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Neurossífilis

Autor:Christina M Marra, MDEditores de Seção:Francisco González-Scarano, MDJeanne Marrazzo, MD,


MPH, FACP, FIDSAEditor-adjunto:John F Dashe, MD, PhD

Divulgações dos colaboradores

Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências se tornam disponíveis e nosso processo
de revisão por pares está concluído.

Revisão de literatura atual até: jan 2020. | Este tópico foi atualizado pela última vez em 21 de dezembro
de 2018.

INTRODUÇÃO

O termo "neurossífilis" refere-se à infecção do sistema nervoso central (SNC) por Treponema pallidum ,
subespécie pallidum (doravante denominada T. pallidum ). A neurossífilis pode ocorrer a qualquer
momento após a infecção inicial.

No início da sífilis, as formas mais comuns de neurossífilis envolvem o líquido cefalorraquidiano,


meninges e vasculatura (meningite assintomática, meningite sintomática e doença meningovascular). No
final da doença, as formas mais comuns envolvem o cérebro e o parênquima da medula espinhal
(paralisia geral do insano e da espinha dorsal). Cada formulário possui achados clínicos característicos,
mas em alguns casos há sobreposição entre esses achados.

Este tópico revisará a patogênese, epidemiologia, achados clínicos, diagnóstico e tratamento da


neurossífilis. Outros aspectos da sífilis são discutidos separadamente. (Consulte "Sífilis: epidemiologia,
fisiopatologia e manifestações clínicas em pacientes não infectados pelo HIV" e "Sífilis: tratamento e
monitoramento" e "Sífilis no paciente infectado pelo HIV" .)

PATOGÊNESE A

neurossífilis começa com a invasão do líquido cefalorraquidiano (LCR), um processo que provavelmente
ocorre logo após a aquisição da infecção por T. pallidum . O organismo pode ser identificado no LCR de
aproximadamente um quarto dos pacientes não tratados com sífilis precoce [ 1,2 ]. Cepas específicas de
T. pallidum podem ter maior probabilidade de causar neurossífilis [ 3 ].
Ao contrário de outras bactérias que podem infectar o LCR, a invasão do LCR com T. pallidum nem
sempre resulta em infecção persistente, pois a resolução espontânea pode ocorrer em alguns casos sem
resposta inflamatória. Em outros casos, a resolução espontânea pode ocorrer após uma meningite
transitória ( figura 1 ).

A meningite persistente é o resultado da falha na remoção de organismos do LCR. Pacientes com


meningite persistente têm "neurossífilis assintomática" e indivíduos com essa forma de neurossífilis
correm risco de formas subsequentes de neurossífilis sintomática ( figura 1 ) [ 4 ]. Estudos realizados no
início dos anos 20 º século mostraram que quanto mais anormal da CSF na meningite assintomática, o
mais provável que neurossífilis sintomática iria desenvolver [ 5 ]. Na era dos antibióticos, o risco de
desenvolver neurossífilis sintomática em indivíduos com neurossífilis assintomática, principalmente após
o tratamento antibiótico da sífilis não complicada, é desconhecido. (Veja 'Exame de líquido espinhal'
abaixo).

O mecanismo de liberação de T. pallidum do LCR provavelmente é semelhante à resposta imune que


ocorre na infecção periférica, onde organismos opsonizados são eliminados por macrófagos ativados. A
evidência de suporte vem de um estudo de primatas não humanos infectados com T. pallidum ; o
número de células T CD4 + no LCR e a quantidade de interferon gama produzido pelos linfócitos no LCR
aumentaram ao longo do período de depuração bacteriana, consistente com uma resposta imune celular
"tipo Th-1" [ 6 ].

EPIDEMIOLOGIA A

neurossífilis era comum na era pré-antibiótica, ocorrendo em 25 a 35% dos pacientes com sífilis [ 4,7 ].
Desses, aproximadamente um terço apresentava neurossífilis assintomática, um terço apresentava
tabulação dorsal e pelo menos 10% apresentava paresia. A sífilis meningovascular foi observada em
cerca de 10%, com os demais pacientes apresentando outras formas de neurossífilis, incluindo meningite
sintomática e anormalidades do nervo craniano.

Na era atual, a neurossífilis, particularmente as formas precoces, é mais frequentemente observada em


pessoas com HIV. Essa associação pode simplesmente refletir o fato de que a sífilis é mais comum em
homens que fazem sexo com homens, muitos dos quais têm HIV, ou pode refletir uma verdadeira
diferença na suscetibilidade [ 8 ]. (Veja "Sífilis no paciente infectado pelo HIV", seção "Epidemiologia" .)

Para pessoas com HIV, o risco de neurossífilis assintomática e sintomática é aumentado naquelas com
menor número de células T CD4 + periféricas, RNA plasmático detectável do HIV e / ou nenhuma terapia
antirretroviral [ 9-14 ].

