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Farmacologia II Mariana Quintela e João Pedro – 2016.

TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS


FISIOLOGIA DO PÂNCREAS
O pâncreas é uma glândula mista. Sua parte endócrina é composta pelas ilhotas de Langerhans, que apresenta
três tipos celulares principais:
1) Células β: compõem 60% das ilhotas e produzem insulina;
2) Células α: compõem 25% das ilhotas e produzem glucagon;
3) Células δ: são a minoria e sintetizam somatostatina.
As ilhotas são bem vascularizadas, pois precisam detectar a glicemia e dispor de sangue para drenar os hormônios
que são produzidos e liberados pelas células endócrinas do órgão.
A secreção de insulina é ativada por alguns mecanismos. O principal deles é a glicose no sangue (glicemia).
Secretina, aminoácidos (arginina, leucina) e incretinas também estimulam a liberação de insulina. A sua inibição, por
sua vez, é realizada por hormônios contra reguladores, como a adrenalina, o glucagon, as somatostatinas e os
corticosteroides.
As incretinas são moléculas que atuam sobre as células β pancreáticas e estimulam a produção e liberação de
insulina. São liberadas em resposta à alimentação. Há duas incretinas principais: a GIP (1-42), produzida pelas células
K do TGI proximal (duodeno e jejuno), e a GLP-1, produzida pelas células L do TGI distal (íleo e cólon). Há uma enzima,
chamada de dipeptidil-peptidase (DPP4), que degrada GIP e GLP-1, modulando a resposta das incretinas. A via das
incretinas é importante pois é um alvo farmacológico no tratamento do DM. OBS: as incretinas também agem no
centro da fome e saciedade, inibindo o apetite.

Temos um perfil fisiológico de secreção de insulina, que responde ao aumento normal de glicemia durante o dia
(períodos pós-prandiais). Há também uma secreção basal de insulina, ou seja, mesmo sem ter se alimentado
recentemente, a pessoa vai ter um nível mínimo de secreção do hormônio.
A insulina é produzida sob a forma de pré-pró-insulina, sofrendo mudança conformacional, com aumento de
reações na cadeia e se transformando em pró-insulina. Logo, ela é armazenada no complexo de Golgi das células e lá,
sofre a clivagem de algumas cadeias, levando à liberação da cadeia C da molécula. O que sobra é a insulina, composta
por cadeia A e B. Pronta, a insulina é armazenada nas vesículas contidas nas células β pancreáticas, aguardando para
que sejam liberadas. OBS: peptídeo C – é uma molécula aparentemente inerte. Sua função celular nunca foi
comprovada. Antigamente, era usado para fazer a dosagem de insulina (já que a insulina tem uma meia vida curta, é
difícil dosá-la diretamente).
A célula β pancreática possui em sua membrana carreadores de glicose – os GLUT. Há vários dele, cada um com
um funcionamento cinético diferente. O GLUT-2 é um transportador altamente sensível às modificações de glicose,
que passa por esse carreador e entra na célula. Se a glicose entrar na célula e não sofrer nenhuma alteração

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conformacional, ela sai da célula, porque não há nada que a prenda ali. Por isso, assim que ela entra, sofre efeito de
uma enzima chamada glicoquinase, que fosforila a glicose em glicose-6-fosfato, que não consegue mais sair da célula.
Fosforilada, a glicose segue para sua via de degradação, gerando, no fim das contas, produção de ATP,
proporcional à quantidade de glicose que entrou. Se há mais glicose no sangue, entra mais glicose na célula β
pancreática e, consequentemente, há uma maior produção de ATP.
As células β pancreáticas têm em sua superfície canais de K⁺ sensíveis ao ATP. Portanto, quanto maior a quantidade
de ATP, mais canais de K⁺ se fecham, prendendo esse íon dentro da célula. Isso faz com que a célula se despolarize.
Quando isso ocorre, canais de Ca⁺⁺ sensíveis a voltagem se abrem, levando à entrada de cálcio na célula. A presença
de cálcio faz com que as vesículas de insulina armazenadas na célula se transloquem e liberem seu conteúdo, ou seja,
há exocitose de insulina.

