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oxaliplatina
Via intravenosa
USO ADULTO
Eloxatin 50 mg
Cada frasco-ampola contém:
oxaliplatina 50 mg
excipiente q.s.p. 500 mg
Contém: lactose monoidratada
Eloxatin 100 mg
Cada frasco-ampola contém:
oxaliplatina 100 mg
excipiente q.s.p. 1000 mg
Contém: lactose monoidratada
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
A oxaliplatina pertence a uma nova classe de sais da platina, na qual o átomo central de
platina é envolvido por um oxalato e um 1,2- diaminociclohexano (“DACH”) em posição
trans. A oxaliplatina é um estéreo-isômero.
Assim como outros derivados da platina, a oxaliplatina atua sobre o ADN, através da
formação de ligações alquil que resultam no surgimento de pontes inter e intrafilamentos.
Desta forma ocorre a inibição da síntese e posterior formação de novas moléculas nucléicas
de ADN.
Propriedades farmacocinéticas
O pico plasmático de platina total é de 5,1 + 0,8 mcg/mL e a área sob a curva de 0 a 48
horas é de 189 + 45 mcg/mL/h, após administração por 2 horas de perfusão venosa de 130
mg/m2 de oxaliplatina. Ao final da perfusão, 50% da platina estão fixados nos eritrócitos e
50% se encontram no plasma, sendo que 25% na forma livre e 75% ligados às proteínas
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plasmáticas. A ligação às proteínas aumenta progressivamente, estabilizando-se em 95%
no quinto dia após a administração.
A eliminação é bifásica, com meia vida terminal de cerca de 40 horas. Um máximo de 50%
da dose administrada são eliminados na urina em 48 horas, e 55% ao fim de 6 dias. A
excreção fecal é pequena (5% da dose ao final de 11 dias).
Não há necessidade de adaptação posológica nos pacientes com insuficiência renal
moderada, pois apenas a depuração da platina ultrafiltrável se mostrou diminuída nesses
pacientes, não ocorrendo, portanto aumento da toxicidade.
A eliminação da platina dos eritrócitos é bastante lenta: no 22º dia o nível de platina intra-
eritrocitária corresponde a 50% da concentração plasmática máxima. Nesse período a maior
parte da platina plasmática já foi eliminada. Ao longo do curso de ciclos sucessivos de
tratamento, foi observado que não há aumento significativo dos níveis plasmáticos de platina
total e ultrafiltrável, enquanto que há um acúmulo nítido e precoce da platina eritrocitária.
A oxaliplatina não apresenta a nefrotoxicidade da cisplatina nem a mielotoxicidade da
carboplatina.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudos europeus comparando tanto 5-FU/LV como oxaliplatina como agente único,
mostraram que a combinação de oxaliplatina com 5-FU/LV apresentaram uma taxa de
resposta tumoral significativamente melhorada, maior estabilização da doença, tempo mais
longo para progressão do tumor e melhoria nos sintomas relacionados ao tumor “¹, ²”.
2
2. De Gramont A. et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line
treatment in advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol. , Aug 2000, 18 (16), 2938-2947.
3. Goldberg et al. N9741: FOLFOX4 oxaliplatin (Oxal)/ 5-fluorouracil (5-FU)/ leucovorin (LV)
or reduced dose R-IFL (CPT – 11 + 5-FU/LV) in advanced colorectal cancer (CRC): Final
efficacy data from an intergroup study. Annual Meeting Proceedings American Society of
Clinical Oncology, June 5-8, 2004, 275.
4. Andre, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon
cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3; 350(23): 2343-51.
5. Extra JM, et al. Pharmacokinetics and safety profile of oxaliplatin. Semin Oncol. 1998,
Apr; 25 (2 Suppl 5): 13 – 22.
6. Díaz-Rubio E, et al. Oxaliplatin as single agent in previously untreated colorectal
carcinoma patients: a phase II multicentric study. Ann Oncol. 1998 Jan; 9 (1): 105 – 8.
7. Bécouarn Y, et al. Phase II trial of oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic
colorectal cancer patients. Digestive Group of French Federation of Cancer Centers. J
Clin Oncol. 1998 Aug; 16 (8): 2739 – 44.
8. Raymond E, et al. Oxaliplatin: a review of preclinical and clinical studies. Ann Oncol.
1998 Oct; 9 (10): 1053 – 71.
INDICAÇÕES
CONTRA-INDICAÇÕES
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A infusão de oxaliplatina deve sempre preceder a de 5-fluorouracil.