A frequência das formas tardias de neurossífilis (paresia geral e tabes dorsalis) diminuiu na era dos
antibióticos, com o resultado de que essas formas, particularmente tabes dorsalis, agora são incomuns
[ 15,16 ]. Muitos especialistas acreditam que esse declínio se deve, pelo menos em parte, ao amplo uso
de antibióticos para doenças não relacionadas.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A

neurossífilis pode ser classificada em formas iniciais e tardias ( figura 1 ). As formas iniciais geralmente
afetam o líquido cefalorraquidiano (LCR), meninges e vasculatura, enquanto as formas tardias afetam o
parênquima cerebral e da medula espinhal. A maior parte do que sabemos sobre as manifestações
clínicas da neurossífilis vem de observações feitas antes do advento da penicilina [ 4,7 ].

Neurossífilis precoce

Neurossífilis assintomática - Por definição, pacientes com neurossífilis assintomática não apresentam
sintomas ou sinais de doença do sistema nervoso central, embora possam ter evidências de sífilis
primária ou secundária concomitante. A neurossífilis assintomática pode ocorrer dentro de semanas a
meses após a infecção, mas menos comumente ocorre mais de dois anos após a infecção.

O diagnóstico é baseado na identificação de anormalidades no LCR, incluindo uma pleocitose linfocítica


que normalmente é <100 células / microL, uma concentração proteica elevada que geralmente é <100
mg / dL, um teste reativo do Laboratório de Pesquisa em Doenças Venéreas do LCR (VDRL), ou uma
combinação dessas anormalidades.

Em pacientes com suspeita de neurossífilis assintomática que não tem infecção pelo HIV, uma contagem
de linfócitos no LCR> 5 células / microL ou uma concentração de proteínas> 45 mg / dL é consistente
com o diagnóstico de neurossífilis. O estabelecimento do diagnóstico de neurossífilis assintomática em
pacientes com infecção pelo HIV com pleocitose no LCR, mas não reativo ao LCR-VDRL, é difícil porque a
pleocitose leve no LCR e a proteína elevada podem ser devidas ao próprio HIV. (Veja 'Diagnóstico'
abaixo.)
Pacientes com neurossífilis assintomática, independentemente da reatividade do LCR-VDRL, devem ser
tratados com neurossífilis para evitar a progressão para doença sintomática. (Veja 'Tratamento' abaixo.)

Meningite sintomática - Na maioria das vezes, a meningite sintomática ocorre no primeiro ano após a
infecção, mas pode ocorrer anos depois. Como na neurossífilis assintomática, os achados periféricos da
sífilis precoce podem coexistir, particularmente a erupção cutânea de doença secundária.

Pacientes com meningite sifilítica sintomática queixam-se de dor de cabeça, confusão, náusea e vômito e
rigidez do pescoço. A acuidade visual pode ser prejudicada se houver uveíte, vitreite, retinite ou
neuropatia óptica concomitante. Os sinais incluem neuropatias cranianas, particularmente os nervos
ópticos, faciais ou auditivos. (Veja 'Sífilis ocular' abaixo e 'Otosifilis' abaixo.)

A meningite pode causar hidrocefalia e arterite de vasos pequenos, médios ou grandes, levando a
isquemia ou infarto do cérebro ou da medula espinhal. (Veja 'Sífilis meningovascular' abaixo.)

A inflamação focal da meninge pode levar a leptomeningite difusa ou a gomas sifilíticas, áreas focais de
inflamação que se apresentam como lesões de massa contíguas às leptomeninges ( imagem 1 ) [ 17 ].
Meningite, isquemia cerebral ou gengivas podem causar convulsões.

A meningite sifilítica pode afetar incomum a medula espinhal e causar meningomielite ou


paquimeningite hiperplásica com polirradiculopatia. Os sintomas e sinais incluem dor nas costas, perda
sensorial, incontinência, fraqueza nas pernas ou atrofia muscular.

As anormalidades no LCR que acompanham a meningite sintomática são mais graves do que as
observadas na meningite assintomática. A contagem de linfócitos no LCR é geralmente entre 200 a 400
células / microL, a concentração de proteína no LCR é tipicamente entre 100 a 200 mg / dL e o LCR-VDRL
é quase sempre reativo. A neuroimagem pode mostrar melhora das meninges, líquido espinhal, nervos
cranianos ou raízes da coluna vertebral. Gummas cerebrais mostram áreas focais de realce adjacentes às
meninges, geralmente com uma "cauda dural" e edema circundante ( imagem 1 ).

Sífilis ocular - A sífilis ocular pode envolver quase qualquer estrutura ocular, mas a uveíte e a panuveíte
posteriores são as mais comuns e apresentam acuidade visual diminuída [ 18 ]. Manifestações adicionais
podem incluir neuropatia óptica, ceratite intersticial, uveíte anterior e vasculite retiniana. A sífilis ocular
é frequentemente, mas nem sempre, acompanhada de meningite sifilítica. A sífilis ocular pode piorar
quando o diagnóstico não é considerado e os pacientes são tratados com corticosteroides sistêmicos ou
tópicos [ 19 ]. Relatórios publicados pela primeira vez em 2015 sugeriram que as taxas de sífilis ocular
estão aumentando nos Estados Unidos [ 20,21 ]. Um estudo preliminar não encontrou nenhuma cepa
única ou predominante de T. pallidumestava causando sífilis ocular [ 22 ].

