Você está na página 1de 10

Estudo Bibliométrico da Produção Científica das Atividades Anticolinesterásicas e

Antioxidantes do Alcaloide Polineuridina como Fármaco Candidato a Terapia da Doença de


Alzheimer.

Bibliometric Study of the Scientific Production of the Anticholinesterase and Antioxidant


Activities of the Alkaline Polyneuridine as a Drug Candidate for Therapy of Alzheimer's
Disease.

Viviane Lima Silva1, Valéria Lima Silva2, Thiago Ferreira Cândido Lima Verde3

1
Licenciada em Química – Centro Universitário FIEO – UNIFIEO – Osasco/SP – Brasil
viviannelyma956@gmail.com
2
Mestre em Ciências Farmacêuticas – Universidade Federal do Piauí – UFPI – Teresina/PI – Brasil
valeriafisiobr@hotmail.com
3
Bacharel em Biomedicina – Universidade Federal do Piauí – Parnaíba/PI – Brasil
thiagovalantysor@gmail.com

Resumo
A doença de Alzheimer ou mal de Alzheimer caracteriza-se pela perda progressiva e
irreversível das funções cognitivas naturais na maioria das pessoas idosas. Atualmente não existe
cura para essa afecção neurodegenerativa, mas existem terapias disponíveis no mercado a base de
substâncias inibidoras de acetilcolinesterase e dos sintomas cognitivos como forma de melhorar a
hipofunção colinérgica. A polineuridina trata-se do principal alcaloide indólico extraído das cascas
e folhas da Aspidosperma polyneuron, uma espécie vegetal brasileira que atinge 20m a 30m de
altura, conhecida popularmente como peroba-rosa e pertencente à família das apocináceas que
ocorre nos Estados da Bahia, Espírito Santo, Rio de Janeiro, Santa Catarina, Minas Gerais, São
Paulo, Mato Grosso do Sul, Paraná e Rondônia. O objetivo deste trabalho é investigar por meio de
uma análise bibliométrica o alcaloide polineuridina, bem como suas propriedades
anticolinesterásicas e antioxidantes, pois se sabe que a terapia dessa doença é feita com base em
inibidores de colinesterases e antioxidantes. A necessidade de estudos sobre esse alcaloide é
urgente, ainda mais sendo o Brasil detentor da espécie vegetal que mais produz a polineuridina, mas
infelizmente a espécie vegetal Aspidosperma polyneuron, conforme estudos abordados aqui, está na
linha vermelha de extinção por conta da exploração desenfreada da sua madeira. Conclui-se que se
esse cenário de exploração continuar o Brasil perderá um recurso genético importantíssimo de sua
flora vegetal.

Palavras-chave: Polineuridina; Doença de Alzheimer; Aspidosperma polyneuron; Bibliometria.


Abstract
Alzheimer's disease or Alzheimer's disease is characterized by the progressive and irreversible loss
of natural cognitive functions in most elderly people. There is currently no cure for this
neurodegenerative condition, but there are therapies available on the market based on
acetylcholinesterase inhibiting substances and cognitive symptoms as a way to improve cholinergic
hypofunction. Polyneuridine is the main indolic alkaloid extracted from the bark and leaves of
Aspidosperma polyneuron, a Brazilian plant species that reaches 20m to 30m in height, popularly
known as peroba-rosa and belonging to the apocinaceae family that occurs in the States of Bahia,
Espírito Santo Santo, Rio de Janeiro, Santa Catarina, Minas Gerais, São Paulo, Mato Grosso do Sul,
Paraná and Rondônia. The objective of this work is to investigate by means of a bibliometric
analysis of the alkaline polyneuridine, as well as its anticholinesterase and antioxidant properties,
since it is known that the therapy of this disease is based on cholinesterase and antioxidant
inhibitors. The need for studies on this alkaloid is urgent, especially since Brazil is the holder of the
plant species that produces the most polyneuridine, but unfortunately the plant species
Aspidosperma polyneuron, according to the studies discussed here, is on the red line of extinction
due to the unbridled your wood. It is concluded that if this scenario of exploration continues, Brazil
will lose an extremely important genetic resource of its plant flora.

