicilina G Perda da atividade: o produto é inativo.
Eritromicina Perda da atividade: o produto é inativo.
Digoxina Os produtos (digitoxídeos) apresentam atividade variável.

Enzimática Ácido Ácido salicílico, um composto anti-inflamatório ativo é formado.


aceti lsa li cílico
Pivampicilina Ampicilina ativa é formada: Pivampicilina (éster) é inat iva.
Insulina Perda da atividade: o produto é inativo.
Oxidação Cidosporina Perda da atividade: o produto é menos ativo ou inativo.
Redução (microflora) Olsalazina Destinado à ação anti-inflamatória local (colo); fármaco parental
não é absorvido sistemicamente, mas é reduzido a duas moléculas
de metabólito ativo, ácido 5-aminosalicílico.

Absorção a partir de sítios intramusculares e subcutâneos

Caso geral
Em contraste com o trato gastrintestinal, a absorção de muitos fármacos em solução a par-
tir dos tecidos musculares e subcutâneos é limitada pela perfusão. Por exemplo, considere
os dados da Tabela 6-4 para o anestésico locallidocaína. São demonstrados os picos de
concentração plasmática observados quando a mesma dose de lidocaína é administrada de
forma parenteral em diferentes locais do organismo. Vimos na Figura 6-5 que, para uma
dose específica, quando o pico de concentração é maior, a absorção do fármaco é mais
rápida. Grandes diferenças na velocidade de absorção são bastante evidenciadas, e a veloci-
dade aumenta dos tecidos subcutâneos para o músculo intercostal, no sentido do aumento
da perfusão tecidual.
A dependência da velocidade de absorção do fluxo sanguíneo local é favorável quando
a lidocaína é usada como anestésico local. A adição de adrenalina, um agente vasocons-
tritor, reduz o fluxo sanguíneo e prolonga o efeito anestésico local. Quando o fármaco é
administrado por via intramuscular ou subcutânea e a ação sistêmica é desejada, reduzir a
perfusão local talvez não seja vantaJoso. Nos casos extremos, como em um choque hemor-
rágico, a perfusão do tecido muscular é drasticamente reduzida. Nessa situação é, portan-
to, inadequada a administração de fármacos por essa via se uma ação rápida é necessária.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 135

TABELA 6-4 Influência do local de injeção no pico de concentração venosa da lidocaína


após injeção de uma dose de 100 mga
Pico de concentração plasmática
Local da injeção de lidocaína (mg!L) Velocidade de perfusão
Intercostal 1,46
Paracervical 1,20
Caudal 1,18
Epidurallombar 0,97
Plexo braquial 0,53
Su baracnoi de 0,44
Subcutâneo 0,35

aRetirada de Covino BG. Pharmacokinetics of local anaesthetic drug. In: Prys-Roberts C, Hug, CC, eds. Pharmacokinetics
of Anaesthesia. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1984: 270-292.

Essa dependência da absorção em relação à perfusão pode ser explicada pela natureza
da barreira (membrana capilar) entre o local de injeção (fluido intersticial) e o sangue. A
membrana, com estrutura muito mais folgadamente entrelaçada do que o revestimento
intestinal do trato gastrintestinal (Capítulo 4), oferece pouca resistência ao movimento
dos fármacos para o sangue, até mesmo para fármacos polares ionizados. Por exemplo, a
gentamicina, uma base polar ionizada e solúvel em água com peso molecular de 1.486 g/
mol, é pouco absorvida quando administrada por via oral, pois tem muita dificuldade para
penetrar na mucosa gastrintestinal. Ela também não passa a barreira hematoencefálica e
tampouco é reabsorvida no túbulo renal. No entanto, é rápida e completamente absorvida
de forma sistêmica a partir do sítio intramuscular. A baixa resistência das membranas capi-
lares nos tecidos muscular e subcutâneo aplica-se para todos os fármacos, independente-
mente de carga, grau de ionização e peso molecular até cerca de 5.000 g/mol.

Macromoléculas e transporte Linfático


Em contraste com as pequenas moléculas, o tamanho, a polaridade e a carga são impor-
tantes para a administração de proteínas e fármacos polipeptídicos grandes; seu trans-
porte através de muitas membranas é dificultado. Além disso, devido a sua polaridade
e decomposição pelas enzimas proteolíticas no trato gastrintestinal, sua biodisponibi-
lidade oral é frequentemente baixa e errática. Muitas informações sobre esse tipo de
fármacos foram obtidas após a administração parenteral não-vascular. Nas vias subcu-
tânea e intramuscular, os fármacos chegam à circulação sistêmica por dois mecanismos
paralelos: difusão através do fluido intersticial nos capilares sanguíneos e convecção nos
fluidos intersticiais para dentro e através dos canais linfáticos. O tamanho molecular é
de primordial importância para a passagem através dos capilares endoteliais. Polipep-
tídeos menores do que cerda de 5.000 g/mol chegam à circulação sistêmica principal-
mente por esse caminho. Polipeptídeos maiores do que 20.000 g/mol são menos hábeis
em atravessar as membranas capilares; por falta de outra alternativa, chegam ao sangue
sobretudo via sistema linfático. Parte dos fármacos, é claro, move-se através das membra-
nas capilares, ainda que com velocidade lenta. Uma representação gráfica do sistema
linfático é apresentada na Figura 6-12.
O fluxo linfático é muito lento (o movimento do fluido intersticial para dentro dos
vasos linfáticos é 500 vezes e o retorno da linfa ao sangue é 5.000 vezes menor do que
o fluxo sanguíneo) e produz uma absorção dos locais não-vasculares parenterais que se
136 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Veia jugular
Duto linfático
~-::---- interna esquerda
direito --~....-::
Duto torácico
Veia subdavicular
Veia
esquerda
subdavicular
FIGURA 6-12 Um esboço do sistema direita
linfático. Note que o fármaco nos fluidos in-
tersticiais dos tecidos subcutâneos ou mus-
1.--:----~t---\----+- Nódulo linfático
culares, administ rado por injeção, move-se
através dos vasos linfáticos e de um ou vários ~~~r--+-- vaso
nódulos linfáticos antes de atingir a circula- linfático
ção sistêmica. A linfa t raz o fármaco à cor-
rente sanguínea a partir de uma porção do
lado direito do corpo via duto linfático direito
e a partir dos tecidos do resto do organismo
via duto torácico. Esses dutos desembocam
nas veias subclaviculares direita e esquerda,
respectivamente.

prolonga por muitas horas, como mostrado na Figura 6-13 para a filgrastima. A filgrasti-
ma (Neupogen®) é um glicosilado recombinante do fator estimulador de formação de
colônias de granulócitos-macrófagos humanos (P.M. = 15.000 a 34.000 g/mol) usado na
diminuição da incidência de infecções, como as manifestadas a partir de neutropenias
febris em pacientes com malignidades não-mieloides que usam fármacos antitumorais
mielossupressivos. Esse fármaco tem uma meia-vida de 68 minutos após a administração
intravenosa de uma dose única, mas após a administração subcutânea a concentração
plasmática é prolongada por no mínimo 42 horas, com uma velocidade de declínio indi-
cando entrada contínua do fármaco no organismo mesmo nesse tempo prolongado. A
eliminação desse fármaco proteico após administração subcutânea é claramente limita-
da pela velocidade de absorção.
Vias parenterais não-vasculares oferecem a vantagem de produzir prolongamento do
tempo de entrada no organismo de proteínas de meia-vida curta. Isso pode permitir uma
administração menos frequente do que a que seria requerida pela via intravenosa.

FIGURA 6-13 Concentração plasmática


do glicosilado recombinante do fator esti-
mulador de formação de colônias de granu-
lócitos-macrófagos humanos após injeção
em bolus intravenoso (preto) e subcutâneo
(colorido) de 8 ~g/kg em ocasiões distintas.
(Adaptada de Hovgaard D, fvfortensen BT,
Schifter 5, et al. Clinicai pharmacokinetic stud- o 6 12 18 24 30 36 42
ies of a human haemopoietic growth factor,
Gfvf-CSF. Duro j Clin lnvest 1992; 22: 45-49.) Horas
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 137

Entretanto, deve-se considerar que a administração parenteral não-vascular frequente-


mente resulta em redução da biodisponibilidade sistêmica. Sabe-se que há enzimas proteo-
líticas, em particular nos nódulos linfáticos, nos locais onde os fármacos proteicos passam.
Em contrapartida, os fármacos com moléculas pequenas são quase sempre completamente
disponíveis de forma sistêmica quando administrados por essas vias.
A velocidade de absorção após administração intramuscular e subcutânea de molécu-
las pequenas e de macromoléculas é altamente dependente do local da injeção, da tempe-
ratura local e da massagem feita no local da aplicação, a qual aumenta o movimento dos
fármacos para dentro do sistema vascular e linfático.
Para todas as vias de administração, devem ser feitas considerações sobre as proprie-
dades particulares do local de administração e do próprio fármaco. Por exemplo, quando
administrado por via retal, o fármaco frequentemente não é retido por tempo suficiente
para que sua absorção seja completa. Contudo, os fatores que influenciam a absorção nesse
local menos convencional são semelhantes àqueles que costumam influenciar a absorção a
partir da via oral, intramuscular e subcutânea.

Quando um fármaco é administrado por via oral em uma forma farmacêutica sólida, como
comprimidos ou cápsulas, inúmeros processos devem ocorrer antes que o mesmo se torne
disponível de forma sistêmica. A forma farmacêutica deve se desintegrar e se desagregar,
e o fármaco deve se dissolver, como demonstrado na Figura 6-14. A dissolução é o fator-
chave, mas não é o único. A Tabela 6-5 resume os fatores que determinam a liberação do
fármaco a partir de uma forma farmacêutica sólida e a velocidade e a extensão da absorção
sistêmica após uma dose oral. Os fatores são classificados em quatro grupos: características
de liberação da forma farmacêutica, propriedades fisico-químicas do fármaco, fisiologia do
trato gastrintestinal e presença de anormalidades e doenças no trato gastrintestinal.

FORMA FARMAC~UTICA o l Dissolução I


Desintegração Transporte

GRÂNULOS SOLUÇÃO

Desagregação

PAREDE INTESTINAL
PARTfCULAS FINAS Dissolução
VASO
LÚMEN INTESTINAL SANGUfNEO
PORTAL

FIGURA 6-14 Após administração oral de uma forma farmacêutica típica de liberação imediata, comprimi-
dos ou cápsulas, o produto sofre a desintegração a grânulos. Esses grânulos posteriormente desagregam-se em
partículas finas. A dissolução do fármaco ocorre em todos os estágios, mas cost uma ocorrer predominantemente
a partir das partículas finas (ver espessura das setas). O fármaco, agora em solução, pode atravessar as mem-
branas do trato gastrintestinal para chegar aos vasos sanguíneos mesentéricos, que carreiam o fármaco via veia
porta e fígado à circulação sistêmica.
138 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

TABELA 6-5 Fatores que determinam a liberação e a cinética de absorção de fármacos após
administração oral de uma forma farmacêutica sólida
Características de liberação da forma farmacêutica
Desintegração/desagregação
Dissolução do fármaco a partir de grânulos (também dependente dos adjuvantes e variáveis de formulação)
Propriedades físico-químicas do fármaco
Ionização (ácido/base)
Coeficiente de partição (octanollágua)
Solubilidade em água
Fisiologia do trato gastrintestinal
Retenção colônica
Esvaziamento gástrico
Motilidade intestinal
Perfusão do trato gastrintestinal
Permeabilidade da parede intestinal
Anormalidades e doenças no trato gastrintestinal
Doença de Crohn
Ressecção gástrica (p. ex., na obesidade)
Di arreia

Dissolução
A razão pela qual a dissolução é tão importante pode ser entendida compreendendo-se
que a absorção após a administração de um sólido requer a dissolução do fármaco.

Fármaco no Fármaco Fármaco


--------+ Eq. 6-16
medicamento Dissolução em solução Absorção absorvido

Duas situações podem ser consideradas. A primeira, menos comum, descrita na Figura 6-15A,
é aquela em que a dissolução é um processo muito mais rápido do que a absorção. Conse-
quentemente, a maior parte do fármaco está dissolvido antes que uma fração apreciável te-
nha sido absorvida. Aqui, em geral, a permeabilidade, em vez da dissolução, limita a velocida-
de de absorção. Um exemplo é a absorção gastrintestinal do sucralfato, um agente usado no
tratamento de úlceras gástricas e intestinais, quando administrado como comprimido. Esse
fármaco polar dissolve-se rapidamente do comprimido, mas tem dificuldade em penetrar no
epitélio gastrintestinal. Dessa forma, pouco fármaco é absorvido. A entrada sistêmica é limi-
tada pela velocidade de absorção devido à baixa permeabilidade. Diferenças na velocidade
de dissolução do sucralfato, a partir de diferentes comprimidos, têm relativamente pouco ou
quase nenhum efeito na velocidade de absorção sistêmica desse fármaco.
Na segunda situação, mais comum, apresentada na Figura 6-15B, a dissolução ocorre de
forma relativamente lenta, e todo o fármaco dissolvido atravessa prontamente o epitélio gas-
trintestinal. Entretanto, a absorção não pode ser mais rápida do que a velocidade na qual o
fármaco se dissolve. Em outras palavras, a absorção é limitada pela velocidade de dissolução.
Nesse caso, alterações na dissolução afetam de maneira profunda a velocidade e, às vezes, a
extensão da absorção do fármaco. Evidências que suportam a velocidade de dissolução como
limitante da absorção vêm da absorção sistêmica visivelmente mais lenta de fármacos a partir
de formas farmacêuticas sólidas do que a partir de uma solução simples, após administração
oral. Também são originárias das formas farmacêuticas de liberação modificada em que a
liberação e, consequentemente a dissolução, são prolongadas de forma intencional.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 139

FIGURA 6-15 Quando a velocidade de absorção é limitada pela permeabilidade (A), a maior parte do fár-
maco está dissolvida (linha colorida) no t rato gastrintestinal antes que uma fração apreciável tenha sido absorvi-
da. Em cont rapartida, quando a velocidade de dissolução limita a absorção (B), muito pouco do fármaco está em
solução (linha colorida) no local de absorção em qualquer tempo; o fármaco é absorvido quase imediatamente
após ter sido dissolvido. Observe que a maior parte do fármaco que resta para ser absorvida sempre se encontra
na etapa velocidade-limitante; em solução, no caso A, e como um sólido, no caso B.

Esvaziamento gástrico e trânsito intestinal


Antes de discutir o papel do esvaziamento gástrico na absorção de fármacos administrados
como sólidos, considere as informações fornecidas na Figura 6-16. São expostos os tempos
médios de trânsito no estômago e no intestino delgado de grânulos pequenos que não se de-
sintegram (grânulos de diâmetro entre 0,3 e 1,8 mm) e de grânulos únicos grandes que não se
desintegram (cápsulas de 25 mm por 9 mm ou comprimidos de 8 a 12 mm de diâmetro).
Durante o jejum, o esvaziamento gástrico tanto de sólidos pequenos como de grandes
é, em média, rápido, com um tempo médio de cerca de 1 hora, embora exista uma conside-
rável variabilidade interindividual. Nesse estado, o estômago demonstra um padrão tempo-
ral complexo de atividade motora com alternância de períodos de imobilidade e moderada
contração de frequência variável, o movimento peristáltico basal ( house-keeping wave) , que
move o material para o intestino delgado. O tempo exato de ejeção de uma partícula sólida
depende, consequentemente, do seu tamanho, de quando foi ingerida durante o ciclo da
atividade motora e de onde está localizada no estômago. A probabilidade de ejeção é maior
quando a partícula sólida está na proximidade do esfincter pilórico quando o movimento
peristáltico ocorre. Assim, mesmo para partículas sólidas pequenas, em condição de jejum,
o esvaziamento gástrico pode variar de minutos a várias horas.
A situação difere muito após a alimentação. Como mostrado na Figura 6-16, quando
há alimento no estômago, o tempo do trânsito gástrico de sólidos é aumentado. Essa
elevação é maior após uma refeição abundante do que após uma refeição leve e é muito
maior para unidades grandes únicas do que para grânulos pequenos. Por exemplo, a
média de tempo de trânsito gástrico entre indivíduos para unidades grandes únicas é
em torno de 7 horas, havendo alguns grânulos ainda no estômago de alguns indivíduos
11 horas após a ingestão. Essas observações são explicadas pela atividade de peneira do
estômago quando em presença de alimentos. Sólidos com diâmetro maior do que 7 a 1O
140 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Estômago Intestino delgado

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jejum Café-da- Café-da- jejum Café-da- Café-da-
manhã manhã manhã manhã
leve pesado leve pesado

FIGURA 6-16 O alimento, particularmente uma refeição abundante, aumenta o tempo de trânsito gást rico
de pequenos grânulos (círculos pretos) e, ainda mais acentuadamente, de grânulos individuais grandes (círculos
coloridos). Em contrapartida, nem o alimento nem o tamanho físico do sólido afetam o tempo de trânsito no
intestino delgado. Os dados (pontos individuais, círculos pretos ou coloridos, e suas médias ± D.P., indicadas pelos
retângulos) foram obtidos em adultos jovens ut ilizando-se material que não se desintegra, isento de fármaco.
Os pontos com uma seta indicam que o sólido ainda estava no estômago no tempo da última observação, 16
horas. (Adaptada de Da vis 55, Hardy }G, Fara j. Transito f pharmaceutical dosage forms through the small intestine.
Gut 1986;27: 886-892.)

mm passam para o intestino delgado mais lentamente e com menor previsibilidade do


que aqueles com diâmetro pequeno.
Alguns indivíduos apresentaram esvaziamento gástrico consistentemente prolongado
para grânulos grandes quando do estado alimentado, enquanto para outros esse evento é
muito menos aparente. Essas diferenças foram em grande parte atribuídas às diferenças in-
terindividuais no tamanho do esfincter pilórico. Essa retenção de grânulos grandes costuma
ser consistente com o papel fisiológico do estômago, isto é, o de reter partículas maiores de
alimento até que sejam reduzidas a um tamanho que facilite a digestão. Com comprimidos
convencionais, a desintegração rápida e a desagregação a partículas finas alcançam o mesmo
objetivo. Enquanto o estômago permanece no estado alimentado, as condições já citadas
prevalecem. Para aquelas pessoas que ingerem três refeições abundantes por dia com diver-
sos lanches intercalados, o esvaziamento gástrico de grânulos grandes pode ser retardado
durante a maior parte das horas em que o indivíduo permanece acordado durante o dia.
Em contraste aos eventos no estômago, o tempo de trânsito de sólidos no intestino
delgado varia pouco entre os indivíduos, parece ser independente do tamanho do sólido
ou da presença de alimentos no estômago e é notavelmente curto, cerca de 3 horas (Figura
6-16) , um tempo similar ao encontrado para o trânsito de líquidos. Tanto os sólidos como
os líquidos parecem se mover no intestino delgado como se fossem um tampão, com rela-
tivamente pouca mistura. Como o tempo de trânsito da boca ao ânus é em geral de 1 a 3
dias, esses dados sobre os tempos de trânsito gástricos e intestinais indicam que, na maior
parte do tempo, os materiais não-absorvidos estão no intestino grosso ou no reto. Conside-
rando as informações fisiológicas dadas, os possíveis papéis do esvaziamento gástrico e do
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 141

trânsito intestinal na absorção de fármacos administrados em formas farmacêuticas sólidas


podem ser compreendidos. Considere as situações seguintes.

Rápida dissolução no estômago


Essa é a situação comum vista para muitos fármacos permeáveis e solúveis, como o ibuprofeno
e o paracetamol, administrados em comprimidos e cápsulas convencionais de liberação ime-
diata. O fármaco se dissolve de maneira tão rápida no estômago que a maior parte se encontra
em solução antes mesmo de uma grande porção da dose entrar no intestino. Aqui, o esvazia-
mento gástrico influencia claramente a velocidade de absorção do fármaco, mas somente
na extensão em que os líquidos e as partículas desagregadas são retidos no estômago. Logo,
nessas circunstâncias, apressar o esvaziamento gástrico acelera a absorção de fármacos.

Rápida dissolução no intestino


...
As vezes, o fármaco não se dissolve materialmente no estômago, enquanto no intestino é
logo dissolvido e move-se pelo caminho intestinal. O esvaziamento gástrico, então, também
afeta a velocidade de absorção do fármaco. Um medicamento com revestimento entérico
é um exemplo extremo dessa situação. A eritromicina e a penicilina G são rapidamente hi-
drolisadas a produtos inativos no meio ácido do estômago. O ácido salicílico é um irritante
gástrico. A solução para ambos os tipos de problemas foi revestir os medicamentos contendo
esses fármacos com um material resistente a ácidos, mas não aos fluidos intestinais. Se os me-
dicamentos com revestimento entérico forem comprimidos grandes, o tempo que leva para
um comprimido intacto passar do estômago para o intestino varia, de modo imprevisível,
de 20 minutos a várias horas quando administrado com estômago vazio e até 12 horas ou
mais quando administrado com o estômago cheio (ver Figura 6-16). Consequentemente, tais
produtos com revestimento entérico não podem ser administrados quando se requer uma
absorção rápida e confiável. Um produto composto de grânulos com revestimento entérico
é melhor porque se espera que a velocidade de entrada dos grânulos no intestino seja mais
confiável, sendo menos dependente do movimento peristáltico basal e da alimentação.

