MORTE CELULAR

APOPTOSE E NECROSE

Ao atuarem sobre as células, os agentes agressivos concentração de Ca+2 no citoplasma e iniciam

causam lesões reversíveis ou morte celular
(irreversível). A produção dessas lesões vai depender
do tipo do agente agressor, da intensidade e da
duração da agressão e da capacidade do organismo
de reagir.
Os tipos de morte celular estudados são: APOPTOSE
E NECROSE.
- APOPTOSE é um tipo de morte celular programada
que ocorre como forma de manter a homeostase –
ativação de linfócitos ou para favorecer a
diferenciação – embriogênese. Ex: Apoptose de
Linfócitos T após a sua ativação;
autólise. Os lisossomos contêm hidrolases –
proteases, lipases, glicosidases, ribonucleases e
desoxirribonucleases, capazes de digerir todos os
substratos celulares. É a partir da ação dessas
enzimas que dependem alterações morfológicas
observadas após a morte celular. Após necrose são
liberadas alarminas, que são reconhecidas em
receptores celulares e desencadeiam reação
inflamatória.
TIPOS OU FORMAS
Vai depender dos aspectos macroscópicos e
microscópicos da lesão ou a causa.

- NECROSE é um tipo de morte regulada, que significa

quando a célula morre por conta da ativação de vias
que podem ser reguladas por fármacos ou por
manipulação genética, sem fazer parte de um
contexto fisiológico. Ex: A necrose que ocorre em
infecções por alguns vírus que inibem a apoptose.

NECROSE

Conceito: Significa morte celular ocorrida em

organismo vivo seguida de autólise – lise da
membrana; liberação do seu conteúdo, gerando a
inflamação. A necrose sempre é seguida de
inflamação.

Como já foi dito, necrose significa morte celular

seguida de autólise. Quando a agressão é suficiente
para interromper as funções vitais – cessam a
produção de energia e as sínteses celulares – os
lisossomos perdem a capacidade de conter as
hidrolases no seu interior e estas saem para o citosol
que são ativadas pela alta concentração de Ca+2 nos
citoplasmas e iniciam autólise.

Quando a agressão é suficiente para interromper as

funções vitais – cessa a produção de energia e as
sínteses celulares, os lisossomos perdem a
capacidade de conter as hidrolases no seu interior e
estas saem para o citosol, são ativadas pelas alta

Vanessa Oliveira – Farmácia XVIII

 NECROSE ISQUÊMICA DE ÓRGÃOS DE
CIRCULAÇÃO TERMINAL
Coloração esbranquiçada, tumefação (fazendo
saliência na superfície dos órgãos ou na superfície do
corte).
NECROSE ANÓXICA EM ÓRGÃO DE CIRCULAÇÃO
DUPLA
Extravasamento de sangue; aspecto hemorrágico
(vermelho escuro ou vermelho vinho).
pelo desacoplamento de ribossomos e
desintegração de polissomos como também por
proteólise parcial que expõe grande número de
radicais acidos em moléculas citoplasmáticas. Com a
evolução da necrose, o citoplasma toma aspecto
granuloso e tende a formar massas amorfas de
limites imprecisos, pois, nessa fase, as membranas se
rompem, e o material citoplasmático autolisado se
mistura, formando uma massa homogênea.

NECROSE CASEOSA

Região necrosada assume aspecto de massa de

queijo, esbranquiçada e quebradiça.

NECROSE GAMOSA

Aspecto semelhante a goma.

Os principais achados microscópicos são: (1)

alterações nucleares caracterizadas por intensa
contração e condensação da cromatina, tornando o
núcleo intensamente basófilo, de aspecto
homogêneo e bem menor do que o normal: é a
picnose nuclear. Outra alteração é a digestão da
cromatina, que faz desaparecer a afinidade tintorial
dos núcleos, não mais se podendo distingui-los nas
colorações de rotina: é a cariólise, facilmente
identificada pela ausência de núcleos nas células. Às
vezes, o núcleo se fragmenta e se dispersa no
citoplasma, fenômeno denominado cariorrexe.
Picnose, cariólise e cariorrexe resultam do
abaixamento excessivo do pH na célula morta (que
condensa a cromatina) e da ação de
desoxirribonucleases e de outras proteases ácidas
que digerem a cromatina e fragmentam a membrana
nuclear; (2) alterações citoplasmáticas são menos
típicas. Geralmente, há aumento da acidofilia, não só