Keywords: Polyneuridine; Alzheimer's disease; Aspidosperma polyneuron; Bibliometrics.

1 Introdução

A doença de Alzheimer ou mal de Alzheimer caracteriza-se pela perda progressiva e


irreversível das funções cognitivas naturais na maioria das pessoas idosas. Conforme estudos
científicos esse tipo de demência se dá devido ao acúmulo do peptídeo β-amiloide e o
desfibrilamento da proteína TAU causando o aparecimento de placas senis e o desenvolvimento de
um processo neuroinflamatório, diminuindo assim os níveis de acetilcolina, o que altera as funções
sinápticas e desencadeia um processo neurodegenerativo, assim como também alguns fatores como
herança genética, traumas psicoemocionais, diabetes mellitus e a qualidade nutricional também
podem contribuir para o aparecimento dessa patologia (PRINCE et al., 2014; GONÇALVES &
CARMO, 2012).
Atualmente não existe cura para essa afecção neurodegenerativa, mas existem terapias
disponíveis no mercado a base de substâncias inibidoras de acetilcolinesterase e dos sintomas
cognitivos como forma de melhorar a hipofunção colinérgica. As substâncias químicas mais
comuns presentes nos medicamentos utilizados na terapia da doença de Alzheimer são o donepezil,
a rivastigmina, a galantamina, a fisostigmina e a tacrina (MEDEIROS FILHO, 2020).
Estudos apontam que as terapêuticas adotadas como estratégia no tratamento da Doença de
Alzheimer também trouxeram aos pacientes inúmeros efeitos colaterais, como por exemplo, a
tacrina, o primeiro medicamento autorizado pela FDA no tratamento da referida patologia de leve a
moderada que administrada em dosagens maiores pode provocar náuseas, vômitos, sudorese,
braquicardia, salivação, colapso, hipotensão e convulsão, sendo que os pacientes só apresentavam
melhorias cognitivas com o uso desse medicamento consumido em altas doses e por conta desses
efeitos colaterais muitos pacientes desistiam do tratamento (KNAPP et al., 1994).
O donepezil foi o segundo medicamento autorizado para uso na terapia da doença de
Alzheimer de leve a moderada, onde os estudos e o desenvolvimento desse fármaco se deu por
Rogers et al. (1996), onde os dados publicados mostravam que o donepezil possuía um melhor
desempenho no tratamento do Alzheimer em relação a tacrina, pois enquanto a tacrina era
administrada em altas doses diárias de 80mg, 120mg e 160mg e tempo de meia-vida de 3,5 horas, a
donepezila era administrada em doses diárias menores, ou seja, entre 5mg e 10mg e tempo de meia-
vida de 70 horas, demonstrando ser mais eficaz no tratamento do paciente diagnosticado com Mal
de Alzheimer, mas o donepezil também provocou efeitos colaterais em pacientes que ingeriram a
dosagem maior, como náuseas, vômitos, diarreia e câimbras.
Pesquisas promovidas por Higgins e Flicker (2000) mostraram a rivastigmina como um
medicamento promissor na terapia do Mal de Alzheimer de leve a moderada, apresentando de
acordo com os estudos, resultados animadores com o uso de doses diárias entre 6mg e 12mg, mas o
fármaco também apresentava efeitos colaterais como náuseas, vômitos, diarreia, perda de peso,
tontura e cólicas estomacais, já a fisostigmina, outro medicamento utilizado nessa terapia possui
apenas náuseas, vômitos e diarreia como efeitos colaterais quando se faz o uso da dose maior,
podendo ser ingerida nas doses diárias de 18mg, 24mg e 30mg conforme estudos apresentados por
Christopher (2000).
Nos estágios mais avançados da Doença de Alzheimer recomenda-se o uso da memantina
como estratégia terapêutica efetiva sendo administrada em doses diárias de 10mg duas vezes ao dia
e tempo de meia-vida entre 60 e 80 horas apresentando efeitos colaterais toleráveis como vômito,
diarreia, insônia, agitação, ansiedade, alucinação, cansaço e tontura. Já a galantamina trata-se de um
alcaloide natural aprovado em 2001 para uso na terapia do Mal de Alzheimer, o qual age no sistema
nervoso central ligando-se aos receptores colinérgicos nicotínicos, contribuindo assim no aumento
da neurotransmissão colinérgica, sendo assim um medicamento efetivo no tratamento dos sintomas
cognitivos da Doença de Alzheimer (ARAÚJO & PONDÉ, 2006; VALE et al., 2011; SHARMA,
2019; TOUBLET et al., 2019).
A polineuridina trata-se do principal alcaloide indólico extraído das cascas e folhas da
Aspidosperma polyneuron, uma espécie vegetal brasileira que atinge 20m a 30m de altura,
conhecida popularmente como peroba-rosa e pertencente à família das apocináceas que ocorre nos
Estados da Bahia, Espírito Santo, Rio de Janeiro, Santa Catarina, Minas Gerais, São Paulo, Mato
Grosso do Sul, Paraná e Rondônia (KLEIN et al., 2016).
Alguns alcaloides indólicos são bioativos naturais que agem preferencialmente no sistema
nervoso central, como por exemplo, a ibogaína que possui uma subunidade bicíclica nitrogenada
incorporada ao sistema 5-metóxi - indólico, o qual apresenta uma unidade amino-etílica similar à
estrutura química da serotonina (5-hidroxitriptamina), um neurorregulador endógeno de suma
importância, sendo essa similaridade estrutural que explica a atividade desse alcaloide nos
receptores serotonérgicos centrais, assim como podemos perceber também tal semelhança da
polineuridina, um alcaloide do tipo normacusina, com a estrutura da serotonina (BARREIROS,
2009).
O objetivo deste trabalho é investigar por meio de uma análise bibliométrica o alcaloide
polineuridina, bem como suas propriedades anticolinesterásicas e antioxidantes, pois se sabe que a
maioria dos medicamentos utilizados na terapia da doença de Alzheimer provocam efeitos
colaterais ao paciente durante o tratamento, o que justifica a necessidade de se buscar novas
terapias.

