O Circo

RESUMO FARMACOLOGIA
Assunto: Antipsicóticos
Interação dopamina X serotonina
 Funções da dopamina
o Recompensa (motivação)
o Prazer, euforia
o Função motor (ajuste fino)
o Compulsão
o Perseveração
 Funções
o Humor
o Processamento da memoria
o Sono
o Cognição,

Síntese de dopamina
 Ela é uma Catecolamina
 Formada a partir do Núcleo de catecol que vira
dopamina, noradrenalina e epinefrina
 A DA é sintetizada da tirosina no citoplasma do
neurônio e, a seguir, é transportada ao interior de
vesículas secretoras para armazenamento e liberação
 Com a estimulação da célula nervosa, as vesículas de
armazenamento de DA fundem-se com a membrana
plasmática de modo dependente de Ca 2+ , liberando
DA na fenda sináptica. Na fenda, a DA pode ligar-se
tanto a receptores de DA pós-sinápticos quanto a
autorreceptores de DA pré-sinápticos.
 Há vários mecanismos para remover a DA sináptica e
interromper o sinal produzido pelo neurotransmissor.
A maior parte da DA liberada na fenda sináptica é
transportada de volta à célula pré-sináptica por uma
proteína transmembrana de 12 domínios, o
transportador de dopamina (TDA).
 O TDA pertence à família de bombas de recaptação de
catecolaminas.

Metabolismo da
dopamina

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RESUMO FARMACOLOGIA
Assunto: Antipsicóticos
o A dopamina (DA) é sintetizada no citoplasma e transportada para vesículas secretoras por ação de
um antiportador de prótons de monoaminas não seletivo (TVMA), que é impulsionado pelo
gradiente eletroquímico criado por uma ATPase de prótons. Com a estimulação da célula nervosa, a
DA é liberada na fenda sináptica, na qual o neurotransmissor pode estimular receptores de
dopamina pós-sinápticos e autorreceptores de dopamina pré-sinápticos. A DA é transportada para
fora da fenda sináptica pelo transportador de dopamina (TDA) seletivo acoplado ao Na + . A DA
citoplasmática é novamente transportada dentro de vesículas secretoras pelo TVMA ou degradada
pela enzima monoaminaoxidase(MAO).
o A inibição seletiva da MAO-B é utilizada para aumentar a função da dopamina no SNC, e geralmente
é bem tolerada. Por outro lado, a inibição da MAO-A retarda a degradação de todas as
catecolaminas centrais e periféricas

Receptores da dopamina
 Membro da família de receptores acoplados a
proteína G.
 A estimulação da família D1 é excitatória, com
aumento dos níveis de AMPc e Ca 2+
intracelular e ativação da proteinoquinase C
(PKC).
 A estimulação da família D2 é inibitória, com
diminuição dos níveis de AMPc e Ca 2+
intracelular e hiperpolarização da célula.
 Ambos os receptores D1 e D2 são expressos
em altos níveis no estriado (núcleo caudado e
putame), no qual desempenham um papel no
controle motor dos núcleos da base, bem como no nucleus accumbens e tubérculo olfatório.
 Acredita-se que os receptores D2 desempenhem um papel na esquizofrenia, visto que muitos medicamentos
antipsicóticos exibem alta afinidade por esses receptores, embora a localização dos receptores D2
envolvidos ainda não tenha sido elucidada.
 Os receptores de dopamina são expressos, em sua maioria, sobre a superfície de neurônios pós-sinápticos
nas sinapses dopaminérgicas.
 Os receptores de DA também são expressos em nível pré-sináptico, nas terminações dos neurônios
dopaminérgicos. Os receptores de dopamina pré-sinápticos, cuja maior parte pertence à classe D2, atuam
como autorreceptores.
 Esses autorreceptores percebem o fluxo excessivo de dopamina a partir da sinapse e reduzem o tônus
dopaminérgico, diminuindo a síntese de DA no neurônio présináptico e reduzindo a taxa de descarga
neuronal e a liberação de dopamina.

