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AULAS DE FARMACOLOGIA TRANSCRITAS

PROVA I

SUMÁRIO
1. Farmacocinética I: Vias de Adm. (Bernadete) [incompleta] ...... 01
2. Farmacocinética II: Absorção e Distribuição (Bernadete) .........04
3. Farmacodinâmica I: Mecanismo de ação das drogas (Almir) ... 20
4. Farmacodinâmica II: Mecanismo de ação das drogas (Almir) .. 32
5. Farmacocinética III: Metabolismo e Excreção (Bernadete) ...... 43
6. Introdução ao SNA e agonistas adrenérgicos (Glória) ............... 55
7. Bloqueadores adrenérgicos (Glória) ............................................. 65
8. Sistema parassimpático e fármacos colinérgicos (Glória) .......... 74
9. Bloqueadores neuromusulares (Michelly) ................................... 83

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1 - FARMACOCINÉTICA I: Vias de Administração

A primeira aula de vocês é via de administração de fármacos. Mas antes de a gente


entrar no assunto propriamente dito, a gente sempre gosta de apresentar uns conceitos que
a gente gosta que sejam aprendidos antes de a iniciar a disciplina.
Então vamos conceituar, de forma bem ampla, o que é que significa a grande
ciência denominada de farmacologia. O termo vem de uma palavra grega “farmaco” que
significa medicamento.
Então a farmacologia, essa grande ciência, ela deriva da palavra grega “farmaco”
que significa fármaco, que é sinônimo de medicamento, de remédio, de drogas que a gente
vai ver posteriormente. É a ciência que estuda o efeito de substâncias químicas sobre os
organismos vivos. Isso de modo bem amplo. Se eu for colocar uma lupa dentro desse
conceito, eu vou estreitar ainda mais que a farmacologia é a ciência que estuda as
alterações bioquímicas ou biológicas que decorrem após a introdução de substâncias
químicas capazes de desencadear uma atividade biológica. Mas de modo geral é isso.
A farmacologia como toda e qualquer ciência ela apresenta subdivisões e a
farmacologia nesse caso tem uma gama de subdivisões.
Então a subdivisão farmacocinética é a subdivisão da farmacologia que vai
estudar movimentação dos fármacos no interior do nosso organismo. Movimentação essa
que acontece do momento da sua administração até a sua completa eliminação do nosso
organismo com bastante detalhe.
A farmacodinâmica por sua vez é uma subdivisão distinta, mas complementar da
farmacocinética. Na farmacodinâmica, nós vamos estudar os mecanismos de ação, como
os medicamentos exercem seus efeitos terapêuticos, os mais diferentes: atividade anti-
hipertensiva, diurética, anti-inflamatoria. Então a farmacodinâmica vai permitir entender
como que um fármaco interagindo com moléculas no nosso organismo, moléculas
endógenas que são seus alvos farmacológicos, desencadeiam reações bioquímicas que
vão culminar nos efeitos farmacológicos e fisiológicos. Nenhuma substância química que
funciona como fármaco, como medicamento, é capaz de criar uma nova função pro nosso
organismo. Jamais. Ele apenas vai alterar funções preexistentes. Então essas duas
primeiras etapas sao extremamente importantes no entretenimento, na base, do alicerce
de todo o entendimento.
E a gente tem outras subdivisões, como a farmacologia dos sistemas. A
farmacologia do sistema nervoso central vai estudar o efeito dos fármacos sobre o sistema
nervoso central. A farmacologia da inflamação, farmacologia do trato digestivo,
farmacologia cardiovascular. respiratória e por ai vai.
Em seguida a gente tem a subdivisão que é a farmacologia experimental que
estuda o efeito das substâncias químicas sobre os animais experimentais, daí que vem o
termo farmacologia experimental. O mais utilizados sao os roedores, camundongos, ratos,
animais de pequeno e médio porte, cão coelho porco cavalo até chegar no nosso primo
que é o macaco rhesus. Todos esses estudos sao realizados nos animais experimentais
servem de orientação, de norte para estabelecer estudos de farmacologia clínica. Ou seja,
agora, nos seres humanos, em termos de dose a ser utilizadas de dose inicial, a
determinação da dose letal, a dose que mata, então tem uma série de critérios que devem

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ser obedecidos nesses estudos experimentais para que essas substancia candidata a
farmaco, a medicamento, possa então ir para o nível da farmacologia clínica e ai tem
várias fases, estudos com voluntários sadios, estudos com voluntários portando aquela
doença para que o medicamento é indicados. Com um determinado número de indivíduos,
depois o número vai aumentando depois até chegar na fase quarto que é a fase de
colocação no mercado deste medicamento. temos ainda o que a gente chama de
cronofarmacologia, e uma subdivisão relativamente nova. Tem também a cronobiologia.
a cronofarmacologia vai estudar a influência dos ritmos biológicos sobre o efeito do
fármaco. Hoje existem vários estudos mostrando que alguns medicamentos tem
alterações importantes dos seus efeitos em função do horário de sua administração. alguns
antiinflamatorios sao bem mais efetivos quando administrados pela manhã do que em
outro horário. os anti hipertensivos, os broncodilatadores também tem um horario que
eles sao mais efetivos.
A gente também tem a farmacogenética e farmacogenômica. Esse termo
farmacogenética e a farmacogenômica alguns autores fazem conceituações diferentes
mas no geral eles vão estudar mais ou menos a msm coisa. Alguns dizem que a
farmacogenômica vai estudar os efeitos dos fármacos sobre os genes, enquanto que
outros dizem que a farmacogenética estudaria a influência de características herdadas
sobre o efeito dos fármacos. É o que a gente chama de comportamentos individuais de
determinados indivíduos, os polimorfismos. Então alguns indivíduos expressam algum
tipo de enzima que metaboliza mais, então isso seria função da
farmacogenômica/farmacogenética.
E uma outra subdivisão que não se esgota aqui seria a toxicologia. Toxicologia
também é uma divisão da farmacologia então aquela substância que desencadeia efeitos
deletérios, nocivos, ela vai para essa divisão da farmacologia. A toxicologia acaba sendo
uma ciência a parte, porque existe a subdivisão da subdivisão da toxicologia. A
toxicologia forense, a parte experimental…
PERGUNTA: “Então senhora disse q a farmacogenômica e a farmacogenética são
a msm coisa”. Alguns autores tentam diferenciar, mas quando a gente observa o
conceitos, as duas são interligadas. A farmacogenética seria a influência de características
genéticas influenciando o efeito do fármaco e a farmacogenômica seria o fármaco
interferindo na expressão desses genes. Mas de uma forma ou de outra ta interferindo na
genética. Então existem pequenas diferenças nesses conceitos.
Então existem quatro termos utilizados indistintamente, mas existem diferenças
entre eles. Drogas hoje tem um sentido bastante pejorativo, em função do uso abusivo de
algumas substâncias como as psicoativas. Então conceituamos droga como toda e
qualquer substância de composição química conhecida ou não que é capaz de promover
uma alteração fisiológica ou seja tem uma atividade biológica. Então droga pode ser
aspirina, que é um medicamento mas também uma droga. Mas a maconha que eu não
tenho absolutamente ideia do que eu tenho lá dentro de estrutura química, o crack muito
menos, o ópio, a morfina, a cocaína, a heroína. Então é substância de composição
conhecida ou não, mas é capaz de promover alterações fisiológicas.
O fármaco é uma droga, mas cuja composição química é perfeitamente definida.
Então eu tenho as características fisico-químicas dessa molécula bem definidas. Então

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não cabe como conceito de fármaco o crack, o ópio, nem a maconha. Porque quando se
faz uso dessas substâncias, o ópio contém morfina também, mas contém quinhentas e
outras coisas. Então quando eu faço uso dessas substâncias eu não faço menor ideia do
que eu to colocando e quanto de substância tem lá. Mas a morfina que é uma substância
de composição e características físico-químicas definidas, ela é uma droga mas também
é classificada como fármaco. Nem toda droga é um fármaco, mas todo fármaco é uma
droga.
“O fármaco é uma substância química e o fármaco é um conjunto de substâncias?”
A própria aspirina é uma substância definida, ou seja a aspirina: eu tenho toda a
configuração tridimensional, cada átomo que compõe a molécula, quantos tem. Então isso
é o fármaco, é a composição química perfeitamente conhecida, e obviamente nos
medicamentos, nas preparações comerciais eu tenho o que? O fármaco ou uma droga? As
duas coisas, porque o fármaco que tá lá é uma droga. Mas no medicamento, que é utilizado
pelos humanos com propósito terapêutico, eu tenho o fármaco. Então o fármaco é o
princípio ativo no medicamento. Pode ser que eu tenha dois ou mais princípios ativos, ai
são dois fármacos. São duas drogas, mas com composição química definida, então é
fármaco. Eu não vou dizer que o medicamento é uma droga. O medicamento é um
fármaco, embora o fármaco também possa ser uma droga. Aliás ele é uma droga porque
ele é capaz de modificar a função fisiológica (sim, ela escrevia os discursos de Dilma)

[FALTA]

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2 - FARMACOCINÉTICA II: Absorção e Distribuição

Vamos continuar a segunda aula, onde a gente vai explorar toda a parte
farmacocinética, com respeito a mecanismos fisiológicos e de absorção e distribuição, e
na aula posterior a gente vai estudar metabolização e eliminação de fármacos.
A farmacocinética, essa subdivisão eu já conceituei para vocês, então a gente vai
conceituar o entendimento da movimentação dos fármacos no interior do nosso
organismo, desde o momento em que ele é introduzido no interior do nosso organismo
até sua completa eliminação.
Então, como eu já falei na aula anterior a maioria dos fármacos são ácidos e bases
orgânicas fracas, e como tal, elas tendem a se dissociar em meios aquosos. Em função do
pH do meio, outras propriedades que vão influenciar nessa ionização, que a gente vai ver
ao longo da aula. Esse fármaco no organismo, ele pode se encontrar na sua forma
ionizada, ganhando cargas elétricas, bem como na sua forma não ionizada, sinônimo de
forma molecular.
Então nós vamos encontrá-lo de duas formas, forma ionizada e forma molecular ou não
ionizada. Obviamente essa forma ionizada é a forma solúvel em água, mais solúvel em
água, tanto que a forma não-ionizada, a forma molecular tem maior lipossolubilidade.
Quanto maior essa lipossolubilidade, nós já vimos que é mais fácil atravessar a barreira,
as nossas barreiras, representadas pelas nossas membranas celulares.
Existe uma equação, na farmacologia, muito famosa, denominada equação de
Henderson-Hasselbach, essa equação, nos permitirá portanto prever em função do
compartimento, do pH, em qual forma esse fármaco se encontra, e determinado a
proporção desse fármaco entre a forma ionizada e não-ionizada.
Para isso nós vamos precisar entender um segundo fator que vai influenciar nessa
ionização que será chamado de pKa. O valor de pH é um valor que vai variar
enormemente em função do local em que esse fármaco se encontra. Inclusive, ele pode
ser manipulado terapeuticamente, eu posso alcalinizar, posso acidificar o pH. Enquanto
o pKa é uma constante atribuída ao fármaco e vai se identificar o valor do pH, no qual o
pKa vai ser igual ao valor do pH onde a gente vai encontrar 50% desse fármaco na sua
forma ionizada e 50% na sua forma molecular.
Então se eu digo que um fármaco tem um pKa igual a 2, significa que nesse pH 2,
ele vai estar 50% na sua forma ionizada e 50% na sua forma molecular. Se eu digo que
ele tem pKa igual à 4,5, significa que num pH 4,5 ele se encontra na proporção de 1 para
1 e por aí vai. Esse valor do pKa , ele é constante. Toda e qualquer molécula vai
apresentar um valor de pKa. Esse pKa vai ser sempre igual ao valor do pH que vai
encontrar nessa proporção na forma ionizada e na forma não-ionizada. Enquanto o valor
de pH, esse não, esse é bastante variável.
Então, tendo o conhecimento de 3 informações, ou seja, o valor do pH no qual
esse fármaco se encontra, o seu valor de pKa, esse pH como eu falei vai variar em função
do meio no qual ele se encontra, e eu sei que é um ácido, eu tenho uma informação que é
um ácido ou uma base, eu vou poder utilizar uma dessas duas equações.
Para ácidos orgânicos fracos, pKa vai ser = ph + log da relação concentração de
íons sobre concentração de moléculas. Enquanto para bases, essa equação é semelhante,

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mas essa concentração é invertida. Ao invés de íons sobre moléculas, vai ser moléculas
sobre íons, por uma questão de características e propriedades químicas das bases.
Então a partir dessa equação, ela é muito utilizada em uma especialidade médica
que é a anestesiologia, então, em determinadas situações durante o processo anestésico,
o paciente pode desenvolver uma acidose respiratória, uma alcalose respiratória ou
metabólica, e aí em função dessa alteração do pH, há possibilidade de ajuste de doses,
exatamente porque se esse pH for alcalino e o anestésico for ácido, vai haver uma maior
ionização. Então há uma necessidade de uma administração de dose adicional. E o inverso
é verdadeiro, se ele é um ácido e o pH fica baixo, então há necessidade de reduzir, porque
senão fica uma depressão respiratória importante que pode levar o paciente à óbito. Mas
isso são questões práticas que vocês vão observar na terapia, aqui superficialmente
falando para vocês como essa equação pode ser aplicada em farmacologia.
Então eu tenho que saber 3, essas 3 informações: se é um ácido ou uma base, eu
vou ter a possibilidade de utilizar uma ou outra equação, qual o pH em que ele se encontra
e o valor de pKa. O valor de pKa é uma constante, não é modificada em qualquer situação,
o fármaco pode se encontrar em vários pHs mas o seu valor de pKa vai ser aquele valor
em que ele vai estar na proporção de 1 para 1.
Para ele se movimentar no interior do nosso organismo, a gente discutiu na aula
anterior, ele vai apresentar uma certa característica hidroquímico-solúvel para que ele
possa se movimentar através do circuito biológico, bem como atravessar as membranas e
encontrar os seus respectivos alvos farmacológicos, interagir com esses alvos e daí
desencadear as alterações bioquímicas e fisiológicas, que vão refletir toda química em
questão.
Então, a intensidade e a duração do efeito de medicamentos, ele vai depender,
vão depender de 2 fatores. Os chamados fatores farmacocinéticos, que é o que nós vamos
iniciar hoje, vamos estudar, e os fatores farmacodinâmicos. Os fatores farmacocinéticos,
vão ditar a quantidade de fármaco que chega no local de ação, bem como a sua duração.
Desses fatores farmacocinéticos, nós vamos entender os mecanismos fisiológicos
de absorção, de distribuição, de metabolização e de eliminação de medicamentos. Então,
quanto é absorvido, quanto é distribuído pelos tecidos, dita quanto tempo aquele
medicamento vai permanecer naquele local, e o tempo de metabolização e eliminação,
vai dizer a duração dessa permanência.
Já os fatores farmacodinâmicos estão relacionados ao potencial de uma molécula
de inibir, de estimular ou de modular os sistemas biológicos, normalmente através de
moléculas alvos, denominadas receptores farmacológicos, enquanto os alvos
farmacológicos possam não ser receptores propriamente ditos, mas enzimas ou proteínas
transportadores, as vezes 2 fatores é que vão ditar a magnitude, ou seja, a intensidade
desse efeito e a duração dos mesmos.
“pergunta”
Estimular ou modular o sistema biológico, mas isso é outra parte que vocês vão
estudar com outro professor, hoje vamos nos deter aos fatores farmacocinéticos
Qual? Fatores farmacocinéticos diz respeito à quantidade, eles vão ditar a quantidade de
fármaco que chega no local de ação e a sua duração nesse local de ação.