2. Metodologia

Para a realização do estudo bibliométrico científico foram analisadas duas das principais
bases de dados de publicação de periódicos como a PubMed e Web of Science. Para a busca da
produção científica utilizou-se as seguintes palavras-chave combinadas com os termos em inglês
para a realização da pesquisa nas bases de dados internacionais: “Polyneuridine”, “Polyneuridine
AND antioxidant properties”, “Polyneuridine AND anticholinesterase properties” “Polyneuridine
AND Alzheimer’s disease”. Para garantir o refinamento da pesquisa, os artigos foram pesquisados
por dois pesquisadores, de forma independente e as cegas, utilizando-se como critério de inclusão
para o estudo científico os artigos publicados em qualquer data, excluindo-se da pesquisa as séries
de casos, ensaios não controlados, e ainda os trabalhos que forneciam resultados incompletos e não
detalhados.

3. Resultados e discussão

3.1 Pesquisa científica utilizando os termos chaves

Todos as pesquisas encontradas estavam no idioma inglês e para a realização do presente


estudo bibliométrico inseriu-se as palavras-chave na base de dados PubMed e não foi encontrado
nenhum artigo que destacava o alcaloide em questão.
Quadro 1 – Palavras-chave utilizadas para a pesquisa nos bancos de dados

Palavras-chave PubMed Web of Science


polyneuridine 0 10
Polyneuridine AND antioxidant activity 0 0
Polyneuridine AND anticholinesterase activity 0 0
Polyneuridine AND Alzheimer’s disease 0 0
Fonte: Elaborado pelos autores com dados da Web of Science
Na base de dados Web of Science foi encontrado 10 artigos associados à palavra-chave
polyneuridine onde a primeira publicação relatava sobre a descoberta, pela primeira vez, do
alcaloide polineuridina na espécie vegetal Aspidosperma polyneuron por Antonaccio et al. (1962).
Essa espécie vegetal é nativa das florestas brasileiras, mas está em extinção devido à sua intensa
exploração (MAZAROTTO et al., 2020).
Figura 1- Estrutura química da polineuridina

Fonte: ANTONACCIO et al., 1962.