Otosifilis - A perda auditiva, com ou sem zumbido, deve ser considerada como parte dos sintomas
neurológicos ou sinais de neurossífilis [ 23,24 ]. Como a sífilis ocular, a perda auditiva pode ou não ser
acompanhada de meningite.

Sífilis meningovascular - Como com outros meningites bacterianas, a meningite sifilítica pode causar
uma arterite infecciosa que pode afetar qualquer vaso no espaço subaracnóideo ao redor do cérebro ou
medula espinhal e resultar em trombose, isquemia e infarto. Esta forma de neurossífilis pode se
apresentar como um acidente vascular cerebral isquêmico em um jovem. O AVC pode se desenvolver a
qualquer momento, desde os primeiros meses até os primeiros anos após a infecção, com um intervalo
médio de sete anos em uma série realizada na era pré-antibiótica [ 4 ].

Muitos pacientes com sífilis meningovascular apresentam sintomas prodrômicos, como dor de cabeça,
tontura ou alterações de personalidade, por dias ou semanas antes do início da isquemia ou acidente
vascular cerebral. Estes sintomas são provavelmente devidos a meningite concomitante.

As manifestações de isquemia cerebral podem ser agudas ou crônicas. Os déficits neurológicos refletem
o território do vaso envolvido. A artéria cerebral média e seus ramos são mais comumente afetados.
Menos comumente, a doença meningovascular afeta a artéria espinhal anterior e, portanto, causa
infarto da medula espinhal.

As anormalidades no LCR associadas à neurossífilis meningovascular são geralmente menos graves que
as meningites agudas, com pleocitose linfocítica entre 10 a 100 células / microL e concentração de
proteínas de 100 a 200 mg / dL. Como em todas as formas sintomáticas precoces de neurossífilis, o LCR-
VDRL geralmente é, mas nem sempre, reativo.

A angiografia (realizada com técnicas de tomografia computadorizada, ressonância magnética ou cateter


convencional) pode demonstrar estreitamento arterial segmentar focal, estreitamento e dilatação focal
ou oclusão total, semelhantes aos achados observados em outras vasculites infecciosas ou não
infecciosas. A neuroimagem mostra uma ou mais áreas de infarto.

Neurossífilis tardia - Paresia geral e tabulação dorsal são consideradas formas "terciárias" de
neurossífilis, enquanto as formas iniciais de neurossífilis não são.

Paresia geral - A paresia geral (também conhecida como paralisia geral dos loucos, neurossífilis parética
ou demência paralítica) é uma doença demencial progressiva. Na era pré-penicilina, a paresia geral
resultou em morte dentro de uma média de 2,5 anos [ 4 ]. Paresia geral geralmente se desenvolve 10 a
25 anos após a infecção, mas pode ocorrer tão cedo quanto dois anos após a infecção. Na primeira
metade do 20 º século, esta forma de neurossífilis representaram cerca de 10 por cento de todas as
internações em hospitais psiquiátricos.

No estágio inicial da doença, a paresia geral está associada a sintomas de esquecimento e mudança de
personalidade. A maioria dos indivíduos afetados experimenta progressão de déficits na memória e no
julgamento, levando à demência grave. Com menos frequência, os pacientes podem desenvolver
sintomas psiquiátricos, como depressão, mania ou psicose. Em um estudo de 116 pacientes com paresia
geral na China, demência, mudança de personalidade, comportamento anormal e problemas emocionais
foram os achados mais comuns. Na avaliação inicial, não havia suspeita de neurossífilis em 36% dos
pacientes, o que atrasou o diagnóstico por 1 a 24 meses [ 25 ].

Embora o exame neurológico possa ser normal em alguns pacientes com paresia geral, os achados
anormais comuns incluem disartria, hipotonia facial e dos membros, tremores de intenção da face,
língua e mãos e anormalidades reflexas. Anomalias pupilares, incluindo pupilas de Argyll-Robertson,
também podem ser observadas. No entanto, os achados pupilares são mais típicos da tabulação dorsal.
(Veja 'Tabes dorsalis' abaixo.)

Anormalidades no LCR são a regra na neurossífilis parética, com linfócitos elevados de 25 a 75 células /
microL e uma concentração de proteínas na faixa de 50 a 100 mg / dL. O LCR-VDRL é reativo em
praticamente todos os pacientes, embora tenham sido relatados casos raros com um LCR-VDRL não
reativo [ 26 ]. A neuroimagem geralmente mostra atrofia.

Tabes dorsalis - Tabes dorsalis (também chamada ataxia locomotora) é uma doença das colunas
posteriores da medula espinhal e das raízes dorsais. Possui o período latente mais longo entre a infecção
primária e o início dos sintomas de todas as formas de neurossífilis, com intervalo médio de cerca de 20
anos, mas às vezes até três anos.

Enquanto tabes dorsalis era a forma mais comum de neurossífilis na era pré-antibiótica, é incomum na
era antibiótica. (Veja 'Epidemiologia' acima.)

Os sintomas mais freqüentes da aba dorsal são ataxia sensorial e dores lancinantes. Estes últimos são
caracterizados por súbitas, breves e intensas pontadas de dor que podem afetar os membros, costas ou
face e que podem durar minutos ou dias. Sintomas menos comuns são parestesia e crises gástricas,
caracterizadas por ataques recorrentes de intensa dor epigástrica, náusea e vômito. A disfunção da
bexiga com retenção urinária e incontinência por transbordamento pode ocorrer no início do curso da
doença.