Baixa dissolução
Alguns fármacos, tais como o anti-helmíntico de amplo espectro albendazol, são pouco solú-
veis ou quase insolúveis tanto no fluido gástrico como no intestinal. Quando esses fármacos
são administrados como sólidos, o tempo de permanência no trato gastrintestinal pode ser
insuficiente para sua completa dissolução e absorção. Com um tempo fixo curto de perma-
nência no intestino delgado, uma lenta liberação do estômago aumenta o tempo para o
fármaco se dissolver antes de entrar no intestino, o que favorece, desse modo, o aumento da
biodisponibilidade. Como mencionado, os alimentos - a gordura em particular - atrasam
o esvaziamento gástrico. Esse atraso pode ser uma das explicações para o aumento de cinco
vezes observado nas concentrações do sulfóxido de albendazol, seu principal metabólito,
quando o fármaco parental é administrado com uma alimentação rica em gorduras. Sub-
sequentemente, o fluido intestinal e o conteúdo movem-se para o intestino grosso e a água
é reabsorvida. A compactação do conteúdo sólido resultante pode limitar severamente a
dissolução e, em consequência, a absorção de tais fármacos.

Absorção a partir de outros Locais


Os fármacos podem ser administrados em todos os locais fora ou dentro do organismo. Nos
últimos anos, tem havido um considerável interesse em explorar alguns locais de adminis-
tração menos convencionais tais como o pulmão, a cavidade nasal e a cavidade oral, como
142 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

TABELA 6-6 Exemplos de locais e métodos de administração não-convencionais de


polipeptídeos e fármacos proteicos

Poli peptídeo/Proteína Uso terapêuticoa Local e método de administração


Bacitracina zincica e Infecções oculares superfi- Olhos. Aplicação de pomada
sulfato de polimixina B ciais (efeito local)
(agentes antimicrobianos)
Calcitonina de salmão Osteoporose pós-meno- Spray nasal. A biodisponibilidade relativa
(hormônio tireoideano que atua pausa (efeito sistêmico) (comparada com a dose IM) é de 3%
principalmente nos ossos)
Desmopressina Enurese noturna primária lntranasal.Administração através de um
(forma sintética do hormônio e diabete insípido (efeito tubo nasal plástico macio e flexível; também
antidiurético) sistêmico) spray nasal
Alfadornase (desoxirribonudease Fibrose cística Oral. Também, inalação usando nebulizador
humana recombinante) (efeito local)
Gladase (papaína, uma enzima Remoção de tecido necróti- Tópico. Pomada aplicada diretamente no
proteolítica, mais uréia) co (efeito local) ferimento
Acetato de leuprolida (hormônio Câncer prostático avançado Implante. Inserido de forma subcutânea na
de liberação da gonodotropina, (efeito sistêmico) parte interna do braço. O produto libera
de ocorrência natural) constantemente 120 ~g por dia e é substituí-
do uma vez ao ano
Pancrelipase em pó (lipase, Fibrose cística (efeito local Administrado oralmente com as refeições
protease e amilase- enzimas intestinal)
digestivas)
aUso terapêutico e indicação sobre onde o efeito é obtido: local ou sistemicamente.

meios de liberação de fármacos para ação sistêmica. Polipetídeos e fármacos proteicos têm
recebido atenção particular, como mostrado na Tabela 6-6. As aplicações transdérmicas
tomaram-se populares para entrega sistêmica de moléculas potentes pequenas, em geral
lipofílicas, que requerem velocidade de entrada baixa para alcançar uma terapia efetiva.
Exemplos de sistemas de administração transdérmicos ou outros sistemas de transmembra-
nas são listados na Tabela 6-7.

Formulação
A equivalência de conteúdo de fármaco entre formulações não garante a igualdade de
resposta entre as mesmas. A presença de diferentes excipientes (ingredientes usados além
do fármaco) ou a utilização de diferentes processos de produção pode resultar em formas
farmacêuticas contendo a mesma quantidade de fármaco que agem de modo diferente in
vivo. Isso explica por que a avaliação da biodisponibilidade de medicamentos é essencial.
Em geral, a preocupação principal é com a extensão da absorção. Variações na velocidade
de absorção em função do tempo também podem ser terapeuticamente importantes.
A maior causa de diferenças na absorção sistêmica de fármacos a partir de diferentes
medicamentos sólidos é a dissolução. Há, em consequência, a necessidade fundamental
de controlar o teor e pureza dos numerosos ingredientes inativos usados para estabilizar
o fármaco, para facilitar a produção e manter a integridade da dose durante o transporte
e estocagem e para facilitar, ou algumas vezes controlar, a liberação do fármaco após a ad-
ministração da forma farmacêutica. De modo intencional ou não, cada componente pode
influenciar a velocidade de dissolução do fármaco; o mesmo é verdade para o processo
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 143

TABELA 6-7 Exemplos de sistemas de liberação transdérmicos

Fármaco Uso Liberação

Clonidina Tratamento da hipertensão Liberação de O, 1; 0,2 ou 0,3 mg de donidina


por dia por 1 semana
Est radiol Reposição estrogênica, menopausa Velocidade constante de liberação aplicada
uma ou duas vezes por semana com 14-16
dias de intervalo, dependendo da indicação.
Fentanila Alívio contínuo da dor Aplicação a cada 3 dias
Norelgestromina I Prevenção da gravidez Troca semanal do adesivo por 3 semanas
Et inilestradiol Uma semana sem adesivo
Oxibutinina Tratamento da bexiga hiperativa Aplicação a cada 3 ou 4 dias
Progesterona Suplementação de progesterona, lntravaginal, duas vezes ao dia para suple-
amenorreia secundária mentação de progesterona, em dias alterna-
dos para t ratamento de amenorreia
Escopolamina Enjoos devido ao movimento O efeito dura por 3 dias (liberação de 1 mg)
Testosterona Terapia de reposição de testostero- Aplicação uma vez ao dia
Adesivo na, hipogonodismo masculino
Gel
Sistema bucal

produtivo. O resultado é um grande potencial de diferenças na absorção do fármaco entre


medicamentos. Certamente, uma grande variedade de formas farmacêuticas são comercia-
lizadas com a intenção de retardar a liberação do fármaco (atraso no início da liberação
do fármaco) ou estendê-la (liberação em período p rolongado). Tais diferenças nas caracte-
rísticas de liberação podem ser alcançadas sem considerar as propriedades físico-químicas
do fármaco. A chave para o uso de tais produtos in vivo, entretanto, é que a extensão de
absorção não seja afetada e que a velocidade de liberação limite a absorção sistêmica. Para
manter essas propriedades para produtos orais, o fármaco deve ser bastante permeável
(produto P·AS alto) tanto no intestino delgado quando no intestino grosso.
Muitos fatores influenciam a liberação do fármaco de uma forma farmacêutica sólida
e, consequentemente, a velocidade e a extensão da absorção sistêmica. Biofarmácia é um
termo abrangente usado para denotar o estudo das variáveis das formulações farmacêuticas
na performance de um medicamento in vivo.
A avaliação da absorção é ú til não somente para determinar o efeito da formulação,
mas também para examinar o efeito da alimentação, da administração concomitante de
outros fármacos, de doenças no canal alimentar e de outras condições que podem alterar a
absorção sistêmica. Um tipo exclusivo de avaliação da biodisponibilidade, bastante usado,
é o ensaio de bioequivalência.

Ensaios de bioequivalência
A finalidade dos ensaios de bioequivalência é poder prever o resultado clínico (terap êu-
tico) do uso de novos medicamentos quando as investigações clínicas usadas para coletar
os dados de eficácia e segurança foram conduzidas com outro medicamento contendo o
mesmo fármaco. A ideia básica é que se os medicamentos são equivalentes e a farmacoci-
nética em termos de perfil de exposição por tempo (que reflete a velocidade e extensão da
absorção) são suficientemente similares, então o resultado terapêutico deve ser o mesmo,
isto é, os medicamentos devem apresentar equivalência terapêutica.
Outra investigação clínica completa para determinar a eficácia e segurança é , desse
modo, desnecessária. Nesse sentido, os ensaios de bioequivalência servem como substitutos
144 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

da investigação clínica completa. A maior preocupação é a capacidade de prescrição, ou


seja, a habilidade de os medicamentos apresentarem o mesmo efeito terapêutico quando
a terapia é iniciada. Dois medicamentos são considerados bioequivalentes se seus perfis
de concentração por tempo forem similares o suficiente sendo improvável que produzam
diferenças clinicamente relevantes nos seus efeitos terapêuticos e adversos. As medidas que
costumam ser usadas para avaliar as diferenças na exposição são ASC, Cmáx e tmáx·
Na prática, Cmáx e tmáx são estimados pela maior concentração medida e pelo tempo de
sua ocorrência. Como a curva de concentração plasmática por tempo é muitas vezes plana
perto do pico de concentração e devido à variabilidade do método analítico empregado e
dos tempos de amostragem pouco frequentes, o valor de ~áx observado pode não ser a me-
lhor representação do valor real. Além disso, a exatidão do tmáx estimado é estatisticamente
limitada pela amostragem, obtida em tempos discretos e não de modo contínuo. A ênfase
nos ensaios de bioequivalência é cóloncada, consequentemente, na ASC e no Cmáx·
Os ensaios de bioequivalência surgem quando a patente de um fármaco inovador ex-
pira. Outros fabricantes podem então introduzir no mercado uma formulação semelhante
à do fármaco. Formulações que são farmaceuticamente equivalentes (contêm o mesmo
fármaco, na mesma dose e forma farmacêutica, p. ex., comprimido) e são também bioequi-
valentes com o produto inovador e se apresentam com o nome genérico do fármaco são
chamadas de medicamentos genéricos. Os ensaios de bioequivalência são também execu-
tados durante o desenvolvimento de novos fármacos; por exemplo, quando o comprimido
que será comercializado é desenvolvido mas a investigação clínica completa foi conduzida
usando outra preparação, como uma cápsula.
Um ensaio de bioequivalência típico é conduzido com um delineamento cruzado (am-
bos tratamentos são dados a cada sujeito em ocasiões separadas e em ordem aleatória). Em
geral cerca de 24 a 30 voluntários saudáveis adultos são usados. Os medicamentos-teste e re-
ferência são administrados em dose única. AASC e o Cmáx são examinados estatisticamente.
Se o intervalo de confiança de 90% para a razão das medidas entre o produto genérico ou
novo (medicamento-teste) e o produto inovador ou produto usado na investigação clínica
completa (medicamento referência) estiver dentro dos limites de 0,8 e 1,25 para ASC e
cmáx' o medicamento testado é declarado bioequivalente.
Os métodos estatísticos aplicados nos ensaios de bioequivalência são diferentes dos
aplicados na avaliação da biodisponibilidade. Nos estudos de biodisponibilidade, as ques-
tões geralmente formuladas são: "A biodisponibilidade oral do fármaco X no comprimido
de formulação 1 é diferente da do comprimido de formulação 2?", "O pico de exposição
após administração de uma solução oral é maior do que o observado após o uso da forma
farmacêutica cápsula?", "Qual a biodisponibilidade oral e quão confiável é sua estimativa?".
Nos ensaios de bioequivalência, a pergunta feita é: "As medidas de exposição (ASC e Cmáx)
do medicamento teste não são menores que 80% e nem maiores que 125% das medidas
do medicamento referência?". A questão não é se são ou não diferentes, mas se são ou não
similares o suficiente. Os valores de 80% e 125% são critérios geralmente usados em guias
regulatórios para definir quão similares as medidas devem ser. A distinção entre os dois
tipos de perguntas é enfatizada na Figura 6-17.
Estudou-se até o momento os determinantes críticos da farmacocinética de fármacos
após dose única administrada intravenosa e extravascularmente. Tais informações precisam
agora ser cóloncadas dentro do contexto das respostas produzidas após tais administrações,
o conteúdo do próximo capítulo, Resposta após dose única.

RESUMO
• A absorção sistêmica após administração extravascular é frequentemente modelada
como um processo de primeira ordem.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 145

Produtos são:
Bioequivalentes?a Diferentes?b
Sim ?•

Sim Sim, T>R

Sim Sim, T<R


1 ... ?• Sim, T>R

?• ?•

Não Sim, T>R

Não Sim, T<R

?• ?•

0,8 1,0 1,25 ale 90% é usado biC 95% é usado


Teste/Referência (escala log)

FIGURA 6-17 Declarações possíveis após a determinação do intervalo de confiança (IC, setas coloridas).
Nos ensaios de bioequivalência a questão é: "São os dois produtos suficientemente similares para serem consi-
derados iguais?". Nos ensaios de biodisponibilidade, a questão é: "Os produtos diferem na liberação sistêmica do
fármaco?". Note que o lC 90% é usado nos ensaios de bioequivalência, enquanto o IC 95% é tipicamente usado
quando a diferença está sendo testada. Da perspectiva regu latória, dos produtos testados, somente são permiti-
dos para introdução no mercado os que são bioequivalentes ao produto inovador (referência).

• O perfil de concentração plasmática por tempo após dose única extravascular é caracte-
rizado por um aumento e posterior queda. O aumento é o resultado da entrada maior
que eliminação, a queda é o resultado do inverso.
• A biodisponibilidade de um fármaco é determinada pela área sob a curva após ad-
ministração extravascular e intravascular, com correção das diferenças de dose, se
, .
necessano.
• A absorção sistêmica após administração oral requer que o fármaco dissolva-se no fluido
luminal e atravesse a membrana gastrintestinal.
• O esvaziamento gástrico desempenha importante papel na determinação da taxa e ex-
tensão da absorção sistêmica após administração oral. A área superficial, a permeabilida-
de da membrana e o fluxo sanguíneo intestinal são determinantes primários adicionais
da absorção sistêmica.
• A baixa biodisponibilidade oral pode resultar do limitado tempo de trânsito no trato
gastrintestinal. Esse resultado aplica-se tanto aos fármacos altamente polares (permeabi-
lidade limitada) quanto aos não-polares (velocidade de dissolução limitada). A decom-
posição devido ao baixo pH gástrico, às enzimas digestivas ou enzimas da microflora
colônica também reduz a absorção sistêmica. O metabolismo na parede intestinal e no
fígado durante a primeira passagem através desses órgãos reduz ainda mais a biodispo-
nibilidade oral.
• A absorção sistêmica a partir de sítios intramusculares e subcutâneos é rápida para molé-
culas pequenas(< 5.000 g/mol), sejam polares ou não. Macromoléculas (> 20.000 g/mol)
alcançam primeiramente a circulação sistêmica através da via linfática. Isso ocorre à reve-
lia, pois essas moléculas atravessam mais lentamente as membranas sanguíneas capilares.
• A biodisponibilidade é geralmente 100% após administração subcutânea e intramuscu-
lar de moléculas pequenas, mas pode ser bastante reduzida para fármacos proteicos por
causa da atividade proteolítica do sistema linfático.
146 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

• Os ensaios de bioequivalência são executados para determinar se os perfis de exposição


sistêmica por tempo após a administração de dois medicamentos diferentes contendo o
mesmo fármaco na mesma dose são similares o suficiente para se concluir que a equivalên-
cia terapêutica é provável.

-
REVISAO DE TERMOS-CHAVE
Absorção sistêmica Permeabilidade
Absorção subcutânea pH
Área sob a curva (ASC} Pico de concentração plasmática
Biodisponibilidade Formulação de liberação imediata
Biodisponibilidade relativa Formulação de liberação prolongada
Bioequivalência Formulação de liberação modificada
Biofarmácia Formulação de liberação retardada
Dissolução Processo de primeira ordem
Esvaziamento gástrico Produto permeabilidade-área superficial
Excipientes Pró-fármaco
Extração hepática Quantidade que resta para ser absorvida
Fase de absorção Sistema linfático
Fase de eliminação Solubilidade
Flip-flop Tempo de trânsito
Forma farmacêutica Tempo para o pico de concentração plasmática
Formulação Transporte paracelular
Formulação (medicamento) Transporte transcelular
Injeção intramuscular Velocidade de absorção limitada pela dissolução
Lag time (atraso) Velocidade de absorção limitada pela
Macromoléculas permeabilidade
Medicamentos Velocidade de eliminação limitada pela absorção
Medicamentos genéricos Velocidade de eliminação limitada pela disposição
Metabolismo de primeira passagem Via extravascular
Etapa velocidade-limitante Via intravascular

PROBLEMAS PARA ESTUDO


As respostas para os problemas encontram-se no Apêndice D.
1. Liste pelo menos cinco razões para a biodisponibilidade oral de fármacos ser frequen-
temente menor que 100%.
2. O perfil de concentração plasmática por tempo após uma dose oral de 25 mg de um
fármaco é apresentado na Figura 6-18. Desenhe um gráfico do provável perfil de con-
centração por tempo (aproximado) quando:
a. A extensão de absorção é reduzida à metade, mas não há mudança na cinética de
absorção, isto é, o ka é constante. Um exemplo dessa situação ocorre quando um
fármaco, que apresenta extensivo metabolismo de primeira passagem, é adminis-
trado simultaneamente com um outro fármaco , que é indutor do metabolismo do
primeiro fármaco.
h. O processo de absorção é mais lento (ka é 10 vezes menor), mas a extensão da
absorção (F) é a mesma. Essa situação pode ocorrer quando a forma farmacêutica
é trocada, de uma de liberação rápida para outra de liberação lenta.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 147

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Horas FIGURA 6- 18

3. Determine quais das seguintes afirmações estão corretas ou incorretas. Para as ambí-
guas, forneça uma qualificação que as torne verdadeiras.
a. Mantendo inalterados todos os outros parâmetros, quanto mais lento for o proces-
so de absorção, mais alto será o pico de concentração plasmática após uma dose
única oral.
b. Para um determinado fármaco e sujeito, a ASC é proporcional à quantidade de
fármaco absorvido de forma sistêmica.
c. A constante de velocidade de absorção (ka) é menor do que a constante deve-
locidade de eliminação (k). Consequentemente, o declínio terminal da curva de
concentração plasmática por tempo reflete a absorção, não a eliminação.
d. Após uma dose única oral, um aumento na extensão da absorção causa uma dimi-
nuição no tempo para pico.
e. A absorção de ordem zero é caracterizada por uma velocidade constante de entra-
da do fármaco até não haver mais fármaco remanescente para ser absorvido.
4. Comente sobre a provável influência de uma refeição abundante, em relação ao es-
tado de jejum, na velocidade e na extensão da absorção oral de um fármaco em cada
um dos seguintes casos. Todos os fármacos, exceto o do item c, são quimicamente
estáveis no trato gastrintestinal.
a. Um fármaco altamente permeável solúvel em água é administrado em um compri-
mido de liberação imediata.
b. Um fármaco lipofílico fracamente solúvel é administrado como uma cápsula de
liberação imediata. A biodisponibilidade oral costuma ser apenas 26% devido à
baixa
,
solubilidade.
c. E administrado 0,8 g de um fármaco ácido-lábil como um comprimido de revesti-
mento entérico simples (resistente ao pH gástrico ácido).
5. A farmacocinética do sumatriptano, um agonista de receptores serotoninérgicos usado
no tratamento da enxaqueca, é comparada após administração subcutânea, oral, retal
e intranasal. A Tabela 6-8lista as observações após essas quatro vias de administração.
a. Calcule a biodisponibilidade do sumatriptano após administração de comprimi-
do oral, supositório retal e spray nasal em relação à observada após administração
subcutânea.
148 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

TABELA 6-8 Exposição sistêmica total (ASC), pico de exposição (cmáx), tempo para o pico
de exposição (tmáxl e tempo de meia-vida terminal do sumatriptano após administração pelas
vias subcutânea, oral, retal e intranasala

Subcutânea Oral Retal lntranasal


Dose administrada (mg) 6 25 25 20
ASC (!Jg•h/L) 90,3 52,2 71,6 47,8

Cmáx (!Jg/L) 69,5 16,5 22,9 12,9


tmáx (h) O, 17 1,5 1,0 1,5
t 112 terminal (h) 1,9 1, 7 1,8 1,8

a Adaptadade Duquesnoy C, Mamet JP, Summer D, Fuseau E. Comparative clinical pharmacokinetics of single doses of
sumatriptan following subcutaneous, oral, rectal, and intranasal administration. Eur J Pharm Sei 1998; 6:99-104.

h. Completando a tabela abaixo, compare as concentrações plasmáticas máximas


(CmáJ e a relação da concentração máxima com a área sob a curva (Cmáx/ ASC)
observadas após uma dose equivalente de 25 mg do fármaco ser administrada pelas
quatro vias de administração.