A pesquisa desenvolvida por Guimarães et al. (2012) fazia alusão ao gênero Aspidosperma
com o objetivo de revisar dados até o ano de 2011 de RMN de 1H e 13C e descrever o esqueleto de
35 alcaloides indólicos plumeranos diferentes e destacar as principais diferenças espectrais entre os
mesmos.
Uma pesquisa desenvolvida por Coatti et al. (2015) menciona a espécie Aspidosperma
polyneuron em um estudo, o qual foi feita uma avaliação da citotoxidade, da genotoxicidade e a
análise da expressão gênica via qRT-PCR em células humanas HepG2 do alcaloide aspidospermina
mostrando que o mesmo apresenta citotoxicidade a partir de 75 μM, genotoxicidade a partir de 50
μM e não havendo modulação significativa dos genes GSTP1 e GPX1 (metabolismo xenobiótico);
CAT (estresse oxidativo); TP53 e CCNA2 (ciclo celular); HSPA5, ERN1, EIF2AK3 e TRAF2
(estresse do retículo endoplasmático); CASP8, CASP9, CASP3, CASP7, BCL-2, BCL-XL BAX e
BAX (apoptose); e PCBP4, ERCC4, OGG1, RAD21 e MLH1 (reparo de DNA).
A espécie vegetal Aspidosperma polyneuron foi destaque em um estudo realizado por
Alzate-Marin et al. (2011) com o objetivo de fornecer informações para a conservação ex situ desse
vegetal que está na lista vermelha de espécies ameaçadas de extinção como importante recurso
genético. Ramos et al. (2011) publicou um estudo que fornece um novo conjunto de microssatélites
locos para Aspidosperma polyneuron podendo ser utilizado para estimar parâmetros genéticos,
como por exemplo, a diversidade genética, estrutura populacional, fluxo gênico e sistemas de
reprodução.
Um estudo publicado por Celloto et al. (2012) , os quais utilizaram células de Klebsiella
oxytoca isoladas da rizosfera de Aspidosperma polyneuron imobilizadas por adsorção em diferentes
matrizes inorgânicas com intuito de produzir ácido-indol-3-acético que se trata da auxina que é
responsável pelo crescimento da planta. As células imobilizadas apresentaram após 90 dias e
armazenadas a 4º C ligeira redução da produção de ácido-indol-3-acético sem perda significativa da
atividade.

3.2 Periódicos

Podemos perceber pelo gráfico abaixo que poucos periódicos encontrados na base de dados
Web of Science publicaram sobre a polineuridina deixando cristalina a existência de pouquíssimos
estudos sobre esse alcaloide indólico.

Figura 2 – Periódicos e o número de publicações publicadas sobre o alcaloide polineuridina

Fonte: Elaborado pelos autores com dados da Web of Science

3.3 Instituições de pesquisa

A figura abaixo mostra as únicas instituições que desenvolveram pesquisas científicas sobre
a polineuridina, onde podemos observar que todas as instituições são internacionais.
Figura 3 – Instituições de pesquisa que publicaram sobre o alcaloide polineuridina

Fonte: Elaborado pelos autores com dados da Web of Science

3.4 Trabalhos publicados e citações

O quadro abaixo menciona os únicos trabalhos com uma quantidade moderada de citações,
encontrados na base de dados Web of Science. Durante a leitura das pesquisas pode-se perceber a
falta de pesquisas sobre o alcaloide polineuridina no âmbito da caracterização físico-química,
aplicabilidade farmacológica e biotecnológica.
Quadro 2 – Trabalhos publicados sobre a polineuridina e o número de citações

