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14/12/2020 UNINTER - FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA
AULA 2

Profª Deborah Galvão Coelho da Silva

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CONVERSA INICIAL

Nesta aula, iremos abordar as principais características das dislipidemias e quais os tratamentos

disponíveis utilizados na clínica.

M. Santos, 62 anos. Em um de seus exames de rotina, descobriu que estava com seus níveis de
colesterol alterados. O médico recomendou a prática de atividades físicas, dieta equilibrada e

sinvastatina 40 mg/dia, no entanto, M. Santos resolveu continuar do jeito que estava, pois não sentia

nenhum desconforto por conta disso. Com o passar do tempo, alguns sintomas foram aparecendo e
causaram preocupação. Aceleramento do batimento cardíaco, falta de ar, fadiga e dor torácica foram

algumas de suas queixas durante o atendimento de emergência.

Diante desse caso, qual a consequência da não adesão ao tratamento pelo paciente?

DISLIPIDEMIAS

Dislipidemias são distúrbios do metabolismo das lipoproteínas, incluindo superprodução ou

deficiência de lipoproteínas. Esses distúrbios podem se manifestar pela elevação das concentrações

séricas de colesterol total, lipoproteína de baixa densidade (LDL), triglicerídeos e diminuição da

concentração da lipoproteína de alta densidade (HDL). Além de causas genéticas, outros fatores

influenciam esse distúrbio lipídico, incluindo superprodução de colesterol, consumo excessivo de

bebida alcoólica, doença renal crônica, obesidade, diabetes mellitus, uso de medicamentos e hábitos

alimentares, entre outros.

De modo geral, esses distúrbios lipídicos são classificados em duas maneiras, com base no nível
de colesterol do paciente afetado. As classificações são as seguintes: fenótipo, quando o distúrbio

lipídico está presente devido ao aumento dos níveis lipídicos no corpo; e etiológico, devido a razões

genéticas (histórico familiar).

Os tipos mais comuns de dislipidemia são:

Aumento de colesterol (hipercolesterolemia);

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Aumento de triglicerídeos (hipertrigliceridemia).

Mas qual é a diferença entre colesterol e triglicerídeos?

O colesterol é um tipo de lipídeo proveniente de duas fontes: o organismo produz uma parte e a

outra é adquirida da alimentação, por exemplo, carne, aves e laticínios integrais contêm colesterol,

chamado colesterol dietético. O colesterol circula no sangue e, à medida que os níveis aumentam na

circulação sanguínea, aumenta também o risco para a saúde. Já os triglicerídeos têm sua síntese no

fígado, enquanto o armazenamento ocorre nas células adiposas (tecido adiposo).

A glicose é a principal fonte de energia em nosso corpo, mas quando há um baixo nível de

glicose no sangue, as moléculas de lipídios e principalmente os triglicerídeos começam a queimar e

fornecer energia. Embora forneça mais energia, ter um alto nível de triglicerídeos no sangue pode

aumentar o risco de doenças cardíacas. Assim, altos níveis de triglicerídeos na circulação sanguínea

podem causar aterosclerose, doenças cardíacas, entre outras.

Embora a dislipidemia seja considerada multifatorial, os sintomas são na maioria das vezes

comuns, não havendo diferenciação sintomática entre hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia.

Alguns autores chamam de doença silenciosa por ser assintomática e passar despercebida pelos

pacientes, sendo necessário um diagnóstico clínico e bioquímico.

TEMA 1 – LIPOPROTEÍNAS

Colesterol e triglicerídeos são moléculas gordurosas. Devido a essa característica, não são

capazes de circular facilmente na corrente sanguínea. Para que o colesterol e os triglicerídeos

circulem no sangue, geralmente são necessárias proteínas que tornam o colesterol e os triglicerídeos

mais solúveis. Esse complexo lipídico e proteico é referido como lipoproteína. Existem cinco tipos

diferentes de lipoproteínas no sangue e elas são geralmente classificadas de acordo com sua

densidade. Os principais tipos de lipoproteínas analisadas em um painel lipídico incluem

lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e

lipoproteínas de alta densidade (HDL).