Observação Solução subcutânea Comprimido oral Supositório retal Spray nasal


Cmáx (!Jg/L)a
1
Cmá/ASC (h- ) b

a Por 25 mg de sumatripatano
b Cmá/ ASC foi usado também como medida da velocidade de entrada do fármaco

c. Como você explica os valores muito mais elevados de Cmáx e Cmáx/ ASC após a admi-
nistração por via subcutânea sem uma mudança na meia-vida?
OBJETIVOS
O leitor será capaz de:
• Definir os seguintes termos: sítio de efeito, meia-vida efetiva, histerese, resposta indireta, modelagem
farmacocinética-farmacodinâmica, transdução receptor-resposta, descompasso de tempo.
• Mostrar em termos gráficos como pode se detectar prontamente quando a resposta não segue a
concentração plasmática do fármaco após uma dose única extravascular e fornecer pelo menos duas
explicações para esse atraso.
• Fornecer dois exemplos de cada situação em que a resposta medida apresenta velocidade limitada pela
farmacocinética e pela farmacodinâmica.
• Explicar por que uma resposta gradual tende a decair de forma linear com o tempo após uma dose
única, quando a mesma se situa entre 80 e 20% do seu máximo.
• Discutir brevemente duas situações em que a resposta decai de modo mais lento que a concentração
plasmática do fármaco.
• Explicar por que a duração da resposta costuma ser proporcional ao logaritmo da dose e, quando isso
acontece, calcular a dose mínima efetiva e a meia-vida efetiva.

o Capítulo 3, considerou-se a relação entre a exposição sistêmica e a resposta, isto é , a


farmacodinâmica do fármaco , sem muitas considerações sobre o tempo. Na prática,
é necessário que o tempo seja sempre considerado. Neste capítulo, integra-se a farmacoci-
nética com a resposta ao longo do tempo após uma dose única do fármaco. Considerando
que diversos fatores complexos determinam o padrão de resposta temporal, conceitos que
tenham aplicação universal não existem. A discussão subsequente costuma ser restrita a
fármacos que agem reversível e diretamente no sítio de ação para produzir a resposta.
Além disso, os metabólitos são considerados inativos ou não atingem concentração alta o
suficiente para contribuir na resposta.
150 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

,
E importante perceber que a quantidade de fármaco envolvida na produção dares-
posta no sítio de ação costuma ser somente uma pequena fração da quantidade total no
organismo. Consequentemente, a quantidade de fármaco envolvido na resposta, em geral,
tem pouco ou nenhum efeito na sua própria farmacocinética.

-
DESCOMPASSOS DE TEMPO ENTRE CONCENTRAÇAO E RESPOSTA

A resposta do fármaco muitas vezes é atrasada em relação à concentração plasmática. Exa-


minemos como tais atrasos são detectados e como eles acontecem.

Detectando descompasso de tempo


Um exemplo impressionante de atraso no efeito é o aumento no tempo de ejeção ventri-
cular esquerdo, uma medida do efeito da digoxina no coração, quando a concentração
plasmática decai durante as primeiras 4 horas após uma dose IV em bolus de digoxina
(Figura 7-1). Esses dados não significam que menos fármaco é necessário para produzir
uma resposta maior. Em vez disso, a distribuição da digoxina no tecido cardíaco que
subsequentemente se liga ao receptor-alvo é lenta. Desse modo, para usar a concentração
plasmática como um guia do efeito do fármaco, deve-se esperar até que seja atingido o
equilíbrio de distribuição do fármaco entre o plasma e o tecido cardíaco, que ocorre
cerca de 6 horas após uma dose de digoxina. Ao se relacionar a resposta com a concen-
tração antes de 6 horas, uma relação absurda é observada. A resposta é menor quando a
concentração é mais elevada e o inverso também é verdadeiro. Seria insensato concluir
que, para um efeito substancial, baixas concentrações ou ausência completa do fármaco
. , .
senam necessanas.
Em contraste com uma dose IV em bolus, a concentração plasmática do fármaco eleva-
se primeiramente e então decai após uma dose única oral. Isso pode levar à histerese na re-
lação concentração-resposta, um diagnóstico útil das características temporais da resposta
do fármaco. A histerese refere-se a uma trajetória de resposta, relativa à concentração, que
é diferente quando a concentração eleva-se e quando ela decai.

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o 1 2 3 4
Horas

FIGURA 7-1 O prolongamento do tempo de ejeção ventricular esquerdo (linha colorida), uma medida do
efeito cardíaco, aumenta com o declínio da concentração plasmática (linha preta) por 4 horas após administra-
ção IV de uma dose de 1 mg de digoxina. Dados médios de 6 indivíduos (1 mg/L = 1,3 IJM). (Redesenhada a
partir dos dados de Shapiro W, Narahara K, Taubert. Relationship of plasma digitoxin and digoxin cardiac response
following intravenous digitalization in man. Circulation 1970; 42: 1065- 1072. Reproduzida com a permissão da
American HeartAssociation, Inc.)
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 151

Um exemplo de tal curva é mostrado na Figura 7-2 após a administração oral de napro-
xeno, um agente analgésico, antipirético e anti-inflamatório. Estão apresentados na Figura
7-2A a concentração plasmática e o alívio médio da dor com o passar do tempo no modelo
de dor dental após uma dose oral de naproxeno de 500 mg. Embora um atraso de tempo
entre a concentração plasmática e a resposta seja sugerido nesse gráfico, o atraso é muito
mais aparente quando a resposta é plotada diretamente contra a concentração plasmática
correspondente (Figura 7-B), resultando em uma curva de histerese característica. Inicial-
mente, durante a fase de absorção, a resposta está em descompasso com o aumento do na-
proxeno no plasma. Depois, quando a concentração plasmática decai, a resposta continua
a elevar-se. Somente após 5 horas a resposta segue a queda da concentração plasmática.
Note que a sequência cronológica dos pares de observação concentração-resposta move-se
em sentido anti-horário. Para o naproxeno, como para muitos fármacos, essa histerese anti-
horária é causada pelo atraso na distribuição do fármaco ao sítio de ação. Entretanto, deve-
se tomar cuidado ao chegar-se a conclusões definitivas baseando-se somente nesse tipo de

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Concentração plasmática
livre de naproxeno, J..Lg/L

FIGURA 7-2 A. Gráfico da concent ração plasmática livre de naproxeno (linha preta) e do alívio médio da
dor (corrigido pela resposta do placebo, linha colorida) associado ao tempo em modelo de dor dental após uma
dose oral de naproxeno de 500 mg. B. O alívio da dor mostra de maneira precisa uma histerese quando plotado
diretamente em relação à concent ração plasmática livre de naproxeno; diferentes respostas são aparentes com
a mesma concent ração plasmática livre. O tempo de amostragem de 1 a 8 horas é apresentado próximo a cada
ponto. Note que a histerese ocorre em sentido anti-horário. A extrapolação além das 8 horas indica que nenhum
benefício é obtido quando a concentração plasmática de naproxeno decai para zero. (Desenhada a partir de dados
gentilmente fornecidos por Syntex, U.S.A. Inc., 1994.)
152 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

dados, pois outras explicações para o atraso na resposta medida podem existir. Por exem-
plo, quando a resposta é primeiramente dependente de um metabólito ativo, que leva um
tempo para atingir seu pico de concentração, ou quando a resposta é controlada por even-
tos que ocorrem após o fármaco alcançar seu sítio de ação. A única característica específica
do fármaco é sua interação com o receptor. Todos os passos subsequentes à ocupação são
uma propriedade do sistema afetado no organismo, sendo iguais para todos os fármacos
'
que agem em um mesmo receptor. A cinética dessa cascata de eventos varia muito. As vezes,
em relação à cinética do fármaco, a resposta é instantânea. Esse é o caso dos bendodiaze-
pínicos - diazepam, midazolam e temazepam - que produzem efeitos no sistema nervoso
central por interação com o receptor gaba (benzodiazepínico). Sob tais circunstâncias, o
curso de tempo da resposta é determinado pela farmacocinética
....
desses compostos. Outras
vezes, a cinética da cascata é relativamente lenta. E o caso dos corticosteroides como a
prednisolona e metilprednisolona. Esses fármacos interagem com o receptor citosólico da
célula; o complexo então migra para o núcleo e provoca uma série de eventos, que conduz
finalmente a uma diminuição na síntese do cortisol endógeno.
Muitos fármacos são moléculas lipofílicas pequenas que se equilibram com rapidez
através dos tecidos bem perfundidos, tais como o coração e o cérebro, que são muitas vezes
os órgãos-alvo, isto é, os órgãos que contêm o sítio de ação. Nessas circunstâncias, como o
período de observação na prática clínica costuma ser horas ou dias, um atraso no efeito é
provavelmente mínimo, e o fármaco no plasma pode ser correlacionado diretamente com
o efeito. Esse foi o caso do estudo que originou os dados do propranolol no Capítulo 3
(Figura 3-3). O propranolol foi administrado por via oral e as medidas foram feitas durante
muitas horas, em particular depois que o pico de concentração plasmática foi alcançado.
As afirmações anteriores aplicam-se mesmo quando o equilíbrio de distribuição em todas
as partes do organismo não tenha sido atingido; tudo que é necessário é que o equilíbrio
de distribuição do fármaco entre o plasma e o órgão-alvo seja alcançado.
As internações emergenciais e os procedimentos cirúrgicos são cenários especiais em
que as respostas são muitas vezes medidas em minutos em vez de horas. Aqui, atrasos na res-
posta após a administração do fármaco são quase sempre observados. Mesmo que o monito-
ramento da concentração plasmática do fármaco seja pouco provável nessas circunstâncias,
ainda é importante delinear os determinantes do curso temporal da resposta para melhorar
a compreensão geral e otimizar os procedimentos de tratamento e uso de fármacos.

Compartimento de efeito
Quando o atraso na obtenção da resposta se deve à distribuição lenta ao sítio ativo, refleti-
do pela histerese na relação concentração-resposta, o mesmo pode ser modelado. Para isso,
um modelo farmacodinâmico com um compartimento de efeito ligado à concentração
plasmática pode ser usado, como descrito na Figura 7-3. O curso temporal do atraso pode
variar de minutos a horas.
Esse procedimento foi aplicado ao naproxeno, que previamente demonstrou exibir
histerese (Figura 7-2). A histerese desaparece quando um compartimento de efeito é adi-
cionado ao modelo, expondo a relação direta entre a resposta e a concentração no com-
partimento de efeito (Figura 7-4), que pode ser resumida de forma adequada pelo modelo
de exposição-resposta da Equação 3-2 do Capítulo 3.

Eventos temporais determinados pela farmacodinâmica


O alívio da dor produzido com o naproxeno e o bloqueio-B produzido pelo propranolol
são exemplos de resposta direta do fármaco nos quais o que é medido no tempo reflete o
efeito direto do fármaco no sítio de ação; a resposta aumenta e diminui no tempo em fun-
ção da concentração plasmática. Nesses casos, temos uma velocidade de resposta limitada
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 153

Concen- Concen-
Dose do tração do tração no Efeito
fármaco fármaco sítio de (E)
(C) efeito (Ce)

Dinâmica ----+!
+--- PD

FIGURA 7-3 O conceito de um compartimento de efeito ligando a concentração plasmática à resposta


ajuda a acomodar o descompasso de tempo muitas vezes observado entre a concentração plasmática e a respos-
ta. O atraso é devido ao tempo necessário para distribuição ao sítio de ação. Pela acomodação e, consequente-
mente, remoção do descompasso de tempo, é possível mostrar a relação direta latente entre a concentração no
sítio de efeito (Ce) e a resposta.

pela farmacocinética. Em contrapartida, muitas outras respostas medidas são atrasadas de-
vido à lenta dinâmica do sistema afetado após a ação direta do fármaco. Em outras palavras,
a resposta tem velocidade limitada pela farmacodinâmica. Dois exemplos são considerados
para ilustrar esta última situação e outros dois, envolvendo o efeito produzido pelo ácido
acetilsalicílico e o omeprazol, serão considerados posteriormente neste capítulo.

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o 10 20 30 40

Concentração plasmática livre de naproxeno no


"compartimento de efeito", J..Lg/L

FIGURA 7-4 Alívio médio da dor (corrigido pela resposta placebo) em modelo de dor dental plotado em
função da concentração plasmática livre do naproxeno no compartimento de efeito após uma dose oral de 500
mg. Note que, quando um compartimento de efeito é usado, a histerese no sentido anti-horário, vista quando
o alívio da dor é plotado contra a concentração plasmática livre de naproxeno (Figura 7-2B), desaparece. A
resposta pode agora ser relacionada com a concentração no sítio de efeito em todos os tempos. O tempo de
amostragem de 1 a 8 horas é apontado próximo a cada ponto. (Desenhada a partir de dados gentilmente forne -
cidos por Syntex, U.S.A.Inc., 1994.)
154 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

No primeiro exemplo, o agente analgésico e antipirético ibuprofeno é administrado a


36 crianças febris. A média da queda na temperatura retal é observada na Figura 7-5A em
relação à concentração do fármaco. A relação pressupõe que o fármaco tem pouco efeito
nos tempos iniciais quando a concentração é alta e um efeito máximo quando a concentra-
ção decai para 15 mg/ L.
Na verdade, o ibuprofeno atua diretamente no cérebro afetando o mecanismo de con-
trole da temperatura, causando, desse modo, uma redução na produção de calor. Com a
rápida entrada no cérebro, o efeito do ibuprofeno é maior nos tempos iniciais e desapare-
ce parcialmente quando a temperatura é mínima. Isso reflete a máxima resposta medida
do fármaco (Figura 7-5B). A temperatura é uma resposta integrada que mede o efeito
cumulativo do fármaco. A velocidade de alteração na temperatura corpórea, refletida pela
-
temperatura, e" entao

Velocidade de alteração . - .
/ = Veloczdade de produçao de calor - Veloczdade de perda de calor Eq. 7-1
da temperatura corporea

Mesmo se a produção de calor fosse reduzida instantaneamente, certo tempo seria reque-
rido para que o calor do corpo se dissipasse e a temperatura corporal refletisse a redução
por completo. Note que à medida que a concentração do ibuprofeno cai o mesmo ocorre
com seu efeito, e gradualmente a temperatura corporal retorna, neste exemplo, para o
valor pré-existente.
O segundo exemplo é o do anticoagulante oral varfarina, usado no tratamento da
trombose venosa profunda. A resposta da varfarina é monitorada clinicamente pelo pro-

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FIGURA 7-5 A queda na temperatura
o 10 20 30
retal (observado menos linha de base em Concentração plasmática de ibuprofeno, mg/L
graus Fahrenheit, 1,8 °F = 1,O 0 C) em 36
crianças febris de 6 meses a 11 anos após 30 3
uma dose oral de 6 mg/kg de ibuprofeno. 1'0
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A. Relação entre a queda da temperatura e ·-
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a concentração plasmática de ibuprofeno.
Note o elevado grau de histerese presente. O
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próximo a cada ponto. B. Concentração plas- u- ::J E ::J+o'

mática de ibuprofeno (linha preta) e queda


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na temperatura (linha colorida) em função cu"
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do tempo após a administração. (Redese- o +"
u
nhada a partir de Kelley /VIT, Walson PD, Edge
)H, et al. Pharmacokinetics and parmacody- o
namics of ibuprofen isomers and acetamino- o 120 240 360 480
phen in febril e children. Clin Pharmacol Ther
1992; 52: 181 - 189.) Minutos
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 155

longamento no tempo de coagulação sanguínea, uma função da atividade do complexo


protrombina no plasma. Esse complexo é continuamente formado e degradado. A Figura
7-6 apresenta um perfil de resposta lenta por tempo com um máximo ocorrendo de 1 a 2
dias após o pico de concentração de varfarina após dose oral do fármaco. O efeito direto
da varfarina é a inibição da síntese do complexo protrombina no fígado, que ocorre mui-
to rapidamente à medida que a varfarina, uma pequena molécula lipofílica, entra nesse
órgão de alta perfusão. A atividade plasmática do complexo protrombina então diminui,
mas em uma velocidade determinada por sua degradação, que é muito lenta, com uma
meia-vida na ordem de 1 a 3 dias. Mesmo se a síntese fosse totalmente bloqueada, seriam
necessários diversos dias para que o complexo protrombina decaísse, por exemplo, a
25% do seu valor normal. Enquanto a concentração plasmática (e hepática) de varfari-
na decai, o mesmo ocorre com o grau de inibição de síntese. A atividade do complexo
protrombina então aumenta e aos poucos retorna ao seu valor normal, de novamente
sobretudo em função da meia-vida desse complexo.
Generalizando, o nível de muitas substâncias ou quantidades medidas no organismo
depende da diferença entre a velocidade de entrada e de perda, ou formação e eliminação,
como descrito na Figura 7-7 e expresso na Equação 7-2.

Velocidade de alteração no mganismo = Velocidade de entrada - Velocidade de perda Eq. 7-2

A entrada e a perda costumam ser balanceadas de modo que o nível da substância ou


a quantidade medida permanece relativamente estável com o tempo, mantendo, assim,
a homeostasia interna. Além da temperatura corporal e do complexo protrombina, ou-
tros exemplos são os dos conteúdos de água corporal, a contagem de células brancas e
vermelhas e as concentrações de muitas proteínas, como a albumina e outros compostos
endógenos, como muitos hormônios, enzimas e eletrólitos séricos. Os fármacos atuam di-

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Dias

FIGURA 7-6 A lenta resposta na atividade plasmática do complexo protrombina (linha colorida) à inibição
de sua síntese no fígado pela varfarina reflete a natureza indireta da medida e a lenta eliminação desse complexo.
Nos primeiros dois dias após a administração de uma dose única oral de 1,5 mg/kg de varfarina sódica, a resposta
(definida como o percentual de redução na atividade normal do complexo) diminui de forma constante. Durante
o primeiro dia, nessa dose, a concentração de varfarina é suficiente para bloquear quase completamente a síntese
do complexo. À medida que a concentração de varfarina (linha preta) diminui, a velocidade de síntese do comple-
xo aumenta e em 48 horas iguala-se à velocidade de degradação do complexo, estando a resposta medida no seu
máximo. Depois, como a concentração plasmática diminui ainda mais, com a velocidade de síntese excedendo a
velocidade de degradação, a resposta diminui. Eventualmente, quando toda a varfarina for eliminada, a concen-
tração plasmática do complexo protrombina retorna, lentamente, ao valor normal da linha de base. Os pontos
representam a média de 5 voluntários masculinos. (De Nagashima R, O'Reilly RA, Levy G. Kinetics ofpharmacolo-
gic effects in man: the anticoagulant action ofwarfarin. Clin Pharmacol Ther 1969; 10: 22-35.)
156 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Entrada Saída
Nível da
substância

no orgamsmo

Efeito do fármaco

FIGURA 7-7 O nível de muitos sistemas e compostos endógenos no organismo é em geral relativamente
constante, refletindo o equilíbrio ent re as velocidades de entrada e saída. Um fármaco pode atuar diretamente
aumentando ou diminuindo a entrada ou saída, perturbando, desse modo, o nível. A medida do nível da subs-
tância no plasma reflete o estado desse sistema no organismo a qualquer tempo. A escala de tempo da resposta
pode variar de minutos a meses; é muitas vezes determinada pela constante de velocidade de saída do sistema
monitorado ou do composto endógeno.

retamente pelo aumento ou diminuição das velocidades de entrada ou saída, alterando,


desse modo, o nível da quantidade que está sendo medida. Normalmente, o efeito direto
é uma resposta gradual, que pode ser caracterizada de forma adequada pela Equação 3-2,
do Capítulo 3.
O descompasso entre a obtenção do pico de concentração plasmática e a resposta
máxima medida varia amplamente. A resposta total na pressão sanguínea devida a uma
alteração na resistência periférica ou no débito cardíaco ocorre em minutos, enquanto a
resposta máxima da varfarina na atividade do complexo protrombina, como demonstrado
na Figura 7-6, só é vista de 1 a 2 dias após uma dose única oral desse anticoagulante.

A resposta a um fármaco declina com o tempo após a administração de uma dose única. A
razão mais comum é o declínio na concentração plasmática e na quantidade do fármaco
'
no organismo. As vezes, entretanto, a resposta diminui mais rapidamente que a concentra-
ção plasmática. Cada uma dessas situações será agora considerada.

Quando a resposta é alterada linearmente com a concentração plasmática


Em geral, o efeito diminui quando a concentração no sítio de ação decai. A intensidade da
resposta varia com o tempo, assim como a duração do efeito e , portanto, depende da dose
e da velocidade de remoção do fármaco do sítio de ação. Depende também da região da
curva de concentração-resposta abrangida durante o declínio. Aqui, a discussão será limita-
da à situação em que a relação concentração-resposta é mantida durante todo o tempo e o
fármaco se distribui rapidamente para o, e do, sítio de ação.
Para apreciar a relação entre dose, intensidade de resposta e tempo, considere os even-
tos descritos na Figura 7-8A, que seguem uma administração intravenosa em bolus de uma
dose de 10 mg de um fármaco com meia-vida de 1 hora. Um gráfico da intensidade dares-
posta versus o logaritmo da concentração plasmática é apresentado na Figura 7-8B.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 157

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o~~~~~~~~~~o 0,01 O, 1 1 10
o 6 12 18 24 Concentração plasmática do fármaco
Horas (mg/L, escala log)

FIGURA 7-8 O declínio da int ensidade do efeito farmacológico com o tempo (linha colorida, A) após uma
grande dose única int ravenosa em bolus de um fármaco que mostra declínio monoexponencial (linha colorida, A)
depende da região da curva de concent ração-respost a (B). Inicialmente, na Região 3, a resposta permanece quase
máxima apesar da diminuição de 75% na concentração. Depois disso, enquanto a concentração situa-se na Re-
gião 2, a intensidade da resposta declina de forma quase linear com o tempo. Somente quando a concentração
cai dentro da Região 1 é que o declínio na respost a t orna-se paralelo ao declínio do fármaco no plasma. A relação
da concentração-resposta é definida como: E= f máx·C1/(Cr50 +C~ com Emáx = 100%, C50 = 0,5 ~g/L e y = 1.