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Além dos fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos, estão intrinsecamente
ligados a intensidade e duração do efeito do fármaco,existem outros fatores menos
importantes, mas que também podem ter efeito nessa intensidade e nessa duração dos
efeitos das drogas como fatores farmacocinéticos, o indivíduo está apresentando
polimorfismo genéticos, alguns indivíduos podem apresentar determinada proteína, no
indivíduo, medicamento, uma quantidade maior, outra menor ou não apresentar, não
expressar essa proteína ou transportador, fatores fisiológicos, relacionados à idade, sexo,
peso corporal, gênero.
Fatores ambientais, inclusive, poluentes ambientais, determinados tipos de
culturas , etnias, doenças de modo geral, insuficiências cardíacas, respiratória,
circulatória, asma e o próprio estresse. (?)... já tem estudos definidos, que suspeitam que
a aceitação do esquema terapêutico contribui em cerca de 60% do sucesso do mesmo.
Então a confiança entre o prescritor e o paciente, é extremamente importante.
Isso que aprenda que outra parte um pouco mais humanitária da relação médica,
quando dá a prescrição, consultas médicas, procure ser mais humanizado, porque muitos
desses indivíduos, nem doentes estão. Eles estão precisando de um fala, um olhar, uma
pegada no braço dele. Então essa parte de personalizar e a gente deixar de ser tão
mercantilista, nas profissões que tá em saúde de um modo geral, é algo que eu deixo aqui,
um questionamento para refletir um pouco.
Olhem nos olhos desses indivíduos, às vezes como eu falei, eles nem estão doentes, só
precisam de um momento de atenção. Então quem vai trabalhar num sistema público de
saúde, sobretudo (?), e aqueles que vão ter o privilégio de ter clínicas, de trabalhar mais,
num ambiente mais mercantilizado, dediquem-se também à esses indivíduos.
Então, o tal do estresse e portanto uma série de circunstâncias que podem interferir
no efeito do medicamento. O diagnóstico ao tratamento, não basta só se diagnosticar a
doença, e indicar determinado medicamento, existem um série de conhecimentos e
critérios, que devem ser estabelecidos, e que a gente vai ter a oportunidade de discutir ao
longo do...
Vamos começar, eu vou fazer um esquema generalizado, que a gente vai discutir,
em termos de farmacocinética, destino e movimentação desse fármaco pelo nosso
organismo.
Tudo acontece ou começa a acontecer quando há a administração de um fármaco,
a dose administrada, dependendo do local de ação, ela vai ser mais rapidamente ou mais
lentamente, ela vai alcançar mais rapidamente ou mais lentamente a corrente circulatória.
Então no momento da administração da dose, da dose administrada até a sua chegada na
sua corrente circulatória, eu chamo esse mecanismo de mecanismo fisiológico de
absorção.
Então, é à passagem do local de administração até a corrente circulatória. Todos
os mecanismos que estão envolvidos aí, a gente vai chamar de mecanismos fisiológicos
de absorção. Não basta ele ser introduzido no organismo nem tão somente ser absorvido,
a não ser que ele tenha um efeito direto na corrente circulatória, para que ele alcance os
tecidos alvos, ele vai obviamente sair da corrente circulatória em direção ao espaço
extravascular, ou seja, em direção aos tecidos.

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Então esse processo de saída do medicamento da corrente circulatória, em direção
aos tecidos é chamado de mecanismo fisiológico de distribuição. Que a gente vai ver
também as características de cada um desses mecanismos. Uma vez distribuídos no
organismo, eles vão então encontrar os seus órgãos alvos, desencadeiam os seus efeitos e
obviamente, eles não vão permanecer indefinidamente no organismo.
Como a toda molécula estranha ao organismo, o organismo tende a metabolizar e
a eliminar essas substâncias. Então o mecanismo de eliminação vai representar todas as
formas em que o organismo lança mão para se livrar desse medicamento, desse fármaco.
Todos os fármacos, pelo menos a grande maioria, a não ser aqueles que são
sinteticamente desenvolvidos, mas similares à substâncias endógenas do nosso
organismo, como por exemplo glicocorticóides, adrenalina, noradrenalina, acetilcolina,
todos esses compostos são xenobióticos. Xeno significa estranho e biótico significa vida.
Então todo e qualquer fármaco na verdade ele é um xenobiótico. Como xenobiótico ele
pode também, a gente, ele pode funcionar como um antígeno.
Por que será que a gente não desenvolve reações alérgicas, imunológicas quando
somos expostos aos mais diferentes tipos de medicamentos?
Exceto indivíduos pontuais que podem ter hipersensibilidade a droga, mas de um modo
geral a população, de 500 pessoas, digamos, teve um desses indivíduos, seja
hipersensível. Aí a gente diz que esse indivíduo, ele apresenta uma idiossincrasia.
Digamos um indivíduo idiossincrático, eu não estou chamando palavrão com ele
não, significa dizer que ele responde de uma maneira bastante diferenciada em relação à
(?). então alguém tem noção porque ao administrar o medicamento nós não vamos estar
desencadeando uma reação imunológica, antígeno-anticorpo?
Porque a concentração necessária para desencadear o efeito farmacológico é
inferior àquela necessária para estimular o sistema imunológico. Exceto nesses indivíduos
que são hipersensíveis.
Então determinados medicamentos, ou a maioria deles, vão ter concentrações na
corrente circulatória em torno de 10-6 molar. Então é uma concentração muito abaixo
daquela necessária para desencadear o efeito farmacológico. Então até aqui, no
mecanismo de administração até a eliminação de drogas, estão envolvidos os fatores
farmacocinéticos. Esses fatores que vão ditar quanto chega no local de ação e o tempo
que ele permanece em função da sua velocidade de eliminação do organismo.
Os tecidos alvo, eles vão então promover seus efeitos farmacológicos e esses
efeitos farmacológicos vão estar relacionados com os fatores farmacodinâmicos que
vocês vão estudar em outra oportunidade. E aqui, então essa resposta vai depender da
capacidade, do potencial dessa substância de interagir com esses compostos, estimulando-
os, inibindo-os, agindo como agonista ou antagonista, que vocês vão também estudar
esses termos, ou simplesmente modulando esse sistema biológico.
Esse gráfico aqui, ele vai resumir bastante o conhecimento que a gente vai discutir.
Vamos imaginar aqui o gráfico, onde a gente vai colocar a concentração do fármaco em
relação ao tempo.
Todo e qualquer fármaco administrado por via extravascular, todas aquelas que
não a intra-arterial e a intravenosa, eu vou imaginar que este é um gráfico de um fármaco
administrado por via oral, administrado por via oral, então eu vou administrar esse

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medicamento e em função do tempo eu vou fazer coletas em diferentes intervalos de
tempo para botar nesse gráfico. Então no tempo 0 quanto é que eu vou ter na corrente
circulatória? Zero. E eu ao longo do tempo a curva vai subindo até essa droga chegar na
concentração máxima.
A concentração máxima é estabelecida para todo e qualquer medicamento.
Geralmente são valores diferentes, mas alguns medicamentos podem ter a coincidência
de Cmáx. Ao chegar nessa concentração máxima, como eu falei, esse medicamento ele
não permanece no organismo e ele tende a ser eliminado do organismo.
Então a gente vai ver essa curva de decaimento, enquanto que essa primeira curva
vai representar o mecanismo biológico de absorção, esse decaimento vai precisar, vou
identificar os mecanismos fisiológicos de distribuição e de eliminação de medicamentos.
Todo e qualquer medicamento, para exercer um efeito farmacológico, ele tem de
alcançar o que a gente chama de nível plasmático efetivo. Esse nível plasmático efetivo
é aquele nível, abaixo do qual não se obtém nenhum efeito farmacológico e acima do qual
pode ocorrer os efeitos tóxicos. Então esse gráfico aqui, mostra para a gente a faixa
terapêutica é a faixa que vai da concentração mínima eficaz, abaixo dessa concentração,
na concentração subterapêutica, ineficaz, eu não obtenho nenhum efeito, e acima dele é a
concentração máxima tolerada.
Então essa concentração máxima, não é a concentração máxima tolerada. Essa
concentração máxima, ela é previamente determinada em estudos experimentais em
animais, então verdadeiramente essa é a concentração máxima. Mas se por acaso, erro de
posologia, algum problema patológico, essa concentração subir, o organismo ainda tem
um sistema de concentração máxima tolerada. Então desencadeia efeitos tóxicos e esses
efeitos tóxicos só serão desencadeados após essa concentração máxima tolerada.
É a concentração máxima tolerada é uma concentração que estando acima da
concentração máxima, pode desencadear efeitos tóxicos. Acima dessa concentração
máxima tolerada pode dar efeitos tóxicos. Concentração máxima tolerada. E concentração
eficaz.
Essa concentração mínima eficaz é o mínimo que tem de ter na corrente
circulatória para que o efeito exista. Abaixo dela seria o subterapêutico. Nível plasmático
relativo é uma média que entre a concentração máxima tolerada e a mínima eficaz. Então,
isso aqui eu coloquei uma reta, mas não é tão retilíneo, é uma flutuação, mais, ou mais ou
menos, então o nível plasmático efetivo seria essa concentração média. E teria uma
concentração mínima, decorrente dessa flutuação e continuaria a ter máxima tolerada,
mas eu tenho de chamar de concentração efetiva, que estaria dentro dessa faixa etária
aqui.
De acordo com o gráfico. Ele alcança uma concentração máxima, o máximo que
pode alcançar no organismo e depois (?). essa concentração máxima ela está atrelada ao
Tmáximo. Que é o tempo máximo para ela alcançar esse...
Não essa é a concentração máxima o máximo que ele pode atingir na corrente
circulatória, depois é veneno. Ele deve dar tempo (?), sim, mas por exemplo eu administro
100mg, eu vou ter uma concentração de dose de sei lá, 50 mg por ml, que aí eu vou falar
de concentração, o fator de dose e de quanto eu administro. Na corrente circulatória, eu
vou falar de concentração, que eu vou ter essa dose, diluída num volume plasmático.

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Não. Não necessariamente. É o que ele tenta alcançar, e aí continua o efeito dele,
ele tem um efeito adverso, sendo, é, ele começa a ter esse efeito anti-hipertensivo a partir
dessa concentração mínima. Tá alcançando a concentração mínima, o efeito já está
surgindo. E vai continuando.
Então vou aumentar a concentração mínima. Não. Não. Eu estou chamando faixa
terapêutica. Tô falando dessa faixa terapêutica aqui, tô usando os anti hipertensivos.
Acima dela, dessa concentração máxima tolerada, eu tô, começam a aparecer efeitos
tóxicos. E abaixo dessa concentração mínima eficaz, não aparece, mas eu, numa faixa,
como eu falei exatamente agora para ele, eu vou tentar desenhar aqui, que talvez seja
melhor eu de...
Então eu vou reproduzir aqui para a gente, atenção, eu administro por qualquer
via que você quiser botar. Tem a concentração máxima, aqui, o que eu chamo de
concentração mínima, efetiva, acima aqui de cmáximo, concentração máxima tolerada.
Então entre essa concentração, esse cmáximo e essa concentração mínima, isso aqui não
é tão retilíneo, eu tenho que fazer mais assim, então nesse valor, nesse intervalo aqui eu
vou ter, é o efeito suficiente para desencadear um processo anti-hipertensivo. Sim, essa é
a faixa terapêutica.
Aqui? Ali eu estou 100% fora do vaso onde é o local de administração e aí vai
diminuindo no local de administração e vai subindo a concentração plasmática. Sim, é,
subida, a parte de não-descendência, a parte de absorção, seguinte a parte de distribuição
seguinte, é, quando for a eliminação também. A distribuição é mais rápida do que a
eliminação.
Esse ASC significa a área sob a curva de administração. Sob. Abaixo da curva de
concentração. Que é um parâmetro importante para a gente estudar biodisponibilidade. É
o nível o suficiente para que o efeito mantêm. Ele tem o máximo e tem o mínimo. Se tem
o valor máximo e mínimo, então ele...bom.
É os fatores, * o medicamento com a finalidade terapêutica tem uma dose x, é uma
dose molecular previamente estabelecida através de inúmeros estudos. Aquela dose ali, é
a dose suficiente para gerar na terapia, pelo menos na maioria dos indivíduos. Sim, lógico,
aí já está lendo dentro da (?) a não ser que seja um paciente com outro problema aí que
falhou o sistema de ajuste de posologia. E a adequação de posologia.
Mas o padrão é essa dose de ASC, que é a área sob. Abaixo da curva. Mas eu
ainda não falei. Vou começar agora.
Mecanismo fisiológico de absorção significa a passagem da própria aplicação para
a corrente circulatória. Aí eu só considero, o que é que acontece na corrente circulatória.
Agora nós vamos discutir os fatores que vão influenciar nessa taxa de absorção. Então eu
falei os fatores farmacocinéticos vão ditar quando chega, e o tempo em que ele permanece
naquele local e quanto aos fatores farmacodinâmicos vão ditar os fármacos e seus alvos
farmacológicos, mas que não é o assunto da nossa aula.
Na verdade quando você administra um medicamento tudo começa a acontecer
espontaneamente, esse perfil que é traçado aí ele começa assim, você faz coletas, que vai
expressando o que tem na corrente circulatória. Mas desde o momento em que você
administra isso começa a acontecer. Não é assim, primeiro absorve, depois distribui,
depois, não porque até no próprio gráfico ele é assim, então não. Para a corrente