A oxaliplatina deve ser reconstituída e diluída antes do uso. Devem ser usados, somente
diluentes recomendados para a reconstituição e diluição do pó liófilo.
A inutilização das sobras do medicamento e de todo o material que entre em contato com o
mesmo deve obedecer às recomendações vigentes para tratamento de resíduos citotóxicos.
Recomendações especiais:
Cuidados de conservação
Após diluição com glicose a 5%, a estabilidade química e física foi demonstrada por 48
horas entre +2°C a +8°C e por 24 horas a +25°C. Do ponto de vista microbiológico, a
preparação da infusão deve ser utilizada imediatamente. Caso esta preparação não seja
utilizada imediatamente, o tempo de armazenagem e as condições anteriores ao uso são de
responsabilidade do usuário e normalmente não seria maior que 48 horas entre 2°C a 8°C
da diluição fornecida ocorrida nas condições assépticas validadas e controladas.
POSOLOGIA
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A infusão de Eloxatin® deve sempre preceder a de 5-FU.
No caso de extravasamento, a administração deve ser interrompida imediatamente.
ADVERTÊNCIAS
Pacientes com histórico de reações alérgicas a produtos contendo platina devem ser
monitorizados rigorosamente. No caso de ocorrer reações do tipo anafilactóides devido ao
ELOXATIN®, deve-se interromper a infusão imediatamente e implementar tratamento
sintomático apropriado. É contra-indicado a re-introdução de ELOXATIN® nestes pacientes.
Para pacientes que desenvolvem disestesia faringolaríngea aguda (ver item Reações
Adversas), durante ou nas horas após uma infusão de duas horas, a próxima infusão com
ELOXATIN® deve ser administrada podendo exceder um período de seis horas. Para prevenir
disestesia, instrua o paciente a evitar exposição ao frio e a ingestão de alimentos e bebidas
geladas ou frias durante ou nas horas seguintes à administração de ELOXATIN®.
A toxicidade gastrintestinal, que se manifesta como náuseas e vômitos, justifica uma terapia
profilática e/ou terapêutica anti-emética (ver item Reações Adversas). A desidratação, íleo
paralítico, obstrução intestinal, hipocalemia, acidose metabólica e insuficiência renal podem
estar associadas por diarréia/êmese severa, particularmente quando ELOXATIN® é utilizado
em associação com 5-fluorouracil.
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Os pacientes devem ser adequadamente informados do risco de diarréia/êmese e neutropenia
após administração concomitante de ELOXATIN® e 5-fluorouracil, de modo que contatem
imediatamente seu médico para uma conduta apropriada. Para administração concomitante de
ELOXATIN® e 5-fluorouracil (com ou sem ácido folínico), os ajustes de dose usuais para 5-
fluorouracil associados às toxicidades devem ser aplicados. Se ocorrer diarréia severa/com
risco de vida, neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/L) e trombocitopenia severa (plaquetas
< 50 x 109/L), ELOXATIN® deve ser descontinuado até melhora ou recuperação, e a dose de
ELOXATIN® deve ser reduzida 25% nos ciclos subseqüentes, além de quaisquer reduções
necessárias na 5-fluorouracil.
Caso ocorram sintomas respiratórios inexplicados, tais como: tosse não produtiva, dispnéia,
estertor crepitante ou infiltrados pulmonares radiológicos, o tratamento com ELOXATIN® deve
ser interrompido até que as investigações pulmonares tenham eliminado a possibilidade de
doença pulmonar intersticial (ver item Reações Adversas).
No caso dos resultados de testes de função hepática anormal ou hipertensão portal que não
resulte evidentemente de metástases hepáticas, casos muito raros de distúrbios vasculares
hepáticos induzidos por drogas deve ser considerado.
Incompatibilidades
- Não misture com qualquer outro produto na mesma bolsa de infusão ou não administre
simultaneamente pela mesma linha de infusão.
- Não misture com soluções ou produtos alcalinos, em particular 5-fluorouracil (5-FU),
preparações de ácido folínico (FA) contendo trometamol como excipiente e sais de
trometamol de outras substâncias ativas. Soluções ou produtos alcalinos afetarão
desfavoravelmente a estabilidade da oxaliplatina.