As irregularidades pupilares estão entre os sinais mais comuns em pacientes com tabulação dorsal e o
aluno de Argyll-Robertson é responsável por aproximadamente metade deles. Um aluno de Argyll-
Robertson é pequeno, não responde à luz, contrai normalmente para acomodação e convergência,
dilata-se imperfeitamente aos midriáticos e não dilata em resposta a estímulos dolorosos. (Veja "Aluno
tônico", seção "Avaliação etiológica" .)

Outros achados observados com a espinha dorsal incluem reflexos ausentes nos membros inferiores,
sensação vibratória e de posição prejudicada e, menos comumente, toque prejudicado, dor e atrofia
óptica.

O líquido cefalorraquidiano (LCR) pode ser completamente normal na tábua dorsal ou mostrar pleocitose
linfocítica leve com 10 a 50 células / microL e concentrações de proteínas de 45 a 75 mg / dL. Nesta
forma de neurossífilis, até um quarto dos testes do LCR-VDRL são não reativos.

Neurossífilis atípica - Alguns estudos da época dos antibióticos relataram formas "atípicas" de
neurossífilis, um termo usado para descrever neurossífilis que não atende aos critérios clínicos de uma
das formas "clássicas" (por exemplo, meningite sintomática, sífilis meningovascular, paresia geral e tabes
dorsalis). Como exemplo, um estudo do início da década de 1970 de 289 pacientes com testes reativos
de absorção de anticorpos treponema fluorescente no LCR no soro (FTA-ABS) relatou que a neurossífilis
foi diagnosticada em 241 (84%) com base na identificação de alterações reflexas, sensoriais ou
pupilares , ou convulsões [ 27 ]. No entanto, casos semelhantes de neurossífilis foram descritos na
década de 1940 [ 4] Assim, é provável que essas formas "atípicas" de neurossífilis sempre existiram.
Dito isto, vários relatos de casos modernos descreveram pacientes com neurossífilis que imitavam
encefalite por herpes ou encefalite auto-imune [ 28,29 ]. Esses pacientes geralmente tiveram início
agudo de alterações cognitivas, embora alguns pacientes tivessem apresentações mais lentamente
progressivas. Muitos tiveram convulsões. A ressonância magnética cerebral mostrou lesões do lobo
temporal medial unilateral ou bilateral ( imagem 2 ) caracterizadas por sinal alto nas sequências T2 e
recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR), que foram resolvidas após o tratamento da
neurossífilis [ 28 ]. Além das lesões do lobo mesiotemporal, outros relatos observaram anormalidades no
sinal de RM nas regiões parietal, temporo-occipital e talâmica [ 29,30 ].

É difícil categorizar esses casos em uma das descrições clínicas clássicas da neurossífilis descritas acima
(por exemplo, meningite sintomática, sífilis meningovascular, paresia geral, tabulação dorsal). Embora os
pacientes com um curso mais lento e progressivo possam ser considerados parênteses gerais, aqueles
com início agudo e anormalidades na imagem do lobo temporal apresentam um desafio maior para a
classificação. As características desses casos são mais semelhantes à sífilis meningovascular, exceto que
as anormalidades do lobo temporal não respeitam os territórios vasculares. Assim, provavelmente é
melhor descrevê-los como uma sobreposição entre doença meníngea e parenquimatosa, em vez de
atribuí-los a uma das formas clínicas clássicas da neurossífilis.31 ]

DIAGNÓSTICO

Em seu texto de 1944, Stokes escreveu: "A frequência da neurossífilis na prática médica geral depende,
em grande parte, da profundidade da busca por sinais de envolvimento da neuroexe e da frequência
com que o exame do líquido espinhal é empregado" [ 7 ]. Esse axioma permanece verdadeiro hoje.
Como exemplo, em um estudo de Seattle, WA, que consultou sistematicamente 68 pacientes com sífilis
em busca de sintomas de neurossífilis, 8% apresentavam sintomas de visão ou audição e
aproximadamente 4% apresentavam sintomas e confirmação objetiva de neurossífilis [ 32] A proporção
com sintomas ou neurossífilis não diferiu pelo status de HIV. Em outro estudo de anormalidades do
líquido cefalorraquidiano (LCR) em indivíduos com sífilis, o laboratório reativo de pesquisa de doenças
venéreas do LCR (VDRL), diagnóstico de neurossífilis, foi significativamente mais comum em pessoas com
HIV que tinham fotofobia, perda de visão, incoordenação da marcha ou moderada ou maior perda
auditiva [ 33 ]. Não foram identificadas relações entre CSF-VDRL reativo e sintomas em indivíduos não
infectados pelo HIV.

A suspeita clínica e o exame do líquido espinhal são chaves para o diagnóstico de neurossífilis ( algoritmo
1 e algoritmo 2 ).
●A punção lombar deve ser considerada na avaliação de um paciente que apresenta sintomas
neurológicos, otológicos ou oculares que podem ser causados por sífilis, mas com histórico
desconhecido de sífilis.

