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RESUMO DO PAPER 2 – PARTE 2

UFAL – UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS


FAMED – FACULDADE DE MEDICINA DA UFAL
DISCIPLINA: BIOLOGIA MOLECULAR E DA CÉLULA
PROFESSOR: RODARTE
ARTIGO: ORGANELLE INTERPLAY—PEROXISOME INTERACTIONS IN HEALTH AND
DISEASE
ARTIGO (Pt): INTERAÇÃO ENTRE ORGANELAS – INTERAÇÕES PEROXISSOMAIS NA
SAÚDE E NA DOENÇA
ALUNOS: GRETTY IVANE E CARLOS FERREIRA
TURMA: MEDICINA 83A

 RESUMO
Peroxissomos são organelas membranosas multifuncionais e dinâmicas com importantes
funções no metabolismo celular de lipídeos, sendo, portanto, essenciais para a saúde e o
desenvolvimento humano. Papeis importantes dessa organela na sinalização e no bom
funcionamento dos processos celulares estão emergindo, o que os integra numa complexa rede de
compartimentos celulares que interagem entre si. Como muitas outras organelas, peroxissomos se
comunicam por meio de sítios de contato membranoso. A título de exemplo: o crescimento, o
posicionamento e o metabolismo lipídico peroxissomal dependem de contatos com o Retículo
Endoplasmático (RE).

 INTRODUÇÃO
A presença de organelas membranosas é a marca registrada das células eucarióticas. Esses
distintos compartimentos criam microambientes otimizados para promover vários tipos de reações
metabólicas necessárias à vida. Para que toda a célula funcione como uma unidade, uma interação
coordenada entre organelas especializadas precisa ocorrer. Recentes estudos têm revelado que essa
inter-relação é frequentemente mediada por contatos entre organelas, os quais permitem que as
organelas fiquem muito próximas uma da outra, tornando possível, dessa forma, a troca de
metabólitos, lipídeos e proteínas entre elas. Estudos em mamíferos e células de levedura têm
mostrado que contatos entre membrana são muito mais frequentes do que se imaginava e não se
limitam ao RE. As conexões entre organelas dependem de proteínas de interação que agem como
correntes para ligar as membranas das organelas. Apesar de estarem intimamente próximas e
interconectadas, as membranas dos sítios de contato membranal (SCM) não estão fundidas, havendo
um espaço de, em média, 20 nm de distância entre elas, de modo que não há ribossomos nessas
áreas. Estudos recentes identificaram moléculas relacionadas a SCM, as quais possuem funções
variadas, como no transporte de íons e lipídeos entre organelas, bem como no posicionamento e
divisão delas.
Peroxissomos são organelas multifuncionais e dinâmicas com um metabolismo do tipo
oxidativo, que possuem um importante papel no metabolismo de lipídeos celulares e espécies
reativas de oxigêncio (ERO). Para cumprir tais funções, essas organelas precisam interagir com
outras, como o RE, as mitocôndrias, os lisossomos, os fagossomos, as gotas lipídicas. Além disso,
também existe interação entre os peroxissomos e o núcleo, que pode involver sinalização via H2O2.
Peroxissomos (PO) de mamíferos contribuem para a quebra e a desintoxicação de ácidos graxos
(via α ou β oxidação), a síntese de fosfolipídeos, ácidos biliares e docosahexanoicos, o metabolismo
do glioxilato, o catabolismo de aminoácidos, a oxidação poliamínica e metabolismo de espécies
reativas oxigênio e nitrogênio. O processo de β oxidação peroxissomal, por exemplo, necessita de
uma rede metabólica altamente interconectada envolvendo a mitocôndria (MT) e o RE, ao passo
que a síntese de ácido biliar requer uma cooperação metabólica entre os PO, o citosol, a MT e o RE.
Já a síntese de fosfolipídeos e de ácido docosahexanoico depende da ação integrada dos POs e do
RE. Além de suas funções metabólicas, os POs também representam importantes plataformas de
sinalização intracelular que modulam processos fisiológicos e patológicos, como na imunidade, na
inflamação e na decisão do destino da célula.