Para fins didáticos, o gráfico foi dividido em três regiões. Na Região 1, até 20% da
resposta máxima, a intensidade da resposta é diretamente proporcional à concentração
plasmática; na Região 2, cobrindo 20% a 80% da resposta máxima, a intensidade é propor-
cional ao logaritmo da concentração; na Região 3, a resposta gradualmente aproxima-se do
valor máximo apesar das grandes mudanças na concentração. Como a concentração inicial
se encontra na Região 3, apesar de uma rápida queda na concentração na primeira hora,
a intensidade da resposta permanece quase constante e máxima. Somente após 2 horas,
quando a concentração cai abaixo de 3 unidades e a resposta cai abaixo de 80% do valor
máximo, a resposta começa a declinar mais rapidamente. Então, para as 2,5 horas seguintes,
na passagem pela Região 2, a resposta declina de forma quase linear com o tempo. A razão para
essa velocidade de declínio constante na resposta nessa região, enquanto a concentração
plasmática decai de forma exponencial, deve-se ao fato de a intensidade da resposta estar li-
nearmente relacionada ao logaritmo da concentração, que está declinando de forma linear
com o tempo. Depois de 5 horas, quando a concentração decai abaixo de 0,3 unidades e
entra na Região 1, a queda na resposta é paralela ao decaimento do fármaco.
Os últimos conceitos são agora ilustrados com o grau de paralisia muscular produzido
pelo agente bloqueador neuromuscular succinilcolina. As alterações no grau de paralisia
muscular em função do tempo, após uma dose em bolus de 0,5 mg/kg de succinilcolina, são
mostradas na Figura 7-9. O minuto de atraso antes do início do efeito pode ser explicado
pelo tempo requerido para o sangue circular do local da injeção até o músculo e, em parte,
pelo tempo necessário para que a succinilcolina se difunda à junção neuromuscular. Uma
vez no local de ação, entretanto, a resposta total ocorre prontamente. A paralisia total é
mantida, então, por 2 minutos apesar da inativação rápida e contínua, por hidrólise, des-
se agente (meia-vida de eliminação= 3,5 minutos). Subsequentemente, o efeito diminui.
Como previsto, entre 80 e 20% da resposta máxima, o efeito declina a uma velocidade
constante- nesse exemplo, 22%/minuto. A razão para esse declínio tão rápido na resposta
é uma combinação da curta meia-vida de eliminação e da íngreme curva dose-resposta do
fármaco. Modificações na paralisia muscular podem, consequentemente, ser produzidas
dentro de alguns minutos da alteração da administração e, uma vez que a administração é
encerrada, o paciente logo se recupera- ambas características desejáveis.
158 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

1 2 3 4

100
++ +
80

60

40

20

o
o 3 6 9 12
Minutos

FIGURA 7-9 Alterações no grau de paralisia muscular (avaliada como a supressão da contração produzida
em resposta ao estímulo do nervo ulnar) com relação ao tempo após uma dose intravenosa em bolus de 0,5 mg/
kg de succinilcolina a um paciente. 7, Tempo de injeção; 2, início da supressão da contração; 3, completa supres-
são da contração; 4, recuperação da contração a 50% (T50) da altura de contração máxima. Note que a resposta
declina de modo linear com o tempo entre 20 e 80% do efeito máximo (linha colorida de declínio). (Modificada
de Walts LF, DillonjB. Clinicai studies on succinylcholine chloride. Anesthesiology, 1967; 28: 372-376.)

Quando a resposta é alterada mais Lentamente que a


concentração plasmática
Foi visto que a resposta não segue a concentração plasmática e não permanece essencialmen-
te constante e máxima desde que a concentração permaneça na Região 3 da curva concen-
tração-resposta. Entretanto, há outras situações em que a resposta declina mais lentamente
do que a concentração plasmática por razões farmacodinâmicas. Uma dessas situações surge
quando o fármaco consome o receptor ou enzima-alvo, que então tem de ser ressintetizado,
levando assim algum tempo. Isso explica uma das ações do ácido acetilsalicílico. Além do seu
longo uso como agente analgésico e anti-inflamatório, há pouco ela ganhou amplo uso como
profilático para redução das chances de ocorrência de complicações trombo-embólicas, tais
como infarto do miocárdio recorrente, pela inibição da agregação plaquetária. Foi visto no
Capítulo 6 que, com uma meia-vida de somente 15 minutos, quase toda a dose de ácido ace-
tilsalicílico ingerida é eliminada 2 horas após a ingestão (ver Figura 6-3). A eliminação ocorre
quase que inteiramente por hidrólise, formando ácido salicílico. Esse metabólito é despro-
vido de atividade antiplaquetária e, mesmo assim, o efeito antiplaquetário permanece por
vários dias. O ácido acetilsalicílico afeta a agregação plaquetária por meio da inibição rápida
e irreversível, por acetilação, da prostaglandina ciclo-oxigenase. Esse efeito dura pelo tempo
de vida das plaquetas e previne a formação do tromboxano B2 que, quando as células plaque-
tárias são rompidas, promove a adesão plaquetária e a subsequente formação do coágulo. O
tromboxano B2 e, portanto, a atividade de adesão plaquetária retornam ao normal somente
com a produção de novas plaquetas, em um processo lento (Figura 7-10).
Uma situação similar é vista com o omeprazol, mas a explicação é um tanto mais com-
plicada. O omeprazol, um inibidor da bomba de próton dentro das células parietais que
secretam ácido no estômago, é usado no tratamento da azia e úlcera gástrica e duodenal.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 159

10,0
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Horas FIGURA 7-10 A. Após a administração
oral de 650 mg, ácido acetilsalicílico é ra-
100 pidamente absorvido e eliminado do orga-
nismo devido à rápida hidrólise, t anto que
N pouco do fármaco permanece no organis-
1'0 a:! 80
"'Oo mo após 2 horas. B. Apesar disso, seu efeit o
o c
11'0
v 1'0
X como inibidor tromboxano B2 das plaquetas
:õ _g 60 persist e por muitos dias, devido à ligação co-
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cu o
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valente e à inativação da prostaglandina pelo
"'O+-'
ácido acetilsalicnico, que previne a formação
lU ~ 40
.ac o
11'0
do tromboxano B2 , o qual então t em de ser
cu v ressint etizado, em um processo lento. Note a
u ::::s
20 diferença de quase 100 vezes nas escalas de
~
'- "'O
ea.. t empo. (Adapt ada de Ali M, MacDonaldjWD,
Thiessen jj, et ai. Plasma acetylsalicylate and
0+---~--~----r---~--~--~~--~--~
salicylate and platelet cyclooxygenase activi-
o 48 96 144 192
ty following plain and enteric coated aspirin.
Horas Stroke 1980; 11: 9- 13)

Esse fármaco bastante prescrito é absorvido com rapidez, alcança um pico de concentração
plasmática dentro de 1 h ora após administração oral e é logo eliminado, em grande parte
pela conversão em metabólitos inativos, com uma meia-vida um pouco menor do que 1
hora. A produção de ácido gástrico então decai, mas o retomo à linha de base é muito len-
to - cerca de dias (Figura 7-11) . Como o ácido acetilsalicílico, o omeprazol liga-se covalen-
temente e inativa seu receptor- neste caso, a bomba de próton- que necessita de tempo
para ser ressintetizado. Entretanto, isso não explica por completo o padrão temporal de
secreção gástrica de ácido observado. Parece que parte da explicação situa-se na afinidade
muito alta dos compostos derivados do omeprazol formados no local com a bomba de pró-
ton, da qual eles se dissociam muito lentamente. Nessa situação, a concentração plasmática
logo decai abaixo do limite de quantificação, dando a impressão que a resposta persiste
quando nenhum fármaco está presente no organismo, o que não é o caso.

Início do efeito
Após uma dose única, o efeito poderá iniciar quando a concentração no sítio de ação alcan-
çar um valor crítico. O tempo para início do efeito é determinado por muitos fatores que
160 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

A
2,0
FIGURA 7-11 Apesar de ser rapidamente
metabolizado no organismo, de modo que
pouco permanece no plasma após 3 horas de
.. _
1'0
u-
· - ....1
'1'0 -
E o 1,5
11) E
uma dose oral de 40 mg de omeprazol (A), a .!!:!::t
inibição da secreção ácida gástrica (Linha co-
lorida) continua por vários dias (B). Também
o..-
o o
11'0 N
u-[!!
- 1,0
~ 0..
é mostrada a resposta após uma dose place- .. cu
c E
bo (Linha preta). A resposta (expressa como ~ o 0,5
c cu
uma redução na produção de ácido por 15 8'"0
minutos após uma infusão intravenosa de 1
hora de pentagastrina, que induz a maximi- 0,0
zação da secreção ácida gást rica) foi avaliada o 1 2 3
antes da administ ração do fármaco ou place- Horas
bo, 2 horas após a administração e novamen-
te nos dias 1, 2 e 3. Essa lenta restauração da B
secreção ácida gástrica após a administração 10
de omeprazol é devida à combinação de uma
dissociação muito lenta dos compostos de- 8
rivados do omeprazol fortemente ligados ao ro-
c
'"O · -
receptor da bomba de prótons nas células pa- ·o
'1'0
E
6
rietais do estômago, juntamente com a liga- o~
11'0 :::::r
ção covalente e a inativação pelo omeprazol u-0
desse receptor, levando à necessidade de sín- b E
cu E
4
V)-
tese de um novo receptor, o que leva tempo.
2
(Figura composta obtida de Lind T. Cederberg
C, Ekenved G, et al. Effect of omeprazole-a
gastric proton pump inhibitor on the penta-
gastrin simulated secretion in man. 1983; Gut o 24 48 72
24: 270-276.) Horas

incluem via de administração, absorção, distribuição ao sítio de ligação e outros descom-


passos de tempo de origem farmacodinâmica, conforme já discutido neste capítulo e em
outros deste livro. Fatores adicionais que afetam o tempo para início de ação são a dose e
a relação exposição-resposta.
Aumentando a dose, reduz-se o tempo para início do efeito por encurtar-se o tempo
necessário para alcançar a concentração crítica no sítio de ação.

Duração do efeito
Para um fármaco sem atrasos na resposta em relação a sua chegada no sítio de ação, mos-
trando uma relação exposição-resposta fixa, o efeito perdura pelo tempo que a concentra-
ção mínima efetiva no sítio de ação for excedida. Após uma dose intravenosa em bolus, a
duração do efeito é, portanto, uma função da dose e da velocidade de remoção do fármaco
do sítio de ação. A remoção pode resultar tanto da eliminação quanto da redistribuição
do sítio de ação para tecidos com equilíbrio mais lento. Quando um fármaco distribui-se
rapidamente para todos os tecidos, incluindo o sítio de ação, e a resposta logo reflete a
concentração do fármaco no sítio de ação, a relação entre a duração do efeito e a cinética
do fármaco é logo concebida após uma dose única em bolus.
Considere um fármaco que se distribui em um volume V e é eliminado por meio de
uma cinética de primeira ordem, caracterizada por uma velocidade constante k. Após uma
dose em bolus, a concentração plasmática decai de forma exponencial, ou seja,
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 161

Dose -k·r
C= e Eq. 7-3
v
Eventualmente, o tempo de duração do efeito (tD) é alcançado quando a concentração
plasmática cai a um valor ( Cmín) abaixo do qual a resposta é menor do que a mínima deseja-
da (Figura 7-12). A relação entre cmín e tD é dada pela substituição na equação precedente;

ass1m:

Dose - H
Cmm- = V
e o Eq. 7-4

Por meio do rearranjo e aplicando logaritmo, uma expressão para tné obtida,

1 Dose
t = - ln Eq. 7-5
D k c mzn. ·V
onde Cmín ·V é a quantidade mínima necessária no organismo, Amín' De acordo com a Equa-
ção 7-5, um gráfico da duração do efeito contra o logaritmo da dose deverá mostrar uma
linha reta com inclinação de 1/k e um intercepto, quando a duração de efeito é igualada
a zero, de lnAmín (Figura 7-12B). Por exemplo, a duração de efeito de muitos anestésicos
locais é proporcional ao logaritmo da dose injetada. O efeito de relaxamento muscular da
succinilcolina também segue esta última equação. A Figura 7-13 mostra os tempos para
uma recuperação de 50% (T50 ) da contração muscular (uma medida do bloqueio neuro-
muscular após a estimulação de um nervo) após injeção intravenosa em bolus de doses de
0,5, 1, 2 e 4 mg/kg de succinilcolina. O valor de k, estimado pela inclinação, é 0,2 min-1; a
meia-vida é em torno de 4 minutos.

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o 1 2 3 4 5 O, 1 1 10 100
Tempo em meias-vidas Dose/Amín (escala log)

FIGURA 7-12 A. A duração do efeito aumenta em uma meia-vida cada vez que se dobra a dose. B. A dura-
ção é também proporcional ao logaritmo da dose. Note que nesta figura o tempo é expresso em múltiplos da
meia-vida e a dose é expressa em múltiplos da quantidade mínima de fármaco necessária para produzir o efeito
desejado, Amín'
162 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

20

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FIGURA 7-13 O tempo para recuperar g-
u
10
cu
50% da paralisia produzida por succinilcoli- '-
cu
"'O
na (T50) é proporcional ao logaritmo da dose
injetada. (Reproduzida da figura de Levy C. &. 5
E
Kinetics of pharmacologic action of succinyl- ~
choline in man. ) Pharm Sei 1967; 56: 1687-
1688. Os dados originais são de Walts LF,
Dillon )8. Clinicai studies of succinylcholine O, 1 1,0 10,0
chloride. Anesthesiology 1967; 28: 372-376.) Dose em mg/kg

Para explorar um pouco mais a última equação, considere a seguinte sentença: "A
duração do efeito aumenta em uma meia-vida cada vez que se dobra a dose". Isso é verda-
deiro. Para comprovar tal afirmação, considere que uma dose D 0 produz uma duração de
efeito, tD. Quando 2 ·D 0 é administrada, a quantidade no organismo decai à metade em uma
meia-vida, ou seja, para D 0; a duração do efeito além de uma meia-vida deverá ser, portanto,
tD. Desse modo, a duração total do efeito produzido por uma dose maior é t112 + tD. Assim,
isso significa que o aumento na duração do efeito quando dobra a dose é uma meia-vida.
Por exemplo, se uma dose de 0,5 mg/kg de succinilcolina resulta em um T 50 de cerca de
6 minutos, a duração de efeito para 1 mg/kg é de 10 minutos (Figura 7-13). O aumento
no tempo de recuperação, 4 minutos, é a meia-vida da succinilcolina no sítio de ação. Exa-
minando a curva de T 50 na Figura 7-13, é aparente que o aumento na duração (dtn) é o
mesmo cada vez que se dobra a dose.
No caso da succinilcolina, a meia-vida estimada a partir da relação dose-duração de
ação é a meia-vida de eliminação do fármaco. Para vários outros fármacos como o omepra-
zol, é a perda do fármaco do local de ação. A fim de contemplar essa e outras situações, a
meia-vida estimada a partir de dados farmacológicos é às vezes denominada de meia-vida
efetiva do fármaco.
Aumentar a dose para estender a duração do efeito, no entanto, não é isento de ris-
cos, especialmente para fármacos com meia-vida curta e janela terapêutica estreita. Por
exemplo, para aumentar a duração do efeito em duas meias-vidas, a dose quadruplicada
requerida talvez produza uma resposta inicial muito alta ou talvez aumente de forma
substancial a chance de toxicidade. Uma abordagem alternativa e mais segura pode ser
obtida por meio do prolongamento da entrada do fármaco, criando um perfil de ex-
posição por tempo mais achatado. A concentração plasmática permanece acima da Cmín
por um tempo prolongado e a concentração de pico é reduzida (ver Figura 3-5), ambos
objetivos de algumas formulações farmacêuticas de liberação modificada (ver Capítulo
10). O aumento na duração do efeito também é, e principalmente, alcançado por meio
da entrada crônica do fármaco no organismo por sistemas de liberação de velocidade
constante ou doses múltiplas, tópicos que compõem grande parte da próxima seção:
Regimes Terapêuticos.

RESUMO
• Descompassos de tempo entre a concentração plasmática e a resposta são evidentes quando
se observa histerese no gráfico de resposta por concentração plasmática após administração
extravascular.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 163

• Descompassos de tempo na relação concentração plasmática-resposta pode ocorrer de-


vido à lenta distribuição do fármaco para o sítio de ação farmacológica, uma considera-
ção farmacocinética, ou pela lentidão da resposta após a ação direta do fármaco no sítio
de ligação, uma consideração farmacodinâmica.
• Uma limitação de velocidade de resposta devido à farmacodinâmica surge quando a
dinâmica da resposta é mais lenta do que a farmacocinética do fármaco.
• Uma situação comum em que a velocidade da farmacodinâmica limita as mudanças na
resposta medida ocorre quando o fármaco atua diretamente na velocidade de entrada
ou de saída de um sistema e a resposta medida reflete o estado desse sistema a qualquer
momento.
• Frequentemente a intensidade de uma resposta gradual declina de forma linear com a
concentração plasmática no tempo entre 80 e 20% da resposta máxima.
• Algumas vezes a resposta declina mais lentamente do que a concentração plasmática
devido à permanência do fármaco na Região 3 da relação concentração-resposta, à lenta
dissociação do fármaco do seu receptor ou à interação irreversível com esse receptor, o
qual precisa então ser ressintetizado.
• A duração de uma resposta gradual muitas vezes é proporcional ao logaritmo da dose.
A duração pode ser estendida para uma determinada dose por meio do prolongamento
da entrada do fármaco no organismo.

-
REVISAO DE TERMOS-CHAVE
Compartimento de efeito Meia-vida efetiva
Declínio da resposta com o tempo Modelagem farmacocinética-farmacodinâmica
Descompasso de tempo Órgão-alvo
Duração da resposta Resposta direta
Efeito indireto Resposta farmacocinética velocidade-limitante
Histerese Resposta farmacodinâmica velocidade-limitante
Início do efeito Transdução receptor-resposta
Intensidade da resposta

PROBLEMAS PARA ESTUDO


As respostas para os problemas encontram-se no Apêndice D.
1. Defina os seguintes termos que foram selecionados dentre aqueles listados no primeiro
objetivo deste capítulo: compartimento de efeito, resposta direta, histerese, farmacodi-
nâmica, resposta farmacodinâmica velocidade-limitante, descompasso de tempo.
2. Indique se as seguintes sentenças são verdadeiras ou falsas para a situação em que a
resposta é devida somente ao fármaco.
a. A histerese em uma curva resposta versus concentração plasmática não pode ser
observada após a administração intravenosa em bolus de um fármaco.
b. Entre 80 e 20% do efeito máximo, a resposta gradual declina exponencialmente
com o tempo após uma administração intravenosa em bolus de um fármaco.
c. O declínio da resposta com o tempo é sempre controlado pela farmacocinética do
fármaco.
3. As seguintes observações mostradas na Figura 7-14A foram obtidas para um fármaco.
Claramente, o efeito de redução da pressão sanguínea (colorido) e o perfil de concen-
tração plasmática (preto) não coincidem.
Desenhe na Figura 7-14B a relação que você prevê entre efeito e concentração
plasmática. Identifique se a histerese é horária ou anti-horária.
a. Dê duas possíveis explicações (mecanismos) para as observações da Figura 7-14.
164 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

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Horas Concentração plasmática do fármaco (mg/L)

FIGURA 7-14 A. Concentração plasmát ica do fármaco (preto) e redução na pressão sanguínea sistólica (co-
lorido) com o tempo após uma dose única. B. Redução na pressão sanguínea sistólica como função da concen-
tração plasmática do fármaco.