Uma vez na circulação, a insulina começa a exercer seus efeitos, sempre no intuito de aumentar a reserva de
nutrientes no organismo:

Metabólitos Energéticos Fígado Célula Adiposa Músculo


 Glicólise  Transporte de glicose  Transporte de glicose
Carboidrato  Glicogênesse  Glicólise  Glicólise
 Neoglicogênese  Síntese de glicerol  Glicogênese
 Glicogenólise
 Lipogênese  Entrada de Agl
Gordura  Depósito de TG -
 Lipólise
Proteína  Síntese protéica -  Captação de AA
 Proteólise  Síntese protéica

A insulina tem um receptor específico, que é uma molécula transmembrana com atividade tirosina-quinase. Uma
vez ativado, o receptor da insulina sofre uma mudança conformacional e se autofosforila. Quando isso acontece, ele
passa a funcionar como uma enzima, que tem como alvo os “substratos do receptor da insulina”, chamados de IRS.
Existem vários tipos de substratos de receptor da insulina, cada um deles com efeito diferente.
Em relação ao metabolismo de carboidratos, que vai efetivamente baixar a glicemia, é importante o IRS-1.
Quando fosforilado, se torna ativo e estimula uma série de cascatas intracelulares, principalmente a via da p3
quinase HT. Essa via altera a produção de enzimas envolvidas no metabolismo de glicose, síntese de glicogênio e
de proteínas. Em relação à redução da glicemia, a ativação do IRS-1 promove a translocação de vesículas que

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possuem carreadores de glicose para a periferia da célula, ocorrendo um aumento muito rápido da quantidade de
carreadores (de GLUT) na membrana. No caso do hepatócito, por exemplo, é o GLUT-4.
Com isso, passamos a ter uma quantidade muito maior desses carreadores na superfície celular e,
consequentemente, a célula se torna ávida por capturar glicose. Isso faz com que a glicose saia muito rapidamente
da circulação para o interior da célula. No entanto, não adianta apenas colocar glicose para dentro da célula –
precisa haver um destino para essa molécula, com enzimas que atuem sobre ela (por isso, a insulina também
estimula a síntese de proteínas que metabolizam a glicose).

DIABETES
A hemoglobina, quando fica exposta a uma grande quantidade de glicose, sofre glicosilação. Com a medição da
hemoglobina glicada, é possível saber como se comportou a glicemia do indivíduo pelos últimos 120 dias (tempo de
vida da hemácia).

CATEGORIA Jejum* 2 horas após 75g Casual**


de glicose
Glicemia normal < 100 < 140
Tolerância à glicose diminuída > 100 e < 126 ≥ 140 a < 200
Diabetes mellitus ≥ 126 ≥ 200 ≥ 200 com sintomas
clássicos ***
* O jejum é definido como a falta de ingestão calórica por no mínimo 8 horas;
** Glicemia plasmática casual é aquela realizada a qualquer hora do dia, sem se observar o intervalo desde a
última refeição;
*** Os sintomas clássicos de DM incluem poliúria, polidipsia e perda não explicada de peso.
Nota: o diagnóstico de DM deve sempre ser confirmado pela repetição do teste em outro dia, a menos que haja
hiperglicemia inequívoca com descompensação metabólica agudo ou sintomas óbvios de DM.

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CLASSIFICAÇÃO DO DIABETES MELLITUS: pode ser classificada em tipo 1 (A ou B), tipo 2, gestacional ou outras.

DM TIPO I DM TIPO II
 Doença autoimune;  90% síndrome metabólica;
 Deficiência de insulina;  Resistência insulínica e deficiência;
 Jovens e adolescentes;  Indivíduos de meia idade;
 Insulite;  Depósito amiloide nas ilhotas;
 Auto anticorpos;  Obesidade (85%);
 Indivíduos magros;  Síndrome hiperosmolar;
 Cetoacidose (início);  Início geralmente lento
 Início abrupto (polis).

O indivíduo com tendência a DM 2 possui uma elevação da taxa de secreção de insulina pós prandial. Geralmente, a
pessoa já tem algum grau de resistência periférica à insulina, podendo evoluir pra DM 2 no futuro.

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TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Pode ser feito por meio de:
1) Insulinoterapia: DM tipo 1, gestacional e tipo 2 (se necessário);
2) Hipoglicemiantes orais: DM tipo 2.

1) Insulina; 5) Inibidores de α-glucosidase;


2) Sulfoniluréias (glibenclamida); 6) Agonistas de GLP-1;
3) Biguanidas (metformina); 7) Inibidores de DDP-4;
4) Tiazolidinedionas; 8) Inibidores de SGLT2.