Título Nº de citações
Polyneuridine, a new alkaloid from aspidosperma polyneuron and some observations on mass 140
spectra of indole alkaloids ( ANTONACCIO; PEREIRA; GILBERT et al. 1962)
Degradation de la vincamedine et configuration absolue des alcaloides apparentes - vincamajine, 39
akuammidine, polyneuridine, voachalotine et macusine a alcaloides des pervenches (JANOT;
GOSSET; LEMEN et al., 1962).
Polyneuridine aldehyde esterase - an unusually specific enzyme involved in the biosynthesis of 22
sarpagine type alkaloids (PFITZNER; STOCKIGT, 1983).
Characterization of polyneuridine aldehyde esterase, a key enzyme in the biosynthesis of sarpagine 23
ajmaline type alkaloids (PFITZNER; STOCKIGT, 1983).
The gene encoding polyneuridine aldehyde esterase of monoterpenoid indole alkaloid biosynthesis 54
in plants is an ortholog of the alpha/beta hydrolase super family ( DOGRU; WARZECHA;
SEIBEL et al., 2000)
Potential active-site residues in polyneuridine aldehyde esterase, a central enzyme of indole 14
alkaloid biosynthesis, by modelling and site-directed mutagenesis (MATTERN-DOGRU; MA;
HARTMANN et al. 2002).
Enantiospecific Total Synthesis of the Important Biogenetic Intermediates along the Ajmaline 40
Pathway, (+)-Polyneuridine and (+)-Polyneuridine Aldehyde, as well as 16-Epivellosimine and
Macusine A (YIN; KABIR; WANG et al. 2010).
First enantiospecific Total Synthesis of the Important Biogenetic Intermediates along the Ajmaline 15
Pathway, (+)-Polyneuridine and (+)-Polyneuridine Aldehyde, as well as 16-epi-vellosimine and
Macusine A ( YIN; KABIR; WANG et al., 2010).
Polyneuridine aldehyde: structure, stability overviews and a plausible origin of flavopereirine 5
(AHAMADA; BENAYAD; POUPON et al. 2016).
Biosynthetically Relevant Reactivity of Polyneuridine Aldehyde (TURPIN; POUPON; ERWAN, 0
JULLIAN et al. 2020).
Fonte: Elaborado pelos autores com dados da Web of Science

3.6 Agências financiadoras

As agências financiadoras de pesquisas com interesse no alcaloide polineuridina, de acordo


com a base de dados Web of Science, são dos Estados Unidos, Alemanha e França. O Brasil possui
vasto território que acolhe a principal espécie vegetal produtora do alcaloide, a Aspidosperma
polyneuron, mas no Brasil ainda não foi feito nenhum estudo desse alcaloide indólico.

Figura 4 – Agências e o número de trabalhos financiados

Fonte: Elaborado pelos autores com dados da Web of Science

4. Conclusão

Pela quantidade de trabalhos publicados percebe-se que os estudos na literatura sobre esse
alcaloide são escassos. Pela estrutura química abordada neste artigo podemos observar que o
alcaloide polineuridina deveria ser estudado de maneira mais profunda, pois com base em pesquisas
e estudos sobre a terapia do mal de Alzheimer é possível que esse alcaloide indólico seja um
fármaco promissor para contribuir de forma satisfatória como um potente inibidor colinérgico. A
necessidade de estudos sobre esse alcaloide é urgente, ainda mais sendo o Brasil detentor da espécie
vegetal que mais produz a polineuridina, mas infelizmente a espécie vegetal Aspidosperma
polyneuron, conforme estudos abordados aqui, está na linha vermelha de extinção por conta da
exploração desenfreada da sua madeira. Conclui-se que se esse cenário de exploração continuar o
Brasil perderá um recurso genético importantíssimo de sua flora vegetal.

Referências
Barreiro EJ., Bolzani, VD. Biodiversidade: fonte potencial para a descoberta de fármacos. Química
Nova, v.32, n.3,p.679-688, 2009.

Danieli Regina Klein; Mariane Moura Andrade; Joseane Aparecida Derengoski; Edilaine
Duarte; Sandra Mara Krefta; Ana Cláudia da Silveira; Eleandro José Brun. General and silvicultura
aspects of Cordia americana, Aspidosperma polyneuron, Toona ciliata e Khaya spp. Revista de
Ciências Agroveterinária. Vol. 15. Nº 2 (2016). DOI: https://doi.org/10.5965/223811711522016155