1.1 VLDL

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Essas lipoproteínas consistem em triglicerídeos principais, algumas moléculas de colesterol e

menos proteína. Quanto mais gordura uma lipoproteína contém, menor a densidade. Nesse caso, o

VLDL é menos denso que a maioria das lipoproteínas devido à sua alta composição lipídica. O VLDL é

produzido no fígado e é responsável por fornecer triglicerídeos às células do corpo, o que é

necessário para os processos celulares. À medida que os triglicerídeos são entregues às células, o

VLDL é constituído por menos gordura e mais proteínas, deixando o colesterol na molécula. À medida

que esse processo ocorre, o VLDL se tornará uma molécula de LDL.

1.2 LDL

O LDL consiste em mais colesterol do que triglicerídeos e proteínas. Por conter menos lipídios e

mais proteína em comparação com o VLDL, sua densidade é maior. O LDL é responsável por

transportar o colesterol para as células que precisam dele. Níveis elevados de LDL estão associados a

um risco aumentado de doença cardiovascular, por isso também é conhecido como colesterol “ruim”.

1.3 HDL

Comparado ao LDL, o HDL consiste em menos colesterol e mais proteína, tornando essas

lipoproteínas as mais densas. O HDL é produzido no fígado e no intestino. É responsável por

transportar o colesterol das células de volta ao fígado. Por esse motivo, o HDL também é considerado

o colesterol “bom”.  Existem outras lipoproteínas que também funcionam no transporte de gorduras

para as células, mas não são comumente medidas em um painel lipídico de rotina.

Quilomícrons: essas lipoproteínas são as menos densas dentre todas as lipoproteínas. Essas

moléculas são compostas principalmente de triglicerídeos e uma pequena quantidade de

proteína. Os quilomícrons são responsáveis pelo transporte de lipídios do trato intestinal para

as células do corpo.

Lipoproteína de densidade intermediária (IDL): essas lipoproteínas são menos densas que as

moléculas de LDL, mas mais densas que as partículas de VLDL. Como os triglicerídeos do VLDL

são decompostos pelas células que precisam dele, a partícula se torna mais densa devido à

mudança na proporção de lipídios para proteínas. Isso resulta na conversão de VLDL em IDL. À

medida que triglicerídeos e colesterol são entregues a mais células do corpo, o IDL será

gradualmente convertido em LDL.

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TEMA 2 – HIPERCOLESTEROLEMIA

Cerca de 75 a 80% do colesterol circundante na corrente sanguínea é proveniente de síntese

hepática. No fígado, o colesterol tem três destinos principais: conversão em ácidos biliares, passagem

para a corrente sanguínea (transportado por lipoproteínas) e inserção na membrana plasmática.

Apenas 25% do colesterol no sangue provém da dieta, mas dietas ricas em gordura aumentam a

produção de colesterol no fígado e os níveis de colesterol no sangue.

O nível normal de colesterol no sangue é um número derivado de análises laboratoriais. O

normal ou desejável é definido como menos de 200 mg de colesterol por decilitro de sangue

(mg/dL). O colesterol no sangue é considerado limítrofe quando está na faixa de 200 a 239 mg/dL,

sendo considerado elevado com valores iguais ou superiores a 240 mg/dl.

A hipercolesterolemia aumenta o risco de doenças cardíacas. Níveis elevados de colesterol

circulante fazem com que depósitos se formem dentro dos vasos sanguíneos. Esses depósitos,

chamados placas, são compostos de gorduras depositadas na corrente sanguínea. Quando os

depósitos se tornam suficientemente grandes, eles impedem a passagem do sangue, reduzindo o

fluxo sanguíneo pelos vasos, provocando a formação de ateromas e, consequente, resultando no

processo de doença chamado aterosclerose. Se isso acontecer nas artérias que suprem o coração,

ocorrerá um ataque cardíaco. Se isso ocorrer no cérebro, o resultado é um acidente vascular cerebral,

em que uma porção do tecido cerebral morre. A aterosclerose causa mais mortes por doenças

cardíacas do que qualquer outra condição.

