INTRODUÇÃO À PATOLOGIA
DEFINIÇÃO: Ciência que estuda as causas das doenças, os
mecanismos que as produzem, os locais ode ocorrem e as
alterações moleculares, morfológicas e funcionais.
- Saúde: estado de adaptação do organismo ao ambiente
físico, psíquico ou social em que vive, de modo que o
indivíduo se sente bem e não apresenta sinais ou alterações
orgânicas.
- Doença: é o conceito contrário de saúde, sendo a falta de
adaptação ao ambiente físico, psíquico ou social, no qual o
indivíduo se sente mal e/ou apresenta alterações orgânicas
evidenciáveis objetivamente.
AGRESSÃO/ DEFESA/ ADAPTAÇÃO/ LESÃO
Um agente agressor é capaz de produzir um estimulo ao
organismo, que dependendo da sua intensidade, tempo de
atuação e capacidade de reação do organismo, pode
constituir uma agressão. Contra esta, o organismo monta
respostas, que podem ser adaptativas, com pouco ou
nenhum dano.
- AGRESSÕES: podem ser provocadas por agentes físicos,
químicos e biológicos, além de por alterações na expressão
gênica ou por modificações nutricionais ou dos próprios
mecanismos defensivos do organismo.
- ADAPTAÇÃO: refere-se à capacidade das células, dos
tecidos ou do próprio indivíduo de, frente a um estímulo,
modificar suas funções dentro de certos limites, para
ajustar-se às modificações induzidas pelo estímulo. Ex: 1°
pré-condiciona mento das células à hipóxia, que permite a
sobrevivência delas em condições de baixa disponibilidade
de O2; 2° hipertrofia do retículo endoplasmático liso (REL)
por substâncias nele metabolizadas; 3° hipertrofia muscular
por sobrecarga de trabalho.
- LESÃO: é o conjunto e alterações morfológicas,
moleculares e/ou funcionais que surgem nas células e
tecidos após agressões.
Muitos agentes lesivos agem através da redução do fluxo
sanguíneo, logo reduzindo a passagem de oxigênio para as
células, reduzindo a produção de ATP; há outros que atuam
na redução da síntese de ATP através da inibição de enzimas
da cadeia respiratória; outros diminuem a produção de ATP
porque impedem o acoplamento da oxidação para as células
e reduz a produção de energia. Em todas essas situações, a
redução da síntese de ATP vai acarretar na funcionalidade
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das bombas eletrolíticas (dependentes de ATP – acumulo de
Na+ no interior e acumulo de K+ no exterior), nas sínteses
celulares, no pH intracelular.
HIPÓXIA
A diminuição na oferta de O2 às células ou interferência na
sua utilização é chamada de HIPÓXIA e a sua interrupção é a
ANÓXIA, quando falta oxigênio nos tecidos. Diversas lesões
produzem obstrução vascular que reduz o fluxo sanguíneo
ou causa sua interrupção, dependendo da intensidade da
duração, disponibilidade de nutrientes, as células
degeneram ou morrem.
Quando surge hipóxia, as células modificam seu
metabolismo no sentido de adaptar-se a essa condição; se é
ultrapassada a capacidade adaptativa, surgem lesões
reversíveis ou irreversíveis.
RESPOSTAS ADAPTATIVAS DAS CÉLULAS A HIPÓXIA
/ PRÉ-CONDICIONAMENTO
A adaptação das células mediante HIPÓXIA promove:
ACELERAÇÃO DA GLICÓLISE, já que a última fase da cadeia
respiratória está deficiente; AUMENTO DA CAPTAÇÃO DE
GLICOSE; INIBIÇÃO DA GLICONEOGÊNESE E DA SÍNTESE DE
ÁCIDOS GRAXOS, DE TRIGLICERÍDEOS E DE ESTEROIDES.