3. CONTATOS E INTERAÇÕES FUNCIONAIS ENTRE PEROXISSOMOS E


MITOCÔNDRIAS

A interação entre as MTs e os POs envolve cooperação metabólica em processos como a β


oxidação de ácidos graxos, a α oxidação de ácido fitânico, a síntese de ácido biliar, a desintoxicação
de glioxilato, o balanço e a sinalização celular redox, a sinalização e o combate antiviral, bem como
a biogênese coordenada, em que proteínas centrais para o mecanismo de divisão dessas organelas
são compartilhadas. Muitas dessas proteínas encontram-se ancoradas na porção C-terminal de
proteínas de membrana. Mitocôndrias também podem contribuir para a biogênese de peroxissomos
sob certas condições experimentais. Além disso, mitocôndrias disfuncionais foram reportadas em
várias desordens peroxissomais, particularmente em hepatócitos.
Peroxissomos catalisam a β oxidação de vários substratos, como a do ácido hexacosanoico,
de ácidos graxos de cadeia longa, do ácido biliar e de ácidos dicarboxílicos. Apesar de, em seres
humanos, a β oxidação de ácidos graxos possuir dois caminhos diferentes, que pode ser tanto o do
peroxissomo como o da mitocôndria, e de alguns desses ácidos só poderem sofrer oxidação pelos
peroxissomos, os ácidos graxos de cadeia curta resultantes desse processo precisam, de qualquer
maneira, ser transportados para as mitocôndrias para serem metabolizados em CO2 e H2O. Além
disso, a acetil-coA e o NADH gerados pela β oxidação peorxissomal precisam ser direcionados para
mitocôndrias, especialmente para uma eficiente reoxidação do NADH em NAD+. O ácido fitânico,
por exemplo, só pode sofrer β oxidação peroxissomal depois que o grupo carboxílico terminal for
liberado por α oxidação, processo que depende de uma íntima ação coordenada com mitocôndrias,
que vão, por exemplo, fornecer ATP ou reoxidar o NADH.
Recentes estudos com leveduras identificaram proteínas de membrana peroxissomais (Pex34
e Pex11) e proteínas mitocondriais (Fzo1) com funções de ligação nos SCMs. O estudo também
demonstrou um papel fisiológico dos SCM entre os POs e as MTs, referente à associação entre a β
oxidação peroxissomal e a geração mitocondrial de ATP pelo Ciclo de Krebs. A Pex34
peroxissomal, por exemplo, foi associada ao transporte de Acetil-Coa do peroxissomo para a
mitocôndria e o aumento da expressão dessa proteína relacionava-se com o aumento da produção de
dióxido de carbono (CO2) na mitocôndria. O aumento da produção de CO2, entretanto, não
acontecia quando a citrato sintase era eliminada e ficava reduzido quando a acetilcarnitina
transferase era eliminada. Isso indica que a acetil-CoA peroxissomal é predominantemente
exportada para a mitocôndria por meio da conversão em citrato pela ação da citrato sintase
peroxissomal e não pela via da carnitina. Tanto a Pex34 quanto a Fzo1 provavelmente agem em
diferentes complexos de ligação nos SCMs estabelecidos entre as MTs e os POs, que possuem
diferentes funções.
Em leveduras, os peroxissomos também foram localizados adjacentes a um nicho
mitocondrial específico perto dos SCMs realizados entre as MTs e o RE, próximo de onde o
complexo piruvato desidrogenase está localizado, na matriz mitocondrial, sugerindo uma forma
tripla de junção entre organelas. Apesar disso, em mamíferos, as informações sobre os SCMs entre
os POs e as MTs ainda são poucas. Além das vias já mencionadas, as interações peroxissomo-
mitocôndria parecem ser necessárias para a biossíntese controlada de hormônios esteroides induzida
hormonalmente. Essa interação pode contribuir para o suprimento do colesterol utilizado para a
biossíntese desses hormônios.