Distribuição dos receptores da dopamina

 A localização dos cinco subtipos de
receptores de dopamina no
cérebro humano, determinada
pela localização dos mRNA dos
receptores em regiões
correspondentes do cérebro do
rato, é mostrada em cor de laranja
em corte coronal.
 Ambos os receptores D1 e D2
localizam-se em núcleo caudado e putame (o estriado), nucleus accumbens, corpo amigdaloide, tubérculo
olfatório e hipocampo. Além disso, os receptores D1 são encontrados no córtex cerebral, enquanto os
receptores D2 estão presente sem substância negra, área tegmental ventral e hipotálamo

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RESUMO FARMACOLOGIA
Assunto: Antipsicóticos

Vias centrais da dopamina

 O maior trato da DA no cérebro é o sistema
nigroestriatal, que contém cerca de 80% da DA do
cérebro.
o Esse trato projeta-se rostralmente dos
corpos celulares para a parte compacta da
substância negra até as terminações que
inervam significativamente o núcleo
caudado e o putame, dois núcleos que, em
seu conjunto, são denominados estriado.
o Os neurônios dopaminérgicos do sistema
nigroestriatal estão envolvidos na
estimulação do movimento intencional. Sua degeneração resulta em anormalidades do movimento,
que são características da doença de Parkinson.
 A área tegmentar ventral
o A ATV exibe projeções amplamente divergentes que inervam muitas áreas do prosencéfalo, mais
notavelmente o córtex cerebral, o nucleus accumbens e outras estruturas límbicas. Esses sistemas
desempenham um papel importante e complexo (que ainda está pouco elucidado) na motivação, no
pensamento orientado para metas, na regulação do afeto e no reforço positivo (recompensa).
o O comprometimento dessas vias pode estar envolvido no desenvolvimento da esquizofrenia;
conforme é discutido mais adiante, o bloqueio da neurotransmissão dopaminérgica pode levar a
uma remissão dos sintomas psicóticos.
 A área postrema é um dos órgãos circunventriculares que atuam como quimiorreceptores sanguíneos.
o A estimulação dos receptores de DA na área postrema ativa os centros do vômito do cérebro e
constitui uma das causas de vômito. Os fármacos que bloqueiam os receptores D2 de dopamina são
usados no tratamento da náuseas e dos vômitos.
Alterações na neurotransmissão
dopaminérgica
 A doença de Parkinson surge em
decorrência de uma desregulação da
neurotransmissão dopaminérgica;
 Esquizofrenia, que também resulta de
uma neurotransmissão dopaminérgica
anormal.
Psicose
 Estado no qual o indivíduo perde ou
distorce seu senso de realidade
 Alucinações
 Ilusões
 Delírios
 Transtornos do pensamento formal

Antipsicóticos
 Fármacos capazes de reduzir sintomas psicóticos em uma ampla
variedade de condições:
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RESUMO FARMACOLOGIA
Assunto: Antipsicóticos
 Esquizofrenia
 Desordem esquizoafetiva
 Distúrbio bipolar
 Síndrome de Tourette
 Doença de Alzheimer
 Depressão psicótica
 Os antipsicóticos típicos são altamente lipofílicos. Em parte por causa dessa
característica, os antipsicóticos típicos tendem a ser metabolizados no fígado e a exibir
alta ligação às proteínas plasmáticas e alto metabolismo de primeira passagem.

Sintomas de esquizofrenia
 Positivos – delírios, alucinações, fala desorganizada agitação motora.
 Negativos – embotamento afetivo, falta de iniciativa, anedonia, isolamento social.
 Prejuízos cognitivos – déficit de atenção, problemas de memoria, fluência verbal
comprometida.

