14/12/2020 UNINTER - FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA
AULA 3

Profª Deborah Galvão Coelho da Silva

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CONVERSA INICIAL

Nesta aula, iremos abordar os aspectos fisiopatológicos da diabetes e os principais tratamentos

farmacológicos existentes para o tratamento. Já é bastante elucidado que a diabetes pode ser

desenvolvida por aspectos genéticos, assim como fatores externos como estilo de vida e hábitos
alimentares. No entanto, outros fatores influenciam diretamente no desenvolvimento da doença,

como o uso de alguns medicamentos utilizados para o tratamento de diversas doenças, assunto esse

que também iremos discutir ao longo desta aula.

TEMA 1 – DIABETES

Diabetes mellitus é uma condição crônica comum e sua prevalência está aumentando

dramaticamente em todo o mundo. A diabetes pode ser dividida amplamente em diabetes tipo 1 e

diabetes tipo 2. A diabetes do tipo 1, também conhecido como diabetes mellitus insulinodependente –

DMID – ou diabetes de início juvenil, é causada pela incapacidade do pâncreas em produzir insulina
(hormônio capaz de controlar os níveis de glicose no sangue) ou pelo organismo não ser capaz de

usar a insulina com eficiência, ou ambos. A diabetes do tipo 2, conhecida como diabetes mellitus não

insulinodependente – DMNID – ou diabetes de início na maturidade, é acompanhada tanto de

resistência à insulina (a qual precede a manifestação da doença) quanto de comprometimento da

secreção de insulina. Em ambos os casos, a diabetes pode resultar em uma série de complicações à

saúde, incluindo doenças cardíacas, renais, cegueira e amputação de membros inferiores. É

frequentemente associada a outras condições crônicas de saúde, como doença cardiovascular e

doença renal crônica.

Caso: senhor J. M., 65 anos, compareceu à emergência do hospital da cidade onde mora se

queixando de dor abdominal seguido de episódios de vômito, falta de ar e que aumentou o volume
de urina durante o dia. Ao ser questionado sobre seu estado de saúde, senhor J. M. informou que é

hipertenso e diabético há muitos anos e que faz uso de alguns medicamentos, e que nos últimos dias

tem tido dificuldade de manter sob controle seus níveis de glicemia pois apenas a metformina 850

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mg/dia não estava sendo suficiente, então, o médico acrescentou glicazida 30mg/dia. Informou

também que faz uso de atenolol 50 mg/dia e hidroclorotiazida 25mg/dia.

Além da diabetes claramente citada, o que mais pode estar acontecendo com o senhor J. M. que

causaria todos esses sintomas?

TEMA 2 – DIABETES MELLITUS

A diabetes mellitus é uma condição relacionada à disponibilidade e eficácia da insulina no

organismo. A diabetes tipo 1 é caracterizada por uma total falta de insulina. A diabetes tipo 2 envolve

resistência dos tecidos periféricos do corpo aos efeitos da insulina. Ambas as formas não têm o efeito

de sinalização da insulina quando o glucagon e outros sinais metabólicos estão presentes em níveis

normais ou altos. Um desequilíbrio no metabolismo dos carboidratos e seus efeitos em outras vias

metabólicas causam diabetes mellitus.

A seguir, é possível estabelecer uma comparação entre a diabetes do tipo 1 e 2 em relação a

seus aspectos patológicos e farmacológicos (Quadro 1).

Quadro 1 – Comparação entre tipos de diabetes

  TIPO 1 TIPO 2

Etiologia Destruição autoimune das células β do pâncreas Resistência à insulina, com função inadequada das
células β para compensação

Níveis de Ausentes ou insignificantes Tipicamente mais altos que o normal

insulina

Ação da Ausentes ou insignificantes Diminuída

insulina

Resistência à Não como parte da síndrome, embora possa estar Sim

insulina presente (por exemplo, em pacientes obesos)

Idade de início Tipicamente <30 anos de idade Tipicamente >40 anos de idade

Complicações Cetoacidose Hiperglicemia (podendo resultar em convulsões e

agudas coma hiperosmóticos)

Complicações Neuropatia Iguais ao Tipo 1

crônicas Retinopatia
Nefropatia
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Doença vascular periférica

Coronariopatia

Intervenções Insulina Dispõe de várias classes de fármacos, incluindo

farmacológicas insulina se outras formas de terapia não tiverem
sucesso

Fonte: Elaborado com base em Golan et al., 2014.