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circulatória e depois que ele sai, ele vai para os tecidos. Aqui é ele chegando na corrente
circulatória, mas obviamente também já tem uma parte que está sendo distribuída, e essa
aqui significa que ele vai passar pelo rim e é eliminado. Então esse gráfico aqui ele é
típico de um efeito agudo.
Então a gente tem um medicamento utilizado no tratamento de determinadas
circunstâncias patológicas, então ele faz o efeito dele , e é eliminado e desaparece. E se
eu quiser que permaneça esse efeito, o que é que eu faço? Eu re-administro em intervalos
regulares. Essa re-administração que é obviamente necessária para o tratamento crônico,
de doenças crônicas, como hipertensão, diabete, problema de coagulação sanguíneo,
problema de distúrbios psiquiátricos e etc, eles vão ter de ter uma administração periódica.
Essa administração periódica, ela está relacionada, ao que a gente chama de tempo
de meia vida do medicamento. Então o tempo de meia vida significa o tempo necessário
para que a concentração máxima caia pela metade. Então, é baseado no tempo de meia
vida plasmático, que se estabelece esse intervalo de administração. Se um fármaco tem
um tempo de meia vida igual a 8 horas, é o intervalo de administração que ele vai ter em
torno disso. A cada 8 horas 50% desse fármaco foi pela metade, para que eu mantenha
um nível plasmático efetivo, eu tenho que manter essa re-administração.
Então o tempo de meia vida, ele vai variar também de fármaco para fármaco, tanto
que o fármaco pode ter o tempo de meia vida igual a 32, 48 horas, sete dias, em fim. Tá?
Isso aí vai depender das características farmacocinéticas de cada um desses fármacos.
Então, quando se diz que a administração é de 2 em 2 horas, de 4 em 4 horas, 8 em 8
horas, semanalmente, isso deve ser rigorosamente obedecido, sobretudo para os
antibióticos, sobretudo porque qualquer variação dessa concentração sanguínea, do jeito
que a bactéria pode desencadear o que a gente chama de mecanismo de resistência.
Então aqui é o perfil típico de uma substância administrada de forma aguda, a
gente vai ver, e a administração crônica vai permitir que esse efeito se mantenha que seja
duradouro até quando se parar essa administração, acontece exatamente a mesma coisa.
* Sim, é uma regra, 8 horas, pode ser, normalmente esse intervalo de administração está
relaciona...* não. Isso aí não. É sempre considerado isso, vamos dizer que a concentração
máxima efetiva, seja de 100 miligramas por ml, é só um exemplo, hipotético, tá? Em 8
horas isso aqui cai para quanto? 8 horas depois? 8 horas depois? Eu sei o que você queria,
é só para eu...8 horas depois. Normalmente a concentração do medicamento para ser
totalmente eliminado do organismo, para ter efeito ele precisa ter de 3 a 5 vezes o seu
tempo de meia vida.
Significa por exemplo que o medicamento precisa de 8 horas, eu administro uma
vez e vou precisar de em torno de quarenta horas para assegurar o organismo está sem ele
totalmente.
Para uso crônico, normalmente essa concentração máxima, ela não é atingida de
imediato, para a administração crônica provavelmente vai ser a dose de carga, como eles
chamam. Por exemplo, se for um indivíduo, uma sepsemia uma infecção generalizada,
até atingir esse Cmáximo pode demorar, então a dose de carga faz com que ele chegue
rapidamente e que comece a readministração.
Bom, então a gente vai a partir de agora, detalhar cada um desses mecanismos
fisiológicos para a movimentação do fármaco no nosso organismo, começando pela

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absorção, e depois a distribuição, seguida a eliminação, metabolização e finalmente a
eliminação de fármacos.
Então conceituando, desde o começo eu falei a absorção de fármacos ela é por
passagem do local de aplicação até a corrente circulatória.
O local da aplicação pode ser bastante variado. posso aplicar aonde? No trato
digestório, no músculo, na mucosa nasal, na mucosa traqueal. Então a passagem do
medicamento desse local até a corrente circulatória, eu chamo de mecanismo fisiológico
de absorção. Vários fatores vão poder interferir nesses mecanismo fisiológicos, tanto no
sentido de acelerar, como no sentido de retardar essa taxa de absorção de fármacos.
Aqui na absorção oral, eu já falei na aula de terça-feira para vocês, então, quando
o fármaco é administrado por via oral, ele cai para o lúmen do trato digestório, aqui nesse
lúmen, como eu falei, pode já ter sofrido algumas perdas, decorrente, de enzimas
presentes no suco digestivo, o próprio pH do meio, de enzimas produzidas pela
microflora, e eliminado através das fezes, um percentual sem nem chegar a ser absorvido.
No lúmen intestinal, ele atravessa então a barreira representada pelas células do
tubo digestório, e aí então vou botar este de 100 para facilitar o entendimento de vocês.
Então vamos admitir de novo, que eu administre 100mg do medicamento por via oral,
então esse medicamento no trato digestório, 100mg, que consegue atravessar esse trato é
somente 80mg, vai chegar no fígado, quando chega no fígado ele é metabolizado e sai do
organismo, é 70 mg para a grande circulação, pode ser que no pulmão, também, no fígado,
no pulmão, então quando chegar no pulmão ele sofre uma série de metabolização, e passa
a chegar na corrente circulatória geral de somente 60mg.
Então qual vai ser a biodisponibilidade desse composto? Não é 100% não, né?
Então como eu tenho 100mg, então é fácil. Pode ser qualquer valor, 275, 300, então essa
biodisponibilidade vai depender de todas essas fases que ele passa aqui, são perdas que
vão se multiplicando.
Então ele chega na corrente, é no trato intestinal passa pelo fígado desemboca na
veia porta, né? Cai no fígado, aqui no fígado, pode ser que ele seja metabolizado e essa
metabolização resulte na formação de produtos farmacologicamente reativos, o que não
é uma regra geral.
O fígado não é um órgão exclusivamente de detoxificação. Muitas vezes
substâncias, ao passar pelo fígado, são transformadas em substâncias tão ativas quanto
aquelas originais. O mesmo no caso dos chamados pro-fármacos, ou pro-drogas, essa
metabolização vai ser muito pelo contrário, vantajosa. Pro-fármacos ou pro-drogas,
significam que são fármacos que são originalmente inativos e que necessitam ser
metabolizados para se tornarem ativos.
Então tudo isso aqui é o que vai ditar, quanto chega na corrente circulatória e
obviamente, quanto dessa substâncias vai alcançar os seus respectivos órgãos alvo pode
ser ao longo do trato gastrointestinal mesmo, algumas ativam. Normalmente são
metabolizados pelo fígado, mas existem sim uns que podem ser ativados no trato
digestório.
Bem, essa absorção bem, ela é contra alguns estados em determinados órgãos e
tecidos, como é o caso da barreira hematoencefálica. Como vocês sabem os capilares que
banham e drenam o cérebro eles são capilares que tem características diferentes dos

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capilares periféricos. Os capilares periféricos, eles têm uma fenestração entre eles que
permite a passagem tanto de substâncias através dessas células, como intercelular.
Já na barreira hematoencefálica existe o que a gente chama de tight-junctions, são
as junções que não vão permitir que passe nenhum tipo de fármaco a não ser que ele
apresente lipossolubilidade, ou então passe com a ajuda de transportadores, seja pelo
transporte ativo, ou por difusão facilitada que a gente vai ver posteriormente.
Então, a barreira hematoencefálica, ela apresenta uma passagem seletiva de
drogas, para dentro do sistema nervoso central, e essa penetração depende das
propriedades físico-químicas das substâncias que penetram no sistema nervoso central.
Não é preciso dizer que é necessário que essas drogas tenham um alto grau de
lipossolubilidade, ok?
Por exemplo as penicilinas, no tratamento da meningite, elas penetram porque há
lesão das meninges e dessa forma pode atravessar, senão não atravessa, não atravessa a
barreira hematoencefálica. E alguns antibióticos também. Então, existem estratégias
tecnológicas pra essas formas farmacêuticas conseguirem passar por dentro da barreira
hematoencefálica.
Sim, sim. Ele sai da corrente circulatória, ele é drenado pelo sistema linfático. Mas
ele obrigatoriamente passa pela corrente circulatória.
Então, drogas apolares, são drogas que vão penetrar facilmente ou dificilmente
através da barreira hematoencefálica? Lipossolúveis, também, né. Quanto maior a
apolaridade dessas drogas mais lipossolúveis elas são. O fármaco de tamanho, de
molécula reduzida, a maioria dos fármacos gira em torno de 500 Dalton, é um fármaco
maior do que, tem um peso molecular maior que 500 Dalton vão ter uma dificuldade de,
sendo maior, a medida que esse peso molecular vem aumentando.
Então drogas com um elevado coeficiente de partição óleo-água. Já está dizendo
aí, partição óleo-água é a relação entre a concentração que é solúvel em água e solúvel
em lipídio e agua. Então quanto mais lipossolúvel maior sua passagem pela membrana.
Além da barreira hematoencefálica, a gente também tem a barreira placentária,
extremamente importante para # o feto, e algumas substâncias, como a talidomida nos
anos 60 foi utilizada com o propósito de tratar enjoo, da gravidez, então esses indivíduos
nasceram, os chamados, filhos da talidomida. Membros defeituosos, superiores e
inferiores, então os anticoagulantes como a varfarina, promovem hemorragia fetal, e
neonatal, são só exemplos de algumas drogas que são capazes de atravessar a barreira
hematoencefálica e, portanto, durante a gestação, a prescrição dessas drogas é
contraindicada. Pode ser que seja necessário, ai tem toda uma orientação médica #.
Olha, eu estou falando bastante, se for para ficar copiando um a um aí não vai ter
tempo de terminar a aula. Eu vou voltar, tá, mas enquanto eu vou falando, isso aqui vocês
vão encontrar nos livros. Eu tô colocando a li e parte eu estou explicando. Se a gente for
demorar muito em cada slide, a gente não vai ter condição da gente terminar.
Esses são só exemplos que eu botei aí mas você, nos livros vai ter outros exemplos,
iguais ou diferentes. *não, alguns, alguns. A heparina por exemplo, não, mas varfarina
tem. Então a barreira placentária, o medicamento que atravessa essa barreira, então essas
mulheres que são viciadas em medicações de um modo geral, barbitúricos, crak, cocaína,
morfina, maconha, então todas essas substâncias tem um elevado grau de

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lipossolubilidade, atravessam facilmente a barreira hematoencefálica, a barreira
placentária e a hematoencefálica também, né?
A própria nicotina tem fácil acesso tanto ao SNC como ao feto pelas barreiras. Os
medicamentos são absorvidos no organismo e se movimentam através de diversos tipos
de transporte. 99,9% dos medicamentos passam através do transporte transmembrana.
São lipossolúveis, a maioria, como eu disse, tem um grau de lipossolubilidade importante,
o que permite a passagem através das membranas biológicas. *é, os diferentes tipos de
transporte que eles utilizam para se movimentar no interior do organismo.
Então a gente tem aqui uma estrutura planar da membrana biológica, como a gente
sabe ela é um lipídio intercalado com moléculas de proteína, dentro dessa membrana
existem poros, que permitem a passagem de substâncias solúveis e apresentam um certo
diâmetro, porque se não for compatível com o poro dessa membrana, obviamente eles
também não vão passar.
Então a maioria vai passar através do que se chama difusão passiva, por difusão
passiva passam todos os medicamentos através do transporte transmembrana, ou então
são solúveis em lipídios. Obviamente essa velocidade de transporte transmembrana vai
ser maior o quanto for maior a sua lipossolubilidade.
Então a maioria dos fármacos são movimentados de alguma maneira por difusão
facilitada. Esse mecanismo de transporte, ele não vai refletir nenhum grau de insaturação.
Quem tiver aí do lado externo da membrana e que tenha, forma um gradiente de
concentração maior do lado externo do que do lado interno, e obviamente isso vai sempre
acontecer, porque os medicamentos são substâncias que não são produzidas
endogenamente, esse tipo de mecanismo de difusão, de transporte de difusão passiva, não
exige gasto de energia metabólica, não é saturável, e nem há possibilidade de competição
com outras substâncias.
Então eles dessem como se fosse empurrando bêbado na escadaria da igreja, não
precisa de absolutamente nenhum tipo de força. A única força motriz, para isso se chama
de gradiente de concentração. Então, passa através desse transporte, a grande maioria
desses medicamentos.
Alguns, medicamentos, como eu falei, se forem solúveis em água, e tiverem um
diâmetro compatível podem passar, ser transportados através do mecanismo de filtração.
Outros, que não tem uma lipossolubilidade suficiente, pra fazer o transporte
transmembrana, nem tampouco, para passar através dos poros dessa membrana, ele vai
precisar de um facilitador. Aí a gente chama de difusão facilitada.
Não. Desde que tenha esse gradiente de concentração, vai, porque a própria célula
faz uns ajustes. # de fazer uns ajustes e de manter a osmolaridade compatível com o
mecanismo celular.
A difusão passiva é aquela que não tem gasto de energia, não precisa de nenhum
facilitador, não é saturável nem tem mecanismo de competição com outro medicamento.
Já a facilitada, o grande exemplo se chama glicose. A glicose, o que é que ela
precisa para ser transportada para o interior da célula? Do GLUT4, né, são os receptores,
são as proteínas transportadoras que dependem da insulina pra serem produzidas e daí
pegar a glicose da parte externa para a interna. Agora a glicose é solúvel em água, mas o
tamanho molecular dela, não permite a sua passagem através dos poros.