Bases neuropatológicas da esquizofrenia

 Resultado da desorganização do desenvolvimento cerebral.
 A esquizofrenia é um transtorno do pensamento, caracterizado por um ou mais episódios de psicose
(comprometimento do sentido da realidade). Os pacientes podem manifestar transtornos da percepção,
pensamento, fala, emoção e/ou atividade física.
 Hipótese dopaminérgica
o Modelo mais comumente citado para explicar a patogenia da esquizofrenia.
o A doença é causada por níveis elevados e desregulados de neurotransmissão de DA no cérebro.
o Essa hipótese surgiu da observação empírica de que o tratamento com antagonistas dos receptores
de DA, especificamente antagonistas D2, alivia vários dos sintomas da esquizofrenia em muitos dos
pacientes com a doença, mas não em todos.
A hipótese da DA é sustentada por várias
outras observações clínicas.
o O sistema mesolímbico é um trato
dopaminérgico que se origina na área
tegmental ventral e se projeta para o
nucleus accumbens no estriado ventral,
partes do corpo amigdaloide e hipocampo,
bem como outros componentes do sistema
límbico.
o Os neurônios dopaminérgicos do sistema
mesocortical originam-se na área tegmental
ventral e projetam-se para regiões do córtex cerebral, particularmente o córtex préfrontal. Como o
córtex pré-frontal é responsável
por atenção, planejamento e
comportamento motivado, foi
formulada a hipótese de que o
sistema mesocortical possa
desempenhar um papel nos
sintomas negativos da
esquizofrenia.
 Hipótese de weinberger
o Os neurônios dopaminérgicos
localizados na área tegmental
ventral liberam dopamina nas
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RESUMO FARMACOLOGIA
Assunto: Antipsicóticos
áreas límbicas e as excitam (+) e o córtex pré-frontal inibe a ação
das áreas límbicas. (essas estruturas mantem-se em equilibro
por inibição e excitação).
o Um desequilíbrio e aumento na excitação dos neurônios
dopaminérgicos pode gerar uma superprodução de dopamina
que termina por excitar excessivamente a área límbica.
 Hipótese serotoninérgica.
o A hipótese 5-HT2 sustenta que a ação antagonista no receptor 5-
HT2 de serotonina ou a ação antagonista em ambos os
receptores 5-HT2 e D2 são críticas para o efeito antipsicótico dos
agentes antipsicóticos atípicos.
 Hipótese hipoglutamatérgica.

Antipsicóticos
 Os fármacos usados no tratamento da psicose são frequentemente
denominados neurolépticos ou antipsicóticos.
 Embora esses termos sejam frequentemente empregados como
sinônimos, eles têm diferenças pequenas, ainda que importantes, em
sua conotação. O termo neuroléptico ressalta as ações neurológicas do
fármaco, que se manifestam comumente como efeitos adversos do
tratamento.
 Esses efeitos adversos, frequentemente denominados efeitos
extrapiramidais, resultam do bloqueio dos receptores de DA nos núcleos
da base e consistem nos sintomas parkinsonianos de lentidão, rigidez e
tremor.
 Os antipsicóticos podem ainda ser divididos em antipsicóticos típicos,
isto é, fármacos mais antigos com ações proeminentes no receptor D2, e antipsicóticos atípicos, que
constituem uma geração mais nova de fármacos com antagonismo D2 menos proeminente e,
consequentemente, poucos efeitos extrapiramidais.
 Primeira geração (típicos ou neurolépticos)
o Fenotiazínicos (clorpromazima)
o Tioxantênicos (tiotixeno)
o Butirofenonas (haloperidol)
 Segunda geração (atípicos)
o Clozapina, olanzapina, quetiapina, zotepina, amissulpirida, sertindol, risperidona, perospirona,
paliperidona

Antipsicóticos de primeira geração (típicos ou neurolépticos)