2.1. CRITÉRIOS DE DIAGNÓSTICO DA DIABETES MELLITUS

Existem várias maneiras de diagnosticar diabetes. A Associação Americana de Diabetes (ADA) e a

Organização Mundial da Saúde (OMS) adotam critérios para o diagnóstico da diabetes que incluem o

nível de glicose no plasma, tanto no valor da glicemia de jejum quanto no valor do teste de tolerância

à glicose, ou nos critérios de hemoglobina glicada (A1C).

Tabela 1 – Critérios para o diagnóstico da diabetes

CRITÉRIOS PARA O DIAGNÓSTICO DA DIABETES

· Sintomas de diabetes mais concentração aleatória de glicose no sangue ≥11,1 mM (200mg/dl)a ou

· Glicemia plasmática em jejum ≥ 7,0 mM (126mg/dl)b ou

· Glicemia plasmática de duas horas ≥11,1 mM (200mg/dl) durante um teste oral de tolerância à glicosec ou

· HbA1c ≥6,5%

Nota: na ausência de hiperglicemia inequívoca e descompensação metabólica aguda, esses

critérios devem ser confirmados por testes repetidos em um dia diferente.

aO termo aleatório é definido como sem levar em consideração o tempo desde a última refeição.

bO jejum é definido como nenhuma ingestão calórica por pelo menos 8 h.

cO teste deve ser realizado usando uma carga de glicose contendo o equivalente a 75 g de

glicose anidra dissolvida em água; este teste não é recomendado para uso clínico de rotina.

Fonte: Elaborado com base em Goodman, 2018.

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TEMA 3 – O PAPEL DA INSULINA NO METABOLISMO

A insulina é um hormônio que está constantemente presente em indivíduos com alimentação

saudável. É um importante sinalizador para o armazenamento de nutrientes em excesso, como

glicogênio e triglicerídeos na forma de tecido adiposo. A insulina tem como alvo principal o fígado,

tecido adiposo e músculos estriados. A síntese e liberação de insulina são estimuladas pela glicose,

mas potencializadas pelos aminoácidos. No fígado, a insulina estimula a glicogênese, a síntese de

ácidos graxos, a glicólise e a via da pentose fosfato. No tecido adiposo, a insulina estimula a captação
de glicose e ácidos graxos, bem como a síntese de triglicerídeos, também conhecida como

armazenamento de energia. Nos músculos esqueléticos, a insulina estimula a captação de glicose, a

glicogênese e a síntese de proteínas.

As células beta pancreáticas liberam insulina devido ao aumento das concentrações de glicose

no sangue. A glicose entra nessas células via GLUT2 por meio do transporte passivo. Esse

transportador de glicose possui glicose de afinidade fraca. Favorece apenas a glicose após a refeição,

quando os níveis de glicose no sangue estão altos e não em jejum. A insulina afeta o metabolismo

das células com receptores de insulina. Eles incluem os hepatócitos, adipócitos e células musculares.

3.1 DIABETES TIPO 1

A diabetes tipo 1 (DM1) é uma doença crônica caracterizada pela incapacidade do organismo de

produzir insulina devido à destruição autoimune das células beta no pâncreas. Embora o início ocorra

frequentemente na infância, a doença também pode se desenvolver em adultos.

Alguns fatores de risco conhecidos para diabetes tipo 1 incluem:

Histórico familiar.

Fatores genéticos: a presença de certos genes indica um risco aumentado de desenvolver DM1.

Idade: embora o DM1 possa desenvolver em qualquer idade, geralmente atinge crianças com

idade entre 4 e14 anos.

No DM1, o fígado é capaz de fabricar glicose, mas há apenas um estoque limitado de glicogênio.