- Não use agulhas ou equipamentos contendo partes de alumínio que podem entrar em
contato com solução. O alumínio pode degradar combinações de platina.
- Não use solução de cloreto de sódio ou outra solução contendo cloreto para diluir
oxaliplatina.
Pacientes Pediátricos
ELOXATIN® como agente único tem sido avaliado em 2 estudos de fase I (69 pacientes) e 2
estudos de fase II (90 pacientes). Um total de 159 pacientes pediátricos (7 meses – 22 anos de
idade) com tumores sólidos tem sido tratados.
Num estudo de fase I/II, ELOXATIN® foi administrado por infusão IV durante 2 horas nos dias 1,
8 e 15 por 4 semanas (ciclo 1), por um máximo de 6 ciclos, para 43 pacientes com tumores
sólidos malignos refratário ou recaído, principalmente neuroblastoma e osteossarcoma. Vinte e
oito pacientes pediátricos foram tratados no estudo de fase I com 6 níveis de dosagem iniciando
a 40 mg/m2 e até 110 mg/m2.
A toxicidade da dose limitante (TDL) foi neuropatia sensorial periférica observada em 2
pacientes dos 3 pacientes tratados com 110 mg/m2. Deste modo, a dose recomendada (DR) foi
estabelecida como 90 mg/m2 administrada pela via IV nos dias 1, 8 e 15 por 4 semanas. Quinze
(15) pacientes foram tratados pela dose recomendada de 90 mg/m2 pela via IV obtidos a partir
de um estudo de fase I e foram observados os principais eventos adversos: parestesia (60%,
G3/4: 6,7%), febre (40%, G3/4: 6,7%) e trombocitopenia (40%, G3/4: 26,7%).
Num segundo estudo de fase I, ELOXATIN® foi administrado a 26 pacientes pediátricos por
infusão IV durante 2 horas no dia 1 por 3 semanas (ciclo 1) por 5 níveis de dosagem iniciando a
100 mg/m2 e até 160 mg/m2, por um máximo de 6 ciclos. No último nível de dosagem,
ELOXATIN® 85 mg/m2 foi administrado no dia 1 por 2 semanas, por um máximo de 9 doses.
Os pacientes apresentavam tumores sólidos metastático ou irressecável principalmente
neuroblastoma e ganglioneuroblastoma, para o qual o tratamento padrão não existe ou não é
mais eficaz. A TDL foi neuropatia sensorial periférica observada em 2 pacientes tratados a 160
mg/m2 com ELOXATIN®. A DR foi 130 mg/m2 por 3 semanas. Uma dose de 85 mg/m2 por 2
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semanas também foi estabelecida como tolerável. Baseado nestes estudos, ELOXATIN® 130
mg/m2 por infusão IV durante 2 horas no dia 1 por 3 semanas (ciclo 1) foi mais utilizado nos
estudos de fase II.
Em um estudo de fase II, 43 pacientes pediátricos foram tratados dos tumores do SNC
embrionários recidivados ou refratário por um máximo de 12 meses na ausência de doença
progressiva ou toxicidade inaceitável. Em pacientes < 10 Kg, a dose de ELOXATIN® utilizada
foi 4,3 mg/Kg. Os eventos adversos relatados mais comuns foram: leucopenia (67,4%, G3/4:
11,6%), anemia (65,1%, G3/4: 4,7%), trombocitopenia (65,1%, G3/4: 25,6%), vômito (65,1%,
G3/4: 7,0%), neutropenia (58,1%, G3/4: 16,3%) e neuropatia sensorial periférica (39,5%, G3/4:
4,7%). Foi observada uma única resposta parcial (relação de resposta objetiva: 2,3%). Num
segundo estudo de fase II, 47 pacientes pediátricos foram tratados por tumores sólidos
recidivados, sarcoma de Ewing ou PNET (tumor neuro-ectodérmico primitivo) periférico,
osteossarcoma, rabdomiossarcoma e neuroblastoma, por um máximo de 12 meses ou 17
ciclos. Nos pacientes < 12 meses de idade, a dose de ELOXATIN® utilizada foi 4,3 mg/Kg. Os
eventos adversos relatados mais comuns foram: neuropatia sensorial periférica (53,2%, G3/4:
14,9%), trombocitopenia (40,4%, G3/4: 25,5%), anemia (40,4%, G3/4: 14,9%), vômito (31,9%,
G3/4: 0%), náusea (29,8%, G3/4: 2,1%) e TGO aumentadas (25,5%, G3/4: 4,3%). Não foram
observados respostas.