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Então ela passa através da difusão facilitada. Como a difusão passiva, a difusão
facilitada também não exige gasto de energia metabólica, mas ela é saturável, porque ela
precisa do GLUT4 e do GLUT2 em alguns dos outros tecidos. Então se tiver quantidade
de glicose acima do transportador, então ele pode ser saturado e pode competir. Pode ser
que um mesmo transportador, dois ou mais, usam mais substâncias que vão competir pelo
mesmo tipo de transportador, que a gente não vai identificar com a difusão passiva.
Sim, 2 e 3. É que essa precisa de uma molécula facilitadora. # e a 2 e 3 é
transmembrana.
Outras moléculas não conseguem passar por nenhum dos 3 anteriores, essas
moléculas vão precisar então serem transportadas ativamente, normalmente são grandes,
moléculas grandes, íons, por exemplo, a bomba de sódio e potássio, é um tipo de
transportador de sódio e de potássio, e normalmente os medicamentos que são
transportados com o transporte ativo são alguns aminoácidos, algumas vitaminas, alguns
tipos de hormônios, ta?
São esses os tipos de transporte pra que aqueles fármacos possam se movimentar
através do organismo. O mecanismo de transporte ativo seria como empurrando bêbado
na escadaria da igreja, pra cima, porque ai ele vai ter gasto de energia metabólica, é
saturável e também pode sofrer mecanismo de competição. Duas ou mais substâncias
podem competir pelo mesmo tipo de transportador. A principal é a passiva, é difícil de
explicar, mas existem outros que sim, * o transportador se saturou. Tem um número X de
transportador.
Então isso aqui é a mesma coisa do slide anterior só que mostrando alguns tipos
de substâncias e mostrando como passar por difusão passiva sem nenhum problema, sem
nenhum gasto, de modo geral. *
Os gases de modo geral, substâncias polares, desculpem, apolar, como benzeno,
etanol * que é que vocês acham? Competição só vai ter, tem alguns transportes em só
existe um transportador para fazer, algumas substâncias só apresentam um transportador.
Sim, vai passar pelos poros da membrana. Pelo espaço intercelular. * vai depender
das características inerentes ao fármaco, através da membrana tem o mecanismo de ou
difusão facilitada, ou transporte ativo. Se ele passa por difusão facilitada pode ser que ele
esteja lá, mas concentra.
Se ele passa por difusão facilitada pode ser que ele não esteja lá, ele vai passar,
porque ele tem um gradiente de concentração favorável, ele vai passar. E a força motriz
da difusão passiva, da facilitada, não, ele vai ter de ser transportado.
E aqui é o exemplo da glicose, que é uma grande molécula, ela não tem
lipossolubilidade suficiente para passar através, no transporte transmembrana. Ela precisa
então desse facilitador. E no caso do transporte ativo, alguns exemplos também
necessitam desse transportador para se movimentar pelo organismo.
Bom, então essa velocidade de absorção, ela vai estar associada a algumas
variáveis, que são próprias e inerentes ao fármaco, bem como algumas são inerentes ao
organismo, ao qual está exposto a esse fármaco. Então as variáveis ligadas ao fármaco
são, algumas já obviamente discutidas, como a lipossolubilidade. A lipossolubilidade é
um fator de extrema importância para ditar a velocidade de absorção.

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As drogas mais lipossolúveis são mais rapidamente absorvidas do que aquelas que
apresentam uma menor lipossolubilidade. O peso molecular, que geralmente está
relacionado ao diâmetro dessa molécula, como eu falei esses fármacos que não são largos
passam na membrana celular e como eu falei, poucos ultrapassam 500 Daltons. Quando
ultrapassa essa a, a velocidade de absorção já começa a ser comprometida.
O grau de ionização, lá no início eu falei, esse fator também depende do pH,
quanto mais ionizado o fármaco se encontrar, menos rapidamente absorvido ele será.
Quanto mais esse pH favorecer a forma molecular, mais rapidamente ele será absorvido.
A concentração, do lado externo da membrana que é quem vai ditar o gradiente
de concentração e obviamente a velocidade de absorção. A forma farmacêutica, ou seja,
se eu administro por via oral um comprimido e esse mesmo medicamento veiculado em
água, ele é mais rapidamente absorvido de que forma? O xarope ou um comprimido do
mesmo medicamento, quem é que é mais rapidamente absorvido? O veiculado no xarope,
porque? Porque ele já está dissolvido em água.
Então, o comprimido, ele primeiro ele vai ter que se desintegrar, e depois de
desintegrado ele vai ser solubilizado nos fluidos biológicos, pra então ele ser absorvido.
Por isso veiculados em líquidos são mais rapidamente absorvidos.
E por fim as interações medicamentosas. Significa administração concomitante de dois
ou mais fármacos, pode ser que um fármaco interfira na velocidade de absorção de outro,
que vai ser um assunto de aula específica para vocês que é sobre interação
medicamentosa.
As variáveis inerentes ao organismo são mais ou menos óbvias. Então a
vascularização no local, o que é que tem a ver a vascularização no local com a velocidade
de absorção do fármaco? Quanto maior o débito sanguíneo, o aporte sanguíneo no local
de administração, mais rápido ele é colocado na corrente circulatória. E cria o gradiente
de concentração. Vascularização local é extremamente importante, por isso que mesmo
os ácidos orgânicos fracos, eles são mais absorvidos no intestino, que ainda é ácido do
que no estômago, ok?
O fármaco administrado por via intramuscular é bem superior em termos de
velocidade de absorção do que ele administrado por via subcutânea, por via oral ou
sublingual. * qual é a via? A via intraperitoneal ou...? qual a via que disponibiliza mais
rápido para o local de ação, a via intra-arterial ou intravenosa? Intra-arterial, óbvio, por
quê? Irriga diretamente o órgão em questão. * não. É a intra-arterial. * sim, se você quer
alcançar o fígado você acessa a artéria hepática, se é o rim, a artéria renal, ai vai depender
que qual tecido você, é a única via que me garante, realmente, 100% de
biodisponibilidade. É a via intra-arterial.
Embora que a intravenosa seja considerada 100%, mas eu posso ter perdas, da
intravenosa, entra aonde? No pulmão. Ela é considerada 100% na maioria dos estudos,
mas teoricamente, 100%, eu considero somente com a via intra-arterial. * mas o pulmão
ele tem enzimas, o pulmão ele também é uma maquinaria enzimática importante, tá? E
essas enzimas também podem metabolizar medicamento.
Aliás todo e qualquer tecido pode funcionar como órgão metabolizador. Basta que
ele apresente enzimas que tem sítio catalítico. Uma coisa é o efeito de primeira passagem,

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que acontece só com quem? Só via oral. Ou por via retal se tiver aquele problema que eu
falei anteriormente.
Depois de absorvida, obrigatoriamente, toda e qualquer substância passa pelo
fígado, sim. Ele vai metabolizar. * Ele cai na circulação e vai para o plexo mesentérico e
depois do plexo mesentérico ele vai para a circulação venosa, ai vai para o coração, para
o pulmão, volta de novo para a circulação.
Ainda as variáveis inerentes ao organismo a gente têm o pH do compartimento,
então nos vamos ser multicompartimentar, nesses diferentes compartimentos nos vamos
ter diferentes graus de ionização dessas moléculas. Então a gente tem de 1 a 3 no intestino,
de 1 a 6, de 1 a 3 no estômago, 4 a 6 no intestino, 7.4 no plasma, e por aí vai. Entre 5 a 6,
também 4 a 6 na urina, renal, então cada um desses compartimentos, vai ser submetido a
um certo grau de ionização. A superfície de absorção, quanto maior é e mais fina for essa
superfície de absorção mais rápida será essa taxa de absorção.
O tempo de esvaziamento gástrico, nos temos o tempo de esvaziamento gástrico,
que pode ser acelerado ou retardado por medicamentos, mas também isso é assunto de
uma outra aula que a gente vai ter sobre interação medicamentosa. Então se algo interfere
nesse tempo de esvaziamento gástrico, no sentido de retardar esse tempo de
esvaziamento, essa velocidade de absorção é favorecida ou desfavorecida?
Desfavorecida, não é? Então coisas que facilitar, diminui esse tempo de esvaziamento
gástrico. *na via oral, sobretudo. *peristaltismo normal, o nosso peristaltismo normal.
Se alguma coisa tiver feito esse peristaltismo, o que é que vai acontecer? *vamos
ver, porque é que o tempo de esvaziamento gástrico vai afetar essa velocidade de
absorção? Na porção inicial do intestino delgado. Então se ele fica muito tempo no
estômago, ele vai ser menos absorvido, a velocidade de absorção vai ser menor.
É nos intestinos onde ocorre a maior taxa de absorção de todo e qualquer
medicamento. * se ele ficar retido no estômago, sim, se o tempo de esvaziamento for
retardado ele vai passar mais tempo no estômago, há enzimas, uma série de fatores que
vão interferir nessa velocidade de absorção.
Bom, então o metabolismo a gente já discutiu bastante, a respeito do metabolismo
de primeira passagem e todo o efeito desse sistema, quanto mais metabolizada ela for no
lúmem intestinal ou lá no fígado, menor será essa absorção porque eu tiro um gradiente
de concentração importante, daquela forma ativa, que é capaz de desencadear o efeito
farmacológico.
Pronto, de absorção a gente discutiu os fatores mais importantes, que podem
influenciar de forma positiva ou de forma negativa. Agora vamos passar para o segundo
mecanismo fisiológico envolvido na movimentação dos fármacos no interior do nosso
organismo, que é a distribuição.
O mecanismo fisiológico de distribuição, nada mais é do que a saída do
medicamento do espaço intravascular em direção aos tecidos. Qual é o tecido que vai
receber de imediato maior carga desse fármaco? Aqueles tecidos que são mais
perfundidos. Não obrigatoriamente esses tecidos são o local de ação dos fármacos, muito
pelo contrário. Existem vário fármacos que têm ação em tecido bem menos perfundido.
Mas existem também uma dinâmica e aqueles que são mais irrigados recebem de imediato
uma maior quantidade de drogas. Então a distribuição ela é como se fosse uma absorção

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ao inverso. Todas as características que eu falei para a absorção, também vão influenciar
a distribuição, porque a distribuição, o que é que vai acontecer? Ele vai passar do espaço
intravascular para os tecidos e vai atravessar o que? O endotélio vascular, que são células
também.
Então ele vai passar do endotélio, células endoteliais que revestem os vasos
sanguíneos, então essa droga, quando chega na corrente circulatória ou ela passa através
dessa membrana, mas nos vasos periféricos ela passa pelas fenestrações que vão permitir
também que algumas drogas passem, mas tem as limitações. Então ele passa mais rápido
a maneira de transporte transmembrana.
O que é que a gente viu até então? A gente viu administração, os diferentes tipos
de administração do medicamento, na aula anterior, então após administrada em função
do local de ação eles vão ser rapidamente, ou mais lentamente, vão alcançar a corrente
circulatória. Lembrando como exemplo, os medicamentos administrados por via oral
podem sofrer, ser submetidos ao efeito de primeira passagem hepática, portanto o que
chega na corrente circulatória, o que vai estar biodisponível, nos casos de medicamentos,
originalmente ativos, e administrados por via oral, vai ditar a biodisponibilidade dos
mesmos.
Então uma vez chegados na corrente circulatória, esses medicamentos vão se
deparar de imediato, com o quê? O que é que tem na corrente circulatória? As proteínas
plasmáticas e os elementos figurados do sangue. Então esses medicamentos, ao chegar na
corrente circulatória, eles vão se deparar com proteínas, e essas proteínas vão ter maior
ou menor afinidade por esses fármacos, que vão se fixar, esse medicamento vão se fixar
a essas proteínas, e vai variar enormemente em termo de percentual dessa fixação.
Então ele vai chegar na corrente circulatória, imaginem que isso seja um vaso
sanguíneo, então o medicamento vai chegar com certa concentração, o fármaco, aqui ele
vai se encontrar com as proteínas plasmáticas, que são fixadoras de medicamentos e aí,
seguindo a lei de ação das massas, eles vão formar complexos fármaco-proteína, e essa
fixação vai obviamente depender dessa afinidade dessa proteína com esse fármaco de
forma que no espaço intravascular eu vou encontrar a droga sob duas formas, quais são?
Livres e fixadas às proteínas plasmáticas. Detalhe, somente a fração livre é capaz
de atravessar o endotélio vascular e alcançar os tecidos. A forma fixada às proteínas
plasmáticas, ou seja, o complexo fármaco-proteína não é capaz de atravessar essa
membrana celular porque a formação desse complexo modifica todas as características
físico-químicas desse composto.
Como essa equação aqui, dessa reação, ela obedece a lei de ação das massas, o que é que
vai acontecer quando esse fármaco livre sair daqui? Ela vai ser desfeita e mantendo de
forma que esse equilíbrio permaneça até não existir mais fármaco no interior dos vasos.
Então a gente vai concluir que os estudos para determinação de concentração e
efeito de fármaco, determinação do perfil farmacocinético, que é esse daqui que eu falei
para vocês anteriormente, e distúrbios de toxicidade, o plasma é o fluido principal, o
sangue, o plasma, ou o soro, é o principal líquido do organismo utilizado para a
determinação da relação droga-efeitos, concentração-efeito, determinação do que se
chama perfil farmacocinético do composto para determinar tempo de meia vida,

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concentração máxima, t máximo, velocidade de eliminação, de absorção, área sobre a
concentração, o que a gente chama de parâmetro farmacocinético.
Esse gráfico aqui, ele é bem ilustrativo sobre como acontece essa chegada na
corrente circulatória. Então eu tenho em verde o fármaco e em lilás, aqui, são grandes as
proteínas. Os fármacos pode se utilizar diferentes sítios de fixação dessas proteínas. E
alguns fármacos podem competir pelos mesmos sítios de fixação na proteína.
Então o que é que acontece, quando ele chega na corrente circulatória, entre essa
proteína em que ele tenha mais afinidade, ele se fixa a essa proteína e somente a fração
não fixada é que é capaz de sair do interior do fármaco.
Qual é a vantagem e o porque dessa fixação? E se não existisse essa fixação, o que
é que aconteceria? Sim, ele saia de uma vez também, mas porque é que acontece isso? Eu
falei que eles têm uma característica lipossolúvel. Essa proteínas facilitam essa fixação a
essas proteínas plasmáticas nada mais nada menos do que a solubilidade do fármaco na
corrente circulatória.
Porque tem uma parte que fica livre, porque é a parte, hidrossolúvel, porque se
não eles ancoram e precipitam na corrente circulatória. Então a gente diz que a forma
livre é a forma farmacologicamente ativa. E a ligada ele é permanentemente inativa? Não.
Ela é temporariamente inativa. E ela vai sendo disponibilizada a partir do momento em
que vai saindo essa droga livre.
Então eu falei que algumas drogas vão competir pelo mesmo sítio de fixação nas
proteínas plasmáticas, esse do lado direito aqui, do meu lado direito, vocês tem então,
aqui esse medicamento verde, vamos dizer que o indivíduo seja medicado com
determinado fármaco e aí ele passa a tomar um segundo fármaco. Aqui o amarelo.
Como esse fármaco amarelo tem maior afinidade por essa proteína, o que é que
ele vai fazer? Ele vai dar um chega pra lá. Ele vai deslocar o fármaco verde. E o que é
que acontece com o fármaco verde? Vai aumentar o que? A sua concentração livre, e
obviamente pode alterar a magnitude do seu efeito.
É mais interessante usar medicamento que tem o que a gente chama de baixo
índice terapêutico, como eu falei na aula anterior. * aí não, porque ele está deslocando a
livre. Aí a livre é solúvel no plasma. E ela vai saindo.
A livre não vai nunca precipitar porque o # no fluido vai ser bem maior que essa
concentração. Bom, então, os fármacos, sendo ácidos ou bases fracas, existem proteínas
específicas, ou que tem maior afinidade por esses ácidos, por esses fármacos.
Por exemplo a albumina é a proteína que fixa preferencialmente os fármacos de
caráter ácido fraco. Enquanto que a alfa-1-glicoproteína, vai fixar sobretudo os fármacos
de caráter básico. Sobretudo. O que significa que outras proteínas como as
imunoglobulinas, a glicoproteína, também é uma forma de fixar medicamento. Mas
comumente eles são fixados pela albumina, e pela a alfa-1-glicoproteína, são as duas
proteínas fixadoras de medicamento.
Aí quer dizer que eles sendo ácido ele nunca vai poder se fixar a alfa-1-
glicoproteína, pode. Se a albumina estiver saturada, o que dificilmente vai ocorrer em
função da baixa concentração necessária para desencadear o efeito medicamentoso.
Então aqui a gente está a albumina, a principal proteína do plasma, e ela é a única
proteína plasmática que se conta dos tecidos. * a albumina? (a alfa-1-glicoproteína) Bases