Quando a insulina está ausente, a gliconeogênese não é controlada e os níveis de glicose no sangue

aumentam. Ao mesmo tempo, as células adiposas e musculares não conseguem absorver a glicose no

sangue através do transportador de glicose 4 (GLUT4). O corpo não pode remover a glicose no

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sangue elevada. Enquanto a glicose é muito alta no sangue, os músculos periféricos e os tecidos

adiposos sofrem de glicose. A secreção de glucagon é “desacoplada” dos níveis de glicose no sangue.

A insulina é importante na regulação da secreção de glucagon. Portanto, o glucagon sem oposição,

com hormônios contrarreguladores como catecolaminas, cortisol e hormônio do crescimento, inibe a

síntese de glicogênio. Os processos de gliconeogênese, glicogenólise e lipólise são estimulados. O

aumento da lipólise causa elevação de ácidos graxos livres na corrente sanguínea. As moléculas de

ácidos graxos são parcialmente absorvidas pelo fígado e depois incorporadas às lipoproteínas. Isso
aumenta os níveis de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e lipoproteína de baixa

densidade (LDL), que é um fator de risco para doenças cardíacas. Os corpos cetônicos são produzidos
devido à lipólise excessiva e não podem ser inibidos sem insulina. Uma condição perigosa chamada

cetoacidose pode se desenvolver se os níveis de cetona estiverem excessivamente elevados. A insulina

exógena deve ser injetada no organismo – o único tratamento disponível. Infelizmente, mesmo com

as melhores tentativas de controle, glicose e lipídios elevados danificam os tecidos e eventualmente

causam complicações médicas

3.2 DIABETES TIPO 2

Na diabetes tipo 2 (DM2), a resistência à insulina faz com que o corpo reaja como se ele não

tivesse insulina, mesmo estando presente em níveis elevados. Devido ao envelhecimento e ganho de
peso, os tecidos que antes respondiam normalmente à insulina tornam-se refratários à ação do

hormônio sendo necessário o aumento dos níveis de insulina para responder de modo apropriado.
Semelhante à diabetes tipo 1, em muitos aspectos, essa forma difere porque o fígado ainda é capaz

de fabricar glicogênio e a lipólise é controlada devido à presença de insulina. As lipoproteínas

plasmáticas geralmente são elevadas, geralmente devido à má nutrição e obesidade. A cetoacidose

geralmente não está relacionada ao DM2, mas pode ocorrer devido a outros estressores metabólicos
e, se ocorrer insuficiência pancreática, leva à diminuição da produção e secreção de insulina. O

tratamento é inicialmente por dieta, embora os antidiabéticos orais se tornem normalmente

necessários e, em último caso, a maior parte dos pacientes se beneficie de insulina exógena.

A morbidade por diabetes tipo 2 está predominantemente relacionada às suas complicações

microvasculares e macrovasculares. Pacientes com diabetes tipo 2 apresentam maior risco de

acidente vascular cerebral e doença cardiovascular, além de comprometimento renal, retinopatia e

danos nos nervos periféricos.

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3.3 CETOACIDOSE DIABÉTICA

A cetoacidose diabética é uma complicação grave da diabetes tipo 1 e, menos comumente, da

diabetes tipo 2. Ocorre quando os níveis no sangue estão muito altos e as substâncias ácidas
chamadas cetonas se acumulam em níveis perigosos no corpo. A deficiência de insulina, o aumento

de hormônios contrarreguladores de insulina, tais como o cortisol glucagon, entre outros, juntamente
com a resistência periférica à insulina levam a hiperglicemia, desidratação, cetose e desequilíbrio

eletrolítico, sendo esses diretamente relacionados à ocorrência da cetoacidose.

Os sintomas iniciais mais comuns da CAD são o aumento da sede e da poliúria, além de mal-

estar, fraqueza generalizada e sensação de cansaço, náusea e vômito (Quadro 2). O tratamento
emergencial inclui a correção da perda de líquidos com fluidos intravenosos; correção de
hiperglicemia com insulina correção de distúrbios eletrolíticos, particularmente perda de potássio;

correção do equilíbrio ácido-base.