 Controlam os sintomas positivos, porém não controla os sintomas negativos da esquizofrenia.
 Mecanismo de ação
o Apesar de os antipsicóticos típicos bloquearem os receptores D2 em todas as vias dopaminérgicas do
SNC, seu mecanismo de ação como agentes antipsicóticos parece envolver o antagonismo dos
receptores D2 mesolímbicos e, possivelmente, mesocorticais.
o Conforme descrito, uma hipótese formulada sustenta que os sintomas positivos da esquizofrenia
correlacionam-se com a hiperatividade do sistema mesolímbico, e o antagonismo dos receptores de
dopamina mesolímbico poderia aliviar esses sintomas
o Os agentes antipsicóticos típicos são relativamente menos efetivos no controle dos sintomas
negativos da esquizofrenia.
o Muitos dos efeitos adversos dos antipsicóticos típicos são provavelmente mediados pela ligação
desses fármacos aos receptores D2 nos núcleos da base (via nigroestriatal) e na hipófise.
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RESUMO FARMACOLOGIA
Assunto: Antipsicóticos
 A clorpromazina é o protótipo das
fenotiazinas, enquanto o
haloperidol é a butirofenona mais
amplamente utilizada. Apesar de
diferenças na estrutura e na
atividade pelos receptores D2, todos
os antipsicóticos típicos apresentam
eficácia clínica semelhante em doses
padrão.
 Imagem ao lado: Mostra o efeito
dos antipsicoticos de primeira
geração sobre os sintomas negativos
(sem efeito) e sobre os sintomas
positivos (redução dos sintomas).

Efeitos adversos
 São divididos em produzidos por antagonismo nos receptores D2 fora dos sistemas mesolimbico e
mesocortical (efeitos extrapiramidais) e os causados por ação antagonista inespecífica em outros tipos de
receptores (efeitos fora do alvo).
 80% ocupação de receptores
o Distonia.
o Acatisia.
o Parkinson farmacológico.
o Discinesia tardia.

Alterações extrapiramidais (efeitos direcionados ao alvo)

 Na medida em que a estimulação endógena dos receptores D2 de dopamina inibe a via indireta nos núcleos
da base, o antagonismo dos receptores D2 por agentes antipsicóticos típicos pode desinibir a via indireta e
induzir, portanto, sintomas parkinsonianos.
 Esses sintomas podem ser algumas vezes tratados com fármacos não dopaminérgicos para a doença de
Parkinson, como a amantadina e agentes anticolinérgicos. Os agentes dopaminérgicos são frequentemente
ineficazes, em decorrência da alta afinidade dos antagonistas pelo receptor D2 e visto que, quando usados
nessa situação, os agentes dopaminérgicos podem causar recidiva dos sintomas da esquizofrenia.
 O efeito adverso mais grave
dos antipsicóticos típicos é a
denominada síndrome
neuroléptica maligna (SNM),
uma síndrome rara, porém
potencialmente fatal,
caracterizada por catatonia,
estupor, febre e instabilidade
autonômica; ocorrem
mioglobinemia e morte em
cerca de 10% desses casos.
o Mais relacionada ao
uso de haloperidol
 O tratamento com agentes
antipsicóticos e outros antagonistas da dopamina também pode causar movimentos anormais, uma
condição conhecida como discinesia tardia. Essa afecção é observada mais frequentemente após

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Assunto: Antipsicóticos
tratamento prolongado com fármacos que apresentam alta afinidade pelo receptor D2, como o
haloperidol.
o O mecanismo exato não é conhecido, porém acredita-se que envolva uma hipersensibilidade
adaptativa dos receptores D2 no estriado, que, por sua vez, resulta em atividade dopaminérgica
excessiva.
o Acredita-se que alguns efeitos adversos dos antipsicóticos típicos sejam causados pela sua ação
antagonista nos receptores de dopamina na hipófise, em que a dopamina inibe intensamente a
secreção de prolactina. O antagonismo dos receptores D2 aumenta a secreção de prolactina,
resultando em amenorreia, galactorreia e teste falso-positivo para gravidez em mulheres, causando,
ainda, ginecomastia e diminuição da libido nos homens.
o Outros efeitos adversos dos antipsicóticos típicos resultam do antagonismo inespecífico dos
receptores muscarínicos e α-adrenérgicos. O antagonismo das vias muscarínicas periféricas provoca
efeitos anticolinérgicos, incluindo boca seca, constipação intestinal, dificuldade na micção e perda da
acomodação

o
o Como os antipsicóticos típicos são antagonistas nos receptores de dopamina, é lógico que esses
fármacos devam interagir proeminentemente com fármacos antiparkinsonianos, que atuam por
meio do aumento das concentrações sinápticas de dopamina (levodopa) ou por estimulação direta
dos receptores de dopamina (agonistas da dopamina).
 Os
antipsicóticos
inibem a ação
de ambas as
classes de
fármacos, e a
administração
de
antipsicóticos
típicos a
pacientes com
doença de
Parkinson

frequentemente leva a um agravamento acentuado dos sintomas parkinsonianos.