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fracas, preferencialmente as bases fracas se ela estiver saturada a albumina pode ligar
base. Como a alfa-1-glicoproteína pode ligar ácido.
Como eu mostrei, chega na corrente circulatória encontra a proteína, forma o
complexo droga-proteína dependendo da lei de ação das massas, a droga daqui sai para
promover um efeito no tecido e é aqui ela vai sendo biotransformada e eliminada como
aquela curva de decaimento como eu falei lá no início pra vocês.
Essa fixação das proteínas, dos medicamentos às proteínas plasmáticas, vai
depender da constante de afinidade dessas proteínas por esse medicamento, obviamente,
e a concentração de proteína e do fármaco em questão. O índice de hipoproteinemia em
indivíduos desnutridos, por exemplo, eles vão ter mais ou menos fração livre?
Disponível? Mais disponível.
Esses indivíduos também se deve ter um olhar bastante individualizado.
Indivíduos não necessariamente desnutridos mas com hipoproteinemia então a fração de
medicamento que se fixa a essas proteínas específicas, ele deve ser cuidadosamente
administrado.
Finalmente, isso daqui é só para finalizar, mostrando uma analogia, o que é que
acontece quando o medicamento ele entra na corrente sanguínea circulatória, o que é que
vocês acham que representa isso daqui, esse depósito? A fração livre ou a fração ligada
do medicamento? A fixada, tá? Então , a partir do momento que essa fração livre vai
saindo, esse nível toxico, e o nível efetivo sempre mantido, né, de forma que o efeito
permaneça sem aparecimento de efeitos tóxicos.
Ela vai sendo eliminada, vai saindo dos tecidos e esse depósito vai ter como se
fosse uma torneirinha que vai sempre se abrindo de modo a manter essa concentração no
equilíbrio. Obviamente, se é um efeito crônico, eu vou ter de fazer as readministrações.
Ok? Então por hoje a gente finaliza.

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3 FARMACODINÂMICA I: Mecanismo de ação das drogas (1)

Veja só, se eu for classificar às drogas, eu posso classificá-las em dois grupos:


drogas inespecíficas e drogas específicas. Essas drogas inespecíficas compreendem
um grupo menor, que são drogas que alteram uma propriedade físico-química da célula
e por elas alterarem uma propriedade físico-química, elas induzem à um efeito. Por
exemplo, no caso dos diuréticos, o que é que os diuréticos fazem? Eles aumentam a
osmolaridade do meio e aí você tem um efeito, então são drogas que atuam em
concentrações altas, não têm seletividade e pode desenvolver uma série de outros
efeitos, são um grupo menor, ok? Agora, do outro lado, estão as drogas específicas, que
ao contrário das drogas inespecíficas, ao longo dos anos foi constatado que elas interagem
com uma estrutura que nós chamamos de receptor e a partir de sua interação com o
receptor que vão promover um efeito. Diferentemente dos inespecíficos, elas vão agir em
concentrações muito baixas e características muito peculiares. Então, dessa forma, eu
apresento a vocês o que é receptor.
Antes de apresentar propriamente dito o que seja receptor, se eu fizer a seguinte
pergunta pra vocês: imaginem que um indivíduo está com uma dor de cabeça, e aí ele faz
uso de um comprimido de Ácido Acetilsalicílico (AAS) e 30-40 minutos depois, se não
houver uma coisa mais grave por trás disso, aquela dor de cabeça sumiu. Então, a pergunta
que a farmacodinâmica faz é o que aquele comprimido de aspirina fez no nosso
organismo, de tal forma que promoveu uma alteração bioquímica, fisiológica e encerrou
ou inibiu aquele processo doloroso? Então a parte da farmacologia que estuda o modo
como as drogas atuam no nosso organismo, eu chamo de farmacodinâmica. Claro que a
farmacodinâmica é bastante densa, então a gente vai dar aqui alguns princípios gerais, de
forma que vocês consigam acompanhar no curso de vocês. Dentro dessa perspectiva,
longos anos se decorreram até a gente imaginar que haveria uma estrutura chamada
receptor, vários cientistas, vários pesquisadores fizeram a mesma pergunta que eu vou
fazer pra vocês: como um comprimido de 500mg que você faz uso por via oral, vocês já
viram farmacocinética, então essa substância vai ter que ser o que? Se tá em uma forma
de comprimido, ele vai ter que passar pelo processo da dissolução, da desintegração no
TGI, aquilo ali vai ser absorvido, esse AAS vai para a circulação, uma parte vai ser
metabolizada, outra parte vai se ligar a sítios inespecíficos e uma pequena fração vai
produzir o seu efeito.
Então, a resposta mais convincente que se tinha naquela época, embora não se
tivessem instrumentos para medir, achava-se que deveria existir no nosso organismo
alguma estrutura que era responsável por reconhecer essa molécula e ela se chamou de
receptor, ok? A coisa foi andando, evoluindo, e nós paramos em um conceito que hoje
ainda pode ser considerado moderno, que é de um indivíduo chamado Ariens. Ariens em
1964 definiu receptor como sendo uma macromolécula ou parte de uma
macromolécula, que tem a capacidade de reconhecer uma substância química e
codificar o sinal gerado pela ligação dessa substância. Então Ariens foi o primeiro cara
que, sucedendo outros cientistas que na época já imaginavam alguma coisa parecida, ele
foi um dos primeiros indivíduos a postular isso. Então, se eu fizer um exemplo que essa
fechadura aqui tem um receptor. No nosso organismo nós temos milhares de moléculas,

20
algumas moléculas têm a capacidade de se ligar a um receptor, outras não. Por que essa
minha chave não entra aqui enquanto que essa chave aqui entra? Na realidade, do ponto
de vista químico, existe uma complementaridade dessa estrutura (chave) com essa
estrutura aqui (fechadura), então há uma ligação. Então o receptor tem a capacidade de
reconhecer certas substâncias química. Quando ele reconhece essa substância, há uma
interação do fármaco com o receptor, que vai passar uma mensagem para o receptor, o
receptor passa essa mensagem para a célula e a célula vai passar para o tecido e assim
sucessivamente.
Se a gente imaginar que um receptor, imaginar não, o receptor é uma
macromolécula, é uma substância química, normalmente com estruturas proteicas, que
são estruturas complexas, formadas de vários e vários aminoácidos. Então é plausível nós
imaginarmos que quando eu tenho um fármaco, ele pode se ligar ao receptor e essa ligação
é feita através de ligação química, essa ligação química que vocês viram algumas delas
no segundo grau. A força de ligação tende a ser crescente: você pode ter uma força de
van der Waals, dipolo-dipolo, ponte de hidrogênio, iônica, covalente. Na realidade, como
a substância e o receptor são moléculas grandes, ocorrer que você tenha vários tipos de
ligação ao mesmo tempo, tá? Então são vários pontos que têm essa ligação e esse tipo de
ligação que vai dizer se a molécula vai ligar e permanecer mais tempo ligada ao receptor
ou se ela vai ligar e desligar.
Normalmente, drogas que ligam e desligam do receptor, eles fazem com ligações
fracas, força de van der Waals, dipolo-dipolo, que são ligações pouco estáveis. Já a
ligação covalente é a ligação mais forte que existe entre um fármaco e um receptor, o que
acontece nesse tipo de ligação é que ele (o fármaco) liga e demora a se desligar, ele fica
permanentemente (?) ligado. Normalmente, fármacos com ligação covalente, a gente
costuma dizer do ponto de vista biológico que têm uma ligação irreversível. Por que nós
consideramos uma ligação irreversível? Porque demora tanto tempo para se desligar que
nós consideramos irreversível. Agora, do ponto de vista farmacológico ou clínico ou
terapêutico, é mais interessante ter drogas de ligação irreversível ou reversível? Aí vai
depender muito da ocasião, da situação, para quê que eu tô querendo aquela droga, aquele
fármaco. Eu posso dizer para vocês que a grande maioria dos fármacos existentes hoje
em dia são fármacos de ligação reversível, por que? Em algumas situações interessa que
eu tenha drogas de ligação irreversível, por exemplo, determinados antiparasitários,
determinados antibióticos (inaudível) [...] que eu tenha uma ligação que dure por mais
tempo e aí eu possa inibir o crescimento ou matar determinados micro-organismos. Por
outro lado, quando você leva esse pensamento para drogas anti-hipertensivas, não é
interessante que eu tenha uma droga anti-hipertensiva com uma ligação irreversível,
porque se eu der uma dose alta daquela substância, eu vou ter mais trabalho para reverter
os efeitos colaterais ocasionados por aquela substância. Então, depende da ocasião, mas
a grande maioria, a tendência dos fármacos é que tenham ligações fracas porque você
pode rapidamente atuar no sentido de evitar qualquer efeito danoso mais potente. Então
é importante para vocês saberem que, embora eu esteja falando aqui de chave e fechadura,
mas eu estou falando da ligação de uma substância química, que é o fármaco, com o
receptor, que não deixa de ser uma estrutura proteica, uma macromolécula.

21
Então, os receptores, hoje em dia nós sabemos, que podem ser classificados
em pelo menos seis grandes grupos, esses grupos representam a grande maioria de
receptores que nós conhecemos atualmente. O primeiro deles e maior são os
receptores acoplados à proteína G e também são chamados de receptores
metabotrópicos, esses receptores têm vários exemplos que vocês vão ver no
desenvolvimento do curso, como o exemplo que eu tô dando aqui que são receptores beta-
adrenérgicos, beta cardíacos. Nós temos os receptores acoplados a canais iônicos, que
nós chamamos também de receptores ionotrópicos, o que é que é isso? É que no próprio
canal iônico da célula existe um sítio lá para ligação de determinados fármacos. Nós
temos enzimas ou não-enzimas transmembranas ou seja, ela inicia aqui e ela consegue
atravessar ou invaginar para dentro da célula, pode ser tanto enzimas ou não-enzimas, por
exemplo, no caso de enzimas, receptores de tirosina quinase e não-enzimas, receptores de
citocinas, que vocês vão ver isso mais na frente quando nós comentarmos com vocês
sobre drogas, mediadores inflamatórios, drogas antiinflamatórias. Nós temos receptores
nucleares, que diferentemente do restante que está na membrana da célula, o receptor
nuclear já está dizendo, se encontra no núcleo da célula. Normalmente o fármaco
atravessa a membrana da célula, dependendo da sua lipossolubilidade, se ele não for tão
lipossolúvel assim, ele vai ser carreado e vai até o núcleo da célula para exercer a sua
ação. E nós temos também enzimas intracelulares que estão lá no citosol da célula e
também são sítio de ligação de algum desses fármacos.
Aqui eu tô dando só um exemplozinho de como esses receptores se comportam.
Primeiro ali, eu estou mostrando o receptor ionotrópico, o receptor ligado ao canal iônico,
você tem vários tipos de canais iônicos na célula e você tem um sítio nesse canal que
consegue reconhecer determinadas moléculas, então quando o fármaco se liga nesse
canal, a gente costuma dizer que o evento mais simples que pode ocorrer é você abrir ou
fechar esse canal. Embora que do ponto de vista eletrofisiológico, a gente sabe que esse
canal pode estar em vários estágios e portas semiabertas, mas para fins ilustrativos, que
ele seja aberto ou fechado, a gente recai que ou vai ocorrer um processo de
hiperpolarização de membrana ou de despolarização de membrana, vai depender muito
do tipo de íon que esteja aqui. Então se meu fármaco se liga aqui e eu aumento a
condutância, por exemplo, para os íons sódio, eu vou ter uma despolarização, se eu
aumento a condutância do cloro, eu vou ter uma hiperpolarização. Uma característica
interessante desse tipo de receptor é que a velocidade com a qual esse tipo de evento se
desencadeia é na ordem de milissegundos, o que é que significa isso? É praticamente da
velocidade da luz, é como se eu tocasse ali no interruptor e visse a luz acender, é muito
rápido esse fenômeno. Então aqui eu tô dando um exemplo, receptor nicotínico para
acetilcolina, vocês devem ter visto isso no semestre passado ou no primeiro período lá
em fisiologia.
Outro tipo de receptor é o receptor metabotrópico, receptor acoplado à proteína
G, esse receptor foi descoberto pelo Alfred G. Gilman, que é o filho do Goodman com o
Gilman (gente, ele disse isso mesmo) desse livro de farmacologia, que é o mais famoso
que tem. Então vocês já devem ter visto isso possivelmente lá na bioquímica. Então a
proteína G nada mais é que uma unidade trimérica constituída das subunidades alfa, beta
e gama. Existem vários tipos de subtipos de proteína G: a proteína Gs, que é estimulatória,