Vanessa Oliveira – Farmácia XVIII


CAUSAS E TIPOS
Os aspectos da lesão variam de acordo com a causa,
embora necrose produzidas por diferentes agentes
possam ter aspectos semelhantes. Os agentes
agressores produzem necrose por:
- REDUÇÃO DE ENERGIA, POR OBSTRUÇÃO VASCULAR –
ISQUEMIA, ANOXIA – OU POR INIBIÇÃO DOS PROCESSOS
RESPIRATÓRIOS DAS CÉLULAS.
- GERAÇÃO DE RADICAIS LIVRES;
- AÇÃO DIRETA SOBRE ENZIMAS, INIBINDO PROCESSOS
VITAIS DAS CÉLULAS – AGENTES QUÍMICOS E TOXINAS;
- AGRESSÃO DIRETA À MEMBRANA CITOPLASMÁTICA,
CRIANDO CANAIS HIDROFÍLICOS PELOS QUAIS A CÉLULA
PERDE ELETRÓLITOS E MORRE – COMO OCORRE A
ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO.
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NECROSE POR COAGULAÇÃO
Como sua causa mais frequente é a isquemia, é
denominada também como necrose isquêmica.
Macroscopicamente, a área atingida é
esbranquiçada e salienta-se na superfície do órgão;
quase sempre, a região necrótica é circundada por
um halo avermelhado (hiperemia que tenta
compensar a isquemia ocorrida).
Microscopicamente,
além de alterações nucleares, especialmente
cariólise, as células necrosadas apresentam
citoplasma com aspecto de substância coagulada (o
citoplasma torna-se acidófilo e granuloso, gelificado;
Figuras 5.31 e 5.32). No início, os contornos celulares
são nítidos, sendo possível identificar a arquitetura
do tecido necrosado; mais tarde, toda a arquitetura
tecidual fica perdida.
NECROSE POR LIQUEFAÇÃO
Também chamada necrose por coliquação ou
coliquativa, é aquela em que a região necrosada
adquire consistência mole, semifluida ou liquefeita.
Tal necrose é comum após anóxia no tecido nervoso,
na suprarrenal ou na mucosa gástrica. A liquefação é
causada pela liberação de grande quantidade de
enzimas lisossômicas. Em inflamações purulentas,
também há necrose por liquefação do tecido
inflamado, produzida pela ação de enzimas
lisossômicas liberadas por leucócitos exsudados. EX:
Espinha, apendicite.

NECROSE CASEOSA
É assim denominada pelo fato de a área necrosada
adquirir aspecto macroscópico de massa de queijo
(do latim caseum). Microscopicamente, a principal
característica é a transformação das células
necróticas em uma massa homogênea, acidófila,
contendo alguns núcleos picnóticos – picnose- e,
principalmente na periferia, núcleos fragmentados
(cariorrexe); as células perdem totalmente os seus
contornos e os detalhes estruturais. Necrose caseosa
é comum na tuberculose, mas pode ser encontrada,
também, em outras doenças, como a
paracoccidioidomicose e a tularemia. A lesão parece
resultar de mecanismos imunitários de agressão
envolvendo macrófagos e linfócitos T sensibilizados,
apesar de não ser possível afastar hipóxia na sua
gênese, uma vez que o granuloma da tuberculose é
hipovascular. Essa necrose parece depender da ação
de linfotoxinas (p. ex., TNF-α) e de produtos
citotóxicos de macrófagos. Em granulomas da
tuberculose, ocorre, também, apoptose maciça de
células inflamatórias.
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NECROSE GAMOSA
Trata-se de uma variedade de necrose por
coagulação na qual o tecido necrosado assume
aspecto compactado e elástico como borracha, ou
fluido e viscoso como a goma-arábica; é encontrada
na sífilis tardia;
ESTEATONECROSE
Também denominada necrose enzimática do tecido
adiposo, é uma forma de necrose que compromete
adipócitos. Trata-se da necrose encontrada
tipicamente na pancreatite aguda necro-
hemorragica, que resulta do extravasamento de
enzimas de ácidos pancreáticos destruídos. Por ação
de lipases sobre os triglicerídeos, os ácidos graxos
liberados sofrem processo de saponificação na
presença de sais alcalinos – fosfato de cálcio-
originando depósitos esbranquiçados ou manchas
com aspectos macroscópicos de pingo de vela. EX:
Pancreatite.
Mesentério: tecido gorduroso próximo da cavidade
abdominal.