●A punção lombar deve ser realizada na avaliação de um paciente com história conhecida ou sífilis atual
que se apresente com sintomas neurológicos, otológicos ou oculares que possam ser causados por sífilis.

As diretrizes atuais dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) não recomendam punção
lombar em pacientes com sífilis que não apresentam sintomas neurológicos, otológicos ou oculares,
afirmando que "o exame do LCR não foi associado a melhores resultados clínicos na ausência de sinais e
sintomas neurológicos "[ 34 ]. Esta afirmação é verdadeira apenas porque nenhuma pesquisa de
resultados foi publicada. A questão da punção lombar em pessoas assintomáticas com HIV e com sífilis é
abordada abaixo.

História desconhecida de sífilis - No cenário de uma história desconhecida de sífilis, o primeiro passo
para estabelecer o diagnóstico de neurossífilis é confirmar que o paciente foi infectado com T. pallidum ,
pois um paciente não pode ter neurossífilis sem primeiro ter sífilis.

Os testes para sífilis incluem o seguinte:

●Testes não treponêmicos séricos

•Laboratório de pesquisa de doenças venéreas (VDRL)

•Reagin plasmática rápida (RPR)

●Testes treponêmicos séricos

•Absorção fluorescente de anticorpos treponêmicos (FTA-ABS)


•Ensaio de aglutinação de partículas de T. pallidum (TPPA)

•Imunoensaio com enzima T. pallidum (TP-EIA) e imunoensaio por quimioluminescência (CIA); note que
o TP-EIA e a CIA devem ser confirmados com um teste treponêmico alternativo que use um método
diferente

A confirmação é direta quando os testes séricos não treponêmicos e treponêmicos são reativos, como
virtualmente sempre ocorre na neurossífilis inicial. (Consulte "Sífilis: testes de triagem e diagnóstico" .)

Infelizmente, os testes não treponêmicos (VDRL e RPR) podem não ser reativos na neurossífilis tardia,
principalmente na tabula dorsal. Quando houver suspeita de formas tardias de neurossífilis, os testes
treponêmicos séricos devem sempre ser realizados. Esses testes permanecem reativos para a vida em
praticamente todos os indivíduos, independentemente do tratamento anterior. A reatividade desses
testes séricos confirma que o paciente teve sífilis há algum tempo e que ele ou ela está em risco de
neurossífilis.

Pacientes com testes treponêmicos séricos não reativos não merecem avaliação adicional para
neurossífilis tardia. (Consulte "Sífilis: testes de triagem e diagnóstico" .)

Sífilis conhecida - Em pacientes com sífilis conhecida, uma punção lombar com líquido
cefalorraquidiano (LCR) deve ser realizada em determinadas situações clínicas para avaliar a
possibilidade de neurossífilis sintomática ou assintomática ( algoritmo 1 e algoritmo 2 ). As
recomendações do CDC são de que o exame do LCR deve ser realizado em qualquer uma das seguintes
situações [ 34 ]:

●Sinais ou sintomas neurológicos ou oftalmológicos em qualquer estágio da sífilis.

●Evidência de sífilis terciária ativa que afeta outras partes do corpo.

●Falha no tratamento (incluindo falha dos testes séricos não treponêmicos em queda adequada) em
qualquer estágio da sífilis.

Algumas advertências devem ser observadas:

●Pacientes com sífilis ocular ou otosífilis, com ou sem anormalidades no LCR, devem receber tratamento
padrão de neurossífilis. A sífilis ocular e otológica pode não ser acompanhada de anormalidades no LCR.
O valor da punção lombar é que, se forem identificadas anormalidades no LCR, elas podem ser seguidas
para avaliar a eficácia do tratamento. (Veja 'Tratamento' abaixo.)

●Alguns especialistas recomendam punção lombar para todos os pacientes com infecção e sífilis
concomitantes ao HIV, independentemente do estágio, particularmente aqueles com RPR sérico ≥1: 32,
contagem de células T CD4 + no sangue periférico ≤350 / microL, RNA plasmático detectável do HIV ou
não Terapia anti-retroviral. Esses fatores aumentam as chances de neurossífilis assintomática de três a
seis vezes.

Existe controvérsia sobre se a identificação e o tratamento da neurossífilis assintomática resultam em


melhores resultados para o paciente. Embora os dados na era pré-antibiótica tenham sugerido um
benefício, nenhum estudo foi realizado na era moderna para tratar dessa questão. Sugerimos punção
lombar para pessoas com HIV e sífilis que aumentam o risco de neurossífilis assintomática listadas acima,
de acordo com as diretrizes européias [ 35 ].

Exame do líquido espinhal - Enquanto um LCR-VDRL reativo estabelece o diagnóstico de neurossífilis,


um teste não reativo não exclui o diagnóstico [ 36 ]. Além disso, o teste CSF-VDRL pode ser falso positivo
quando o LCR estiver visivelmente tingido no sangue e o título sérico não treponêmico do teste for alto
[ 37] Os relatórios de sensibilidade e especificidade do LCR-VDRL variam de acordo com a definição da
neurossífilis, mas a preponderância dos dados sugere que o teste não tem sensibilidade. Em uma
monografia sobre neurossífilis publicada na década de 1940, quando a doença era comum, um teste não
reativo do LCR Wassermann, o predecessor do LCR-VDRL, foi documentado em 8 a 19% dos pacientes
com neurossífilis precoce, incluindo meningite e meningovasculite, as formas que são mais comuns hoje
[ 4 ]. Em um estudo da era moderna de 149 pacientes com neurossífilis laboratorial e clinicamente
definida, a sensibilidade diagnóstica do LCR-VDRL variou de 67 a 72% [ 38 ].