Quase que simultaneamente a esses processos, ocorre a
ativação do HIF-1, que é fator indutor do aumento de
resistência à hipóxia em tecidos submetidos a isquemia
transitória; esse mesmo fator também induz a produção do
HSP, uma proteína do choque térmico, e de proteínas
antiapopitoticas, que ajudam a aumentar a capacidade da
célula de resistir a agressões.
Além disso, há ativação da ERITROPOETINA (percursora de
células vermelhas), do GLUT-4, do VEGF e da NO SINTETASE.
A hipóxia também induz outros mediadores e receptores
que ativam rotas intracelulares ativadoras de genes que
aumentam a adaptação não só à hipóxia, como também a
outras agressões.
LESÕES REVERSÍVEIS INDUZIDAS POR HIPÓXIA
Por conta da redução na síntese de ATP, por conta da
deficiência na fase fosforilativa da cadeia respiratória,
surgem várias alterações, como:
- Redução de bombas eletrolíticas dependentes de ATP, o
que leva à retenção de Na+ no citosol, aumento da
osmolaridade e expansão isosmótica do citoplasma – início
da lesão hidrópica.´
- Alteração da permeabilidade a outros íons, especialmente
Ca+2, quem saem dos depósitos – REL e da mitocôndria-
alcançam o citosol e ativam proteínas cinases Ca+2
calmodulina-dependetes, as quais levam a desarranjo no
citoesqueleto.
- Oferta excessiva de acetil-CoA às mitocôndrias, com cadeia
respiratória parcialmente inativada, provoca acúmulo de
pequenas gotas no citosol – esteatose. Esse acúmulo só não
é maior pois no início da Hipóxia, há um estímulo para
inibição da síntese de ácidos graxos triglicerídeos.
As alterações citadas são consideradas reversíveis e
chamadas genericamente de DEGENERAÇÕES. Ao fim da
hipóxia, a célula recompõe a atividade metabólica, reajusta
o equilíbrio hidroeletrolítico e volta ao seu aspecto normal.
EFEITOS DA REPERFUSÃO / LESÃO INDUZIDA POR
REPERFUSÃO
A reperfusão é a volta de vascularização à um tecido que
tinha perdido sua vascularização. Esse tipo de processo é
muito presente em infartos que não são fuminantes, que
com aparelhagens medicas especificas, consegue-se
desobstruir o vaso, voltando assim a vascularização.
Entretanto, a volta da vascularização pelo processo de
perfusão agrava a lesão no tecido. Isso ocorre por conta da
formação de radicais livres a partir das primeiras moléculas
de O2 que chegam ao tecido após recuperação do fluxo
sanguíneo. Esses radicais livres são favorecidos pela
presença da xantina oxidase, que é originada da xantina
desidrogenase durante a hipóxia.
Além dos radicais, que são capazes de peroxidar as
membranas, existem outros mecanismos: (a) maior
capitação de Ca+2 pelas células anóxicas, em virtude da volta
do fluxo sanguíneo, aumentando a quantidade de íons nos
tecidos; (b) produção de radicais livres pelo leucócitos na
parede dos vasos, prontos para exsudar; (c) chegada súbita
de plasma, produzindo choque osmótico nas células, cujos
mecanismo de controle de permeabilidade já estão
alterados.
O choque osmótico leva à tumefação súbita da célula e à
ruptura de suas membranas, favorecendo a irreversibilidade
do processo.
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RADICAIS LIVRES
Os radicais livres são moléculas que apresentam um elétron
não emparelhado na sua última camada de valência, o que
permite que eles tenham alta afinidade por moléculas como
lipídeos, proteínas e ácidos nucleicos.
Diversas agressões produzem lesões por liberar radicais
livres: substâncias químicas produzem radicais livres quando
são metabolizadas nas células; radiações ionizantes a água;
fumaça do cigarro e alguns alimentos oxidados.