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RESUMO FARMACOLOGIA
Assunto: Antipsicóticos
Antipsicóticos de 2ª geração
 Ausência de efeitos extrapiramidais em doses terapêuticas (menor ocupação de receptores estriatais)
 Manutenção da eficácia frente aos sintomas positivos.
 Maior eficácia no tratamento dos sintomas negativos e cognitivos.
 Não alteração dos níveis séricos de prolactina.
 Mecanismo de ação: multirreceptor
 Os seis principais antipsicóticos atípicos são risperidona, clozapina, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e
aripiprazol.
 Todos esses fármacos são mais efetivos que os antipsicóticos típicos no tratamento dos sintomas
“negativos” da esquizofrenia. Além disso, comparações diretas de risperidona com haloperidol mostraram
que a risperidona é mais efetiva no combate dos sintomas positivos da esquizofrenia e na prevenção de uma
recidiva da fase ativa da doença.
 Os antipsicóticos atípicos apresentam
afinidade relativamente baixa pelos
receptores D2; ao contrário dos antipsicóticos
típicos, sua afinidade pelos receptores D2 não
se correlaciona com sua dose clinicamente
efetiva

Antipsicóticos de segunda geração

 Mecanismo propostos para menor ocupação de receptores dopaminérgicos estriatais.
o Alta afinidade e antagonismo 5-ht2a
o Agonismo parcial D2 (aripiprazol)
 Fármacos agonistas parcial podem ter efeito antagonista quando se utiliza conjuntamente
com um agonista total.
 A dopamina é o próprio agonista total, os agonistas parciais da dopamina (d2)
conjuntamente com a dopamina, diminuem os efeitos da dopamina.

o Imagem ao lado.
 PRETO – A dopamina (agonista total) tem efeito máximo.
 VERDE – O agonista parcial tem efeito menor que o
agonista total.
 A associação do Verde + preto (vermelho) acontece a
redução drástica do efeito do agonista total, diminuindo
seu efeito no sistema límbico e diminuindo os sintomas
positivos.
 A utilização de um antagonistas (roxo) impede o efeito
da dopamina.
 Antipsicótipos típicos não se ligam a receptores serotoninérgicos
efetivamente, os atípicos sim.

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Assunto: Antipsicóticos
Interação dopamina x serotonina
 A liberação de serotonina ativa autoreceptores dopaminérgicos que diminuem a liberação de dopamina.
 Descobriu-se que a serotonina diminui a liberação de
dopamina, a serotonina na esquizofrenia é quem inibe a via
mesocortical através da inibição da dopamina. O sistema
serotoninérgico encontra-se super ativado.
 Os de segunda geração são antagonistas dos receptores
serotoninérgicos e impedem que a serotonina se ligue ao
receptor dela e impeça a liberação de dopamina.
 Os típicos são antagonistas de receptores D2.
 Os Atípicos são antagonistas de D2 fracamente, e
apresentam bloqueio de receptores serotoninérgicos.
 Antagonismo 5-HT2A
o Via mesocortical
 Maior eficácia frente aos sintomas negativos
o Via negro estriatal
 Menor incidência de efeitos extrapiramidais
 Outras reações adversas dos
antipsicóticos
o Os antipsicóticos atípicos
agem sobre muitos
receptores, e acabam
gerando também alguns
efeitos adversos
semelhantes aos
antidepressivos tricíclicos.
o A síndrome neuroléptica
maligna é uma síndrome
relacionada ao uso de
antipsicóticos de primeira
geração, associado a alta
dose.

Ram dos principais antipsicóticos atípicos


 Principalmente eles causam alterações metabólicas.

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Assunto: Antipsicóticos
 As reações metabólicas, principalmente ganho de peso, são reações importantes para fármacos
antipsicóticos atípicos.