Como o CSF-VDRL não está disponível em algumas áreas do mundo, o CSF-RPR às vezes é usado em seu
lugar. O CSF-RPR pode não ser reativo nos casos em que o CSF-VDRL é reativo, tornando-o um teste
menos útil. As diretrizes de sífilis do CDC não abordam o uso do CSF-RPR para o diagnóstico de
neurossífilis [ 34 ]. As diretrizes européias afirmam que o CSF-VDRL é preferível ao CSF-RPR [ 35 ].

Ao contrário do CSF-VDRL, o teste CSF FTA-ABS é sensível, mas não específico, particularmente na
neurossífilis assintomática. No cenário de pleocitose linfocítica do LCR e um LCR-VDRL não reativo, um
teste não reativo do LCR FTA-ABS exclui o diagnóstico de neurossífilis assintomática na maioria dos casos
[ 39 ].

A elevação da concentração de proteína no LCR é consistente com a neurossífilis. No entanto, pode ser
menos específico que a pleocitose no LCR [ 40,41 ].

●Em pacientes com suspeita de neurossífilis que não têm infecção pelo HIV e que têm um LCR-VDRL não
reativo, uma contagem de linfócitos no LCR> 5 células / microL ou uma concentração de proteínas> 45
mg / dL é consistente com o diagnóstico de neurossífilis ( algoritmo 1 ) .

●Em pacientes com infecção por HIV e sífilis, o estabelecimento de um diagnóstico de neurossífilis é
particularmente difícil quando o LCR-VDRL não é reativo no cenário de pleocitose leve no LCR. A
dificuldade surge porque o próprio HIV causa leve pleocitose no LCR e elevação leve da concentração de
proteína no LCR.

Um estudo descobriu que a pleocitose no LCR induzida pelo HIV estava independentemente e
significativamente associada a três fatores [ 42 ]:

●Falta de uso antirretroviral atual (OR 5,9, IC 95% 1,8-18,6)

●Contagem de CD4> 200 / microL (OR 23,4, IC 95% 3,1-177,3)

●RNA de HIV detectável no plasma (OR 3,3, IC 95% 1,1-9,4)

Em pessoas com HIV em uso de agentes antirretrovirais, com contagem de CD4 ≤200 células / microL ou
carga viral indetectável no RNA do HIV no plasma, a probabilidade de pleocitose no LCR induzida pelo
HIV é reduzida em 70 a 96% [ 42 ]. Assim, é mais provável que a pleocitose do LCR em pacientes com
sífilis se deva à neurossífilis do que ao HIV.

A concentração no LCR da quimiocina de células B CXCL13 pode ser útil na distinção entre pleocitose no
LCR devido à sífilis e pleocitose no LCR devido ao HIV, mas esse teste não está amplamente disponível
[ 43,44 ].

TRATAMENTO

O tratamento da neurossífilis é discutido separadamente e revisado aqui brevemente. (Consulte "Sífilis:


tratamento e monitoramento", seção "Tratamento da neurossífilis" .)

Os esquemas padrão recomendados pelas diretrizes do CDC (Centro de Controle e Prevenção de


Doenças) para o tratamento da neurossífilis, incluindo oculares e otosifilis, são os seguintes ( tabela 1 )
[ 34 ]:

●Penicilina G aquosa cristalina (18 a 24 milhões de unidades por dia, administrada como 3 a 4 milhões
de unidades intravenosas [IV] a cada quatro horas ou 24 milhões de unidades diárias como infusão
contínua) por 10 a 14 dias, ou

●Penicilina G de procaína (2,4 milhões de unidades intramusculares [IM] uma vez ao dia) mais
probenecide (500 mg por via oral quatro vezes ao dia), ambos por 10 a 14 dias

Esses regimes também podem ser usados após a dessensibilização à penicilina em pacientes com alergia
grave à penicilina [ 34 ]. A dessensibilização deve ser gerenciada em consulta com um especialista
(consulte "Alergia à penicilina: reações imediatas", seção "Dessensibilização" ).

Um tratamento alternativo para pacientes com alergia leve à penicilina é a ceftriaxona (2 g IV ou IM


diariamente) por 10 a 14 dias, com observação cuidadosa da reatividade cruzada [ 34,35,45 ]. Doxiciclina
em altas doses (200 mg por via oral duas vezes ao dia por 21 a 28 dias) também pode ser um tratamento
alternativo eficaz [ 46 ], mas não é recomendado pelo CDC ou pelas diretrizes européias [ 34,35 ].
Nenhum estudo controlado avaliou a eficácia das formas atualmente usadas de penicilina no tratamento
da neurossífilis. Assim, as recomendações para o tratamento são baseadas na experiência clínica e na
penetração prevista da penicilina no líquido cefalorraquidiano (LCR) e no sistema nervoso central.