22
a proteína Gi, que é inibitória, Gq, Go, G0, existe uma série delas e elas estão associadas
à segundos mensageiros. Estou dando um exemplo aqui de um receptor alfa-1
adrenérgico, que tá ligado à uma proteína Gq (?). O que acontece: quando o meu fármaco,
agonista, liga nesse receptor na membrana da célula (lembre-se: esses receptores são
estruturas proteicas, que podem estar nas formas primária, secundária...), e quando o
fármaco liga há uma alteração conformacional, e faz que haja uma ativação. Essa
ativação, em termos bioquímicos, é uma entrada de fósforo aqui (subunidade alfa da
proteína G), formando um GTP, que leva à um desligamento dessa subunidade. Uma vez
ativada, no caso um receptor alfa-1 acoplado à uma proteína G, vai ativar uma enzima de
membrana chamada Fosfolipase C. Ela vai quebrar um composto da membrana
plasmática chamado PIP2 em DAG, que vai ativar uma PKC, ou IP3 que vai ativar Ca++
de estoque celulares, que vai ativar umas quinases celulares. Se esse receptores estão na
musculatura lisa vascular, meu fármaco interage com o receptor, ativa a Proteína G, tudo
isso acontece até que há uma vasoconstrição.
(Papo sobre década de 70 e Goodman descobrindo a cascata intracelular que
desencadeia a contração da musculatura lisa).
Essa proteína G tem vários mensageiros, que podem ser Adenilato ciclase, PLA
(fosfolipase A), PLC, PLD etc.; Isso pode gerar fosforilação de proteína, liberação de
Ca++, até eu ter o efeito propriamente dito. Exemplo: proteína Gi está ligada à inibição
da Adenilato ciclase, e daí não há formação de AMPc. Uma coisa importante é que hoje
nós sabemos que você pode ter as 2 situações: vários fármacos que utilizam o mesmo
sistema de proteína G ou um fármaco que pode estimular várias proteínas G. As
combinações são feitas de forma aleatória. Por que isso? Porque há uma pequena
quantidade de segundos mensageiros, enquanto há inúmeros fármacos. Isso, por outro
modo, vai garantir uma economia de economia para o sistema. Esses fármacos respondem
aos efeitos em questão de segundos.
Um outro grupo grande é o de receptores ligados à proteinas quinases. Quando o
ligante se liga nesse sítio aqui (?) há um desencadeamento de fosforilação de várias
protéinas, que vai gerar um processo de transcrição gênica, que gera síntese de proteínas,
(ou inibição) até que haja o efeito propriamente dito. E há os receptores nucleares. Ou o
fármaco tem lipossolubilidade e atravessa a membrana plasmática e vai até o núcleo, ou
ele é carreado por um transportador. Chegando no núcleo ele se liga, e há o processo de
transcrição, até que haja o efeito. [... A maioria desses receptores são para hormônios
(estrógeno...); (alguém fez outra pergunta)]; Outra desses 2 últimos receptores é que eles
não são imediatas, demoram algumas horas, por serem eventos que dependem de
transcrição gênica. (Pergunta de alguém).
Então, esses tipos de receptores podem definir a maioria dos fármacos que usamos
no dia-a-dia. Claro que esse conhecimento não surgiu de uma dia pro outro, foi sendo
passado ao longo dos anos. Uma das preocupações dos farmacologistas era de tentar
entender que tipo de relação existe entre um fármaco e receptor (matematicamente
falando). Se eu consigo desvendar isso, eu tenho uma probabilidade exata de que efeito a
droga vai produzir no organismo.
Embora tenha ocorrido avanços ainda não temos a completa certeza do evento. O
primeiro a tentar explicar isso foi Clark, com a teoria da ocupação. Para analisar essa

23
teoria, ele partiu da isoterma de lang (?), que descreve o comportamento de um gás no
ambiente, e também a lei de ação das massas.
“Vou só deduzir a equação aqui, mas não precisam copiar porque a equação
não está valendo mais.” -> Exatos 7 segundos depois alguém pergunta se precisa
saber da equação. Que deus tenha misericórdia desta nação.
[Se não precisa copiar, também não precisa transcrever. Mas eu copiei algumas
coisas (que anotei na aula) e vou colocar aqui]
Observações que ele fez, sobre a teoria de Clark:
“K1 é a constante de formação do complexo [DR], ou seja: [D] + [R] -----K1-----
> [DR]”;
“K2 é a constante de formação de [D] e [R], ou seja: [D] + [R] <-----K2----- [DR]”;
“A constante de dissociação (KD) é igual à K2/K1”;
“Não é possível saber o número de receptores de uma célula que estão ocupados;
mas sabe-se que o número total de receptores de uma célula é igual ao número de
receptores livres somado ao número de receptores ocupados”;
“Daí você pega isso e substitui aqui (Beleza!)”

Essa dedução é extremamente chata, monótona e complicada, não vale à pena. E


além do mais, o livro deve ter, melhor olhar por lá.
[Ele está explicando a manipulação de alguma equação enquanto escreve no
quadro. Impossível saber o que está ocorrendo no quadro com base somente no áudio.]
Então Clark raciocinou: quando o fármaco ocupa certa fração de receptores (VR),
eu vou produzir um efeito. Quando, porém, o fármaco ocupa todos os receptores, eu vou
produzir o efeito máximo. Essa é a equação de Clark.
Essa dedução matemática foi pra chegar ao que está escrito no quadro. Clark disse
que a magnitude do efeito de uma droga é diretamente proporcional à concentração
de receptores ocupados. Portanto, se se ocupa 20% de receptores o efeito é de 20% e
assim por diante. O efeito é máximo quando 100% dos receptores estão ocupados. Isso é
a Teoria de Clark ou Teoria do Receptor. Isso da proporcionalidade é o raciocínio mais
importante da teoria de Clark.
Durante esse raciocínio de Clark, ele percebeu o seguinte: toda vez que o efeito
for metade do efeito máximo (E=50%Emax) a constante de dissociação (Kb) vai ser
igual à concentração da droga (Kb=[droga]).
Toda vez que o efeito for metade do efeito máximo, a constante de dissociação vai
ser igual à concentração da droga. Por que isso é importante? Tomando o efeito de um
fármaco qualquer na abscissa, percentualmente, em qualquer unidade de medida de massa
(mcg, mg etc.) o comportamento da curva será: à medida que se aumenta a concentração,
o efeito aumenta. Vai chegar o momento em que, por mais que se aumente a concentração,
o efeito não será modificado. Então a relação gráfica que existe entre o fármaco e o
receptor é a de que a concentração da droga é aumentada e, junto a ela, o efeito também
o será, até o limite em que se torna constante (efeito máximo) a despeito o aumento que
se dá na quantidade de fármaco administrada.
Toda vez que o efeito for de 50%, ou seja, a concentração efetiva promover 50%
do efeito, isto é a CE50. (Existem outras CE: CE85, CE20: concentrações que promovem

24
85 e 20 por cento do efeito máximo, respectivamente). Mas no valor de CE50, o
Kb=[droga]. O Kb é a constante de dissociação, cujo inverso é o Ka, que é a constante
de afinidade. A Ka mede a capacidade que o fármaco tem de se ligar ao receptor. A ênfase
à concentração que promove 50% do efeito máximo é dada porque, nesse caso, a
constante de dissociação Kb é igual à concentração da droga. Em sabendo a Kb e em
fazendo o cálculo de seu inverso, obtém-se o Ka e sabe-se a tenacidade/capacidade da
droga de se ligar ao receptor. Quanto maior a afinidade, maior a capacidade de se ligar ao
receptor.
Resposta à pergunta de Cerqueira: concentração efetiva é a concentração que
promove um efeito, pode ser de 20, 30, 40, 50, ... , 100%. Só que, ao nível de 50%, sabe-
se o Kb e, assim, a afinidade.
Resposta à pergunta de Álvaro: a pergunta foi inaudível e não dá pra entender a
resposta sem ela.
Naquela concentração, CE50, a ocupação dos receptores é de metade deles. Se
houver condições ideais, a metade dos receptores está ocupada.
Pergunta de Rocha: sobre como medir o efeito operacionalmente. Almir explicou,
mas não muito bem.
Em vez de se trabalhar com a curva de hipérbole retangular, trabalha-se com a
curva chamada hipérbole sigmoide. Pode-se trabalhar com o logaritmo negativo da
concentração, por exemplo, em molar. A inclinação nessa nova curva é menor do que na
primeira, sendo mais fácil o cálculo dos valores. Usando-se a escala logarítmica, amplia-
se as possibilidades de se incluir valores nas abscissas, porque não se trabalha com valores
decimais muito menores do que a unidade, mas com valores maiores do que a unidade,
devido a conversão das escalas.
Pra calcular essa concentração efetiva de 50%, criou-se o parâmetro pD2, que é
adimensional. Ele é o negativo do logaritmo do valor de CE50.
Ora, o negativo do logaritmo na base dez, de 10-8 é 8.
Em qual dessas curvas tem-se uma droga mais potente, na preta ou na vermelha?
(Tou veno...).
Com 10-8 molar (pD2=8), que corresponde a CE50, tem-se metade do efeito
máximo, enquanto na outra, o mesmo efeito (a metade do máximo) só foi possível com
10-6 molar (pD2=6) molar, isto é, com a droga 100x mais concentrada.
Eu pergunto a vocês: em qual dessas curvas eu tenho a droga mais potente? A
droga representada pela curva preta ou vermelha?
A preta é mais potente do que a vermelha. Com 10-8, que foi a sua concentração EC50,
ou seja, eu produzi metade do efeito máximo, enquanto com a vermelha eu precisei de
10-6 molar. Então eu posso dizer que a droga da curva preta é 100 vezes mais potente que
a droga da curva vermelha.
O pD2 (não tem unidade) mede a afinidade e a potência de uma droga. Então eu posso
dizer também que a droga da curva preta tem afinidade 100 vezes maior do que a
vermelha.
A droga mais potente é aquela que tem maior afinidade. Afinidade, por sua
vez, é a capacidade que o fármaco tem de se ligar ao receptor.

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[PERGUNTA] Resposta: Se eu dou um fármaco por via tópica, é necessário que
ele tenha capacidade e lipossolubilidade suficiente para atravessar a pele. Então existe
todo um processo farmacêutico para isso. A mesma coisa quando eu dou uma substância
em forma em spray, porque todas as partículas tem que ter o mesmo tamanho, não podem
ser muito grandes nem muito pequenas.
Se você quer um efeito localizado, é interessante que a droga não seja absorvida,
já se você quer um efeito sistêmico, ela tem que ser absorvida. Normalmente, se você
quer um efeito sistêmico, você utiliza uma outra via que não seja a tópica.
Você já ouviu um indivíduo leigo falando “droga tal é mais forte do que droga
tal”, quando o correto é dizer que a droga é mais potente. Por que ela é mais potente?
Porque ela tem uma afinidade maior ao receptor do que a outra droga.
A afinidade da minha droga é dada por essa fórmula (???) o negativo do logaritmo
da concentração que promove o efeito de 50%. Teoricamente, eu posso dizer que na
concentração de 10-8 molar, o fármaco está ocupando 50% dos receptores. Dessa forma,
eu também posso medir a tenacidade que um fármaco tem de se ligar ao receptor.
Pergunta de Luiza: Como eu sei que esse receptor não está ocupado por algum
agente endógeno? Resposta: O pD2 compara a potência das drogas de atuarem no mesmo
receptor. Eu posso comparar a potência da adrenalina e da noradrenalina sobre o receptor
alfa-1. A adrenalina é mais potente do que a noradrenalina. Mas eu não poderia comparar
a adrenalina com a acetilcolina, que interagem em receptores diferentes.
[Pergunta] Para responder, ele volta a explicar alguma fórmula que é igual a outra
fórmula (Clark e Michaelis-Menten). O efeito é proporcional à concentração do fármaco-
receptor (Clark) ou substrato-enzima (Michaelis-Menten). Essa proporção só se ajusta
quando um for metade do outro.

Ariens
Trabalhando com uma série de fármacos, chegou em três situações.
1. Na primeira situação, ele aumentava a concentração do fármaco e obtinha o efeito
máximo.
2. Em outra situação, mesmo aumentando a concentração, ele não obtinha o efeito
máximo de 100%.
3. Na terceira situação, ele não obtinha efeito nenhum.

A primeira situação é concordante com a teoria de Clark. E o que o Clark falou? Falou
que à medida que eu aumento a concentração do fármaco o meu efeito aumenta. Quando
teoricamente eu tiver ocupado 100% dos receptores, o meu efeito vai ser máximo, ok?
Nessa 2ª situação tem algum problema aqui. Por quê? Eu estou aumentando
a minha concentração ao máximo e eu não estou obtendo o efeito máximo. Então
tem algum problema porque, segundo Clark, quando eu uso 100% dos meus
receptores o efeito deveria ser de 100%. Mas aqui eu não consigo obter esse 100%,
mesmo dando a mesma dose.
Na situação número 3 o que ocorreu foi mais diferente ainda, ou seja, eu estava
dando altíssimas concentrações do fármaco e não estava obtendo efeito nenhum. Para

26
justificar isso, Clark produziu o que nós chamamos de uma constante de
proporcionalidade, chamada de atividade intrínseca.
Pergunta de aluno: Como nós sabemos que está chegando no efeito máximo?
Almir: Experimentalmente. Você vai aumentando a concentração de droga e vai medindo
qualquer parâmetro. Por exemplo, contração. Você vai aumentando a concentração da
droga e o tecido vai se contraindo, certo? Vai chegar um momento em que você pode
aumentar a contração, vai aumentar a concentração, e a contração não vai subir mais.
Aqui nós temos o efeito máximo.
Aluno: Mas como que se sabe que se chegou na contração máxima? Almir:
Aumentando a dose, a concentração.
Aluno: Dá pra poder pensar, por exemplo, se a contração máxima desse músculo
é [no compreendo, mas é algum número] e cada vez que eu aplicar uma droga chegar a
[no compreendo, mas é algum número], dá pra poder [cara, não dá pra ouvir]. Almir:
Mas é, olha, você pode tirar isso simples ou cumulativo. Vamos supor que a contração
máxima do músculo é 5 kg, aí com uma hematose pequenininha vai aumentando, aí ele
vai (não entendo a palavra) nessa curva. Vai chegar o momento em que ele vai…bom,
vamos supor que aqui seja 5 kg, por mais que aumente a concentração ele não vai ter mais
efeito. Isso aqui aumentou 0,1… 0,23… e vai aumentando gradativamente, certo?
Outro aluno: Ô professor, [dois alunos perguntam, falas incompreensíveis] Almir:
Aqui é o seguinte: aqui ele aumentou a concentração do fármaco e ele foi aumentando o
efeito, e ele viu que chegava ao efeito máximo. Já nesse aqui ele achou uma coisa
estranha: ele aumentou a concentração do fármaco, entretanto o efeito não alcançou
100%, mesmo com ele ocupando 100% dos receptores. E aqui, ele aumentando a
concentração, ele não produzia efeito nenhum. Essas são as três situações que ele
mostrou.
Então, ele que introduziu o que nós chamamos de uma constante de
proporcionalidade, que ele resolveu chamar de atividade intrínseca. Essa atividade
intrínseca é a propriedade de uma substância de produzir um efeito por unidade de
complexo droga-receptor. Vou explicar para vocês: vejam só, eu disse que o Clark tinha
falado que o efeito de um fármaco era diretamente proporcional à fração de receptores,
então ele não quis mexer nisso aqui. Então, qual foi a alternativa que ele fez?
Ele fez o seguinte: o efeito de um fármaco agora é uma atividade intrínseca, que
é a constante de ( ) vezes a fração de receptores desse fármaco. Então foi o seguinte, olha,
baseado nisso, eu posso definir os fármacos em três tipos:
*Para o fármaco que consegue obter efeito máximo: esse fármaco tem uma
atividade intrínseca igual a 1. Por que 1? Vejam só, o efeito não é igual a uma atividade
intrínseca multiplicada pela fração de receptores? Se eu ocupo 100% dos receptores,
se eu multiplicar por 1 vai mudar o meu produto? Não. Então, ele justificou isso aqui. Por
que eu tenho esse efeito máximo aqui? Teoricamente, ele está me dizendo que eu estou
ocupando 100% dos receptores e o meu efeito é de 100%.
Então, por isso, ele disse o seguinte: um fármaco, para produzir 100% de resposta,
ele precisa de duas condições. Ocupar 100% dos receptores e ter uma atividade intrínseca
igual a 1. Fármacos que têm essa característica de produzir o efeito máximo são