Não foi estabelecida a efetividade de ELOXATIN® como agente único nas populações
pediátricas descrito acima. A inclusão de pacientes em ambos os estudos de fase II foi
interrompido devido a falta de resposta do tumor.
Gravidez
Até o momento não existem dados disponíveis relativos à segurança de oxaliplatina em
mulheres grávidas. Baseado em dados pré-clínicos, o uso de ELOXATIN®, é provavelmente
letal e/ou teratogênico ao feto na dose terapêutica recomendada, por conseguinte, não é
recomendado durante a gravidez e deve ser somente considerado, uma vez que a paciente
seja claramente informada dos riscos ao feto e consinta o uso do medicamento.
Assim como outros agentes citotóxicos, medidas contraceptivas efetivas devem ser tomadas
em pacientes potencialmente férteis antes do início do tratamento quimioterápico com
ELOXATIN®.
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Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Categoria de risco na gravidez: categoria D.
Lactação
Não foi estudada a excreção de oxaliplatina no leite materno. A amamentação é contra-indicada
durante o tratamento com ELOXATIN®.
• Pacientes idosos
Não foi observado aumento de toxicidade severa quando ELOXATIN® foi utilizado como
agente único ou em associação com 5-fluorouracil em pacientes acima de 65 anos de idade.
Conseqüentemente, não é necessário ajuste de dose específico para pacientes idosos.
• Pacientes Pediátricos
Ver item Advertências.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não foi observado alteração no nível de exposição ao 5-fluorouracil nos pacientes que
receberam dose única de 85 mg/m2 de ELOXATIN® imediatamente antes da administração
de 5-fluorouracil.
Alimentos
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de alimentos na ação de
ELOXATIN®.
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Testes laboratoriais
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de oxaliplatina em testes
laboratoriais.
REAÇÕES ADVERSAS
Investigações
Muito comuns (≥ 10%)
• Leve a moderada elevação da atividade das transaminases e fosfatases alcalinas.
- Anemia severa (hemoglobina < 8,0 g/dL) ou trombocitopenia (plaquetas < 50 x 109/L)
ocorrem com freqüência similar (< 5% dos pacientes) quando ELOXATIN® é
administrado em monoterapia ou em combinação com 5-fluorouracil.
- Neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/L) ocorre com maior freqüência quando
ELOXATIN® é administrado em combinação com 5-fluorouracil do que em monoterapia
(40% vs < 3% dos pacientes).
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contrações musculares involuntárias/ contração espasmódica muscular/ mioclonos,
coordenação anormal/ modo de andar anormal/ ataxia/ distúrbios de equilíbrio/ rigidez no
tórax ou garganta/pressão/desconforto/dor.
• Disgeusia.
Distúrbios oculares
Raros (≥ 0,01%, < 0,1%)
• Acuidade visual reduzida transitoriamente, distúrbios do campo visual, neurite óptica.
Distúrbios gastrintestinais
• Estomatite, mucosite.
• Dor abdominal.
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Comuns (≥ 1%, < 10%)
• Hemorragia gastrintestinal.
Distúrbios vasculares
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Muito comuns (≥ 10%)
• Reações alérgicas como: rash cutâneo (particularmente urticária), conjuntivite, rinite.
Distúrbios hepato-biliares
SUPERDOSE
Não se conhece antídoto específico para ELOXATIN®. Pode ser esperada uma
exacerbação dos efeitos colaterais, em caso de superdose.
Deve ser iniciada a monitorização dos parâmetros hematológicos e deve ser administrado
tratamento sintomático.
ARMAZENAGEM
DIZERES LEGAIS
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Farm. Resp: Antonia A. Oliveira
CRF-SP n° 5854
Fabricado por:
LABORATÓRIOS THISSEN S.A.
Rue de la Papyrée 2-6 1420
Braine L’Alleud – Bélgica
Embalado por:
AVENTIS PHARMA
Rainham Road South
Dagenham, Essex RM 10 7XS
Inglaterra
Importado por:
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda
Rua Conde Domingos Papais, 413
Suzano – SP
Cep 08613-010
CNPJ 02.685.377/0008-23
Indústria brasileira
IB 291007 v6
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