Quadro 2 – Sintomas iniciais

Reação Sinais e sintomas

Reação Dor de cabeça, tontura, nervosismo, apreensão, tremor, transpiração excessiva, frio, pele húmida,
hipoglicêmica taquicardia, fala arrastada, lapsos de memória, confusão, convulsão.
Açúcar no sangue <60mg/dl.

Cetoacidose Sede extrema, poliúria, odor de hálito frutado, respiração de Kussmall (profunda, rápida, trabalhosa,
diabética angustiante, dispneia), pulso pulsante, membranas mucosas secas, mau turgor da pele.
(reação Nível de açúcar no sangue >250mg/dl.
hiperglicêmica)

Fonte: Elaborado com base em Pharmacology Demystified, 2006.

3.4 DIABETES INDUZIDA POR MEDICAMENTOS

Vários medicamentos têm efeitos colaterais que incluem o aumento dos níveis de glicose no

sangue. A diabetes induzida por drogas ocorre quando o uso de um medicamento específico leva ao
desenvolvimento de diabetes. Em alguns casos, o desenvolvimento de diabetes pode ser reversível se

o uso do medicamento for interrompido, mas em outros casos a diabetes induzida por
medicamentos pode ser permanente.

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A diabetes induzido por drogas é uma forma secundária de diabetes; em outras palavras,
resultante de outro problema de saúde.

Alguns dos fármacos capazes de induzir a diabetes secundária incluem os corticoesteroides,

diuréticos tiazidas, estatinas, antipsicóticos e betabloqueadores, entre outros.

TEMA 4 – HIPOGLICEMIA

A hipoglicemia é uma reação à insulina que ocorre devido ao aumento dos níveis de insulina no
soro. É mais comum em pacientes que estão recebendo insulina. Na diabetes, a hipoglicemia

geralmente é o resultado da relação entre hiperinsulinemia terapêutica e defesas deficientes contra a

redução dos níveis de glicose, o que resulta em falha autonômica associada à hipoglicemia (HAAF).

Muitos medicamentos e distúrbios podem causar hipoglicemia. Na maioria das vezes, a hipoglicemia
sintomática é devida a medicamentos utilizados no tratamento da diabetes mellitus, incluindo anti-

hiperglicêmicos orais ou insulina. Quando a hipoglicemia ocorre por outros motivos, o corpo costuma
ser altamente capaz de compensar. As causas de hipoglicemia controladas pela insulina incluem

administração exógena de insulina e qualquer coisa que incentive a secreção de insulina.

TEMA 5 – TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DIABETES MELLITUS

De modo geral, os fármacos disponíveis visam modificar a maior parte das etapas do processo

de regulação da homeostasia da glicose. As classes de fármacos disponíveis incluem: inibidores da

absorção da glicose (inibidores da α-glicosidase); preparações de insulina exógena; secretagogos da

insulina (sulfonilureias e meglitinidas); inibidores da produção hepática de glicose (biguanidas);

análogos da amilina e do GLP-1; e sensibilizadores da ação da insulina (tiazolidinedionas).

A seguir iremos ver as principais classes farmacológicas e em quais situações são aplicadas.

5.1 TRATAMENTO DIABETES TIPO 1

A estratégia farmacológica para o tratamento da DM1 consiste na administração de insulina

várias vezes ao dia, com o objetivo de obter a normoglicemia sem induzir hipoglicemia.

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No passado, a insulina para uso humano era obtida de fontes animais (por exemplo, vacas e

porcos). Com os avanços na tecnologia de DNA recombinante, agora é possível produzir grandes
quantidades de insulina com uma estrutura de aminoácidos idêntica à da insulina humana ou

modificar a sequência de aminoácidos humanos para produzir propriedades farmacodinâmicas

desejáveis.

As várias formulações de insulina diferem na rapidez de seu início de ação no tempo, desde a

injeção até o pico de ação, e na duração da ação, dependendo da natureza química da preparação
específica de insulina. Uma das dificuldades referentes ao uso da insulina consiste em evitar as

flutuações observadas nas concentrações plasmáticas e, consequentemente, na glicemia. Diferentes

formulações variam em relação ao tempo de pico de efeito e em relação à duração da ação, podendo

ser divididas em características farmacocinéticas em três grandes categorias: ação rápida,

intermediaria e prolongada.