4. a. Cite dois exemplos de situações em que alterações na resposta em função do tem-


po têm a velocidade limitada pela cinética do fármaco e dois exemplos em que a
velocidade é limitada pela dinâmica do sistema afetado.
h. Uma toxicidade comum e clinicamente significativa de muitos fármacos anticâncer
é a leucopenia, uma queda anormal no número de leucócitos no sangue. Os leucó-
citos são importantes na defesa imunológica do organismo. Grande parte do foco
clínico está na contagem leucocitária reduzida após o tratamento quimioterápico,
mas o curso temporal da queda da contagem de leucócitos também é importante.
São mostrados na Figura 7-15 a concentração plasmática por tempo de um com-
posto anticâncer, paclitaxel (A) , e o perfil correspondente de contagem leucocitá-
ria (B) em um paciente após a administração de uma dose única do fármaco.
Sabendo que o paclitaxel inibe a produção de leucócitos, discuta a disparidade
entre a eliminação relativamente rápida do fármaco e a lenta alteração na percen-
tagem de leucócitos sobreviventes no sangue desse paciente, que somente retoma
ao valor basal 3 semanas após a administração do fármaco.
5. O propranolol, um agente B-bloqueador adrenérgico, é usado no tratamento da hi-
pertensão e angina. Um teste rápido da sua atividade é a sua habilidade em reduzir
a velocidade de batimentos cardíacos para dada carga de trabalho, isto é , reduzir a
taquicardia induzida pelo exercício. DC McDevitt e DG Shand ( Clin Pharmacol Ther
1975; 18: 708-715) observaram uma relação linear entre a percentagem de redução
da taquicardia do exercício e o logaritmo da concentração plasmática do proprano-
lol. A inclinação dessa linha é +11,5%. A tabela a seguir lista o efeito no tempo após
administração intravenosa em bolus de 20 mg de propranolol. Esses dados estão no
gráfico da Figura 7-16.

Tempo (h) 0,25 1 2 4 6


%de redução na taquicardia do exercício 28 25,5 22 15 8

a. Por que a resposta declina linearmente com o tempo? Assuma que a inclinação
da relação é -m·K, onde K é a constante de velocidade de eliminação do fármaco.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 165

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0,0
o 10 20 30 40 50 60 o 100 200 300 400 500
Horas Horas

FIGURA 7-15 Perfil de concentração plasmática por tempo de paclitaxel (A) e a fração de leucócitos no san-
gue (em relação ao basal) com o tempo em um paciente que recebeu uma dose intravenosa de paclitaxel. (B).As
linhas contínuas são os melhores aj ustes dos respectivos modelos para os dados. (Retirada de fvfinami H, Sasaki,
Y, Saijo N et ai. lndirect-response model for the time course of leukopenia with anticancer drugs. Clin Pharmacol
Ther 1998; 64: 511 -521.)

DICA: Quais são as relações esperadas entre concentração plasmática e tempo e


entre resposta e concentração plasmática?
b. A partir do gráfico dos dados na Figura 7-16, estime a inclinação da resposta em
função do tempo e a meia-vida aparente do propranolol no plasma.
c. Calcule a quantidade mínima do propranolol necessária no organismo para alcan-
çar uma redução de 15% na taquicardia produzida pelo exercício.
d. Calcule por quanto tempo se espera que a redução na taquicardia produzida pelo
exercício permaneça acima de 15% após:
( 1) Uma dose IV em bolus de 40 mg
(2) Uma dose IV em bolus de 70 mg

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o 2 4 6
Horas FIGURA 7-16
OBJETIVOS
O leitor será capaz de:
• Listar os fatores que determinam a posologia de um fármaco.
• Definir os seguintes termos: posologia, índice terapêutico, utilidade terapêutica, curva de utilidade
terapêutica, janela terapêutica.
• Explicar a estratégia subjacente ao estabelecimento da janela terapêutica.
• Listar as faixas de concentrações plasmáticas associadas à terapia de uma população de pacientes-alvo
para cinco dos fármacos apresentados na Tabela 8-1.
• Discutir resumidamente situações em que fracas relações exposição-resposta podem ocorrer.

O tratamento farmacológico de pacientes com várias doenças ou condições muitas vezes


requer a manutenção da exposição sistêmica. Para isso, o fármaco deve ser administrado
seguindo um protocolo de administração constante, tal como a infusão intravenosa contí-
nua ou as administrações repetidas. O método de administração (forma farmacêutica, ve-
locidade de infusão, dose, intervalo entre doses, via de administração e duração da terapia)
usado para manter a exposição sistêmica é chamado de posologia.
O delineamento racional de uma posologia segura e eficaz será agora examinado. Nes-
ta seção, aspectos fundamentais da posologia são abordados primeiramente do ponto de
vista do tratamento de um paciente típico de uma população-alvo com uma dada doença
ou condição. Deve-se levar em consideração, é claro, que os indivíduos variam nas suas
respostas aos fármacos; subsequentemente, na Seção IV (Individualização), o foco é voltado
para a otimização da posologia em pacientes individuais.
Um regime posológico é derivado a partir de determinadas informações expostas na
Figura 8-1. Esse esquema aplica-se essencialmente a todos os fármacos, mas em particular
àqueles destinados a produzir efeitos terapêuticos sistêmicos; para fármacos com ação loca-
170 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Fatores clínicos
Estado do paciente
Adesão do paciente
Fármacos concomitantes

Posologia
Dose
Forma farmacêutica
Via de administração Respostas
Intervalo de doses Exposição
benéficas
Duração da terapia sistêmica
e adversas

FIGURA 8- 1 A posologia de um fármaco compreende dose, forma farmacêutica, intervalo de dose, via de
administração e duração da terapia. Tais fatores são ajustados para alcançar um perfil de exposição que maximize
os benefícios comparados aos efeitos adversos do fármaco. Fatores clínicos que determinam a posologia para
uma população-alvo incluem as doenças ou condições que estão sendo tratadas, a presença de outras doenças
ou condições e a administração concomitante de outros fármacos. Esses e outros fatores afetam a posologia por
influenciarem a farmacodinâmica e a farmacocinética do fármaco ou ambas.

lizada a exposição no local é crítica e a exposição sistêmica é mais um aspecto de seguran-


ça. Uma consideração importante é como o organismo a tua sobre o fármaco e sua forma
farmacêutica, a essência da farmacocinética. Outra consideração inclui aqueles fatores que
relacionam a exposição sistêmica à eficácia e segurança do fármaco - fatores farmacodinâ-
micos. Uma terceira consideração, que pode afetar a farmacocinética e a farmacodinâmica
de um fármaco, é o estado clínico do paciente. Esse inclui a doença ou condição que está
sendo tratada, outras doenças ou condições que o paciente possa ter, bem como terapias
farmacológicas adicionais associadas- ou seja, o regime terapêutico total do paciente. Uma
quarta categoria inclui todos os outros fatores, como genéticos, idade e peso e extensão da
adesão do paciente à posologia. Muitos desses determinantes são inter-relacionados e inter-
dependentes. Também críticas para o entendimento e para otimização do delineamento e
aplicação de uma posologia são as alterações nas doses requeridas com o passar do tempo.
O estado do paciente nunca é estático e, além das mudanças que ocorrem logo após a
administração do fármaco, são frequentes mudanças progressivas na doença ao longo do
tratamento, em particular quando ele se estende por vários meses, anos ou a vida toda. Tais
alterações têm de ser consideradas quando se avalia a efetividade do fármaco.
Posologias são delineadas para alcançar objetivos terapêuticos, a saber, uma terapia
segura e efetiva. Esse objetivo pode ser atingido usando-se várias modalidades de adminis-
tração de fármacos, desde uma dose única ou ocasional até uma administração contínua e
constante. Um exemplo do primeiro caso é o uso do ácido acetilsalicílico para tratar uma
cefaleia ocasional; a infusão IV contínua de heparina para manter um grau desejado de an-
ticoagulação em um paciente com trombose venosa profunda é um exemplo do segundo
caso. Mais comumente , fármacos são administrados de forma repetida em doses discretas.
A frequência e duração variam conforme a condição que está sendo tratada. Para muitos
fármacos, a manutenção de uma exposição sistêmica relativamente constante é necessária
para manter o efeito, o que pode, por exemplo, ser alcançado por meio da administra-
ção do fármaco três vezes ao dia durante o tratamento. Outros fármacos não requerem
manutenção da exposição sistêmica tão rigorosa e podem ser administrados de forma me-
nos frequente, o que resulta em grandes flutuações no perfil de exposição sistêmica por
tempo. Razões para esta última abordagem ser desejável para fins terapêuticos incluem o
desenvolvimento de tolerância ao efeito desejado do fármaco se a exposição for mantida;
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 171

a necessidade de produzir alta exposição por curtos períodos, conforme ocorre com al-
guns antibióticos e quimioterapias anticâncer e a persistência do efeito mesmo quando o
fármaco foi eliminado, conforme discutido no Capítulo 7. Em todos os casos, a intenção é
alcançar uma terapia efetiva enquanto se minimizam os efeitos prejudiciais.
Foram apresentadas evidências no Capítulo 3 (Relações Exposição-Resposta) mostrando
que a resposta farmacodinâmica é muitas vezes mais bem correlacionada com a exposição
sistêmica do que com a dose administrada. Desse modo, parece ser mais apropriado aplicar
princípios farmacocinéticos para o delineamento da posologia para alcançar perfis de ex-
posição sistêmica por tempo desejados. Por fim, o valor de uma posologia deve ser determi-
nado a partir das respostas terapêuticas e adversas produzidas. Relacionar farmacocinética
e farmacodinâmica facilita a obtenção de uma posologia apropriada e serve como uma
ferramenta útil para avaliar os regimes existentes.
Neste capítulo, vários elementos da relação exposição-resposta no contexto do regime
posológico são explorados; eles são construídos sob os princípios desenvolvidos nos Capítu-
los 3 e 7. Princípios para alcançar um perfil de exposição desejado são discutidos nos dois
capítulos subsequentes desta seção, Regimes de Infusão Contínua (Capítulo 9) e Regimes de
Dose Múltipla (Capítulo 10).

A Figura 8-2 apresenta a probabilidade de se observar efeitos benéficos e adversos,


cada um plotado em função da exposição sistêmica de um fármaco em uma população
de pacientes-alvo. Em comum com a maioria dos fármacos, a probabilidade de cada

100

Resposta desejada
Resposta
80
.B
111
adversa
o
o.
111
~

-·-
Cl1
-o 60
lU janela
u terapêutica
c:
<CU
:::1

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CT
....Cl1 40
Cl1
-o
lU

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-o
·-
..0 20 Utilidade
lU I
..0
o terapêutica
....
c..

0,01 O, 1 1 10 100

Exposição sistêmica (escala log)

FIGURA 8-2 Representação das frequências de terapias efetivas e respostas adversas em uma população
de pacientes-alvo em função da exposição sistêmica ao fármaco. Também é mostrada a "utilidade terapêutica"
(linha colorida), ou a curva do sucesso terapêutico, dada pela diferença nas frequências de respostas efetivas e
adversas. Ajanela terapêutica é obtida pela faixa de exposições associadas com as frequências de sucesso iguais
ou maiores que um valor predeterminado; neste caso, 50%. Neste exemplo, apesar de a curva para ambas as
respostas ser acentuada, a janela terapêutica é relativamente estreita, pois há uma certa sobreposição entre a
exposição associada à obtenção de tratamento totalmente efetivo na população de pacientes e a probabilidade
de um efeito adverso.
172 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

um dos efeitos aumenta progressivamente com o aumento da exposição. Também está


plotada a diferença entre as duas probabilidades, ou seja, a probabilidade de alcançar
uma terapia efetiva sem os efeitos prejudiciais do fármaco, uma medida da sua utilidade
terapêutica. Essa diferença é conhecida como curva de utilidade terapêutica. Observa-
se que a probabilidade de alcançar a utilidade terapêutica se eleva com o aumento
da exposição em baixas exposições. A probabilidade aproxima-se de um máximo, mas
então decresce em exposições ainda mais altas. Assumindo que para ter valor terapêu-
tico essa probabilidade deve, por exemplo, exceder 50%, conclui-se que há uma faixa
de exposições associada ao sucesso terapêutico, a janela terapêutica do fármaco. Esse
conceito é evidenciado na Figura 8-3.
Em exposições abaixo da janela, a terapia é considerada um fracasso porque a eficácia
é muito baixa apesar da virtual ausência de efeitos adversos. Em exposições acima da ja-
nela, a terapia também é considerada um fracasso; nesse caso, embora a eficácia seja alta,
a probabilidade de se ter uma eficácia adequada sem efeitos tóxicos é muito baixa. Em
outras palavras, o risco de toxicidade é maior do que a probabilidade de se beneficiar do
efeito terapêutico. Além da probabilidade de efeitos desejados e indesejados, há também
a questão da intensidade dessas respostas. Em geral, conforme discutido no Capítulo 7, a
intensidade tende a se eleva com o aumento da exposição ao fármaco. Isso pode ser visto,
por exemplo, na Figura 8-4, que mostra que a gravidade dos efeitos adversos no sistema
nervoso central se eleva com o aumento da exposição à fenitoína, que é usada para o
tratamento da epilepsia. O primeiro sinal de efeito adverso costuma ser o nistagmo (movi-
mentos oculares oscilatórios), que aparece em concentrações acima de aproximadamente
20 mg/L; o caminhar atáxico (descoordenado) geralmente aparece em concentrações
próximas a 30 mg/L, e sonolência prolongada e letargia podem ser observadas em concen-
trações maiores do que 40 mg/L.
Na prática, efeitos desejados e adversos devem ser balanceados com as devidas conside-
rações sobre sua importância clínica relativa. Uma pergunta obrigatória é em qual extensão
os efeitos benéficos do fármaco superam os seus efeitos adversos. Essa ponderação relativa
dos efeitos requer uma decisão, que pode variar dependendo tanto do fármaco quanto da
condição que está sendo tratada. Por exemplo, perturbações gastrintestinais apreciáveis
podem ser consideradas graves, e talvez inaceitáveis, como efeitos adversos de um analgési-
co usado para aliviar uma cefaleia ocasional. No entanto, esse efeito adverso pode ser con-
siderado brando quando o mesmo analgésico é usado para aliviar uma dor grave em um

Desfecho

Fracasso

1'0
u
·-E
<CU
t;
FIGURA 8-3 Diagrama descrevendo a ·-111 com mfnimos Sucesso
o
janela terapêutica de um fármaco, a qual 11'0 efeitos adversos
se situa entre duas regiões de exposição ·-111ov
a..
associada ao fracasso terapêutico. A região ~
inferior do fracasso é principalmente devida
à ausência de eficácia adequada, enquanto Fracasso
Terapia ineficaz
a região superior deve-se à incapacidade de
se obter eficácia sem respostas adversas
inaceitáveis.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 173

Alterações mentais
• I ' I• • •

Ataxia ... : ...

Nistagmo • •
•••••••••
• • •••••• •

o 20 40 60

Platô de concentração plasmática da fenitoína (mg!L)

FIGURA 8-4 A gravidade dos efeitos adversos da fenitoína aumenta com a concentração no plasma, a
partir de um nistagmo até alterações mentais. (Modificada de Kutt H, Winters W, Kokenge R, fvtcDowell F. Di-
phenylhydantoin metabolism, blood leveis and toxicity. Arch Neurol1964; 11:642-648. Copright 1964, American
Medicai Association.)

paciente sofrendo de câncer em estágio terminal. Além disso, os fármacos podem produzir
efeitos adversos de diferentes graus, considerados como leve, moderado e grave, conforme
observado para fenitoína, sendo cada um ponderado de modo diferente.
Janelas terapêuticas expressas em termos de intervalo de concentração plasmática
associada ao sucesso terapêutico em uma população de pacientes com condições especí-
ficas são listadas na Tabela 8-1 para um seleto número de fármacos. Vários pontos mere-
cem ser observados. Primeiro, para a maioria desses fármacos, a faixa de concentração

TABELA 8-1 Fármacos selecionados e suas concentrações plasmáticas usualmente


associadas ao sucesso terapêutico

janela terapêutica

Fármaco Doença/Condição (mg/L) {p.M)


Ciclosporina Transplant e de órgãos O, 15-0,4a O, 13-0,34
Digoxina Disfunção cardíaca 0,0006-0,002 0,0008-0,003
Gentamicina Infecções por Gram-negativos 4-12b 7-2 1
Lítio Mania ou depressão recorrente 0,4-1,4(
Nortriptilina Depressão endógena 0,05-0, 15 0,2-0,6
Fenitoína Epilepsia 10-20 30-60
Arrit mias ventriculares 10-20 30-60
Teofilina Asma e doença pulmonar obstrutiva
A o

cromca 6-20 33- 100


Apneia 3-10 28-55
Varfarina Doenças tromboembólicas 1-4 3- 13
Ácido valproico Epilepsia 40-100 280-690

asangue total, concentração no vale.


bTrinta minutos após uma infusão de 30 minutos.
eMiliequivalentes/litro.
174 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

terapêutica é estreita; os limites superior e inferior diferem por um fator de apenas 2


ou 3. Evidentemente, para muitos outros fármacos, essa janela terapêutica é muito mais
ampla. Em segundo lugar, muitos fármacos são usados para tratar diversas doenças, e aja-
nela terapêutica pode diferir com a doença. Por exemplo, um intervalo de concentrações
de teofilina mais baixo é necessário para abolir episódios de apneia recorrente em bebês
prematuros do que o necessário para melhorar a função pulmonar em pacientes com
doença respiratória crônica. A seguir, o limite superior da concentração plasmática pode
ser resultado da efetividade diminuída do fármaco em altas concentrações, sem sinais visí-
veis de aumento de toxicidade, como ocorre para o antidepressivo tricíclico nortriptilina.
Ou ainda, o limite superior de concentração pode ser resultado do aumento da probabili-
dade de toxicidade renal, como para o agente imunossupressor ciclosporina, empregado
para prevenir a rejeição de órgãos após transplante. O limite de concentração superior
também pode ser devido ao fármaco ter limitada efetividade, como o ibuprofeno, para
aliviar a dor devida a um trauma grave. Por fim, um efeito adverso pode ser tanto uma
extensão das propriedades farmacológicas do fármaco quanto pode ser totalmente dis-
sociado do seu efeito terapêutico. A tendência hemorrágica associada à concentração
plasmática excessiva do anticoagulante oral varfarina é um exemplo do primeiro caso; a
ototoxicidade causada pelo antibiótico gentamicina é um exemplo do último.
Também deve ser feita uma distinção entre a declividade da curva de probabilidade de
resposta versus exposição e a largura da janela terapêutica. Na Figura 8-2, ambas as curvas
de efeitos desejados e adversos têm declividade acentuada; no entanto, uma vez que existe
bem pouca sobreposição entre os dois efeitos, a janela terapêutica é larga. Para tal fármaco,
a estratégia normal será assegurar que todos os pacientes recebam uma posologia que pro-
duza um perfil de exposição que alcance a eficiência máxima sem toxicidade. A Figura 8-5
apresenta um fármaco com uma janela terapêutica estreita, apesar de a curva terapêutica
ser menos inclinada. Essa janela estreita ocorre porque as curvas se sobrepõem bem abaixo
do ponto de máxima probabilidade da eficácia, em consequência de a curva para resposta
adversa ter declividade acentuada, o que dificulta encontrarem-se perfis de exposição que
produzam eficácia sem algum grau de efeito adverso limitante.
Deve-se enfatizar que uma variabilidade interindividual significativa entre pacientes
ocorre tanto na curva de exposição-eficácia quanto na de exposição-resposta adversa,

100

-·-
10
u
c
80
Resposta
desejada Resposta
<CU adversa
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janela
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20
Utilidade
o
0,01 O, 1 1 10 100
Exposição sistêmica (escala log)

FIGURA 8- 5 A largura da janela terapêutica depende do grau de sobreposição das curvas de exposição-
resposta terapêutica e adversa. Ajanela terapêutica (sombra colorida) é estreita devido ao alto grau de sobreposi-
ção entre a eficácia e os efeitos desfavoráveis, pois os efeitos adversos têm a inclinação mais acentuada entre as
duas respostas, fazendo a curva de utilidade (colorida) cair bruscamente com o aumento da concentração. Neste
exemplo, a janela terapêutica é associada a exposições cuja frequência de sucesso é maior do que 50%.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 175

levando às diferenças individuais na localização e largura da janela terapêutica. Isso deve


ser levado em conta quando se consideram as janelas terapêuticas listadas na Tabela 8-1.
Os valores são derivados de populações de pacientes que necessitam dos fármacos e são
aplicáveis a pacientes típicos dessas populações. Deve-se lembrar também que o objetivo
final é tratar cada paciente com a máxima eficácia e segurança possíveis, e não objeti-
vando a concentração plasmática dentro da janela terapêutica recomendada. Essa jane-
la serve como um guia, particularmente na ausência de informações adicionais sobre o
indivíduo. Quando combinada com informações farmacocinéticas, a janela terapêutica
ajuda a definir a posologia a ser usada quando se inicia uma terapia. No entanto, alguns
pacientes falham em responder de forma benéfica à terapia ainda quando as concentra-
ções plasmáticas situam-se dentro da janela terapêutica normal ou mesmo acima dela.
Os não-responsivos podem ter uma deficiência desconhecida ou uma diferença genética
no receptor-alvo. Alternativamente, o problema pode estar relacionado ao diagnóstico
impreciso ou errado. Por exemplo, o fato de saber de que um paciente sofre de câncer
ou de uma doença inflamatória não garante que um determinado fármaco anticâncer
ou anti-inflamatório seja efetivo. As causas dessas doenças são as mais variadas e nenhum
fármaco isolado é efetivo contra todas as causas.
Em muitas situações terapêuticas, diversos fármacos são empregados em combinação
para tratar uma determinada condição ou doença. Um exemplo é o uso de um diurético
tiazídico, um B-bloqueador e um inibidor da (enzima conversora da angiotensina) (ECA)
no tratamento da hipertensão. Cada fármaco atua em um local diferente do sistema cardio-
vascular para reduzir a pressão sanguínea. Outro exemplo é a combinação de paracetamol
com um agente anti-inflamatório não-esteroide para aliviar a dor artrítica. Considerando
que os efeitos adversos dos fármacos muitas vezes não estão relacionados a seus efeitos te-
rapêuticos, a vantagem dessas combinações é que a dose de cada fármaco necessária para
produzir determinado efeito terapêutico é menor do que quando administrados isolada-
mente, reduzindo, desse modo, a probabilidade de efeitos adversos. Uma combinação de
fármacos é frequentemente usada no tratamento de doenças infecciosas, mas por razões
diferentes. Por exemplo, no tratamento da AIDS, os pacientes são candidatos a receber
uma combinação de um ou dois inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo/nucleo-
tídeo (versões defeituosas das unidades que o vírus da imunodeficiência humana [HIV]
necessita para fazer mais cópias de si mesmo, o que torna a reprodução do vírus reduzida),
juntamente com outro inibidor da transcriptase reversa não-nucleosídeo ou um inibidor
da protease (que incapacita a protease, uma proteína que o HIV necessita para fazer mais
cópias de si mesmo). Cada fármaco atua em uma via diferente crítica para o aparato viral,
de modo que o conjunto alcança um benefício maior do que seria possível com o emprego
de cada fármaco isolado, reduzindo assim as chances de emergência de cepas resistentes.
Além disso, a combinação permite o emprego de doses menores de cada fármaco e nova-
mente se reduzem as chances de efeitos adversos associados.