Fármacos mais modernos


 INSULINOTERAPIA
 FARMACOCINÉTICA:

INSULINA INÍCIO DE AÇÃO PICO DE AÇÃO DURAÇÃO DE AÇÃO NOME QUÍMICO NOME COMERCIAL
Ação rápida 30-45 min 2-4 horas 6-8 horas Insulina humana Actrapid
Insuman rapid
Humulin regular
Análogos de ação 10-15 min 1-2 horas 4-6 horas Insulina aspártico Novorapid
rápida Insulina glulisina Apidra
Insulina lispro Humalog
Ação intermediária 1-2 horas 4-12 horas 18-26 horas Insulina isofânica Insulatard
Insulina humana Insuman basal
Insulina isofânica Humulin NPH
Análogos lentos de 1-2 horas Não tem Glargina – 24h Insulina glargina Lantus
insulina Detemir – 20h Insulina detemir Levemir

A única insulina que pode ser administrada por via intravenosa é a insulina regular. As outras são
administradas por via subcutânea. Os análogos de ação rápida são muito usados no período pré-
prandial – o paciente toma um pouco antes da refeição. Já os análogos lentos de insulina funcionam
como se fossem uma insulina basal para o indivíduo.

Assim, as insulinas, de forma geral, são administradas por via subcutânea. É fundamental explicar isso
para o paciente, já que a hipoglicemia pode matar. Quadrantes do abdome, face lateral e anterior da
coxa, parte superior do glúteo e braço são áreas comuns de administração do fármaco.
Há diversos dispositivos para a aplicação da insulina, sendo o mais comum a seringa de insulina, que
já vem com a agulha (é o distribuído pelo SUS). A “caneta” é outro dispositivo que pode ser usado,
com maior facilidade de administração, mas com um custo muito superior. O dispositivo inalatório
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saiu de circulação, já que a absorção era muito errática. Nas bombinhas de injeção subcutânea de
insulina a pessoa programa a quantidade de fármaco sendo injetada de acordo com a glicemia.
OBS: a insulina é prescrita em unidades internacionais, não por mL.

 EFEITOS ADVERSOS: hipoglicemia, reações alérgicas, lipodistrofia (alteração na deposição de gordura


– por isso, é importante que a pessoa aplique sempre em lugares diferentes).
É necessário cuidado para evitar dosagem errada, com falta de alimentação (não pode pular refeições)
e com exercícios não programados.

 SULFONILURÉIAS:
 Análogos de 1ª geração: não se usa mais – Tolbutamida, Clorpromamida e Acetohexamida;
 Análogos de 2ª geração: Glibenclamida, Glipizida e Glimepirida.

Preferimos os análogos de 2ª geração, pois são fármacos mais potentes e com um perfil de segurança maior
que os de 1ª geração.

 MECANISMO DE AÇÃO: são fármacos secretagogos de insulina, ou seja, fazem com que a célula β
pancreática secrete insulina, bloquearem canais de K⁺ sensíveis ao ATP. Além disso, também
diminuem a eliminação hepática desse hormônio.
Esses canais de K⁺ seriam responsáveis por hiperpolarizarem a célula. Com eles bloqueados, há
despolarização, promovendo a abertura de canais de Ca⁺⁺ e o influxo desse íon, o que leva à secreção
de insulina.

OBS₁: esses fármacos não alteram o metabolismo intracelular de produção da insulina – eles apenas
liberam a insulina que já estava armazenada dentro da célula.
OBS₂: o paciente que tem DM tipo 2 tem como mecanismo fisiopatológico a resistência periférica à
insulina. Se aumenta a quantidade insulina, não resolve o mecanismo fisiopatológico principal, mas
diminui a glicemia.

 FARMACOCINÉTICA: são utilizados por via oral, bem absorvidos no TGI, circulam ligados a proteínas
plasmáticas e, apesar de terem meia vida rápida, apresentam um efeito prolongado, bastando utilizá-
lo 1 vez ao dia. Sofrem metabolismo hepático e excreção renal.

 USOS TERAPÊUTICOS: pacientes com DM tipo 2, associado com dieta e/ou insulina/outras drogas.