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chamados de agonistas totais. Um agonista total é aquele que tem uma atividade
intrínseca igual a 1, ou seja, é aquele fármaco que produz 100% de resposta.
*Para os fármacos que não conseguem obter o efeito máximo, ele resolveu
chamá-los de agonistas parciais. Matematicamente, os agonistas parciais são aqueles
que têm uma atividade intrínseca maior do que 0 e menor do que 1. Por quê?
Acompanhe aqui nas situações mais esdrúxulas que a gente pode ter. Mesmo com
ele ocupando 100% dos receptores, o efeito dele não é 100. Agora a gente pode explicar
para vocês. Mesmo com ele ocupando 100% dos receptores, mas se o alvo AB é
menor do que 1 nunca isso aqui vai ser 1, porque o alvo é menor do que 1. Por outro lado,
nunca vai ser 0 porque ele vai ter um valor aqui de alvo, 0,1… 0,2… Esse é um agonista
parcial.
*E, finalmente, um antagonista, cuja atividade intrínseca é igual a 0 porque,
mesmo com ele ocupando 100% dos receptores, o efeito dele sempre vai ser 0 porque
qualquer que seja o percentual aqui de ocupação do receptor pquando eu
multiplicar por 0 vai dar 0.
Então, (fulano) definiu as drogas em três grandes grupos: agonistas totais,
agonistas parciais e antagonistas.
O que é o agonista total? É aquele que liga no receptor e se ele liga no receptor
ele tem afinidade, que é a capacidade que uma droga tem de se ligar ao receptor. Se ele é
um agonista total, ele produz um efeito máximo do tecido. O efeito máximo de abrir essa
porta (da sala) é abri-la totalmente. Esse é o agonista total.
O que é o agonista parcial? Liga no receptor? Liga. Portanto, ele tem afinidade.
Mas ele vai abrir a porta totalmente? Ele vai abri-la de forma intermediária, deixando-a
sempre entreaberta. Assim, pode ser quase o máximo mas não é o máximo.
E o antagonista? É aquele que liga no receptor, sim, liga. E se ele liga no receptor
ele também tem afinidade, mas ele abre a porta? Não, ele deixa a porta fechada. Ele pode
impedir que outros fármacos abram essa porta.
Agora, por que o agonista parcial é chamado de dualista? Porque ele também
é um antagonista parcial. Vejam só. Tem um carro de Fórmula 1 no qual só cabe uma
pessoa ali dentro do cockpit. Então, se um cara me pede para eu andar com aquele carro,
eu vou tirá-lo da inércia. Assim, eu estou me comportando como um agonista. Agora, se
tem um cara, piloto de Fórmula 1, esperando para pilotar aquele carro… eu, em relação
ao cara, estou me comportando como um antagonista, porque o piloto de Fórmula 1 vai
dirigir aquele carro com uma velocidade maior do que a minha. Então, o agonista parcial
também é um antagonista parcial. Se eu tenho um agonista parcial, eu tenho uma briga
forte aqui, ok? Agora, se ele tá ocupando um receptor e uma molécula que pode abrir essa
porta totalmente, ele está se comportando como um antagonista para essa outra droga
porque essa droga pode abrir a porta mais do que… entendido? Pronto! Vamos às
perguntas.
Aluno: O efeito de um fármaco é empírico, você mede ele? Almir: Não, é
experimental. A Farmacologia é uma ciência experimental, como a Fisiologia. Como a
gente pode medir isso? Bioquimicamente, por vários parâmetros fisiológicos: frequência
cardíaca, pressão arterial, contração de musculatura, secreção de hormônio.

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Aluno: [não entendo] Tem como ter um fármaco mais potente do que um agonista
total? Almir: Aí é que eu vou começar a explicar.
Vejam só, a Farmacologia tem um pequeno detalhe que vocês vão entender… o
que é potência, do que a gente conhece no dia a dia? A potência, do ponto de vista
farmacológico, é a capacidade de um fármaco se ligar ao receptor. Quanto mais
afinidade, mais potente um fármaco é. Aqueles fármacos que conseguem ter efeito
máximo, a gente chama isso de eficácia. Eu posso dizer que a minha curva vermelha
tem uma maior eficácia do que a minha curva azul. A minha curva vermelha tem uma
maior potência do que a minha curva azul, entretanto, minha droga A tem uma potência
maior do que minha droga B, mas a minha droga B tem uma eficácia maior do que a
minha droga A.
Então, vejam só. Potência é a capacidade que a droga tem de se ligar ao receptor.
Eficácia é a capacidade de produzir o efeito. Que o (fulano) chamou de atividade
intrínseca. Há drogas que têm uma atividade intrínseca igual a 1, são aquelas drogas que
produzem o efeito máximo.
Aluna: E se eu considerar um efeito específico? Almir: Veja só, eu boto Pedro,
João e Miguel para correrem 1000 m. Quem correu 1000 m mais rápido foi Pedro.
[confusão dos alunos]. Vamos lá, na corrida de que eu falei. Pedro é o cara. E amanhã ou
depois? Miguel pode ser o cara. Agora, o que eu estou dizendo a vocês é o seguinte, isso,
você considerando o efeito. Agora, quando você tem um efeito em um mesmo receptor,
nada me contradiz que Miguel, Pedro, João conseguiram o efeito máximo, todos eles são
agonistas totais. [várias pessoas falando ao mesmo tempo] Você pode ter várias
substâncias que são agonistas totais em um mesmo receptor, não precisa ter uma única
não.
Não precisa ser um único não, pode ser várias, assim como eu tenho vários
agonistas e vários antagonistas. Agora; desde que eles atuem aonde? Em um mesmo
receptor. Você não pode comparar Pedro e Miguel correndo e Rafael nadando. Ah... São
coisas diferentes.
(uma pergunta de Andre que a voz ta meio longe)
(Agora Murilo tbm pergunta alguma coisa sobre potenciais diferentes.)
O prof. explicando diz: Se eu fizer isso aqui ó: temos A, B e C. Eles têm a mesma
afinidade, porém a potência deles é diferente!
Uma menina pergunta algo que Almir diz que será visto na próxima aula, mas
adianta algo dizendo: Por isso que quando a gente prescreve um fármaco, um
medicamento, aquele fármaco, ele tende a ter um efeito quase que único pra aquele
indivíduo, por quê? Porque cada um de nós somos uma entidade diferente. Agora, para
fins populacionais, Eu acho que é isso que você tá perguntando, (começa a falar sobre
uma curva Gaussiana e diz que se tem 90% dos indivíduos que respondem daquela mesma
forma e tem 5 que não responde e tem 5 que responde de maneira exacerbada. (alguém
pergunta alguma coisa e Almir diz que daqui a pouco vamos falar sobre um “negócio”
chamado agonista inverso e que daqui a pouco iremos ver)
Alguém pergunta algo e ele diz: Não, aí é a eficácia, a eficácia dele, aí veja só: O
que talvez seja a dúvida de vocês é o seguinte: você não tem uma única droga que seja o
agonista máximo. Você tem várias drogas que podem ser o agonista máximo dependendo

29
do receptor. Como é que eu faço isso? Imagine que eu tenho a droga X, Y e Z. E eu to
medindo a concentração de uma musculatura qualquer. Então pra droga X eu começo a
aumentar a concentração da droga e eu começo a aumentar a contração dela, eu tenho
essa contração, ta! Depois eu fiz isso com a droga Y, me deu essa mesma contração e
com a droga Z também a mesma coisa. O que é que eu posso dizer? Que a droga X, Y e
Z nesse receptor Alpha 1 eles são o que? Agonistas totais! Por quê? Porque todos eles
conseguiram obter a contração máxima
Alguém pergunta algo meio inaudível e Almir responde: Veja só, o efeito máximo
é uma medida experimental. Eu só sei que o efeito é máximo a partir do momento que eu
tiver algum fármaco que eu quero medir qual é o Máximo, certo! Ai o que você vai ver
é, por exemplo, esse efeito Máximo, ele pode ser tomado como um padrão? Pode! E ai
um padrão que a gente chama na física de comparação. Se os outros chegarem igual a ele
vão ser um agonista total. Se não chegarem vão ser um agonista parcial. O que é que você
talvez tenha traduzindo em termos de velocidade. Se (uma palavra inaudível) faz 100
metros com 10 segundos todos os agonista totais tem que fazer com quanto? Com 10
segundos! Se fizer com 8 é um agonista o que? Parcial! BLZ!
Rola uma pergunta e muito barulho! Almir responde: Se você tiver medindo o
efeito populacional é exatamente isso que você vê! Se eu pegar aqui e dividir pra cada
um, 1 copo de chope, os efeitos vão ser o quê? Diferentes! Agora, se eu for medir a
concentração de álcool no sangue, provavelmente eu vou ter um coisa... Certo! Aquelas
meninas que são mais tímidas, normalmente vão ter aqui, ó...
Vai ter indivíduo deitado e vai ter indivíduo que vai tar um pouquinho mais alegre.
Agora, por isso, só pra adiantar a sua pergunta, começa a falar de testes em animais e
seres humanos e estatísticos...
Pergunta e Almir responde: Vocês tão confundindo potência com eficácia!
Eficácia é são um efeito, que é o que? Correu mais ou correu menos! Não dá pra você
igualar isso aqui porque nós não tamos trabalhando força com velocidade... Outra
abordagem... O que eu quero dizer é o seguinte: A eficácia, você tá medindo o efeito do
fármaco propriamente, isso é eficácia! Essa eficácia Eça pode ter o efeito maior ou menor!
Quando ela tem um efeito maior que é o Máximo à gente chama de agonista total. Quando
ela tem um efeito intermediário, eficácia intermediária. Agora, para a potencia, é a
capacidade que um fármaco tem de se ligar ao receptor. Eu posso ter drogas mais potentes
e menos potentes, se elas se ligam com maior facilidade em maior concentração ou menor
concentração. Se eu tenho uma droga tal e ela faz isso ó: Isso aqui é o número da
contração, essa minha droga dada vai ser um agonista total? Não, vai ser um agonista o
que? Parcial! Se essa minha droga me der isso aqui, vai ser um agonista total? Não!
Quem vai ser o agonista total? Esse e esse que produziram o que? O efeito máximo! Esse
efeito Máximo na grande maioria das coisas você pode determinar experimentalmente!
Então do ponto de vista experimental. Essa droga aqui é... Começa a mostrar algo no
quadro, certamente gráficos pra ilustrar os efeitos de agonistas totais e parciais. ...
Mas esse efeito Máximo, na grande maioria das coisas, você pode o que?
Determinar experimentalmente! (mais uma vez começa a apontar no quadro quem é mais
potente ou eficaz do que quem!) hahah
Rola uma pergunta sobre maratona e risos. haha

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É, porque o exemplo de corrida não é o melhor, eu quero que você dissocie
a....muito barulho! Almir retoma: Ó pessoal, isso aqui não envolve tempo, ou seja, se essa
substância que Alcan é o efeito Máximo em 10 segundos e essa aqui com cinco, elas têm
efeito Máximo e efeito Máximo!
Alguém pergunta e Almir diz que o exemplo da corrida não cai muito bem nas
explicação porque quando se fala da corrida se está falando sobre distância e aí se associa
com tempo e velocidade ...
Rola uma pergunta sobre os Alpha...
Veja o que ele ta perguntando, presta atenção pessoa: Se você tem uma droga A
que liga 100 dos receptores, e você tem uma droga B que liga também a 100%, né isso!
Se ligando 100% e não produzindo o mesmo efeito! É exatamente isso que ele tentou
explicar com essa atividade intrínseca, ou seja, que depois eu vou explicar lá na frente a
vocês sobre um indivíduo chamado ( nome estrangeiro estranho)
Ele explicou, por que que drogas ocupando a mesma proporção tem efeitos
diferentes? Daqui a pouco eu vou explicar isso pra vocês! Até agora tá entendido isso?
Rola um pergunta, de Bel: Essa eficácia máxima considera a faixa terapêutica, ou
não? Almir responde: Por exemplo, ó! Imagina que você tem essas 3 faixas aqui. A faixa
sub terapêutica, a faixa terapêutica... aqui é a concentração de um fármaco, certo! E aqui
você acima dessa concentração já começa a ter o que? O efeito tóxico! Então o importante
é que você faça que essa droga flutue aonde? Aqui! E a dosagem diária de é 2x, 3x, 4...
5... vai depender muito disso aqui! Tem drogas que levam mais tempo pra ser
metabolizadas, consequentemente o espaço das tomadas vai ser o que? Maior! Outras
menores... e aí você vai regulando o dia a dia de acordo com isso aqui. Agora, existem
drogas quem tem uma faixa terapêutica grande, e existem drogas que tem uma faixa
terapêutica pequena. Essa aqui ó, é mais suscetível pra produzir o que? Os efeitos
colaterais! Não... mas o que e to querendo dizer... Alí, vou responder já a sua pergunta!
Pra que eu tenha uma droga nessa faixa terapêutica, ela não precisa
necessariamente produzir o efeito Máximo, certo! Pelo contrário, o inverso é verdadeiro!
O que é que nós trabalhamos? Nós trabalhamos com a menor dose, a menor concentração
possível pra que eu possa atingir quem/ a faixa terapêutica!
Essa eficácia aqui ó, por esse desenho aqui que eu to mostrando pra vocês, A droga
B, certo. NO caso tem a droga B e a droga A, certo! Eu vou ter uma maior facilidade,
certo, e o que diz a ela numa faixa terapêutica, que vai depender também de outros padrões
que é quem? A farmacocinética! Isso vai depender se aquela droga é mais metabolizada,
menos metabolizada, Isso é apenas um pedaço do processo! Agora é importante que vocês
reconheçam que na clínica não necessariamente eu preciso trabalhar com dose máxima,
não necessariamente eu preciso trabalhar com uma dose que promove uma eficácia
máxima. E nem a droga mais potente, ela me diz única e exclusivamente a seguinte
informação. Que eu vou precisar de .menos droga pra se ligar a quem? Ao receptor!
Somente isso, por isso que eu falei pra vocês que a potência em farmacologia tem
uma conotação diferente da potência que a gente fala. A gente fala, bom! Fulano de tal,
fulano é mais potente. Porque tem um motor, uma potência,uma velocidade maior! Mas
isso em farmacologia não é mérito de verdade. Entendido até agora?