TEMA 3 – HIPERTRIGLICERIDEMIA

A hipertrigliceridemia pode resultar de uma variedade de causas. A hipertrigliceridemia leve a

moderada ocorre geralmente como parte da síndrome metabólica, podendo ser o resultado de
múltiplas mutações genéticas em um indivíduo ou família e pode ser secundária a várias doenças e

medicamentos.

O nível sérico de triglicerídeos reflete a concentração das lipoproteínas ricas em triglicerídeos

(VLDL e quilomícrons). VLDL (lipoproteína de densidade muito baixa) e quilomícrons tornam-se

relativamente enriquecidos com colesterol, uma vez que o núcleo de triglicerídeos é hidrolisado nos

tecidos periféricos. Aparentemente, as lipoproteínas remanescentes ricas em triglicerídeos, em

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oposição às lipoproteínas ricas em triglicerídeos muito grandes, podem ser aterogênicas. Embora o

triglicerídeo em si não seja encontrado nas placas ateroscleróticas, acredita-se que o conteúdo de

colesterol das lipoproteínas ricas em triglicerídeos possa contribuir para o desenvolvimento da placa.

Além disso, a lipólise de lipoproteínas ricas em triglicerídeos produz ácidos graxos livres, lisolecitina e

outros lipídios reativos que podem ter efeitos pró-inflamatórios e pró-coagulantes.

O nível plasmático de triglicerídeos é um biomarcador independente bem estabelecido de risco

de doença cardiovascular, e as lipoproteínas ricas em triglicerídeos têm propriedades aterogênicas. O


triglicerídeo prediz doenças cardiovasculares em uma ampla gama de circunstâncias. Sua associação

com o risco de doença cardiovascular é parcialmente atenuada pelo ajuste do colesterol HDL, com o
qual está moderadamente correlacionado.

Certos medicamentos, como corticoides, betabloqueadores e estrogênios, podem aumentar os

níveis de triglicerídeos no sangue. Os triglicerídeos mudam drasticamente em resposta às refeições,


aumentando em até 5 a 10 vezes mais que os níveis de jejum, poucas horas depois de comer. Mesmo

os níveis de jejum variam consideravelmente no dia a dia. Portanto, alterações modestas nos
triglicerídeos de jejum medidos em dias diferentes não são consideradas anormais.

De modo geral, a maioria das pessoas com hipertrigliceridemia ou altos níveis de triglicerídeos

não apresenta sintomas e o único meio de descobrir um nível alto de triglicerídeos é por meio de
exames de sangue. No entanto, em casos raros, uma pessoa pode ter um nível extremamente alto de

triglicerídeos (acima de 1.000 mg/dL) sustentado ao longo do tempo e experimentar repetidas crises
de pancreatite aguda. Alguns dos sinais e sintomas incluem dor na região superior da área do

estômago, que se desenvolve repentinamente e depois piora gradualmente, seguida de febre,


náusea, vômito e, em alguns casos, icterícia.

TEMA 4 – TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

O manejo das dislipidemias é parte importante das estratégias de prevenção de doenças

cardiovasculares, sendo o tratamento de escolha muitas vezes dependente de idade e sinais/sintomas


das pessoas afetadas. Em alguns casos, é iniciado com a prática de atividade física, perda de peso,
mudança no estilo de vida e hábitos alimentares. No entanto, alguns estudos sugerem que apenas

cerca de 10%-20% do nível de colesterol é reduzido com a mudança nessas práticas, sendo
necessário a intervenção do tratamento farmacológico associado a todos esses hábitos.