cpRRELAÇQESJliERAPÊl)riCAS_'._ _ _ _ _ _ _ _ _ __
Até agora, assumiu-se que a concentração plasmática se correlaciona melhor com a respos-
ta terapêutica e com a toxicidade do que qualquer outra medida em uma população de
pacientes que necessita de um fármaco. No entanto, uma vez que doses são administradas,
por que não são usadas para estabelecer a correlação terapêutica? Certamente, em muitos
casos, tanto a resposta como a exposição elevam-se com o aumento da dose. Ainda assim,
espera-se que a concentração plasmática tenha uma correlação melhor do que a dose. Isso
deve ser verdadeiro após uma dose única de um fármaco, pois com esse tipo de dose não
se leva em consideração o tempo. Também pode ser verdadeiro para a administração con-
tínua de fármacos, mas por razões diferentes.
176 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

O objetivo de muitas terapias farmacológicas é manter uma resposta terapêutica


estável durante o tratamento, em geral por meio da manutenção de uma concentração
plasmática efetiva. A Figura 1-7 mostra a relação entre a concentração plasmática no stea-
dy-state e a taxa de administração do fármaco antiepilético fenitoína, expressa como dose
diária por quilograma de peso corporal. Note a alta variabilidade interindividual nas
concentrações plasmáticas para qualquer velocidade de infusão; no estudo de coorte, a
concentração plasmática variou de aproximadamente O a 50 mg/L, quando a velocidade
de infusão foi de 6 mg/ dia/kg de peso corporal. Se não tivesse sido feita correção para o
peso corporal, os desvios teriam sido ainda maiores. Em contrapartida, as concentrações
plasmáticas correlacionam-se razoavelmente bem com o efeito. Assim, ataques epiléticos
costumam ser controlados de forma efetiva sem excessivos eventos adversos em concen-
trações plasmáticas entre 1O e 20 mg/L. Para a fenitoína, a concentração plasmáticas
durante a administração crônica se correlaciona melhor com o efeito do que com a
dose, pois a farmacocinética é a maior fonte de variabilidade entre dose e resposta. Para
outros fármacos, como o atenolol, usado para reduzir a pressão sanguínea, a variabi-
lidade farmacocinética em uma população de pacientes é relativamente pequena e a
variabilidade na curva concentração-resposta é alta. Em tais situações, a concentração
plasmática não se correlaciona melhor com a resposta do que com a dose e, na verdade,
pode ser pior se, por exemplo, os metabólitos contribuem para a atividade e toxicidade
(ver Considerações Adicionais, adiante) .

,. ---=---==---=--c

~~DIÇETE~P~~TIÇQ~j~~~~~~~~~~~~~~-
Um conceito relacionado à janela terapêutica é o índice terapêutico. Esse índice reflete
quão sensível um paciente individual é aos efeitos limitantes de um fármaco ao se alterar
a exposição, usualmente observada na prática quando do aumento da dose. O índice é
baixo quando o efeito terapêutico desejado é muito próximo do efeito adverso limitante.
Exemplos de fármacos com baixo índice terapêutico são a varfarina e a digoxina. Peque-
nos aumentos na exposição a esses fármacos podem conduzir um paciente a um risco
inaceitável. Em contraste com esses fármacos, muitos outros têm um índice terapêutico
moderado a alto; para esses, os pacientes são relativamente insensíveis a modificações
na dose, embora sempre seja uma boa prática usar a menor dose possível que apresente
adequada efetividade.

r ·~ -~ p:"r' -

CpNSIDERAÇOES ADICIONAIS.
Apesar de atrativa, a medida da concentração plasmática como um índice da exposição
sistêmica para guiar uma terapia é incomum na prática clínica (ver Capítulo 12, Iniciando e
Manejando a Terapia). Uma das principais razões é que para muitos fármacos existem meios
diretos e simples de guiar a terapia usando as respostas terapêuticas e adversas. Mesmo
assim, entender as relações entre administração do fármaco, exposição e resposta ao longo
do tempo auxilia no uso racional de tais fármacos. Outra razão importante para não mo-
nitorar as concentrações plasmáticas é a ampla margem de segurança de muitos fármacos,
tais como muitos antibióticos, de modo que doses altas e efetivas podem ser dadas a quase
todos os pacientes, excetuando-se aqueles com conhecida alergia ao fármaco. Outro moti-
vo ainda é que a concentração plasmática muitas vezes se correlaciona fracamente com a
resposta medida. Um exemplo já mencionado (Capítulo 7) é o desenvolvimento de tole-
rância ao fármaco em consequência da qual a resposta diminui com o tempo apesar de se
manter a concentração plasmática. Seguem alguns outros exemplos de correlações fracas
com suas explicações, quando conhecidas.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 177

Múltiplas espécies ativas


Muitos fármacos são convertidos a metabólitos ativos no organismo. A menos que esses me-
tabólitos também sejam quantificados, correlações fracas entre concentrações plasmáticas
do fármaco e efeitos farmacológicos podem existir. Por exemplo, com base nas suas con-
centrações plasmáticas, o alprenolol é mais ativo como B-bloqueador quando administrado
como dose única oral do que quando administrado de forma intravenosa. Esse fármaco é
altamente depurado por meio da primeira passagem hepática; então, em termos de fár-
maco parental, a dose oral é pouco biodisponível. No entanto, grandes quantidades de
metabólitos, incluindo a espécie ativa 4-hidroxialprenolol, são formadas durante o processo
de absorção, o que explica a aparente discrepância mencionada. O antidepressivo tricíclico
amitriptilina oferece um segundo exemplo. Sua atividade antidepressiva correlaciona-se fra-
camente com a concentração plasmática do fármaco parental. Somente quando também é
considerada a contribuição do metabólito ativo desmetilado, nortriptilina, uma correlação
mais útil pode ser estabelecida. A atividade analgésica após a administração de codeína é
um resultado da sua conversão parcial à morfina; é claro que tentar correlacionar a ativida-
de analgésica às concentrações isoladas de codeína provavelmente resultará em fracasso.

Terapia de dose única


Uma dose de ácido acetilsalicilico muitas vezes alivia uma cefaleia, a qual pode não retor-
nar mesmo após todo o fármaco ter sido eliminado. Outros exemplos de terapia efetiva
com dose única incluem a nebulização de salbutamol para tratamento do ataque agudo de
asma, a nitroglicerina para aliviar episódios agudos de angina e a morfina para aliviar a dor
aguda. Embora o mecanismo de ação específico seja pouco compreendido, o efeito geral é
conhecido; o fármaco faz com que o sistema fisiológico que estava desbalanceado retorne
a limites normais. Em seguida, os sistemas de controle de feedback do organismo mantêm
a homeostase. Encerrou-se a necessidade de uso do fármaco. Nesses casos de terapia com
dose única, uma correlação entre efeito benéfico e pico de exposição ao fármaco possivel-
mente exista, mas, além do pico, outras correlações são improváveis.

Duração versus intensidade de exposição


Outra complicação é a relação entre efeito, dose e duração da terapia. Alguns agentes
quimioterápicos como o metotrexato exibem relações peculiares entre dose e resposta. A
resposta observada relaciona-se com maior proximidade com a duração da administração
do que com a dose real usada ou as concentrações produzidas. Esse comportamento do
metotrexato pode ser explicado pela sua atividade como antimetabólito. Ele inibe a di-
hidrofolato redutase, uma enzima que desempenha um importante papel na construção
do DNA e de outros constituintes do organismo. Essa enzima está envolvida na síntese do
ácido fólico, uma molécula que doa átomos de carbono, por meio da metilação, a enzimas
que deles necessitam em suas reações. Tais reações podem ser inibidas por curtos períodos,
como alguns dias, sem causar danos irreversíveis. Mesmo com todas as tentativas sendo
feitas para minimizar os riscos tardios, ocasionalmente sinais inadvertidos de toxicidade
do metotrexato são observados nos pacientes. Então, a leucovorina, convertida em ácido
fólico no organismo, é administrada imediatamente como terapia de resgate para rever-
ter os efeitos do metotrexato. Outro exemplo é observado com os corticosteroides. Doses
maciças podem ser administradas para o tratamento do choque anafilático sem efeitos ad-
versos significativos; já quando doses pequenas são administradas de forma crônica para
o tratamento de certas condições inflamatórias, alguns pacientes desenvolvem um estado
cushingoide, caracterizado pela face de lua-cheia e uma corcunda de búfalo (giba), associa-
do ao depósito excessivo de gordura na face e nas costas causado por um estado sustentado
de corticosteroide na circulação maior do que o normal.
178 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Descompassos de tempo
Conforme discutido no Capítulo 7 (e novamente no Capítulo 10), a correlação entre ex-
posição sistêmica e resposta pode ser complicada devido aos descompassos de tempo, cau-
sados pelo período necessário para que o fármaco alcance o sítio ativo ou porque leva
algum tempo para o organismo responder à exposição sistêmica. Esse tipo de complicação
tende a diminuir durante a medicação crônica, quando exposição e respostas muitas vezes
, .
tornam-se estave1s com o tempo.

I A

ALCANÇANDO METAS TERAPEUTICAS


1

Pode-se agora integrar essas informações sobre a janela terapêutica com os princípios bási-
cos para estabelecer e avaliar posologias para aqueles fármacos que evidenciam correlações
razoavelmente válidas e estáveis entre resposta com exposição e dose. O Capítulo 9 exami-
na as características dos regimes de infusão contínua, e o Capítulo 10 examina os princí-
pios que regem a administração do fármaco em doses discretas repetidas, para alcançar e
manter terapias bem-sucedidas.

RESUMO
• Uma posologia para uma população de pacientes-alvo objetiva alcançar um benefício
terapêutico enquanto minimiza danos durante a duração da terapia.
• A diferença entre a probabilidade de efeitos desejados e adversos é a medida da utilida-
de terapêutica de um fármaco.
• A abordagem racional para muitos fármacos, visando alcançar os objetivos terapêuticos,
é manter sua exposição sistêmica dentro da janela terapêutica. Abaixo da janela há uma
alta probabilidade de ineficácia terapêutica; acima, há uma alta probabilidade de que os
efeitos adversos superem os benefícios.
• A largura da janela terapêutica é uma função do grau de sobreposição das curvas ex-
posição-resposta benéfica e exposição-resposta adversa. Quanto maior a sobreposição,
menor é a janela terapêutica.
• O índice terapêutico de um fármaco é uma medida da sensibilidade de um paciente
individual às alterações na exposição ou dose. O índice é baixo se um pequeno aumento
na exposição leva a efeitos adversos inaceitáveis.
• Existem situações nas quais o uso da exposição sistêmica como um guia para o manejo
da farmacoterapia é complicado e às vezes limitado. Essas incluem tolerância ao fárma-
co, presença de metabólitos ativos, terapia de dose única, descompasso de tempo entre a
administração do fármaco e efeitos medidos e interação entre dose, duração da terapia
e efeito.

-
REVISAO DE TERMOS-CHAVE
Correlações terapêuticas fndice terapêutico
Curva de utilidade terapêutica janela terapêutica
Efeitos adversos Posologia
Efeitos benéficos Utilidade terapêutica
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 179

PROBLEMAS PARA ESTUDO


As respostas para os problemas encontram-se no Apêndice D.
1. Defina os seguintes termos listados no Objetivo 2 deste capítulo: posologia, índice te-
rapêutico, utilidade terapêutica, curva de utilidade terapêutica, janela terapêutica.
2. Liste e discuta resumidamente os principais fatores determinantes da posologia dos
fármacos.
3. Discuta brevemente por que a resposta é muitas vezes mais bem correlacionada com a
exposição do que com a dose do fármaco.
4. Discuta resumidamente a sentença: "Fármacos com curvas íngremes de efeito adverso-
exposição são os que apresentam janelas terapêuticas estreitas".
5. Explique por que a combinação de fármacos pode ser benéfica na farmacoterapia para
tratar uma doença ou condição específica e dê dois exemplos dessas combinações.
6. Cite três exemplos de situações em que a complexidade aumenta quando se tenta cor-
relacionar a resposta à exposição ao fármaco.
OBJETIVOS
O leitor será capaz de:
• Definir platô e descrever os fatores que o controlam.
• Descrever a relação entre a meia-vida do fármaco e o tempo requerido para alcançar o steady-state
após uma administração por infusão contínua com ou sem uma dose de ataque em bolus.
• Estimar o valor de meia-vida, volume de distribuição e depuração de um fármaco por meio dos dados de
concentração plasmática obtidos durante e após a administração por infusão contínua intravenosa.
• Determinar a dose em bolus necessária para alcançar a mesma quantidade do fármaco no organismo,
ou a mesma concentração plasmática, que a alcançada no steady-state ao se infundir o fármaco com
determinada velocidade.
• Determinar a velocidade de infusão necessária para manter no organismo a mesma quantidade obtida
após a administração intravenosa em bolus ou a mesma concentração plasmática inicial após adminis-
trar uma dose de ataque em bolus intravenoso.
• Usar os parâmetros farmacocinéticos para prever a concentração plasmática e a quantidade do fárma-
co no organismo em função do tempo durante e após a administração por infusão contínua com ou
sem uma dose de ataque em bolus.
• Discutir brevemente por que as infusões de curta duração costumam ser usadas quando uma dose
única intravenosa é necessária.
• Discutir brevemente como a farmacocinética e a farmacodinâmica de um fármaco podem afetar o
início do efeito do fármaco durante uma infusão contínua intravenosa ou a continuidade do efeito
após ter cessado a infusão.

ma dose única pode produzir rapidamente a concentração terapêutica desejada,


mas esse modo de administração é inadequado quando a manutenção criteriosa
do efeito e das concentrações plasmáticas ou teciduais é desejada. Para manter cons-
tante a concentração plasmática, o fármaco deve ser administrado em uma velocidade
182 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

constante, alcançada com mais frequência por meio de uma infusão intravenosa do
fármaco. Nenhum outro modo de administração fornece uma entrada sistêmica do fár-
maco tão precisa e facilmente controlada. Uma das principais vantagens desse modo
de administração é que a entrada do fármaco no organismo pode ser descontinuada
imediatamente se ocorrerem efeitos adversos. Em contraste com a administração extra-
vascular, na qual o fármaco continua entrando no organismo após cessar a administra-
ção, a concentração do fármaco logo começa a diminuir quando a infusão intravenosa
é interrompida. A desvantagem dessa forma de administração é que ela costuma se
restringir aos cenários institucionais. Exemplos de fármacos administrados por infusão
intravenosa estão listados na Tabela 9-1.
Uma ampla aplicação da terapia de infusão contínua tornou-se possível com o de-
senvolvimento e o uso dos aparatos e sistemas de infusão contínua, que podem ser in-
troduzidos ou colocados em uma série de locais do organismo, liberando o fármaco por
um período que se estende de horas a anos. Alguns exemplos desses aparatos/ sistemas e
suas aplicações são mostrados na Tabela 9-2. Muitos dos sistemas transdérmicos já discuti-
dos (ver Tabela 6-5) também se enquadram nessa categoria. Quando utilizados a fim de
produzir um efeito sistêmico, a absorção é um pré-requisito para alcançar a concentração
plasmática eficaz para todos os métodos que são extravasculares por natureza. Visando
compreender os princípios deste capítulo, assume-se que a liberação de fármacos desses
sistemas é equivalente a uma infusão intravenosa contínua.

TABELA 9-1 Exemplos de fármacos administrados por infusão intravenosa

Fármaco Indicação Administração

Bivalirudina Anticoagulant e em pacient es Bolus de 1 mg/kg seguido de uma infusão de 4 h


com angina instável submeti- a velocidade de 2,5 mg/kg por hora. Uma infusão
dos a angioplastia coronariana adicional de 0,2 mg/kg por hora por até 20 horas
transluminal percutânea. pode ser administrada, se necessário.
Eptifibatida Síndrome coronariana aguda Bolus de 180 1Jg/kg seguido de uma infusão de 2
e para pacient es submetidos a !Jg/kg por minuto até alta hospitalar ou início do
intervenção coronariana per- bypass de artéria coronária por at é 96 horas.
cutânea.
Cloridrat o de esmolol Para controle rápido da t aqui- Dose de at aque de 0,5 mg/kg infundida por 1
cardia supraventricular e taqui- minuto, seguida de 0,05 mg/kg por minuto por 4
cardia intra e pós-operatória. minutos, aumentando, conforme necessário, em
etapas de ao menos 4 minutos de duração a um
máximo de 0,2 mg/kg por minuto.
Nesiritida Pacientes com insuficiência car- Bolus de 2 !Jg/kg seguida de infusão contínua de
díaca congestiva agudamente 0,01 !Jg/kg por minuto.
descompensada que apresen-
tam dispneia.
Cloridrat o de nicar- Tratament o de curta duração da A terapia é iniciada com 5 mg/h. Se a redução da
dipino hipertensão quando a terapia pressão sanguínea desejada não for alcançada
oral não é factível ou não é nessa velocidade, esta pode ser aumentada para
desejável. 2,5 mg/h a cada 5 minutos até 15 mg/h. Uma vez
alcançado o objetivo, a velocidade é ajust ada para
manter a resposta desejada.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 183

TABELA 9-2 Aparatos ou sistemas de infusão contínua representativos e suas aplicações


Tipo de sistema
terapêutico Fármaco Especificações da velocidade Aplicação/comentário
Injeção Haloperidol Injeção IM profunda (50 e 100 mg/ml Usado no tratamento de
intramuscular em óleo de gergelim). Dose inicial de pacientes esquizofrênicos
10-1 5 vezes a dose do produto oral de que necessitam de terapia
liberação imediata. Manutenção com parenteral prolongada.
uma injeção mensal. Cerca de 1/30 da
dose torna-se sistemicamente disponí-
vel por dia, em média.
Leuprolida A dose depende da idade da criança Fármaco usado no trata-
(7,5, 11,25 ou 15 mg por seringa). A mento de crianças com pu-
dose inicial é de 0,3 mg/kg a cada 4 berdade cent ral precoce.
semanas.
Oral Glipizida Comprimidos de liberação prolongada Fármaco da classe da sulfo-
de 2,5, 5 ou 10 mg administrados uma nilureias usado para redu-
vez por dia. ção da glicose sanguínea.
Comprimido com liberação
contínua por 24 horas.
Nifedipino 30, 60 ou 90 mg/dia administrados O sistema de liberação que
uma vez por dia. não se desintegra é pro-
jetado para fornecer uma
liberação cont ínua por 24
horas. Usado no t ratamen-
to da angina crônica está-
vel, da angina vasoespástica
e da hipertensão.
Implante Goserelina Fármaco implantado de forma sub- Usado no tratamento
subcutâneo cutânea. Liberação cont ínua por um de carcinoma prostático.
período de 12 semanas. O produto é Potente decapeptídeo sin-
biodegradável. tético análogo ao hormônio
de liberação do hormônio
luteinizante.
Acetato de O implante não é biodegradável. Usado no tratamento pa-
leuprolida Implantado subcutaneamente, é re- liat ivo do câncer prostático
movido e substituído uma vez por ano. avançado.
Contém 72 mg de acetato de leuproli-
da; libera 120 J.lg por dia.
Injeção Insulina glargina Exibe um efeito de redução da glicose Tratamento de pacientes
subcutânea relativamente constante por 24 horas, adultos e pediátricos com
permitindo uma administração diária. diabete melito tipo 1 ou
adultos com diabete melito
tipo 2 que necessitam de
insulina de longa ação para
o controle da hiperglicemia.
Anel vaginal Etonogestrel/ Em média, O, 12 mg de progestágeno Usado para prevenir a
Etinil estradiol e 0,05 mg de estrógeno são liberados gravidez. O anel é inserido
por dia. por 3 semanas. Após uma
pausa de 1 semana, outro é
inserido.
184 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

As características relevantes dos eventos que se seguem à infusão contínua são mostradas na
Figura 9-1 para o ativador de plasminogênio tecidual (AP-t), uma substância usada no trata-
mento do infarto do miocárdio. A concentração plasmática aumenta até um valor constante e
cai logo após o término da infusão de 1,4 mg/ min por 80 minutos. A meia-vida do composto
nesse paciente é de 5,2 minutos; logo, o fármaco é infundido por cerca de 15 meias-vidas.
Diz-se que o fármaco é administrado por (velocidade de) infusão contínua quando a in-
tenção é alcançar e manter uma concentração plasmática ou uma quantidade estável no orga-
nismo. Em contraste com a administração de uma dose em bolus por infusão de curta duração,
a duração da infusão contínua costuma ser muito maior do que a meia-vida do fármaco. As
principais características após uma infusão contínua podem ser observadas considerando os
eventos descritos na Figura 9-2 em que o fármaco é introduzido a uma velocidade constante no
modelo de reservatório previamente apresentado (Figura 5-3).