L. D. Antonaccio, Nuno A. Pereira, B. Gilbert, H. Vorbrueggen, H. Budzikiewicz, J. M. Wilson,


Lois J. Durham, Carl. Djerassi. Alkaloid Studies. XXXIII.1Mass Spectrometry in Structural and
Stereochemical Problems. VI.2Polyneuridine, A New Alkaloid from Aspidosperma polyneuron and
Some Observations on Mass Spectra of Indole Alkaloids..Cite this: J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 11,
2161–2169.Publication Date: June 1, 1962. https://doi-
org.ez17.periodicos.capes.gov.br/10.1021/ja00870a030

GONCALVES, Endy-Ara Gouvea; CARMO, João dos Santos. Diagnóstico da doença de


Alzheimer na população brasileira: um levantamento bibliográfico. Rev. Psicol. Saúde, Campo
Grande, v. 4, n. 2, p. 170-176, dez. 2012. Disponível em:
http://pepsic.bvsalud.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2177093X2012000200010&lng=pt&
nrm=iso Acesso em 4 Jan. 2021.

PRINCE, M.; et al. World Alzheimer Report 2014. Dementia and risk reduction: an analysis of
protective and modifiable factors. Alzheimer's Disease International, v. 1, 2014.

KNAPP, M.J. KNOPMAN, D.S. SOLOMON, P.R. PENDLEBURY, W.W. DAVIS C.S. GACON,
S.L. A 30-week randomized controlled trial of high-dose tacrine in patients wich Alzheimer’s
disease. J. Am. Med. Assoc. v.271, p.992-998, 1994.

SHARMA, K. "Cholinesterase inhibitors as Alzheimer's therapeutics." Molecular medicine


reports 20.2 (2019): 1479-1487.

TOUBLET, FX et al. "Inhibiting Acetylcholinesterase to Activate Pleiotropic Prodrugs with


Therapeutic Interest in Alzheimer’s Disease." Molecules 24.15 (2019):2786.
Heloisa Alves Guimarães, Raimundo Braz-Filho, Ivo José Curcino Vieira.1H and 13C-NMR Data of
the Simplest Plumeran Indole Alkaloids Isolated from Aspidosperma Species. Molecules. 2012
Mar; 17(3): 3025–3043. Published online 2012 Mar 9. doi: 10.3390/molecules17033025

Giuliana Castello Coatti, Juliana Cristina Marcarini, Daniele Sartori, Queli Cristina Fidelis, Dalva
Trevisan Ferreira, Mário Sérgio Mantovani. Cytotoxicity, genotoxicity and mechanism of action
(via gene expression analysis) of the indole alkaloid aspidospermine (antiparasitic) extracted
from Aspidosperma polyneuron in HepG2 cells. Cytotechnology. 2016 Aug; 68(4): 1161–
1170. Published online 2015 Apr 17. doi: 10.1007/s10616-015-9874-9

Ana Lilia Alzate-Marin, Ronai Ferreira-Ramos, Marcela Guidugli, Carlos Alberto Martinez,
Moacyr Antonio Mestriner. Genetic diversity assessed in individuals
of Aspidosperma polyneuron and Cariniana estrellensis used as seed donors in an forest gene bank
BMC Proc. 2011; 5(Suppl 7): P8. Published online 2011 Sep 13. doi: 10.1186/1753-6561-5-S7-P8

Ronai Ferreira-Ramos, Mariza Monteiro, Maria Imaculada Zucchi, José Baldin Pinheiro, Carlos
Alberto Martinez, Moacyr Antonio Mestriner, Ana Lilia Alzate-Marin. Twenty four microsatellite
markers for Aspidosperma polyneuron (Apocynaceae), an endangered tree species. BMC
Proc. 2011; 5(Suppl 7): P7. Published online 2011 Sep 13. doi: 10.1186/1753-6561-5-S7-P7

Valéria R. Celloto, Arildo J. B. Oliveira, José E. Gonçalves, Cecília S. F. Watanabe, Graciette


Matioli, Regina A. C. Gonçalves. Biosynthesis of Indole-3-Acetic Acid by New Klebsiella
oxytoca Free and Immobilized Cells on Inorganic Matrices. ScientificWorldJournal. 2012; 2012:
495970. Published online 2012 May 1. doi: 10.1100/2012/495970