A sífilis ocular e a otosífilis são tratadas com o mesmo regime usado para a neurossífilis,
independentemente da presença ou ausência de anormalidades no LCR. O tratamento com
glicocorticóides orais ou tópicos para sífilis ocular e glicocorticóides orais para otosifilis é
freqüentemente usado em conjunto com antibióticos.

A piora neurológica após o início do tratamento para neurossífilis foi atribuída a uma reação de Jarisch-
Herxheimer e pode ser mais comum em pacientes tratados por demência sifilítica [ 47,48 ].

Monitoramento - Como o T. pallidum não pode ser cultivado rotineiramente em laboratório, não há
teste microbiológico de cura. Assim, o sucesso da terapia com neurossífilis é julgado pela resolução ou
estabilização de anormalidades clínicas e pela normalização de anormalidades no LCR.

O exame neurológico e a punção lombar devem ser realizados três a seis meses após o tratamento e a
cada seis meses até que a contagem de leucócitos no LCR esteja normal e o Laboratório de Pesquisa em
Doenças Venéreas do LCR (VDRL) não seja reativo. Sugerimos que a falha na contagem de glóbulos
brancos do LCR diminua seis meses após a terapia ou a falha do LCR-VDRL em diminuir quatro vezes (ou
não seja reativa se o título inicial for <1: 2) um ano após a terapia, são indicações para re-tratamento . A
contagem de glóbulos brancos no LCR deve diminuir em seis meses após o tratamento bem-sucedido, e
todas as anormalidades no LCR devem resolver em dois anos após o tratamento. O não cumprimento
desses critérios deve levar a um retratamento. O retratamento também é indicado se alguma amostra de
acompanhamento do LCR mostrar um aumento na contagem de glóbulos brancos no LCR, ou um
aumento de quatro vezes no título CSF-VDRL. As anormalidades no LCR podem normalizar mais
lentamente em pacientes com infecção pelo HIV em comparação com aqueles que não estão infectados
pelo HIV [40 ]

A normalização do título de soro rápido na reatividade plasmática (RPR) pode prever o sucesso do
tratamento da neurossífilis. As evidências de suporte vêm de um estudo longitudinal de 110 pacientes
com neurossífilis, a maioria com coinfecção pelo HIV, que foram tratados para neurossífilis [ 41 ]. Aos 4, 7
e 13 meses após o tratamento, a normalização do teste RPR sérico, definido como um declínio quatro
vezes maior ou maior no título RPR ou reversão para normalização não reativa predita da contagem de
glóbulos brancos do LCR e reatividade do LCR-VDRL em> 90% de pacientes. No entanto, o valor preditivo
da normalização da RPR no soro foi menor para pessoas com HIV que não estavam tomando
antirretrovirais

LINKS DA DIRETRIZ DA SOCIEDADE Os

links para a sociedade e as diretrizes patrocinadas pelo governo de países e regiões selecionados ao
redor do mundo são fornecidos separadamente. (Consulte "Links das diretrizes da sociedade: infecções
sexualmente transmissíveis" .)

RESUMO E RECOMENDAÇÕES

Epidemiologia e manifestações clínicas

●Neurossífilis refere-se à infecção do sistema nervoso central (SNC) por Treponema pallidum . Esse
distúrbio começa com a invasão do líquido cefalorraquidiano (LCR), um processo que provavelmente
ocorre logo após a aquisição da infecção por T. pallidum . (Veja 'Patogênese' acima.)

●No início da sífilis, as formas mais comuns de neurossífilis envolvem o LCR, meninges e vasculatura
(meningite assintomática, meningite sintomática e doença meningovascular). Mais tarde na doença, as
formas mais comuns envolvem o parênquima cerebral e da medula espinhal (paresia geral e tabulação
dorsal) ( figura 1 ). Na era atual, a neurossífilis precoce é mais comum que a neurossífilis tardia e é mais
frequentemente observada em pessoas com HIV. (Veja 'Epidemiologia' acima e 'Manifestações clínicas'
acima.)

● Aneurossífilis assintomática carece de sintomas ou sinais de doença do SNC, embora possa haver
evidências concomitantes de sífilis primária ou secundária. O tratamento da neurossífilis assintomática
impede a progressão para as formas sintomáticas. (Veja 'Neurossífilis assintomática' acima.)

●A meningite sifilítica sintomática geralmente se manifesta por dor de cabeça, confusão, náusea e
vômito e rigidez do pescoço. A acuidade visual pode ser prejudicada se houver uveíte, vitreite, retinite
ou neuropatia óptica concomitante. Outros sinais incluem neuropatias cranianas. (Veja 'Meningite
sintomática' acima.)

● Ameningite sifilítica pode causar uma arterite infecciosa que pode afetar qualquer vaso no espaço
subaracnóideo e resultar em trombose, isquemia e acidente vascular cerebral envolvendo o cérebro ou a
medula espinhal. (Veja 'Sífilis meningovascular' acima.)

●As formas tardias de neurossífilis (paresia geral e tabes dorsal) são as formas "terciárias", enquanto as
formas iniciais de neurossífilis não são.