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Atualmente, encontram-se disponível cinco classes de agentes terapêuticos para o tratamento

dos distúrbios do metabolismo dos lipídios. Três dessas classes (inibidores da síntese de colesterol,
sequestradores de ácidos biliares e inibidores da absorção de colesterol) exercem efeitos

relativamente bem definidos sobre o metabolismo dos lipídios. Outras duas classes (fibratos e
niacina) apresentam atividades bem definidas; no entanto, seus mecanismos moleculares de ação são

distintos e estudados até hoje. Os inibidores da síntese de colesterol (inibidores da HMG-CoA


redutase, também conhecidos como estatinas) são os mais utilizados devido a sua eficácia

comprovada na redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares. Embora esses fármacos


sejam distintos em mecanismos de ação, muitas vezes são utilizados em combinação visando tratar

causas especificas de dislipidemias.

4.1 ESTATINAS

Esses medicamentos inibem competitivamente a enzima HMG-CoA redutase, enzima essa que
sintetiza o colesterol no fígado. O bloqueio dessa enzima leva a um aumento da expressão dos

receptores hepáticos de LDL e maior captação de LDL colesterol no plasma. A produção de


lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL), precursora do LDL, diminui, o efeito final é a redução

no colesterol LDL de 20 a 60%, acompanhada de reduções menores no triglicerídeo plasmático e um


pequeno aumento no colesterol HDL.

Alguns desses fármacos estão descritos na Tabela 1.

Tabela 1 – Doses (mg) de estatinas necessárias para obter várias reduções no colesterol das
lipoproteínas de baixa densidade dos valores basais

  20-25% 26-30% 31-35% 36-40% 41-50% 51-55%

Atorvastatina - - 10 20 40 80

Pitavastatina   1 2 4    

Pravastatina 10 20 40      

Rosuvastatina - - - 5 10 20,40

Sinvastatina - 10 20 40 80  

Fonte: Brunton; Hillal; Bjorn, 2018.

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O efeito adverso mais importante das estatinas é a miopatia, acompanhada de dores musculares,
cansaço, rigidez, câimbra, fraqueza etc. Em casos raros, pode ocorrer rabdomiólise grave, levando a

danos renais fatais.

4.2 INIBIDORES DA ABSORÇÃO DE ÁCIDOS BILIARES

As trocas aniônicas resinas colestiramina e colestipol ligam os ácidos biliares contendo colesterol

no intestino, produzindo um complexo insolúvel que impede a reabsorção. Isso resulta em aumento
da oxidação hepática do colesterol em ácidos biliares, excreção fecal de colesterol e atividade do
receptor de LDL. Esses agentes diminuem os níveis de colesterol LDL em até 20%. Eles podem ser

uma boa escolha em pacientes com doença hepática, pois não afetam o metabolismo hepático,
podendo ser também uma boa opção em pacientes jovens e mulheres em idade fértil. As resinas de

ligação ao ácido biliar podem causar um aumento nos níveis de triglicerídeos. Os efeitos colaterais
incluem constipação, desconforto abdominal, flatulência, náusea, inchaço e azia.

4.3 INIBIDORES DA ABSORÇÃO DE COLESTEROL

O ezetimiba é o primeiro dos inibidores da absorção de colesterol, uma nova classe de drogas
modificadoras de lipídios, que inibe fortemente a absorção de colesterol biliar e dietético do intestino

delgado sem afetar a absorção de vitaminas lipossolúveis, triglicerídeos ou ácidos biliares. A


ezetimiba localiza-se na borda da escova dos enterócitos do intestino delgado e reduz a captação de

colesterol nos enterócitos. Isso tem o efeito de inibir a absorção do colesterol, mantendo o colesterol
no lúmen intestinal, permitindo que seja excretado.

4.4 FIBRATOS

Os fibratos são fármacos que agem a partir da estimulação dos receptores nucleares PPAR-alfa

(peroxisome proliferator-activated receptor alfa), que modulam a transcrição de múltiplos genes


envolvidos no metabolismo lipídico. Isso faz com que haja o aumento da produção e ação da enzima

lípase lipoprotéica (LPL) e redução da apoproteína CIII (Apo CIII), que são responsáveis por estimular
a lipólise dos triglicerídeos VLDL e dos quilomícrons.