4. CONTATOS ENTRE PEROXISSOMOS E LISOSSOMOS E TRÁFEGO DE


COLESTEROL
Apesar de menos frequente, as conexões membranais entre peroxissomos e lisossomos
(CMPL) compreendem cerca de 17% dos peroxissomos em células de mamíferos, com esse número
podendo variar a depender do estímulo, em virtude do caráter temporário dessas interações. Células
de HeLa, incubadas com LDL distribuindo lipídeos para elas, obtiveram um aumento na quantidade
de CMPLs implicando que essas conexões se formam em processos fortemente controlados com o
objetivo de realizar transferências de metabólitos específicos. A significância metabólica das
CMPLs foi detectada e associada ao transporte lisossômico deficiente de colesterol. O colesterol é
sintetizado por uma via compartilhada pelo RE, pela MT e pelo citosol, além de poder ser obtido
pela alimentação, sendo distribuído pelo LDL para as células-alvo, que, sob condições normais, é a
rota dominante para o colesterol. Após a absorção do complexo LDL-lipídeo pelos receptores LDL
da membrana plasmática, esse complexo é liberado pela ação de lipases ácidas e direcionado para o
RE para ser distribuído a diferentes membranas subcelulares. A deleção de um número considerável
de genes peroxissomais conduziram à acumulação de colesterol em lisossomos, o que indica que
peroxissomos podem estar envolvidos nesse sistema de transporte celular de colesterol. Somado a
isso, demonstrou-se que a Syt7 de lisossomos (LOs) formam interações específicas com o PI(4,5)P2
das membranas peroxissomais e é necessário para o transporte funcional de colesterol de LOs para
os POs. Apesar disso, deve-se levar em consideração que alguns dos aspectos técnicos ainda são
motivo de debate, como o uso de “anti-SKL-antibodies” (bloqueadores de aticorpos serina-lisina-
leucina) para reduzir a atividade peroxissomal. De acordo com essas descobertas, propôs-se uma
nova rota para o transporte intracelular de colesterol em que, após a importação e a hidrólise
lisossomais, esse colesterol é ligado a proteínas (NPC1, NPC2) e, posteriormente levadas a
peroxissomos por meio dos CMPLs. Nos peroxissomos, o colesterol pode ser incorporado à
membrana peroxissomal ou redistribuído para outras organelas, como o RE, através de outra zona
de contato entre organelas. Como os peroxissomos também realizam os últimos passos da formação
de ácido biliar, eles podem servir como um centro sensorial que regula a distribuição intracelular de
colesterol. De fato, a diminuição dos níveis de colesterol celular após a eliminação da proteína
ABCD5 de interligação entre POs e RE pode apontar para uma importante constatação acerca do
tráfico de colesterol. Mutações na proteína VAPB foram associadas à Esclerose Lateral Amiotrófica
(ELA), já que pacientes portadores da doença que possuem uma mutação nessa proteína possuem
níveis de colesterol aumentados, o que, especula-se, pode ser causado pelo aumento dos contatos
entre peroxissomos e RE. Apesar disso, são necessários mais estudos sobre o possível papel das
interações retículo-peroxissomais na patogênese da ELA.
Proteínas que conduzem ativamente colesterol de lisossomos para peroxissomos ainda não
foram identificadas, embora seja possível que proteínas STARDs, OSBPs e OSRPs possam estar
envolvidas nesse tráfico não vesicular. Um recente estudo, procurou por reguladores enzimáticos de
cinases de phosphatidylinositol phospate (PIP), que produzem PI(4,5)P2 a partir de PI(4,5)P, usando
uma abordagem via RNAinibidor. A deleção de uma só enzima, a PIP4K2A, induziu o acúmulo
lisossomal de colesterol e reduziu a formação de CMPLs por meio da diminuição dos níveis de
PI(4,5)P2. Por meio de uma ensaio in vitro de reconstituição de CMPLs, notou-se que PIP4K2A
precisa residir especificamente nos peroxissomos para gerar PI(4,5)P2. Entretanto ainda é necessário
se esclarecer se a proteína é importada para os peroxissomos ou se ela se localiza em pontos
específicos de ligação à elementos na superfície externa da membrana peroxissomal.
Com relação a esse potencial papel no transporte intracelular de colesterol, questionou-se se
a homeostase celular do colesterol é perturbada em desordens peroxissomais e pesquisadores
encontraram uma acumulação substancial de colesterol nos fibroblastos em casos de
adrenoleucodistrofia e de síndrome de Zellwger. Embora isso pudesse ser explicado por um
malfuncionamento geral do funcionamento do metabolismo peroxissomal, a acumulação de
colesterol na deficiência da proteína ABCD1 permanece inexplicada. Contudo, a redução de
CMPLs após a deleção da ABCD1 é consistente com o aumento de colesterol em células de
pacientes, tecidos de ratos geneticamente modificados e células silenciadas.
Pesquisadores também observaram um acúmulo de lisossomos justapostos a peroxissomos
nas camadas paranodais de axônios em células de Schwann/Oligodendrócitos e em modelos
peroxissomais genéricos de ratos geneticamente modificados. Esses lisossomos colocalizados com
agregados de gangliosídeos enriquecidos com Ácidos Graxos de Cadeia Muito Longa (VLCFA)
sugerem uma ruptura da interação entre o catabolismo lipídico peroxissomal e lisossomal. Assim, a
interação entre POs e LOs parece incluir a troca de muitos metabólitos lipídicos entre ambas
organelas o que pode resultar em uma desregulação geral da formação dos CMPlLs. Além disso, o
acúmulo de lisossomos não funcionais em paralelo ao decréscimo de peroxissomos foi relatado
depois da supressão do fator de fissão peroxissomal e mitocondrial FIS1 em condrócitos. A deleção
dessa proteína, resultando em um metabolismo lipídico perturbado, foi ainda acompanhado por
desregulação da função de direcionamento peroxissomal de micro-RNAs, indicando que a interação
entre POs e LOs podem ser reguladas em diferentes níveis. Sendo assim a acumulação inesperada
de colesterol em células deificentes de ABCD1 podem ser uma reposta secudária à uma interação
lisossomo-peroxissomal não funcional, o que representa um fenótipo semelhante à doença de
armazenamento lisossomal. Em relação a isso, somado aos contatos mitocondriais e reticulares
(RE), os Contatos Membranais Lisossomo-Peroxissomais surgem como uma rede de interação
complexa e rigidamente regulada para promover estabilidade, que requer mais pesquisas para que
seus componentes moleculares individuais e suas vias regulatórias, sejam decifrados, com o
objetivo de se entender os papeis dessa interação na complicada patologia das desordens
peroxissomais.