●Paresia geral é uma doença demencial progressiva que geralmente se desenvolve 10 a 25 anos após a
infecção. Os sintomas de esquecimento e mudança de personalidade predominam desde o início, mas a
progressão leva à demência grave. Os sinais comuns incluem disartria, hipotonia facial e dos membros,
tremores intencionais da face, língua e mãos e anormalidades reflexas. (Veja 'Paresis geral' acima.)

●Tabes dorsalis, incomum na era moderna, é uma doença das colunas posteriores da medula espinhal e
das raízes dorsais. O período latente entre a infecção primária e o início dos sintomas é em média de 20
anos. As manifestações mais frequentes incluem ataxia sensorial, dores lancinantes e irregularidades
pupilares. (Veja 'Tabes dorsalis' acima.)

Resumo do diagnóstico

●A suspeita clínica e o exame do líquido espinhal são chaves para o diagnóstico de neurossífilis. No
cenário de história desconhecida da sífilis, o primeiro passo é confirmar a infecção atual ou anterior por
T. pallidum ( algoritmo 1 e algoritmo 2 ). Testes não treponêmicos séricos (Laboratório de Pesquisa de
Doenças Venéreas [VDRL] e reação rápida no plasma [RPR]) e testes treponêmicos séricos (absorção
fluorescente de anticorpos treponêmicos [FTA-ABS], ensaio de aglutinação de partículas de T. pallidum
[TPPA] ou T. pallidumimunoensaio enzimático [TP-EIA] ou imunoensaio por quimioluminescência [CIA])
são virtualmente sempre reativos na neurossífilis precoce. No entanto, os testes não treponêmicos
podem não ser reativos na neurossífilis tardia, enquanto os testes treponêmicos permanecem reativos.
Portanto, os testes treponêmicos séricos devem sempre ser realizados quando houver suspeita de
formas tardias de neurossífilis. Observe que um TP-EIA ou CIA positivo deve ser confirmado com um
teste treponêmico alternativo que use um método diferente. (Veja 'Diagnóstico' acima.)
●Em um paciente com sífilis conhecida, recomendamos punção lombar com exame no LCR para aqueles
que apresentam sinais ou sintomas neurológicos, otológicos ou oculares, sífilis terciária ativa que afeta
outras partes do corpo ou falha do tratamento em qualquer estágio da sífilis. Além disso, sugerimos
punção lombar para pessoas com HIV e sífilis que são neurologicamente assintomáticas, mas com risco
aumentado de neurossífilis, conforme determinado pelo título RPR sérico ≥1: 32, uma contagem de
células T CD4 + no sangue periférico ≤350 / microL, presença de RNA de HIV detectável no plasma ou
não tratamento com terapia anti-retroviral. (Veja 'Sífilis conhecida' acima.)

●O CSF-VDRL é específico, mas não sensível ao diagnóstico de neurossífilis. Por outro lado, o teste CSF
FTA-ABS é sensível, mas não específico, particularmente na neurossífilis assintomática. É difícil
estabelecer um diagnóstico de neurossífilis quando o LCR-VDRL não é reativo em pacientes com infecção
concomitante ao HIV e sífilis que apresentam leve pleocitose no LCR, porque o próprio HIV pode causar
uma leve pleocitose no LCR e elevação da concentração de proteínas no LCR. (Veja 'Exame de líquido
espinhal' acima).

Resumo do tratamento

●Para pacientes com neurossífilis que não são alérgicos à penicilina, recomendamos o tratamento com
penicilina ( nota 1B ). Os regimes padrão recomendados pelos Centros de Controle e Prevenção de
Doenças (CDC) estão listados acima e mostrados na tabela ( tabela 1 ). Os pacientes que sofrem de
alergia grave à penicilina devem sofrer dessensibilização antes da terapia com penicilina. Para pacientes
com alergia leve à penicilina, sugerimos ceftriaxona (2 g por via intravenosa diariamente) por 10 a 14
dias, com observação cuidadosa da reatividade cruzada ( grau 2C ). Para pacientes com alergias graves à
penicilina que recusam dessensibilização ou que não podem ser tratados com penicilina e ceftriaxona,
uma alternativa é a doxiciclina oral(200 mg duas vezes ao dia) por 21 a 28 dias. (Veja 'Tratamento'
acima.)

●A punção lombar deve ser realizada três a seis meses após o tratamento e a cada seis meses depois,
até que a contagem de leucócitos no LCR esteja normal e o LCR-VDRL não seja reativo. Sugerimos
retratamento se a contagem de leucócitos no LCR não diminuir seis meses após a terapia ou o LCR-VDRL
não diminuir quatro vezes (ou não reativo se o título inicial for <1: 2) um ano após a terapia. Além disso,
sugerimos retratamento se houver um aumento na contagem de glóbulos brancos no LCR ou um
aumento de quatro vezes no título do LCR-VDRL, em qualquer amostra de acompanhamento do LCR.
(Veja 'Monitoramento' acima.)
●Em pacientes imunocompetentes ou com HIV que tomam antirretrovirais e nos quais não é possível
realizar punção lombar de acompanhamento, a normalização do título sérico de RPR pode ser usada
como substituta para o sucesso do tratamento com neurossífilis. (Veja 'Monitoramento' acima.)

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