Embora incomum, o principal efeito adverso é a rabdomiólise, ocasionando insuficiência renal

associada à excreção de proteínas musculares pelos rins. É contraindicado para pacientes que já

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apresentem o comprometimento do sistema renal e também pacientes etilistas, por apresentarem

predisposição a hipertrigliceridemia.

4.5 NIACINA

A niacina (vitamina B3) em doses de 1.500 a 3.000 mg/dia reduz o triglicerídeo em cerca de 15%
a 40%, diminuindo sua síntese através da inibição da enzima DGAT 2 do fígado. Os principais efeitos

adversos incluem hepatotoxicidade, tolerância à glicose diminuída e hiperuricemia. A niacina é


contraindicada em pacientes com úlcera péptica ativa.

Além desses medicamentos, frequentemente são utilizados ômega 3 em alguns casos adjunto
aos tratamentos convencionais. Os ácidos graxos ômega-3, indicados para o tratamento de

hipertrigliceridemia grave e muito grave (acima de 1.000 mg/dL), reduzem os triglicerídeos em 20% a
50% em doses de 3 a 4 g/dia de ácido eicosapentaenóico (EPA) mais ácido docosahexaenóico (DHA).

TEMA 5 – SÍNDROME METABÓLICA

A síndrome metabólica (SM) é uma combinação de problemas que podem ocorrer ao mesmo
tempo, como resistência à insulina e excesso de gordura corporal abdominal, isso significa uma

cintura que mede 102 centímetros ou mais para homens e 88 centímetros ou mais para mulheres,
colesterol elevado, com valores acima de 150 mg/dl e valores de HDL inferior a 40 mg/dl nos homens

e nas mulheres, proteína na urina, entre outros.

Essa combinação de condições aumenta o risco de doenças cardíacas, derrame e diabetes. Em


geral, as pessoas com síndrome metabólica têm pelo menos três das condições listadas.

A causa exata desse distúrbio é desconhecida, pois envolve diversos fatores. O processo de
envelhecimento, sedentarismo e sobrepeso são condições que contribuem para o desenvolvimento.

De modo geral, o diagnóstico é feito com base em exames físicos como medição da

circunferência abdominal, e avaliação bioquímica dos parâmetros de colesterol, especificamente


triglicerídeos e HDL, acompanhamento da pressão arterial e dosagem da glicemia em jejum.

O tratamento da SM é principalmente feito por meio de mudanças no estilo de vida, hábitos


alimentares e acompanhamento clínico.

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NA PRÁTICA

Retomando o caso que vimos no início desta aula e com base em tudo que discutimos a respeito
das dislipidemias e seus tratamentos, podemos concluir que a não adesão ao tratamento por parte

do paciente M. Santos pode levar a uma série de complicações tardias. Falamos que as doenças
cardíacas são consideradas muitas vezes silenciosas, pois são assintomáticas inicialmente. No entanto,

o agravamento dessas condições culmina para a ocorrência de traumas como infarto, acidente
vascular encefálico, ateroscleroses, entre outros, que comprometem a qualidade de vida do indivíduo.

FINALIZANDO

Nesta aula, vimos quais são as principais características das dislipidemias e quais suas influências

no organismo vivo. As dislipidemias são condições patológicas crônicas capazes de causar uma série
de eventos adversos em relação ao seu agravamento.  As principais terapias existentes para o

tratamento são altamente eficazes e na maioria das vezes utilizadas em associação, na intenção de se
obter melhores resultados. Pacientes que apresentam mais de uma doença, como hipertensão,
diabetes e hipercolesterolemia, são propensos a desenvolver complicações metabólicas como a SM,

devido ao agravamento dessas doenças ou tratamento ineficaz.

REFERÊNCIAS

BRUNTON, L.L; HILLAL, D.-D.; BJORN, C. K. The pharmacological basis of therapeutics. EUA:
AMGH, 2018.

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