5. CONTATOS E INTERAÇÕES FUNCIONAIS ENTRE PEROXISSOMOS E GOTAS


LIPÍDICAS

Gotas Lipídicas ou Lipid Droplets são organelas dinâmicas que contribuem para o armazenamento
de lipídeos neutros como os triacilglicerois e os éster de esterol. Análises realizadas demonstraram
que cerca de 10% das gotas lipídicas realizam contato com peroxissomos. Curiosamente, a fração
de contatos entre os peroxissomos e as gotas lipídicas diminuíram (e aqueles entre os lisossomos e
as gotas lipídicas aumentaram) depois de um tratamento com excesso de ácido oleico. Isso é,
provavelmente, devido a maior digestão lisossomal de gotas lipídicas que ocorre quando há excesso
de ácido oleico. A interação entre os peroxissomos e as gotas lipídicas pode unir lipólise mediada
por gotas lipídicas com a β-oxidação peroxissomal de ácidos graxos e, além disso, lipídeos grados
por peroxissomos podem entrar em gotas lipídicas. Leve-se em consideração, ainda, que a
deficiência de β-oxidação peroxissomal ou mesmo a perda dos próprios peroxissomos tem sido
associadas a gotas lipídicas de maiores e com alterações em seu número.
Em leveduras, peroxissomos formam sítios de contato muito íntimos com gotas lipídicas
chamados de pexopodia. Essas estruturas protrudem para o núcleo das gotas lipídicas (GLs) e são
ricos em componentes do maquinário da β-oxidação, indicando que eles podem estimular a quebra
de lipídeos neutros e a transferência de ácidos graxos da gota para o peroxissomo. Embora existam
vários relatos acerca da interação entre os POs e as GLs, o conhecimento sobre as proteínas
relacionadas com essa conexão ainda são escassos. Procedimentos em leveduras revelaram que
proteínas que se localizam em GLs interagiam com várias proteínas peroxissomais, porém novas
investigações são necessárias para se saber se essas proteínas, de fato, constituem-se como
comunicantes. Curiosamente, em leveduras, GLs e POs recém-formados permanecem associados
aos subdomínios conservados do RE, sugerindo uma ligação entre GLs e a biogênese de
peroxissomos.
Recentemente, descobriu-se um papel da proteína M1 Spastin, no pareamento das GLs com
os POs. Essa proteína é uma AAA ATPase ligada à membrana em gotas lipídicas e está relacionada
a paraplegia espástica. Curiosamente, essa proteína forma um complexo de ligação com o
transportador de ácidos graxos, a ABCD1, para promover os Sítios de Contato Membranal (SCMs)
entre os POs e as GLs. A interação depende de uma região de interação peroxissomal da M1
Spastin, e seu motivo hairpin N-terminal, que se insere diretamente na monocamada lipídica da GL.
Ademais, a atividade ATPase da tal proteína pode regular os SCMs entre POs e GLs, sugerindo uma
ligação para flutuações nos níveis celulares de ATP. Demonstrou-se também que o complexo M1
Spastin-ABCD1 funciona em conjunto com a ESCRT-III (complexo endossômico necessário para
transporte), proteínas IST1 (aumenta a tolerância a sódio) e CHP1B (proteína 1B multivesicular
carregada) na condução dos ácidos graxos das GLs para os POs. As proteínas de modelação
membranal IST1 e CHAMP1B são recrutadas via domínio da M1 Spastin MIT (trafico e interação
de microtúbulos) e pode facilitar o tráfico de ácidos graxos por meio da modificação da morfologia
da membrana das GLs. O tráfico de ácidos graxos para os POs mediados por Spastin também
previne a acumulação de lipídeos peroxidados em GLs. Todas essas descobertas podem ajudar a
clarear a potogênese de doenças associadas com um metabolismo de gorduras deficientes em gotas
lipídicas e peroxissomos.