EVOLUÇÃO
As células mortas e autolisadas comportam-se como
um corpo estranho e desencadeiam respostas do
organismo, para promover sua reabsorção e permitir
reparo posterior.
- Encistamento: material volumoso ou por fatores
que impedem migração de leucócitos
- Gangrena
- Absorção
- Eliminação (drenagem): tuberculose, resfriado.
- Calcificação: precipitados de sais de cálcio com
material necrótico. No pulmão, a massa calcárea
pode se estruturar em trabéculas ósseas entre as
quais pode se desenvolver medula ósseas
funcionante – Metaplasia óssea.
- Regeneração
- Cicatrização
REGENERAÇÃO
Quando o tecido que sofreu necrose tem capacidade
regenerativa, os restos celulares são reabsorvidos
por meio da resposta inflamatória que se instala.
Fatores de crescimento liberados por células vizinhas
e por leucócitos exsudados induzem multiplicação
das células parenquimatosas. Se o estroma é pouco
alterado, há regeneração completa.
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CICRATIZAÇÃO
Trata-se do processo pelo qual o tecido necrosado é
substituído por tecido conjuntivo cicatricial; tecido
neoformado. A cicatrização ocorre tipicamente
quando a lesão é extensa e, sobretudo, se as células
afetadas não têm capacidade regenerativa. Com a
destruição tecidual, são liberados DAMP, que
induzem a liberação de mediadores que iniciam as
alterações vasculares e a exsudação celular
necessárias à reabsorção dos restos celulares. Surge,
assim, uma reação inflamatória. Os leucócitos
migrados para a área digerem os restos teciduais.
Por ação de citocinas, são liberados estímulos para a
proliferação vascular e do tecido conjunto que irá
formar a cicatriz. A proliferação fibroblástica e
endotelial depende da liberação de fatores de
crescimento: (1) fator de crescimento derivado de
plaquetas (PDGF) e fator de crescimento de
fibroblastos (FGF), produzidos por macrófagos; (2)
fator de crescimento transformante β (TGF-β) e fator
de crescimento para endotélio (VEGF), liberados por
linfócitos T e macrófagos. Com isso, a área de
necrose pode tornar-se completamente cicatrizada
em poucos dias (três semanas no miocárdio, se a
necrose é pouco extensa). Por ação contrátil de
miofibroblastos, a cicatriz conjuntiva tende a se
retrair e a reduzir o volume da área comprometida.
APOPTOSE
Conceito: inicialmente conhecida como morte
celular programada, é a lesão em que a célula é
estimula a acionar mecanismo que culminam com a
sua morte. Diferentemente da necrose, a célula em
apoptose não sofre autólise nem ruptura da
membrana citoplasmática; ao contrário, a célula
morta é fragmentada, e os seus fragmentos ficam
envolvidos pela membrana citoplasmática e são
endocitados por células vizinhas, sem desencadear
quimiotaxia nem ativação de células fagocitárias –
apoptose não induz inflamação.
Em condições normais, é um mecanismo de morte
celular muito frequente, tanto em estados
fisiológicos quanto patológico; é um mecanismo
importante na remodelação de órgãos durante a
embriogênese e na vida pós-natal. Além disso,
participa no controle da proliferação e diferenciação
celulares, fazendo com que uma célula estimulada a
se diferenciar possa ser eliminada após tem
cumprido sua função, sem causar distúrbios para as
demais células do tecido ou órgão. A manutenção do
número de células em um tecido ou órgão é feita
pelo controle dos mecanismos de proliferação e de
apoptose.
A apoptose que ocorre em condições patológicas é
desencadeada por inúmeros agentes, como vírus,
hipóxia, radicais livres, substancias químicas,
agressão imunitária e radiações ionizantes.
CONSEQUÊNCIAS DA APOPTOSE
- A apoptose afeta individualmente as células – a
célula encolhe-se e o citoplasma fica mais denso; há
redução do volume celular, por eliminação de
eletrólitos e água através de canais iônicos
específicos, incluindo aquaporinas; a cromatina
torna-se condensada e disposta em grumos junto a
membrana nuclear, dando origem a núcleos em
meia lua, em pata de cavalo, em lança e em naveta.
O núcleo também sofre, se fragmentando em
CARIORREXE, ao mesmo tempo em que a membrana
citoplasmática emite projeções e forma
brotamentos que contem fragmentos do núcleo. O
brotamento termina com a fragmentação da célula
em múltiplos brotos, que passam a constituir os
corpos apoptóticos, os quais são endocitados por
células vizinhas.
PATOGÊNESE
Independentemente da causa, a apoptose resulta
sempre da ativação sequencial de proteases, que são
responsáveis pelas alterações características da
lesão. Ocorre também a ativação de caspases, que é
um evento chave e ocorre por: (1) mecanismo
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extrínsecos, que são dependentes de estímulos
externos que são reconhecidos e propagados por
receptores de membrana que possuem domínios de
morte – APOPTOSE VIA EXTRÍNSECA; (2) mecanismos
intrínsecos, que aumentam a permeabilidade
mitocondrial, com liberação no citosol de moléculas
que induzem o processo – APOPTOSE INTRÍNSECOS;
(3) agentes que atuam diretamente na membrana,
mas sem envolvimento de receptores de domínio de
morte.
Caspases são enzimas que possuem cisteina no sitio ativo;
são produzidas com pró-caspases e ativadas pelo
desligamento de uma molécula inibidora ou por clivagem
proteolítica em sítios com ácid aspártico; são responsáveis
por degradar o citoesqueleto das células.
As MITOCÔNDRIAS tem papel importante na
apoptose. Quando agredidas por inúmeros agentes
– lesões do DNA, radicais livres, estresse no RE –
sofrem aumento da permeabilidade da membrana
externa, liberando no citosol moléculas pró-
apoptoticas: (1) citocromo C, que se associa no
citosol à APAF 1, formando o complexo
APOPTOSSOMO – este ativa a caspase 9, que inicia a
apoptose; (2) proteína DIABLO, que no citoplasma
inibe proteínas inibidoras da apoptose, permitindo a
ativação de caspases; (3) a caspase 9 é ativada, além
de algumas endonucleases;
→ A FAMÍLIA BCL : são inibidoras ou ativadoras
da apoptose. As proteínas antiapoptoticas localizam-
se especialmente na membrana externa, onde fazem
parte dos poros de permeabilidade transicional –
normalmente esses poros são impermeáveis; as
proteínas pró-apoptoticas, conhecidas em conjunto
como proteínas BAX – BAD - tem um domínio de
dimerização BH3 que as liga a proteínas
antiapoptoticas. Quando ocorre tal ligação, os poros
da membrana mitocondrial externa abrem,
permitindo a saída do Citocromo C, IAP e AIF, que
ativam caspases no citosol.
→ AS PROTEÍNAS BAD, vão atuar como
sensores de agressão celular; quando estimuladas
regulam a ação das proteinas pró ou antiapoptoticas.
→ A PROTEÍNA P53 atua na manutenção da
integridade do genoma e na sobrevivência das
células, esta mediante ação pró-apoptotica. Quando
o genoma é agredido por agentes diversos, a célula
aumenta a síntese de p53, a qual induz parada do
ciclo celular. Se o defeito no DNA é reparado, a célula
permanece viável; se não é corrigido, a p53 induz
apoptose por meio de: (1) ativação de genes cujos
produtos são pró-apoptoticos; (2) inibição da
expressão de proteínas antiapoptotcias; (3) inibição
de IAP.
A p53, portanto, cumpre papel essencial na
manutenção da integridade celular, mediante
indução de mecanismo de reparo ou, quando
necessário, de morte celular.
APOPTOSE POR VIA EXTRÍNSECA – ESTÍMULOS
EM RECEPTORES QUE TEM DOMÍNIOS DE MORTE
No epitélio da membrana há varias proteínas, que
são chamadas de proteínas adaptadoras. Existe a
proteínas Fas que se liga ao seu ligante, o FasL.
Quando essa interação ocorre, vai acontecer um
serie de reações que culminam na apoptose. Todas
as células do sistema imune possuem as proteínas do
tipo Fas e FasL. O FasL se estiver na membrana ou
solúvel vai interagir com quem ele tem
especificidade – Fas. Quando ocorre a ligação, o Fas
se associa a outras proteínas – processo de
trimerização. Quando ocorre a trimerização, forma o
FADD – domínio de morte associada ao Fas. O FADD,
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que possui um domínio para proteínas adaptadoras,
consegue ativar a pró-caspase – 8, tornando-se ativa.
A CASPAE-8 , que é iniciadora, vai ativar caspases
efetoras (modificações morfológicas).
MORTE POR FALTA OU NEGLIGÊNCIA
MECANISMO NORMAL:
O fator trófico – fator de nutrição – se liga ao seu
receptor de membrana, servindo para ativar o
receptor, podendo sofrer um processo de
fosforilação, podendo fosforilar outras substâncias.
Como por exemplo a proteína BAD. Essa proteína é
intracelular, que quando entra em contato com o
receptor que interagiu com o fator trófico, sofre
fosforilação. Em consequência disso, como já citado,
a BAD faz parte uma família de proteínas – BCL –
proteínas de linfomas de células B – são encontradas
em células tumorais. Além da BAD, há a BCL-2, a BCL
– xL e a BAX, que estão sempre constituídas na
membrana, servindo como proteínas de canal. A BAD
vai até essas proteínas e as fosforila, mantendo a
conformação – canais fechados – a mesma.