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 EFEITOS ADVERSOS:
 O uso contínuo dessa medicação pode levar à redução dos níveis de insulina do paciente, pois leva
ao esgotamento das células β pancreáticas – seguem para apoptose e param de produzir insulina. São
pacientes que, muitas vezes, vão evoluir para insulinoterapia.
 Hipoglicemia – principalmente, se associada com outras drogas que se liguem a proteínas
plasmáticas;
 Ganho de peso.

 CONTRAINDICAÇÕES: gravidez e lactação.

 BIGUANIDAS: é uma classe de único fármaco – a metformina (Glifage). É um fármaco excelente: é barato, o
paciente emagrece e responde muito bem. Basicamente, em todo paciente com DM tipo 2 vai ser utilizada,
salvo em casos em que houver contraindicação. Tem associação com redução de risco cardiovascular, pode
ser utilizado na síndrome do ovário policístico (SOP).

 MECANISMO DE AÇÃO: não atua como hipoglicemiante direto. Esse fármaco atua melhorando a
resistência periférica à insulina, ou seja, faz com que a insulina do paciente “funcione melhor”. Até
hoje, não é completamente elucidado como isso acontece, apesar de haver inúmeras teorias sobre
isso. O que se sabe é que ela diminui a produção hepática de glicose (gliconeogênese), aumenta a
sensibilidade à insulina nos músculos e no tecido adiposo, é anti hiperglicemiante (não altera a
produção de insulina do paciente, diminui a absorção intestinal de glicose, diminui enzimas lipogênicas
e diminui o número de triglicerídeos.

 FARMACOCINÉTICA: é absorvida no intestino delgado e excretada na urina de forma inalterada (por


isso, é necessário de ajuste de dose em pacientes renais crônicos, ou simplesmente não se utiliza).
Tem meia vida curta, mas há preparações XR (extended release).

 USOS TERAPÊUTICOS: pode ser utilizada individualmente, ou associada com praticamente todos os
outros fármacos que se usa no tratamento de diabetes, inclusive com a própria insulina.
É uma medicação muito boa que reduz complicações vasculares, infarto, hospitalizações.

 EFEITOS ADVERSOS:
1) Frequentes: gastrintestinais (intolerância gástrica) – diarreia, flatulência, epigastralgia, náuseas e
vômitos. Normalmente, são transitórios, pedindo-se para ter paciência e esperar de 1 a 2
semanas.
2) Raro: acidose láctica – muito grave e possivelmente letal!  Por isso, evitamos o uso em
circunstâncias que favoreçam isso: insuficiência renal, hepática, cardíaca e respiratória são
pacientes que já apresentam algum grau de má perfusão tecidual, que leva ao aumento de lactato
por si só (desidratação, quadro infeccioso, hipoxemia). Com aumento de lactato, há acidose
metabólica.

OBS: gravidez antigamente contraindicava a metformina, mas atualmente a droga já é autorizada para
uso em algumas situações, quando o benefício do uso seja maior que os riscos.

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 TIAZOLIDINEDIONAS: também pode-se chamar de glicasonas.

 MECANISMO DE AÇÃO: agonistas seletivos para PPARγ (receptor γ ativado por proliferador de
peroxissoma). Esses receptores são intranucleares, que alteram a transcrição de genes que codificam
moléculas envolvidas no metabolismo de carboidratos, proteína e lipídios. Basicamente, as glicasonas
diminuem a resistência periférica à insulina.
Ela diminui produção de glicose pelo fígado, aumenta transportadores de glicose no músculo e no
tecido adiposo, ativa genes que regulam o metabolismo de ácidos graxos, diminui lipólise, aumenta
HDL, diminui triglicerídeos e TNF α. Essa redução de TNF α melhora o perfil inflamatória e diminui a
produção de radicais livres e de óxido nítrico.

 FARMACOCINÉTICA: metabolismo hepático (as primeiras lançadas foram retiradas do mercado por
provocar hepatites fulminantes e insuficiência hepática).

 EFEITOS ADVERSOS:
 Como houve problemas hepáticos, é importante rastrear função hepática em pacientes que fazem
uso contínuo do fármaco.
 Ganho de peso e retenção hídrica – devemos evitar em pacientes com ICC.
 Proibido o uso em gestantes.
 Pode ser utilizado com outros hipoglicemiantes orais.