6. CONTATOS E INTERAÇÕES FUNCIONAIS ENTRE PEROXISSOMOS E ENTRE


PEROXISSOMOS E A MEMBRANA PLASMÁTICA

Estudos em células vivas revelaram que peroxissomos, que frequentemente movem-se pelos
microtúbulos na célula, também interagem com outros peroxissomos em contatos temporários ou
duradouros. O papel fisiológico dessa interação ainda é desconhecido, porém contatos entre
peroxissomos podem promover eficiente troca de metabólitos (como H2O2 e outros EROs) e
prevenir vazamentos. Sobre isso, pode ser especulado que muitas interações entre peroxissomos são
parte de um sistema de sinalização celular que monitora a distribuição e o estado dos peroxissomos,
garantindo a manutenção da população peroxissomal, Os mecanismos peroxissomais que permitem
a interação entre peroxissomos ainda não foi esclarecida.
Celulas de leveduras em brotamento sempre retem alguma fração da população de organelas
da célula-mãe e a retenção de organelas requer SCMs/comunicantes entre as organelas. Inp1 e Pex3
interligam peroxissomos ao córtex do RE, promovendo uma herança coordenada. Esses resultados
sugeriram que peroxissomos interagem indiretamente com a membrana plasmática através do
córtex do RE. Evidencias de uma interação direta entre peroxissomos e a membrana plasmática
foram contatadas recentemente. Entretanto, mais escla recimento é necessário para se constatar se
essas interações também dependem de Inp1 e Pex3, ou envolvem outras proteínas de conexão.
Essas interações entre peroxissomos e a membrana plasmática, contudo, não foram relatadas em
células animais ou humanas.

7. PERSPECTIVAS

Peroxissomos não podem funcionar como entidades isoladas. Como o metabolismo deles
requer cooperação e troca de metabólitos com outras organelas, eles são integrados numa complexa
rede de interação entre organelas, sobre a qual paulatinamente se constatam mais informações. Os
mecanismos moleculares e os componentes de ligação que medeiam contatos peroxissomos-
reticulares foram recentemente identificados em células de mamíferos. Além disso, papeis
importantes na expansão/biogênese, mobilidade, posicionamento e no metabolismo lipídico de
membranas peroxissomais têm sido revelados. Novos estudos certamente ampliaram ainda mais os
conhecimentos acerca da fisiologia e dos componentes que participam das interações
interoganelares. Comunicantes, os tethers, frequentemente, possuem funções adicionais em sítios de
contato, tal como na transferência de metabólitos. Questões importante são como as células utilizam
os SCMs para regularem o funcionamento celular e sobre como e se de fato o número de SCMs
mudam sob diferentes condições fisio(pato)lógicas. O desmembramento dos contatos
interorganelares têm sido associados à doenças, como a neurodegeneração, e mais informações
dentro desse campo devem ser estabelecidas. O diagnótico de doenças relacionadas com interações
entre organelas é um desafio, já que, provavelmente, nesses casos, os sintomas são complexos e não
bem caracterizados, uma vez que proteínas de pareamento podem ser redundantes e atuar em
múltiplos complexos proteicos. Com relação aos peroxissomos e seu papel central no metabolismo
celular, sugere-se que a perda de SCMs prejudica o funcionamento ideal dessa organela. Apesar
disso, como já foi dito, ainda é muito difícil estabelecer diagnósticos funcionais em pacientes
utilizando esse pressuposto, já que alguns exames podem não ser sensíveis o suficiente. Também se
sugere que contatos interorganelares, e sua interação dinâmica, influenciam o desenvolvimento de
desordens comuns e relacionadas à idade, como doenças neurodegenerativas. O maior
conheciemnto sobre esses contatos pode conduzir a abordagens terapêuticas que permitiriam o
combate de doenças nerodegenerativas por meio de uma modulação e direcionamento mais
específicos dos complexos de ligação. Para que isso seja alcançado é necessária uma integração das
áreas de pesquisa. De qualquer forma, o estudo das interações enre organelas e seus sítios de ligação
é interessante e extremamente importante para que conheçamos um pouco mais acerca da saúde e
da doença humana, bem como da sua biologia celular.

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