Antipsicóticos x síndrome metabólica

 Peso aumentado, glicose aumentada, insulina aumentada, trigliceridios totais aumentados.

Farmacocinética
 Absorção rápida e incompleta.
 Alta ligação as proteínas plasmáticas e fácil passagem pela BHE.
o Possuem facilidade para efeito no SNC.
 Longo tempo de meia vida.
o Ficam bastante tempo no corpo.
 Metabolismo hepático.
o Associação dele com outros fármacos metabolizados no fígado devem ser feitos de forma criteriosa.

Interações medicamentosas
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Assunto: Antipsicóticos
 Depressores do SNC – Efeito sinérgico
 Antidepressivos – potenciação de efeitos antimuscarínicos, inibição metabólica.
 Antiparkinsonianos – antagonismo de efeitos.
o Acabará cortando o efeito dos medicamentos uma vez que o antiparkinsoniano é um agonista da
dopamina.
 Lítio – síndrome neuroléptica maligna
 Indutores CYP4503A4
 Antiácidos e cimetidina – diminuem a absorção
o Antiácidos alteram o pH estomacal e diminuem a absorção do medicamento.
 SNM - catatonia, estupor, febre e instabilidade autônoma; ocorrem mioglobinemia e morte em cerca de 10%
desses casos.
Farmacocinética dos principais antipsicóticos

Tratamento da esquizofrenia (seleção)

 Seleção dos fármacos para o tratamento da esquizofrenia deve se basear:
o Necessidade de evitar algum efeito adversos
o Distúrbios clínicos ou psiquiátricos concomitantes
o Histórico do paciente
 Estados unidos – antipsicóticos de segunda geração como terapia de primeira escolha (risperidona e
olanzapina)
 Brasil – RENAME 2010: clorpromazina haloperidol e risperidona
o Diretrizes do ministério da suade consideram antipsicóticos de segunda geração como terapia para
esquizofrenia refrataria.
o Inicia-se com antipsicóticos de primeira geração e depois usa-se os de 2ª.
 Clozapina – apenas pacientes que obtiveram falha terapêutica com dois ou três antipsicóticos nas máximas
doses toleráveis

Tratamento da esquizofrenia
 Controle das manifestações agudas (7 dias): redução da agitação, hostilidade, ansiedade e agressão,
normalização dos padrões de sono e alimentação.
o Via intramuscular: pacientes agitados
o Via oral: titulação lenta da dose
 Terapia de estabilização: melhorar a socialização, os hábitos e cuidados pessoais e o humor. Se falha em 8 a
12 semanas, alterar a estratégia do tratamento.
 Terapia de manutenção: deve prosseguir por no mínimo 12 meses, porem o tratamento continuo é
necessário para a maioria dos pacientes.
o Falta de adesão ao tratamento: deposito intramuscular de fármaco (risperidona 1 x 2 semana,
decanoato de haloperidol 1 x mês, enantato de flufenazina).
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Assunto: Antipsicóticos
 Retirada da medicação: gradual.

Antipsicóticos – outros usos clínicos

 Não servem apenas para tratamento de esquizofrenia.
 Comportamento de violência impulsiva
 Síndrome de la tourette (pimozida)
 Doença de Alzheimer
 Doença de Huntington – bloqueio dos movimentos involuntários
 Anti-eméticos
 Tratamento dos soluções incoercíveis (clorpromazina)
 Neuroleptianalgesia (droperidol + fentanil)
 Distúrbio bipolar

Agentes antipsicóticos (típicos)

o Mecanismo – Antagonizam os receptores D2 mesolímbicos e, possivelmente, mesocorticais; os
efeitos adversos são provavelmente mediados pela sua ligação aos receptores D2 nos núcleos da
base (via nigroestriatal ) e na hipófise.

Agentes antipsicóticos atípicos

o Mecanismo – Propriedades antagonistas combinadas nos receptores D2 de dopamina e 5-HT2 de
serotonina; aclozapina e a olanzapina também são antagonistas do receptor D4 de dopamina.

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