O valor do platô
Em qualquer tempo durante a infusão, a velocidade de alteração da quantidade de fár-
maco no organismo (ou reservatório) é a diferença entre as velocidades de infusão e de
eliminação do fármaco. Usando o modelo apresentado na Figura 9-3,

Velocidade de alteração do fármaco no organismo = k ·A Eq. 9-1


Constan te velocidade Velocidade
de infusão de eliminação

ou, expressando a equação em termos de concentração do fármaco no plasma,

Velocidade de alteração do fármaco no organismo = R 111. r CL ·C Eq. 9-2


Constante velocidade Velocidade
de infusão de eliminação

No começo de uma infusão contínua, a quantidade no organismo (reservatório) é zero e,


assim, não há eliminação. Logo, a quantidade no organismo aumenta. O aumento conti-
nua até que a velocidade de eliminação iguala-se à velocidade de infusão. A quantidade no

FIGURA 9-1 A concent ração plasmática


do ativador de plasminogênio tecidual (AP- t) 2,0
rapidamente aproxima-se de um valor limit e
10
em um paciente que recebe 1,4 mg/min com u
velocidade de infusão contínua por 80 minu-
·-
+"
Ê 1,5
tos. No fim da infusão, a concentração plas-
mática de AP-t decai rapidamente a zero com
"'
10 0.0
O.
-
-1

E
o~
uma meia-vida de 5,2 minutos. A linha é uma 110 I

~f~ 1,0
função de C= 1,98·(1- e-o,mt) durante a infu- +" Cl)
133
são e C = 1,98·e-0' t é a função pós-infusão; C:"''
1 ~
1,33 min- corresponde à meia-vida de 5,2 c:
minut os. (Adaptada de Koster RW, Cohen AF,
8 0,5
Kluft C, Kasper F), et ai. The pharmacokinetics
of double-chain t-PA (duteplase): effects of
bolus injection, infusions, and administration 0,0
by weight in patients with myocardial infarc- o 40 80 120 160
tion. Clin Pharmacol Ther 1991;50: 267-277.) Minutos
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 185

Tempo

FIGURA 9-2 O fármaco é administra-


do a uma velocidade constant e (bomba e
velocidade de entrada são mostradas) a um
reservatório homogeneamente agitado (ver
Figura S-3). O fluido do reservatório perfun-
de o extrator a uma velocidade de fluxo Q.
Uma fração E daquela que foi introduzida no
Q Q extrator é removida na passagem por ele; o
restante retorna ao reservatório. Visando a
c modelagem, o volume da solução de fármaco
introduzido pela bomba e a quantidade de
fármaco no extrator são negligenciáveis se
comparados com o volume do reservat ório e
Fração extraída durante com a quantidade de fármaco contida nele,
a passagem através do extrator, E respectivamente.

organismo e a concentração plasmática alcançaram o steady-state ou platô, que continua


enquanto a mesma velocidade de infusão é mantida. Como a velocidade de alteração da
quantidade do fármaco no organismo no platô é zero, segue-se que as Equações 9-1 e 9-2
são simplificadas para:

R . t··
111
Eq. 9-3
Ass
k
Quantidade no
Velocidade de infusão
steady-state
Constante de velocidade de eliminação

R. r 10
Css Eq. 9-4
CL
Concen tração no
Velocidade de infusão
steady-state
Depuração

Quantidade no organismo K
(A)
Volume de distribuição
(V)

FIGURA 9-3 O curso t emporal da quant idade de fármaco no organismo durante uma infusão contínua
depende da velocidade de entrada e da velocidade de eliminação. O modelo mais simples para examinar o curso
temporal é mostrado. Os símbolos são: R;nf• velocidade de infusão; A, quant idade do fármaco no organismo; V,
volume de distribuição; e k, constante de velocidade de eliminação. A velocidade de eliminação é igual a k ·A: a
concentração plasmática é igual a A/V.
186 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

Visivelmente, os únicos fatores que governam a quantidade no platô são a veloci-


dade de infusão e a constante de velocidade de eliminação. Do mesmo modo, somente
a velocidade de infusão e a depuração controlam a concentração plasmática de steady-
state. Considere, por exemplo, o caso da eptifibatida (Integrilin®) , usada no tratamento
da síndrome coronariana aguda. Além disso, suponha, para fins ilustrativos, que uma
concentração plasmática de steady-state de 1 mg/L de eptifibatida seja a desejada em
um paciente de 70 kg. Como a depuração desse fármaco é de 4 L/h (57 mL/h por kg),
a velocidade de infusão requerida é de 4 mg/h. Como a constante de velocidade de
eliminação da eptifibatida é de 0,28 h-\ a quantidade de fármaco correspondente no
organismo (reservatório) no steady-state é de 14,3 mg. Alternativamente, a quantidade
pode ser calculada pela multiplicação da concentração de platô (1 mg/L) pelo volume
de distribuição da eptifibatida (14,3 L).
Para enfatizar os fatores que controlam o platô, considere a seguinte declaração: "To-
dos os fármacos infundidos com a mesma velocidade e que apresentam a mesma depura-
ção alcançam a mesma concentração de platô". Isso realmente ocorre. O fígado e os rins
depuram somente o que é apresentado a eles; a velocidade de eliminação depende da
depuração e da concentração plasmática. No platô, a velocidade de eliminação é igual à
velocidade de infusão. A concentração plasmática deve, consequentemente, ser a mesma
para todos os fármacos com a mesma depuração se administrados com a mesma velocida-
de. Entretanto, a quantidade no organismo varia com o volume de distribuição. Somente
fármacos com a mesma depuração e o mesmo volume de distribuição apresentam concen-
tração plasmática e quantidades no organismo iguais no platô quando infundidos na mes-
ma velocidade. Considere, agora, a próxima declaração: "Quando infundida com a mesma
velocidade, a quantidade de fármaco no organismo no steady-state é a mesma para todos os
fármacos com a mesma meia-vida". Essa declaração também é verdadeira, como se observa
na Equação 9-3. Fármacos com a mesma meia-vida apresentam a mesma constante deve-
locidade de eliminação. A constante de velocidade de eliminação é a velocidade fracionai
de eliminação do fármaco, isto é, a velocidade de eliminação dividida pela quantidade de
fármaco no organismo. No platô, a velocidade de eliminação iguala-se à velocidade de
infusão. Então, a quantidade no organismo no platô deve ser a mesma para todos os fár-
macos com a mesma meia-vida quando administrados com a mesma velocidade. Embora
a quantidade no organismo seja a mesma, a concentração no platô correspondente varia
inversamente com relação ao volume de distribuição do fármaco.
Durante a terapia com um fármaco, não é incomum ajustar a administração aos efeitos
clínicos observados. Isso pode requerer um aumento ou uma diminuição na velocidade
de infusão. Conhecer o valor de platô de uma velocidade de infusão em particular per-
mite prever a velocidade de infusão necessária para alcançar outro valor de platô. Assim,
considerando que a depuração seja constante, uma mudança na velocidade de infusão
produz uma mudança proporcional na concentração de platô. Retomando ao exemplo da
eptifibatida, espera-se que uma velocidade de 8 mg/h seja necessária para produzir uma
concentração de platô de 2 mg/L, pois a velocidade de infusão de 4 mg/h resultou em
uma concentração de platô de 1 mg/L.

Tempo para atingir o platô


Sempre existe um atraso entre o início da infusão e o estabelecimento do platô. O único
fator que controla a chegada ao platô é a meia-vida do fármaco. Para valorizar esse ponto, consi-
dere a situação em que uma dose em bolus é administrada no início da infusão contínua
para logo chegar à quantidade a ser obtida no platô; assim, o tamanho da dose em bolus
deve ser ~s· Em seguida, a quantidade no organismo é mantida no valor de platô por infu-
são contínua. Imagine que existe uma maneira para monitorar separadamente o fármaco
restante no organismo após dose em bolus e a acumulação devida à infusão. Os eventos são
descritos na Figura 9-4. O fármaco no organismo associado a cada modo de administração
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 187

100

----------- I
..._A partir da infusão
80

..
<O
..!!!
0..
I
I
I
o 60 I FIGURA 9-4 A chegada ao platô é con-
-..
"'O
1'0
::::J
I
I
trolada somente pela meia-vida do fármaco.
O gráfico retrata uma situação em que a dose
cQ) 40 I
I bolus imediatamente alcança e a infusão con-
~
Q)
c..
I tínua mantém a quantidade constante do fár-
20 /
A partir da
13,32 meias-vidas
I
maco no organismo (linha sólida horizontal).
À medida que a quantidade da dose em bolus
dose em bolus restante no organismo decai (linha preta), deve
o haver um aumento complementar resultante
da infusão (linha colorida). Em 3,32 meias-
o 2 4 6 vidas, a quantidade no organismo associada à
Meias-vidas infusão alcançou 90% do valor do platô.

é eliminado como se outro não estivesse presente. A quantidade associada à dose em bolus
declina exponencialmente e a qualquer tempo,

Quantidade restante no organismo a partir da dose em bolus = Ass · e- kt Eq. 9-5

Entretanto, desde que a infusão seja mantida, o declínio é compensado pelo ganho
resultante da infusão. Esse deve ser o caso, pois a soma sempre se iguala à quantidade no
platô, Ass· Consequentemente, segue-se que a quantidade no organismo associada à infusão
contínua (Ainf) é sempre a diferença entre a quantidade no platô (A5 ) e a quantidade res-
tante da dose em bolus, a saber,

A.mf =Ass - Ass · e-kt =Ass (1 - e-kt ) Eq. 9-6

Ou, dividindo-se pelo volume de distribuição,

Cwf =Css (1 - e-kt ) Eq. 9-7

Assim, tanto a quantidade no organismo quanto a concentração plasmática ( Cinf) elevam-se


assintoticamente na direção de seus respectivos valores de platô após a infusão contínua do
fármaco sem uma dose em bolus.
A quantidade de fármaco no organismo, ou concentração plasmática, expressa como
percentual do valor de platô em diferentes tempos após início de uma infusão, é apresen-
tada na Tabela 9-3. Em 1 meia-vida, o valor no organismo é 50% do valor de platô. Em 2
meias-vidas, é 75% do valor de platô. Teoricamente, o platô é atingido somente quando o
fármaco for infundido por um número infinito de meias-vidas. Na prática, no entanto, pode-se
considerar que o platô foi atingido em 3,3 meias-vidas (90% do platô). Então, quanto mais curta a
meia-vida, mais rapidamente o platô é alcançado. Por exemplo, o AP-t (meia-vida de 5 mi-
nutos) atinge o platô em pouco tempo (3,3 meias-vidas são 17 minutos), enquanto mais de
8 horas de administração constante de eptifibatida (meia-vida de 2,5 horas) são necessárias
antes que o platô seja alcançado (3,3 meias-vidas são 8,25 horas). Um ponto importante é
que o tempo para alcançar o platô depende somente da meia-vida do fármaco. Isso ocorre
tanto quando 8 mg/h de eptifibatida são infundidos para manter a concentração de platô
em 2 mg/L como quando a velocidade de infusão de 4 mg/h é usada para manter a con-
centração de platô em 1 mg/L. No primeiro caso, a concentração plasmática de eptifibatida
em 1 meia-vida é a metade do valor correspondente de platô de 2 mg/L, ou 1 mg/L.
188 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

TABELA 9-3 Níveis de platô em vários tempos após uma infusão contínua do fármaco

Tempo (em meias-vidas) Percentual do platôa

0,25 16
0,5 29
1 50
2 75
3 88
3,3 90
4 94
5 97
6 98
7 99
a Os valores foram arredondados para o percentual mais próximo.

Assim, caso deseja-se alcançar a concentração de platô de 2 mg/ L mais rapidamente,


pode-se, inicialmente, infundir a uma velocidade de 16 mg/ h por 1 meia-vida (2,5 horas) e
então manter a concentração resultante de 2 mg/ L reduzindo à metade e depois manten-
do uma velocidade de infusão de 8 mg/ h.

Pós-infusão
Após finalizar a infusão, a quantidade ou concentração no organismo decai pela metade
a cada meia-vida. Na verdade, somente a partir dos valores de declínio do fármaco não é
possível determinar claramente se uma dose em bolus ou uma infusão foi administrada. No
exemplo da eptifibatida, 28,6 mg (2 mg/ L X 14,3 L) estão no organismo (reservatório) no
platô após uma velocidade de infusão de 8 mg/ h. Em 8,25 horas (3,3 meias-vidas) após o
término da infusão, somente um décimo do valor do platô, ou 2,86 mg, permanecem no
organismo. A mesma quantidade de fármaco pode ser encontrada no organismo 8,25 ho-
ras após uma dose em bolus de 28,6 mg.
Um comentário deve ser feito sobre a remoção dos aparatos ou sistemas de infusão con-
tínua. Após alguns dispositivos transdérmicos serem retirados, o fármaco continua sendo
liberado a partir de sítios de ligação na pele por um período considerável. Nesses casos, a
concentração plasmática do fármaco decai mais lentamente do que após o término da infu-
são IV, devido à contínua entrada do fármaco no organismo a partir da pele.

Alterando a velocidade de infusão


A velocidade de infusão de um fármaco pode ser alterada durante a terapia devido à toxi-
dade excessiva ou resposta terapêutica inadequada. Se o objetivo da alteração é produzir
um novo platô, o tempo para ir de um platô a outro - maior ou menor- depende somente
da meia-vida do fármaco.
Considere, para fins ilustrativos, um paciente estabilizado com uma velocidade de infu-
são de eptifibatida de 4 mg/h que, com uma depuração de 4 L/h, deveria apresentar uma
concentração de platô de 1 mg/L. Suponha que a situação agora exija uma concentração
de platô de 2 mg/L. Esse novo valor de platô é alcançado duplicando-se a velocidade de
infusão para 8 mg/ h. Imagine que, em vez de aumentar a velocidade de infusão, as 4 mg/ h
adicionais são administradas em um local diferente e que existe uma maneira de monito-
rar em separado o fármaco administrado por cada uma das infusões. Os eventos ilustrados
na Figura 9-5 demonstram que se espera que a concentração de eptifibatida associada à
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 189

8 16 24 32
Meias-vidas

FIGURA 9-5 Situação ilustrando que o tempo para at ingir um novo platô, independent ement e de ser maior
ou menor que o valor prévio, depende somente da meia-vida do fármaco. Uma concentração de plat ô de 1
mg/L é alcançada em aproximadamente 3,3 meias-vidas após o início de uma infusão contínua de 4 mg/h de
eptifibatida. Dobrar a velocidade de infusão é como mant er 4 mg/h e iniciar outra infusão contínua de 4 mg/h
(linha colorida). Em cerca de 3,3 meias-vidas, a concentração de eptifibat ida aumenta de 1 mg/L para 2 mg/L.
Reduzir à metade a velocidade de infusão de 8 mg/h é análogo a int erromper a infusão suplement ar de 4 mg/h.
A concentração plasmática de eptifibatida retorna à concentração de plat ô prévia de 1 mg/L em t orno de 3,3
meias-vidas. Quando a infusão do fármaco é complet amente encerrada, a concentração decai a zero a uma
velocidade dependente de sua meia-vida. A meia-vida da eptifibatida é de cerca de 2,5 horas. A duração total de
tempo é de aproximadamente 32 horas.

infusão suplementar aumente para 2 mg/h exatamente no mesmo tempo da primeira in-
fusão; a concentração (1,5 mg/L), metade do caminho para um novo platô (2,0 mg/L) , é
alcançada em uma meia-vida de eliminação (2,5 horas) e assim por diante. Essa expectativa
pode ser visualizada pela adição, nesse tempo, da concentração plasmática resultante da
infusão contínua inicial (1mg/L) à concentração que se obtém com a infusão suplementar
(0,5 mg/L). Percebe-se que, a meia-vida é a única determinante do tempo que leva para a
concentração subir de 1 para 2 mg/L ou de um valor inicial qualquer a um novo valor de
steady-state durante uma administração por infusão contínua.
O declínio de um valor de platô elevado para um valor menor também é relacionado à
meia-vida. Considere, por exemplo, os eventos após o término de uma infusão suplementar
de 4 mg/h, já discutida. A concentração de eptifibatida associada à infusão suplementar
reduz-se à metade do valor existente em 1 meia-vida. Em 3,3 meias-vidas, a concentração
total quase retomou à concentração de 1 mg/L. Além disso, serão necessárias outras 3,3
meias-vidas para que a maior parte da eptifibatida seja removida do organismo uma vez que
a infusão original de 4 mg/ h seja também interrompida.
Um exemplo de alteração na concentração plasmática pela alteração da velocidade
de infusão é novamente demonstrado pelos dados do AP-t na Figura 9-6. A meia-vida é a
determinante da velocidade para alcançar o novo steady-state. A depuração determina a
concentração do steady-state.