A insulina é degradada rapidamente no trato gastrointestinal e, portanto, é administrada na

maioria das vezes por injeção subcutânea, podendo ser administrada por via intravenosa e
intramuscular em casos de emergência. O principal efeito adverso da insulina é a hipoglicemia. É

comum e, se muito grave, pode causar danos cerebrais ou morte súbita cardíaca.

5.2 TRATAMENTO DIABETES TIPO 2

As medicações costumam ser o primeiro tipo de tratamento que as pessoas com diabetes tipo 2

experimentam quando dieta e exercício sozinhos não são suficientes para manter os níveis de glicose
no sangue em uma faixa saudável. Há diversas classes que funcionam de maneiras diferentes.

A metformina é o tratamento de primeira linha em pacientes com diabetes tipo 2. Pertence à

classe das biguanidas e atua aumentando a sensibilidade à insulina hepática. Também aumenta a
captação de glicose nas células periféricas, reduz a produção hepática de glicose e ajuda na perda de

peso. A metformina pode induzir efeitos colaterais gastrointestinais, como inchaço abdominal,
cãibras, náuseas, vômitos e diarreia, que podem ser minimizados iniciando a metformina em doses

baixas. Recomenda-se cautela quando usado em pacientes com insuficiência renal ou outras
condições que podem aumentar o risco de acidose láctica, como insuficiência cardíaca aguda.

As sulfonilureias (por exemplo, gliclazida e glimepirida) são comumente usadas como agentes de

segunda linha em pacientes com diabetes tipo 2, mas também podem ser usadas como um
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tratamento de primeira linha alternativo, em vez de metformina, se o paciente não estiver acima do
peso ou for intolerante à metformina. As sulfonilureias também podem ser adicionadas à metformina

se o controle glicêmico for inadequado. As sulfonilureias atuam ligando-se a um receptor específico

nas células beta pancreáticas, levando ao aumento da secreção de insulina endógena. Os principais

efeitos colaterais das sulfonilureias são ganho de peso e hipoglicemia, e o risco é aumentado em
pessoas com insuficiência renal leve a moderada e insuficiência hepática grave

As tiazolidinedionas (por exemplo, pioglitazona) são uma terapia alternativa de segunda ou

terceira linha, embora tenham sido deixadas de lado devido seus efeitos adversos. As
tiazolidinedionas agem pelo receptor γ ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR-γ), um fator

de transcrição nuclear para diminuir a resistência à insulina e demonstrou levar a uma redução
significativa da hemoglobina glicada, tanto em monoterapia quanto quando usada em combinação

com outros medicamentos orais, como metformina e/ou sulfonilureias. As tiazolidinedionas estão
associadas a um risco aumentado de fraturas e, em alguns casos, pode levar a insuficiência cardíaca.

A terapia de reposição de insulina em alguns casos torna-se necessária em pacientes com DM2.

Os fármacos orais geralmente são continuados em pacientes que estão iniciando insulina. Pacientes
com DM2 que já tomam agentes orais podem inicialmente precisar apenas de insulina basal de ação

prolongada para melhorar seu controle glicêmico.

NA PRÁTICA

Lembra-se do senhor J. M., abordado no início desta aula? Com todos esses sintomas relatados
não ficou difícil de imaginar que estava apresentando por um episódio de cetoacidose diabética.

Além da condição propria da diabetes e sua dificuldade em controlar os níveis de glicose, ele também
faz uso de diversos medicamentos que promovem a hiperglicemia, principalmente quando utilizado
cronicamente, ou seja, uso contínuo.

FINALIZANDO

Nesta aula, conseguimos reunir as principais características fisiopatológicas da diabetes e

também os tratamentos utilizados clinicamente para seu tratamento. Embora sejam bem
estabelecidos os principais fatores envolvidos no desenvolvimento tanto da diabetes mellitus do tipo

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1 quanto tipo 2, é importante avaliar quais condições predispõe o indivíduo a desenvolver ou não a

doença, e a melhor terapia de escolha.

REFERÊNCIAS

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.

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