MECANISMO DE APOPTOSE:
Na ausência do fator trófico, o receptor não é
ativado e logo a BAD não é fosforilada. Entretanto,
ela vai continuar interagindo com as proteínas fixas
na membrana externa da mitocôndria. Como a BAD
não está fosforilada, ela não vai levar um
grupamento fosfato para as proteínas Bcl – 2, Bcl- xL
e nem a BAX, mudando a conformação e permitindo
que os canais sejam abertos. Logo vai haver trocas
entre o meio mitocondrial e o citoplasma. Com
abertura dos canais, o Citocromo C sai do meio
mitocondrial e no meio citoplasmático ele se torna
muito perigosos. Essa molécula possui sítios ativos
com algumas proteínas – APAF 1. Porém esse fator
possui sítios para outras proteínas – para uma pró-
caspases 9. Para que haja essa interação precisa de
ATP. Quando o Citocromo C, a APAF 1, a pró –
caspase 9 estão ligadas, formam um complexo
chamado de APOPTOSSOMO. Esse complexo
converte a pró-caspase em uma caspase efetora, que
ativa as endonucleases e realiza a apoptose.
Após esse processo, o que vai acontecer
primeiramente é a condensação da cromatina,
ativação de endonucleases para que ocorra
degradação do citoesqueleto celular e depois há
clivagem da cromatina. Depois, há uma
sedimentação nuclear, ocorrendo projeções
nucleares. À medida que a célula sofre invaginações,
o conteúdo celular fica encarcerado dentro da célula.
Qual o beneficio de um medicamento tratar por necrose?
Não é viável um medicamento com mecanismo
terapêutico da necrose, pois a necrose sempre causa
uma inflamação. Pois além de matar a célula, ele vai
gerar um processo inflamatório, causando
problemas maiores.
Apoptose na patologia