Bolus mais infusão


São necessárias 8,25 horas de infusão contínua de eptifibatida antes que a concentração
de platô seja atingida no paciente com meia-vida de 2,5 horas. Um tempo ainda mais
longo é requerido para fármacos com meias-vidas maiores do que a da eptifibatida.
"
As vezes a situação requer que o platô seja atingido mais rapidamente, como é o caso
da eptifibatida. Uma solução, como já mencionado, é dobrar a velocidade de infusão
durante a primeira meia-vida. A Figura 9-2 sugere outra solução: no início da infusão,
administrar uma dose em bolus em quantidade igual à desejada no organismo no platô.
Em geral, a dose em bolus é uma dose terapêutica, e a velocidade de infusão é ajustada
para manter a concentração terapêutica. Quando a dose em bolus e a velocidade de
190 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

1,0

..E-
1'0
u
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0,8 •
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1'0- 0,6
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'
~<( 0,4
.. Cl.l
~"O
u
c:
o
u 0,2

• •
o 90 180 270
Minutos

FIGURA 9-6 A concentração plasmát ica do ativador de plasminogênio (AP-t) inicia em cerca de 0,6 mg/L e
aproxima-se do plat ô de 0,8 mg/L após uma dose IV em bolus de 10 mg e uma infusão contínua de 1,6 mg/min
por 60 minutos. Post eriorment e, a concent ração plasmática decai conforme a infusão do fármaco é diminuída
para 0,3 mg/min até 210 minutos, quando a infusão é descont inuada. O tempo do primeiro para o segundoste-
ady-state (0, 16 mg/L) depende da meia-vida do fármaco- 6,6 minutos nesse indivíduo-, do mesmo modo que
o declínio a zero após a administ ração do fármaco ter sido interrompida. (Adaptada de Koster RW, Cohen AF, Kluft
C, Kasper F), et ai. The pharmacokinetics of doublé-chain t-PA (duteplase): Effects of bolus injections, infusions,
and administration by weight in patients with myocardial infarction. Clin Pharmacol Ter 1991; 51: 267-277.)

infusão são combinadas, como na Figura 9-2, as quantidades de fármaco no organismo


associadas aos dois modos de administração são complementares; o ganho da infusão
compensa a perda de fármaco da dose em bolus.
Considere agora duas situações: a primeira, apresentada na Figura 9-7, é aquela
em que diferentes doses em bolus são administradas no início da infusão contínua. No
caso A, o fármaco é infundido a uma velocidade de 4 mg/h e a concentração plasmá-
tica aumenta, atingindo o platô de 1 mg/L em cerca de 4 meias-vidas. No caso B, uma
dose em bolus de 15 mg imediatamente atinge o platô e depois a velocidade de infusão
mantém a concentração inicial. No caso C, a dose em bolus de 30 mg é excessiva porque
a velocidade de perda é inicialmente maior que a velocidade de infusão; em consequên-
cia, a concentração decai. A queda continua até que o mesmo platô obtido no caso B
seja atingido. Deve-se observar que o tempo para atingir o platô depende somente da
meia-vida do fármaco. Então, no caso C, em 1 meia-vida a concentração de 1,5 mg/L,
composta de 1 mg/L remanescente da dose em bolus e de 0,5 mg/L resultante da in-
fusão, situa-se a meio caminho entre os valores imediatamente após a dose em bolus e
a concentração de platô atingida pela infusão. Após 2 meias-vidas, a concentração de
1,25 mg/L situa-se a 75% do platô. Após 3,3 meias-vidas, somente 10% da concentração
inicial resultante da dose em bolus permanecem na circulação (0,2 mg/L) e a concen-
tração do fármaco infundido é 0,9 mg/L. Agora, a concentração (1,1 mg/L) encontra-
se a 10% do platô. No caso D, a dose em bolus de 7,5 mg está abaixo da quantidade do
platô. Como a velocidade de infusão excede a velocidade de eliminação do fármaco, a
concentração plasmática aumenta de forma contínua até que o mesmo platô, como nos
casos anteriores, seja a tingido. Novamente, o tempo para atingir o platô é controlado
apenas pela meia-vida do fármaco.
O caso D é demonstrado para o AP-t na Figura 9-6. A dose em bolus de 1O mg foi insu-
ficiente para alcançar a quantidade no organismo obtida no steady-state após infusão de 1,6
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 191

Caso A 2,0 Caso B


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Meias-vidas Meias-vidas

FIGURA 9- 7 Situações ilust rando que o platô depende da velocidade de infusão, e não da dose em bolus
inicial. Se uma dose em bolus de eptifibatida é administrada (casos B, C e D) ou não (caso A) no início da infusão,
as concent rações plasmáticas no platô são as mesmas que se obteriam pela administração por infusão cont ínua
de certa dose. A concent ração plasmática associada à dose em bolus declina exponencialmente (linha traceja-
da) enquanto a concentração associada à infusão contínua cresce assintoticamente em direção ao platô (linha
contínua), como mostrado no caso A. Nos casos B, CeDa concent ração observada (linha colorida) é a soma das
duas. Quando não atingido imediatamente, são necessárias cerca de 3,3 meias-vidas para chegar ao platô (casos
A, C e D). Note também, nos casos A, C e D, que em 1 meia-vida a concentração plasmática situa-se no meio do
caminho entre o valor inicial e o platô. A simulação é baseada em um paciente de 83 kg que recebeu uma dose
em bolus de 15 mg (caso B), 30 mg (caso C) e 7,5 mg (caso D) e uma velocidade de infusão de 4 mg/h.

mg/min. O resultado é esperado devido à meia-vida do fármaco de 6,6 min nesse paciente,
uma vez que a quantidade no organismo no platô (Rinjk) é de 15 mg.
Na segunda e mais comum situação, descrita na Figura 9-8, a mesma dose em bo-
lus e velocidade de infusão de eptifibatida são administradas a três pacientes, A, B e C,
com diferentes valores de depuração e meias-vidas associadas, mas com o mesmo volume
de distribuição. As meias-vidas desses pacientes são 2,5, 5 e 7,5 horas, respectivamente.
Todos os pacientes iniciam com a mesma quantidade de fármaco no organismo e, por-
tanto, com a mesma concentração plasmática. No paciente A, a concentração inicial é
mantida, porque a velocidade de infusão é igualada à velocidade de eliminação. Como a
eliminação é mais lenta, a concentração no paciente B aumenta até que a velocidade de
eliminação iguala-se à de infusão. O tempo para atingir esse valor de platô mais elevado
é governado somente pela meia-vida do fármaco no paciente. Portanto, após 1 meia-vida
(5 h), a concentração plasmática no paciente B está a meio caminho entre a resultante
da dose em bolus e a de platô. Quando o platô for atingido, toda a dose em bolus terá sido
eliminada. Além disso, segue-se da Equação 9-4 que, para uma dada velocidade de infu-
são, a concentração no platô é inversamente proporcional à depuração. Isso é observado
na Figura 9-8C, em que a concentração de platô do paciente C é 50% maior do que a do
paciente B. O paciente C elimina o fármaco de forma ainda mais lenta que o paciente B,
resultando em um maior tempo para atingir o platô. Visivelmente, o tempo para atingir
o platô é governado somente pela meia-vida.
192 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

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FIGURA 9-8 Situações ilustrando que a concentração plasmática no platô depende da meia-vida e da depu-
ração. A mesma dose bolus e velocidade de infusão de eptifibatida foram administradas aos pacientes A, Be C, com
meias-vidas de 2,5, 5 e 7,5 horas, respectivamente. Os últimos dois pacientes tinham redução da função renal, que
é a rota de eliminação desse fármaco. Embora a concentração inicial seja a mesma (1 mg/L) nos três pacientes, a
concentração de platô difere na proporção direta de suas respectivas meias-vidas e inversamente com a depuração.
O curso temporal da concentração plasmática associado à dose em bolus (linha pontilhada) depende da meia-vida
do indivíduo, do mesmo modo que o aumento na concentração plasmática associado à infusão contínua (linha
preta contínua). Somente quando a velocidade de perda é logo compensada pela velocidade de infusão, um platô
é alcançado e mantido (paciente A). De outro modo, a concentração plasmática (linha colorida) se altera até após
cerca de 3,3 meias-vidas, quando um platô é atingido (pacientes Be C). Note que para o paciente C serão necessá-
rias pelo menos 25 horas (3,3 meias-vidas) para atingir o platô.

Em muitas situações terapêuticas, diz-se que os fármacos são administrados por infusão intrave-
nosa quando, de fato, pretendia-se administrá-los por dose intravenosa em bolus. As infusões de
curta duração são usadas porque, se a administração fosse muito rápida, a incidência de efeitos
adversos aumentaria. O fármaco antiepilético fenitoína é um exemplo. Esse fármaco pouco so-
lúvel, com um pKa de 8,8, é dissolvido usando-se um pH alto (12) e uma alta concentração de
propilenoglicol (40%) na forma farmacêutica intravenosa. A administração lenta é requerida
para evitar a precipitação do fármaco nas veias, flebites e toxicidade sistêmica produzida pela
alta concentração plasmática de propilenoglicol. Algumas vezes, é um efeito intrínseco do pró-
prio fármaco que limita sua velocidade de entrada. Um exemplo é o propofol, um agente anes-
tésico intravenoso. Quando administrado por meio de dose em bolus verdadeira, de imediato
seguida de uma infusão de manutenção, a concentração muito elevada alcançada inicialmente
no cérebro, sem tempo para se diluir para outros tecidos do organismo, produz uma anestesia
excessiva. Se a dose em bolus é reduzida, a anestesia não é mantida de forma adequada, pois o
fármaco move-se rapidamente do cérebro para os outros tecidos. Para contornar esse proble-
ma, a dose de ataque deve ser administrada por um período de pelo menos 40 segundos.
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 193

O trastuzumabe (Herceptin®), usado no tratamento do câncer de mama metastático,


em pacientes cujo tumor superexpressa a proteína do receptor 2 do fator de crescimento
epidermal, é um exemplo de um anticorpo (PM = 185.000 g/mol) que produz febre e cala-
frios se injetado muito rapidamente. A dose de ataque de 4 mg/kg é administrada por um
período mínimo de 90 minutos, e a dose semanal de manutenção, de 3 mg/kg, é adminis-
trada por 30 minutos, caso a dose de ataque for tolerada como infusão de 90 minutos.

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Como discutido no Capítulo 5, para uma dose intravenosa em bolus o organismo é mais
complexo do que o reservatório descrito na Figura 9-2. A chegada à concentração plasmá-
tica de steady-state durante a infusão contínua, o curso temporal do declínio após a descon-
tinuidade da infusão e o curso temporal do declínio após uma combinação de dose em
bolus e infusão contínua frequentemente não são simples funções da meia-vida terminal do
fármaco devido à baixa distribuição para os tecidos.
O agente anestésico intravenoso propofol, um fenol lipofílico (coeficiente de parti-
ção n-octanol:água de 6760:1) com um pKa de 11, exemplificao que acontece quando a
distribuição tecidual é relativamente lenta. Quando infundido com velocidade constante,
a concentração plasmática aumenta com rapidez nos primeiros 20 minutos e então conti-
nua a aumentar a uma velocidade mais lenta (Figura 9-9). Um modelo, no qual o fármaco
se distribui em três compartimentos (Figura 9-10), ~uda a explicar os seguintes eventos:
a rápida indução de anestesia mesmo sem uma dose em bolus e apesar de sua meia-vida
terminal de 2 dias; a necessidade de diminuir a velocidade de entrada quando o fármaco é
infundido por longos períodos para evitar a sedação excessiva ( oversedation); e o aumento
no tempo de recuperação após a interrupção da infusão quando infundido por longos
períodos. Cada um desses eventos será considerado.

Indução rápida da anestesia


Após uma dose intravenosa em bolus, estabelece-se um equilíbrio muito rápido do propofol
(1 a 3 minutos) entre o sangue e o cérebro, altamente perfundido. Mesmo sem uma dose
em bolus, a anestesia desenvolve-se com rapidez por causa desse equilíbrio .

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FIGURA 9-9 Perfil de concentração sanguínea por tempo do propofol, um agente anestésico intravenoso,
após uma infusão contínua de 1,0 mg/h por kg por 5 horas (300 minutos) em um paciente após cirurgia de
bypass de artéria coronária. Os dados para a formulação intravenosa específica (Diprivan 1O) são mostrados.
(Dados de Knibbe CAJ, Aarts LPHJ, Kuks PFfvf et ai. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of propofo/6% SA2N
versus propofo/1% SAZN and Diprivan-10 for short-term sedation following coronary artery bypass surgery. Eur j
Clin Pharmaco/2000; 56:89-95.)
194 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

FIGURA 9-10 Modelo simulando o efei-


Compartimento
to da distribuição para os tecidos em con-
de equilíbrio
centrações plasmáticas de propofol próximas
rápido
ao steady-state após uma infusão contínua
e seu declínio quando a infusão é finalizada. R.mf
Compartimento
A distribuição do fármaco no organismo é
central
representada por t rês compa rtimentos do
organismo. O fá rmaco no compa rtimento
central, que inclui o sangue e o cérebro, dis-
Compartimento
de equilíbrio
tribui-se de, e para, um compartimento de
Lento
equilíbrio rápido e para um compartimento
de equilíbrio lento que inclui a gordura. O
tamanho das setas indica a rapidez relativa Fármaco
dos processos. eliminado

Redução da velocidade de infusão na administração crônica


O tempo para equilíbrio entre o sangue e o compartimento de equilíbrio rápido, incluindo o
tecido muscular, é mais longo do que o tempo que leva para o propofol equilibrar-se entre o
cérebro e o sangue, o que explica o lento aumento na concentração observado na Figura. 9-9.
O tempo para atingir o equilíbrio do fármaco nos tecidos de equilíbrio lento, que incluem o
tecido adiposo, em relação ao sangue é muito mais longo, não sendo mostrado na Figura 9-9.
Como consequência do aumento gradual da concentração no compartimento de equilíbrio len-
to quando a infusão é mantida, há uma diminuição a longo prazo da taxa líquida de movimento
do fármaco do sangue para os tecidos, o que por sua vez resulta em um lento mas contínuo
aumento na concentração sanguínea em direção ao platô. Em virtude disso, quando o fármaco
é utilizado por longos períodos, a velocidade de infusão deve ser reduzida com o passar do tem-
po. O não-cumprimento dessa regra pode resultar em aprofundamento excessivo da anestesia
devido à elevada concentração do fármaco no sangue e, por conseguinte, no cérebro.

Recuperação da anestesia
A interrupção da infusão contínua após a manutenção da anestesia por cerca de 1 hora
ou da sedação por um dia em uma unidade de terapia intensiva resulta em uma rápida
diminuição (dentro de poucos minutos) na concentração sanguínea de propofol e em
um rápido despertar. Infusões mais longas (p. ex., 10 dias de sedação em uma unidade de
terapia intensiva) resultam em acúmulo significativo de propofol nos tecidos de depósito,
particularmente no tecido adiposo, de modo que o decaimento da concentração de propo-
fol da circulação após o fim da infusão é reduzido pelo retorno do fármaco dos tecidos de
equilíbrio lento. Em consequência, a recuperação é retardada.

Embora a infusão intravenosa forneça meios bastante controlados de entrega do fármaco à


circulação sistêmica, a resposta do fármaco também depende das relações exposição-resposta.
Examinemos algumas dessas considerações adicionais.

Início da resposta
O início ou o curso temporal do desenvolvimento da resposta do fármaco depende tanto da
farmacocinética quanto da farmacodinâmica de um determinado fármaco. Como discutido no
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 195

Capítulo 7, há muitas razões para que os fármacos apresentem um atraso na resposta, tais como
a lenta distribuição específica ao sítio de ação (de natureza farmacocinética) e uma relação in-
direta entre a resposta mensurada e o real efeito do fármaco (de natureza farmacodinâmica).
Sob essas circunstâncias, a adição de uma dose intravenosa em bolus à terapia de infusão con-
tínua pode ter um valor marginal. Um exemplo é o implante de acetato de leuprolida, usado
no tratamento de câncer prostático avançado. O fármaco inibe a formação tanto do hormônio
folículo estimulante como do hormônio luteneizante, que subsequentemente reduz os níveis
de testosterona e diidrotestosterona abaixo dos valores observados na castração. Entretanto,
devido à cinética relativamente lenta desses sistemas, leva de 2 a 4 semanas para que o efeito
farmacodinâmico se desenvolva por completo. Administrar uma dose em bolus para um início
rápido da terapia tem, então, pouco valor. Além disso, o tratamento muitas vezes continua por
anos; não há nenhuma urgência para obter a resposta imediatamente.

Resposta após o término da infusão


O curso temporal esperado para a resposta após o término da infusão também depende
tanto da farmacocinética quanto da farmacodinâmica de determinado fármaco. Recorde
que o prolongamento do efeito ocorre, em relação ao desaparecimento do fármaco, quan-
do este apresentar um efeito indireto (p.ex, varfarina, Figura 7-6); a resposta inicial está na
região 3 da relação concentração-resposta (p. ex, sucinilcolina, Figura 7-9) ou o fármaco
reage irreversivelmente com o receptor (omeprazol, Figura 7-11).
Este capítulo foi dedicado à administração por infusão contínua. No próximo capítulo,
será estudada a situação mais comum dos regimes terapêuticos, que envolve a administra-
ção de doses fixas a intervalos regulares.

RESUMO
• Ao administrar um fármaco com uma velocidade de infusão contínua, a quantidade no or-
ganismo e a concentração plasmática aumentam até que a velocidade de eliminação iguale-
se à velocidade de entrada e um platô sej a alcançado.
• A concentração plasmática do fármaco no steady-state depende da velocidade de entrada e
da depuração. Por definição, a velocidade de eliminação é o produto da depuração e da
concentração.
• A quantidade no organismo no steady-state depende da velocidade de entrada e da constan-
te de velocidade de eliminação (ou meia-vida como ~ = 0,693/ k).
• A aproximação ao steady-state é uma função da meia-vida do fármaco. De modo similar, o de-
clínio após a administração ser finalizada é também uma função da meia-vida do fármaco.
• A velocidade de infusão necessária para manter a quantidade do fármaco no organismo
obtida por uma dose intravenosa em bolus é a constante de velocidade de eliminação multi-
plicada pela dose em bolus ( k X dose) .
• A dose intravenosa em bolus necessária no início de uma determinada infusão contínua
para conseguir a quantidade de fármaco no organismo no steady-state é igual à velocida-
de de infusão dividida pela constante de velocidade de eliminação (Rinf/k). Ela também
pode ser calculada usando-se a concentração plasmática de steady-state e o volume de
distribuição (V.Css).
• A distribuição lenta para os tecidos pode afetar o início da ação, a velocidade de infusão
necessária para manter cronicamente o efeito do fármaco e a recuperação dos efeitos do
fármaco quando a infusão é descontinuada, como ilustrado para o agente anestésico intra-
venoso propofol.
• Muitos fármacos são administrados por infusão de curta duração com o intuito de admi-
nistrar uma dose em bolus, visando evitar ou reduzir os eventos adversos associados a uma
administração demasiadamente rápida.
196 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

-
REVISAO DE TERMOS-CHAVE
Bolus mais infusão Dose em bolus Steady-state
Concentração plasmática de Duração da infusão Tempo para atingir o platô
steady-state Infusão intravenosa Velocidade de entrada
Concentração plasmática no Início da resposta Velocidade de infusão
platô Platô
Dispositivos para administração Quantidade no organismo no
da infusão contínua steady-state

PROBLEMAS PARA ESTUDO


As respostas para os problemas encontram-se no Apêndice D.
1. Responda de forma breve cada uma das seguintes perguntas que se relacionam às con-
dições de infusão contínua.
a. O tempo para alcançar um dada fração da concentração de platô depende da velo-
cidade de infusão?
b. Todos os fármacos com a mesma depuração alcançam a mesma concentração de
platô quando administrados com a mesma velocidade de infusão?
c. Fármacos com a mesma depuração costumam alcançar suas concentrações de pla-
tô no mesmo tempo?
d. A quantidade de fármaco no platô pode ser a mesma quando fármacos com dife-
rentes valores de depuração são infundidos com a mesma velocidade?
e. O tempo entre uma concentração de platô e outra depende somente da meia-vida
do fármaco?
2. Nos gráficos da Figura 9-11, à esquerda, encontram-se três regimes múltiplos de velo-
cidade de infusão de um fármaco, com o tempo expresso em meias-vidas. Esboce os
perfis de concentração por tempo do fármaco esperados (concentração a cada meia-
vida) nos respectivos gráficos da direita. Escolha a escala apropriada para o eixo da
concentração. A depuração total do fármaco é de 0,2 L/ min.
3. A Figura 9-12 foi publicada na literatura para o perfil de concentração por tempo de
um fármaco em um paciente durante um período no qual o fármaco foi infundido por
via intravenosa a uma velocidade constante, seguida de uma segunda velocidade de
infusão constante menor, até que a infusão foi completamente interrompida.
a. Conhecendo os valores publicados para a depuração (20 L/ h) e para o volume de
distribuição (28,8 L), você concorda com a escala de tempo utilizada? Para ajudar
a sua análise do gráfico, os dados dos pontos específicos do gráfico estão listados na
Tabela 9-4.
b. Determine as velocidades mais prováveis (mg/h) das duas infusões contínuas.
c. Determine a dose intravenosa em bolus (em mg) necessária para atingir imediata-
mente a concentração de 50 J..Lg/L.
4. Um fármaco é administrado por via intravenosa como uma dose em bolus de 500 mg se-
guida imediatamente por uma infusão contínua de 120 mg/h por 16 horas. Estime os
valores do volume de distribuição, meia-vida e depuração a partir dos dados da Tabela
9-5 e da Figura 9-13. AASC é 202,28 mg·h/L.
5. O nifedipino é utilizado para controlar a hipertensão e a angina. O fármaco, que tem uma
meia-vida de 2 horas, encontra-se disponível em várias formulações orais de liberação mo-
dificada. Uma dessas formas farmacêuticas é o nifedipino GITS ( Gastrointestinal Therapeutic
System- Sistema Terapêutico Gastrintestinal, Procardia XL®Comprimidos de Liberação
Prolongada). Essa forma farmacêutica de liberação modificada é administrada uma vez
ao dia e libera o fármaco com velocidade constante por 24 horas. A diferença entre doses
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica
• 197

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Tempo em meias-vidas Tempo em meias-vidas

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FIGURA 9-11
198 • Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland

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FIGURA 9-12 Dias

TABELA 9-4

Tempo (dias) o 0,5 1 1,5 2 3 4 5 5,5 6 7 8


Concent ração plasmática
de fármaco (IJg/L) O 23,4 40 51,7 60 55 52,5 51,3 36,2 25,7 12,8 6,4

TABELA 9-5 Concentração plasmática de um fármaco durante e após uma infusão contínua
(120 mg/h) por 16 horas

Tempo (h) Concentração plasmática (mg/L)

Durante a infusão do fármaco


0,083 5,0
2 6, 1
4 6,9
6 7,6
8 8, 1
12 8,8
16 9,3

Após a infusão
2 7,3
4 5,7
6 4,5
8 3,5
12 2,2
16 1,4
Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica • 199

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Horas FIGURA 9-13

únicas da cápsula convencional de liberação imediata (2 cápsulas de 10 mg) e compri-


midos de 60 mg de liberação modificada é demonstrada pelos perfis de concentração
plasmática por tempo da Figura 9-14.
a. Sabendo-se que a depuração do nifedipino é de 7 mL/min por kg, estime sua velo-
cidade de entrada na circulação sistêmica após o uso do comprimido de liberação
controlada a partir da observação (em colorido) da Figura 9-14. Use a concentração
de steady-state de 40 J.Lg/L e um peso corporal de 70 kg.
h. Determine a quantidade total entregue sistemicamente após um período de 24
horas de liberação com a velocidade calculada no item a.
c. A