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 INIBIDORES DA α GLUCOSIDASE

 MECANISMO DE AÇÃO: inibição da α glucosidase intestinal, que são enzimas que degradam
carboidratos complexos, diminuindo a absorção gastrointestinal de carboidratos. Portanto, ela
bloqueia o aumento da glicose plasmática pós-prandial.

 USO TERAPÊUTICO: pacientes idosos com hiperglicemia pós-prandial. É um fármaco de segunda linha,
sempre utilizado em associação com outras medicações.

 EFEITOS ADVERSOS: meteorismo intestinal, flatulência, diarreia, dor e distensão abdominais.

 FÁRMACOS QUE AGEM NA VIA DAS INCRETINAS: são fármacos mais modernos.
Há 2 classes:
1) Incretinomiméticos (análogos de GLP-1 ou agonistas de seus receptores);
2) Estimulantes de incretinas (inibidores da DPP-4).

 EFEITOS FARMACOLÓGICOS (comuns a ambos):


1) Aumentam a secreção de insulina induzida por nutrientes  melhora a resposta à hiperglicemia
pós prandial;
2) Aumenta a biossíntese da insulina a partir de uma via AMPc-PKA;
3) Estimula crescimento e neogênese de células β;
4) Promove saciedade.

Assim, se diferenciam das sulfonilureias, aumentando a biossíntese de insulina sem esgotar as células
β, estimulando seu crescimento e neogênese, fazendo com que o pâncreas funcione melhor.

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ANÁLOGOS DE GLP-1 OU AGONISTAS DE RECEPTORES DE GLP-1 (incretinomiméticos): Exenatide e


Liraglutida.
Mecanismo de ação: funcionam como se fossem a própria incretina, ou seja, imitam a ação do GLP-1,
que estimula a produção de insulina, inibe a secreção do glucagon e aumenta a saciedade, sem serem
destruídos pela DPP-4, como o GLP-1 produzido pelo nosso organismo (são mais resistentes à enzima).
Farmacocinética: administração injetável (normalmente, subcutânea), em canetinha. São peptídeos.
Efeitos farmacológicos: diminui o apetite em nível central, aumenta a produção de insulina e
proliferação de células β, age no fígado diminuindo a produção de glicose e o metabolismo hepático,
melhora a sensibilidade periférica à insulina e parece apresentar efeito cardioprotetor.
Efeitos adversos: baixo risco de hipoglicemia, diminui o esvaziamento gástrico, provocando mal estar
gastrointestinal e redução de peso.

INIBIDORES DA DPP-4 (dipeptidil peptidase 4): também chamados de estimulantes das incretinas –
Sitagliptina (Januvia), Vildagliptina (Galvus), Saxagliptina (Onglyza).
Mecanismo de ação: inibem a enzima que degradaria GLP-1, aumentando a quantidade e melhorando
a ação das nossas incretinas endógenas.
Farmacocinética: administrados por via oral. São agentes de baixo peso molecular.
Indicações: tratamento do DM tipo 2, em monoterapia ou em associação com outros agentes
orais/insulina.
Efeitos adversos: muito pouco, menos até que os incretinomiméticos. São medicações muito seguras.
Em geral, há náuseas, cefaleia, faringite. Precisa de ajuste de dose para pacientes com insuficiência
renal. OBS: quando associado com fármacos secretagogos de insulina ou com a própria insulina, há
alto risco de hipoglicemia.

 INIBIDORES DO SGLT-2 (Dapagliflozina - Forxiga)


 MECANISMO DE AÇÃO: atuam nos rins. Não aumentam secreção de insulina, nem melhoram a
sensibilidade periférica a ela – o paciente perde glicose pela urina, ou seja, promove glicosúria. O
SGLT2 é um simporter de glicose e sódio, ou seja, ele promove a reabsorção de glicose. Quando é
inibido, há inibição da reabsorção de glicose nos tubos renais. Consequentemente, a glicose sai na
urina, levando consigo água.

 INDICAÇÕES: muito bom para o controle do DM tipo 2, inclusive para pacientes que cursam com
hipertensão junto, ou insuficiência cardíaca. Contraindicado na gravidez. É utilizado em associação
com a metformina, na maioria das vezes.

 EFEITOS ADVERSOS: pode levar à hipoglicemia, além de infecção urinária, também pela presença de
glicose na urina. Hipovolemia e hipotensão arterial.
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