VÍRUS
Os vírus podem expressar a BAD. A BAD que ele
expressa é numa conformação como se elas
estivessem associadas a um radical fosfato. Dessa
forma, ao se ligaram as proteínas de membrana – Bcl
e BAX- dá o comando de não abrir os canais, dessa
forma, não vai ocorrer a apoptose. Se a célula não

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entra em apoptose, ele continua se dividindo dentro
da célula.
CÂNCER
As células tumorais, algumas, possuem a Bcl-2, que é
uma proteína anti-apoptotica. Logo, seu tempo de
divisão é maior.
MECANISMO DAS ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS
- Ocorrem alterações em membranas, no citoplasma
e no núcleo – ativação de fosfolipases e
esfingonielinase.
- A membrana sofre mudanças na fluidez por
modificações na síntese e na degradação dos
lipídeos;
- Formação de brotamentos na membrana por
causa da desorganização do citoesqueleto por conta
da ativação das caspases efetoras;
- Ocorre sinal para a endocitose dos corpos
apoptóticos;
- O citoplasma se torna mais denso.
- Alterações nucleares = picnose e cariorrexe por
conta das caspases que ativam as proteases que
degradam as proteínas nucleares;

Degradação de proteínas que formam o

citoesqueleto nuclear; fosforilação e acetilação de
histonas, favorecendo a degradação da cromatina;
proteólise parcial de laminas, que desorganizam a
sustentação do envelope nuclear, favorecendo a
fragmentação do
núcleo; degradação parcial de proteínas nucleares
envolvidas na síntese de mRNA e no reparo do DNA;
proteólise de proteínas inibidoras de DNAses.

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