LESÕES PRODUZIDAS POR RADICAIS LIVRES
• Lipídeos poli-insaturados podem sofrer ataques de
radicais livres, que transferem o elétron para um carbono do
lipídeo, originando um Lo (lipídeo com um radical livre
centrado em carbono). Lo reage com O2, originando um
radical lipoperoxila (Lo + O2 → –LOOo). –LOOo pode agir
sobre outro lipídeo, transferindo o elétron desemparelhado
para um carbono, originando um novo Lo, e assim
sucessivamente (peroxidação em cadeia), alterando várias
moléculas lipídicas de membranas. Ao atuar em outros
lipídeos, LOOo transforma-se em um hidroperóxido (LOOH),
que pode se decompor em aldeídos (malondialdeído e 4-
hidroxinonenal); hidrocarbonetos voláteis, como etano e
pentano, são também produtos finais da peroxidação de
lipídeos insaturados. A principal repercussão dessas
modificações é lesão de membranas celulares, por causa da
peroxidação de lipídeos.
• Proteínas. Quando peroxidadas, cisteína e histidina
originam resíduos oxidados que podem ser detectados,
servindo como indicadores de peroxidação de proteínas.
Resíduos de tirosina podem ser nitrados por ação do
peroxinitrito; hipoalitos podem descarboxilar aminoácidos a
aldeídos e halogenar tirosina e resíduos heterocíclicos
(adenosina, NAD etc.). Em proteínas, radicais sulfidril em
resíduos de cisteína são alvos fáceis de radicais livres. Tais
alterações podem provocar mudanças conformacionais nas
proteínas, podendo alterar a sua função (p. ex., o sítio ativo
de enzimas) ou induzir sua degradação em proteassomos.
• Ácidos nucleicos. Radicais livres interagem com
ácidos nucleicos formando timina-glicol e 4-oxoguanina. No
DNA, radicais livres podem formar adutos e causar quebras
na molécula, favorecendo mutações.
LESÕES IRREVERSÍVEIS INDUZIDAS POR HIPÓXIA
Entretanto, se a hipóxia persiste, as perturbações
eletrolíticas e na síntese de proteínas e lipídeos passam a
agredir as membranas citoplasmáticas e das organelas,
piorando ainda mais a situação da célula. Logo, essas
alterações passam a ser irreversíveis e causam a morte
celular.
Mas até o aparecimento de lesões irreversíveis, podem ser
encontradas as seguintes modificações:
- As membranas celulares se alteram por perda de moléculas
estruturais e pela incapacidade de repor os componentes
perdidos;
- O nível elevado de Ca+2 no citosol ativa fosfolipases e
aumenta a demolição dos lipídeos da membrana
citoplasmática, que se torna mais fraca e passa a apresentar
bolhas na superfície; o excesso de Ca+2 também altera a
polimerização e a associação de proteínas dos filamentos
intermediários, bem como induz a ativação de protease
Ca+2 calmodulina-dependentes – desacoplamento do
- PONTO DE NÃO-RETORNO: ponto em que a célula não
consegue voltar ao equilíbrio homeostático;
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citoesqueleto, reduzindo a resistência mecânica da
membrana.
- As membranas formam figuras em bainha de mielina, por
demolição de partes das membranas do retículo
endoplasmático;
- Alterações nas membranas das mitocôndrias levam {à
expansão da matriz interna e ao desaparecimento de cristas
– cristólise, formando estruturas floculares. A lesão
mitocondrial leva à abertura dos poros de permeabilidade
transicional, permitindo a saída de íons que resulta em
diminuição do potencial de membrana e redução da
fosforilação oxidativa.
- Os lisossomos tornam-se tumefeitos e perdem a
capacidade de conter hidrolases, que são liberadas no
citoplasma e que iniciam autólise – digestão de
componentes celulares que permite evidenciar que a célula
morreu – quando as enzimas lisossômicas passam para o
citosol, a células já está morta, porém essa não é a causa da
irreversibilidade da lesão.