31
4 – FARMACODINÂMICA II: Mecanismo de ação das drogas (2)

Ele (Stephenson) foi o primeiro indivíduo a pensar de uma forma diferente do que
pensava Clark e Wallace, ele acabou com a ideia de proporcionalidade existente entre a
ocupação dos receptores e a resposta. Então, na realidade, ele postulou o seguinte, que
um determinado fármaco pode ocupar apenas uma parcela dos receptores e
produzir um efeito máximo desde que ele estimule esse receptor. Então, ele definiu
que o efeito é uma função matemática desconhecida de um estímulo e o estímulo, não
mais o efeito, é que está relacionado com a eficácia da droga e com a fração de receptores.
Certo. Então, segundo Stephenson, a eficácia tem uma definição muito semelhante de
atividade intrínseca, ele expressa o caminho pelo qual diferentes agonistas têm a sua
habilidade para produzir uma resposta e muitas vezes eles podem ocupar a mesma
proporção de receptores, mas produzirem eficácias diferentes e consequentemente,
estímulos e feitos diferentes. Um dos problemas dessa definição de Stephenson foi que
a eficácia era relacionada ao tecido, ou seja, um determinado fármaco poderia ter
diferentes eficácias em diferentes tecidos. Isso era um problema, porque hora o fármaco
iria ser classificado como agonista total, hora como agonista parcial e talvez até como
antagonista. O plenalterol, segundo Stephenson, em diferentes tecidos, ele poderia se
comportar como agonista total, parcial ou até mesmo antagonista. Não é nem antagonista,
é porque a eficácia dele aqui é muito pequena.
Então, para resolver isso, um indivíduo chamado Furchgott, a eficácia intrínseca
foi uma forma que o Furchgott conseguiu de em vez de atribuir esse estímulo ao tecido,
ele passou para o fármaco, ou seja, agora ele definiu como sendo eficácia intrínseca, mas
a gente continua utilizando eficácia como sendo uma unidade quantal ou a capacidade
que uma droga tem de produzir estímulo em um receptor. Então, segundo Furchgott,
cada fármaco tem a capacidade de produzir um estímulo no receptor. No caso do
antagonista, a gente costuma simplificar dizendo que o estímulo é zero. A gente pode
ter uma definição mais biológica, como sendo a eficácia a capacidade que a droga
tem de comunicar ou de transferir o sinal biológico para o receptor e o receptor para
a célula e ela vai passar para o tecido, para o sistema e assim por diante.
Pergunta:
Não. Estou dizendo exatamente o contrário. Estou dizendo que segundo o
conceito de eficácia do Stephenson, você poderia ter como a droga produzindo estímulos
diferentes em tecidos diferentes. Aí o Furchgott, introduziu o termo eficácia intrínseca,
agora ela passa a ser uma propriedade do fármaco. Todo fármaco tem a capacidade de
estimular um receptor, a esse estímulo nós chamamos de eficácia intrínseca. Como o
conceito de Stephenson já foi abandonado, nós passamos a chamar simplesmente de
eficácia.
Duas perguntas
Prestem atenção. Cada fármaco tem a capacidade de se ligar ao receptor,
quando ele se liga ao receptor, ele tem o quê? Afinidade. Isso aqui reflete a potência
do fármaco. Agora, a eficácia é a capacidade de ele estimular o receptor. Isso agora
passa a ser uma característica do fármaco. Se o estímulo é abrir a porta, por exemplo,

32
o agonista total abre a porta completamente, o agonista parcial deixa a porta entreaberta
e o antagonista não abre e impede que outro fármaco abra.
Pergunta: O que explicaria a resposta diferente dos tecidos? Stephenson criou um
parâmetro em que a eficácia do fármaco mudava de acordo com o tecido. Aí o Furchgott
falou “Isso está errado. Eu vou criar agora outro parâmetro.” Esqueçam o conceito
anterior. Então, esse aqui designa o quê? Uma capacidade que o fármaco tem de estimular
o receptor independente do tecido que ele estiver. Vejam, a partir de agora tem dois
parâmetros que caracterizam um fármaco: um é a afinidade e o outra é a eficácia. A
afinidade é a capacidade de o fármaco se ligar ao receptor e a eficácia é a capacidade de
produzir um efeito, de estimular o receptor. Então, esse estímulo independe do tecido.
Por exemplo, se eu tenho um fármaco que produz um estímulo X no dedo do pé e um
estímulo Y no cérebro, se esses receptores têm a mesma afinidade, eu posso dizer que são
o mesmo receptor. Isso agora de variar com o tecido acabou. Essa é uma capacidade única
que o fármaco tem de estimular o receptor independentemente do tecido que ele estiver.
Pergunta: e os subtipos de receptores, por exemplo, X1 X2, X3? Resposta: Eles
vão ter afinidades diferentes para se ligar e é justamente analisando isso que você
consegue classificar os subtipos de receptores. Se eu tenho uma droga A que tem uma
afinidade 10-6 por um receptor Y e uma afinidade 10-10 por outro receptor X, eu posso
dizer que esses receptores são diferentes. Se eu tenho dois receptores em dois tecidos
diferentes, eles serão o mesmo receptor desde que o fármaco tenha a mesma
afinidade por eles.
Então. Diante disso, nós podemos dizer que a resposta de um fármaco em um
tecido pode ser prevista de acordo com isso aqui, ó. A resposta de um fármaco é uma
função matemática desconhecida, por isso nós não temos a exatidão em prever qual o
efeito, multiplicado pela eficácia intrínseca ou eficácia, que é a capacidade de estimular
o receptor. Vezes a população de receptores sobre a concentração da droga. Baseado nisso
nós temos dois parâmetros que são característica do tecido e dois parâmetros que são
característica do fármaco. Quais são os parâmetros do tecido? A função matemática,
nós sequer sabemos se existe uma única função ou se são funções matemáticas diferentes
de acordo com o tecido.. Além disso, outra característica do tecido é a população de
receptores. Se eu pergunto a vocês onde é que eu tenho mais receptor beta pancreáticos,
nas ilhotas pancreáticas ou no dedo do pé. Então, os receptores são distribuídos de forma
heterogênea, em alguns tecidos eu tenho uma densidade populacional maior e em outros,
uma densidade menor.

Pergunta sobre alguma coisa escrita no slide. Resposta::Foi só para dizer a vocês
que os receptores não são distribuídos de forma homogênea nos tecidos, em alguns locais
vai ter mais receptores e em outros vai ter menos. E a resposta não vai ser necessariamente
maior onde tem mais receptores. E o que foi que o Stephenson falou? Ele falou que eu
não precisaria ocupar 100% dos receptores para obter uma resposta máxima. Um fármaco
pode produzir resposta máxima se ligando a um pequeno número de receptores.
Pergunta: Então, o quer dizer que a força do estímulo depende do fármaco?
Resposta: Sim. Por isso que ele é parâmetro da droga. Cada fármaco tem a capacidade de
estimular mais ou menos e só é o fármaco que tem a capacidade de se ligar mais ou menos

33
ao receptor. E só o fármaco têm essa capacidade de se ligar mais ou se ligar menos. Então,
isso é uma característica do fármaco.
Pergunta sobre uma equação no slide. Resposta: Uma função matemática
desconhecida multiplicada pela eficácia intrínseca, vezes a população de receptores totais
de um tecido, sobre a concentração do fármaco mais um.
Por último, tem o chamado modelo dos dois estados. Esse modelo procura
explicar algumas coisas que a eletrofisiologia tem observado. Não vai mudar muito
o que a gente aprendeu até agora. Esse modelo pressupõe que os receptores estão em
estado de equilíbrio dinâmico, esse estado envolve os receptores em duas
conformações, na conformação ativa e na conformação inativa ou fechada.
Então, segundo eles, um agonista total é um fármaco que, quando ele liga no
receptor, ele liga preponderantemente na conformação ativa do receptor; quando ele liga
na conformação ativa do receptor, ele desloca esse equilíbrio aqui [R<=>R*], então agora
eu vou ter maior formação do complexo droga/receptor no estado ativado do receptor. No
caso do agonista parcial, ele também vai se ligar preponderantemente na conformação
ativa, só que o deslocamento que ele produz é menor do que o do agonista total;
preponderantemente, ele liga mais [em R*], não é que ele não ligue em [R], mas liga
muito mais [em R*], então desloca, porém menos. Agora, eu vou mostrar pra vocês um
outro agonista, que foi produzido recentemente. É o chamado agonista inverso, que, o
próprio nome diz, faz o inverso do agonista total; então, se o agonista total liga na
conformação ativa, o agonista inverso vai ligar na conformação inativa do receptor.
Então, quando ele liga aqui, ele vai diminuir essa atividade e, consequentemente, o
equilíbrio vai ficar assim (slide), ou seja, vai haver a formação mais do complexo
droga/receptor na conformação inativa, ou fechada. E, por último, o antagonista: ele vai
se ligar tanto à conformação fechada, quanto à conformação aberta; ele liga nos dois, e
fica lá obstruindo. Dessa forma, ele vai inibir tanto a ação do agonista total ou parcial,
quanto a do agonista inverso.
Recapitulando: o agonista total e o agonista parcial se ligam na conformação
aberta, ou ativa do receptor; o agonista inverso se liga na conformação
preponderantemente inativa, e toda vez que eu me ligo na conformação ativa ou
inativa, o equilíbrio é deslocado para um lado ou para o outro; e o antagonista se
liga tanto na conformação ativa quanto na conformação inativa. Por ele se ligar em
ambas as conformações, ele vai reduzir o efeito ou do agonista total, ou do agonista
parcial, ou do agonista inverso.
[Pergunta:O que determina que o receptor vai estar no estado ativo ou
inativo?]
Foi verificado que existe um receptor que tem um atividade intrínseca
constitutiva; então, é uma atividade quiescente dele. Significa dizer que foi verificado,
em alguns experimentos, que existem alguns receptores peculiares que já têm
atividade intrínseca, já têm um certo nível de estímulo, e o agonista inverso reduz
essa atividade quiescente deles. Isso é o agonista inverso.
[Pergunta: Então, é próprio do receptor? O receptor pode ser ativado ou
inativado?]

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Sim, ele pode estar ativo, ou inativo. Ele tá lá no equilíbrio: quando o agonista
se liga, parcial ou total, ele de alguma forma estimula esse receptor, tornando-o mais
ativo; quando o agonista inverso liga, ele liga num estado tal, diminuindo aquela
atividade quiescente que ele tem – em alguns tipos de receptores. É como se eu
dissesse a vocês que, em geral, para se gerar uma criança, precisa de um homem e uma
mulher; agora eu estou dizendo que existem mulheres que podem gerar a criança
sozinhas, independentemente do homem.
[Pergunta: E não são todos os receptores que têm essa atividade?]
Não. Não são todos. Tirem essa perspectiva de tudo ou nada. Isso, em biologia,
praticamente não existe. É diferente da matemática – há casos sim, há casos não. [Um
monte de coisa falando de como não tem tudo e nada em biologia].
[Pergunta: Isso é uma representação, né? Porque não faz muito sentido o
fármaco ter uma taxia pelo receptor ativo, e, quando chegar lá, ele fazer
os inativos ficarem mais ativos. Porque até vai contra a homeostasia...]
Não, veja só: isso que eu estou colocando pra vocês tem uma matemática
extremamente complexa. São pouquíssimas pessoas no mundo que mexem com isso aqui.
Pouquíssimas [...]. Quando a gente fala que há estado aberto e fechado, ele tem estágios
intermediários [...], ele tem estados semiabertos. Agora, o que eles perceberam é que, para
explicar determinados fenômenos que acontecem biologicamente, esse modelo
[aberto/fechado] se encaixa, para determinados receptores. Então, olha só... tá vendo essa
linha [imaginária, no chão]? O agonista total estimula, andei pra frente. O agonista
parcial estimula, menos que o total, mas estimula. O antagonista não faz nada, mas
impede que eu ande. E o agonista inverso diminui uma atividade pré-existente. São
todos os receptores que têm isso? Não, vocês vão ver: receptor de histamina, receptores
benzodiazepínicos, quando entrar em SNC... Alguns tipos de receptores têm essa
característica, ou seja, foi verificado que algumas doenças, algumas coisas, você
diminuindo o estado de ativação do receptor, você diminui alguns fatores, e isso vocês
vão ver mais pra frente.
[Pergunta: O antagonista mantém o equilíbrio?]
Ele tende a manter. Agora, é um equilíbrio dinâmico, porque tem muitas coisas aí
em jogo, mas de uma maneira geral, quando ele se liga nos dois, ele tende a segurar, mais
ou menos.
Há alguns tipos de receptores que apresentam essa atividade constitutiva:
receptores benzodiazepínicos, por exemplo, que são usados na ansiedade; histamina,
opioides, canabinoides, dopamina, bradicinina, adenosina são alguns. Agora, é
importante caracterizar pra vocês que algumas dessas coisas, nós conseguimos medir,
mensurar, e outras não. Por exemplo, você pode até estratificar se um determinado
indivíduo tem maior ou menor depressão, mas você não pode quantificar: é 10, é 15, é
20, é 30... Algumas coisas você consegue medir, outras não. Então é por isso que existe
um método científico, que a gente chama de método chamado de pesquisa quantitativo,
quando você consegue determinar, e outros são qualitativos. Por exemplo, você quer
estudar o sentimento de perda e uma mãe que perde um filho por dengue. Não tem como
medir isso, mas você faz entrevista, analisa o discurso, e tem uma abordagem subjetiva
daquilo. Não é um fenômeno objetivo. No direito, os juízes têm uma concepção subjetiva.

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A lei está lá, mas essa lei pode ser interpretada de formas diferentes [...]. Existem algumas
coisas que não dá pra determinar.
[Pergunta:O receptor pode ser sensível a agonista inverso, mas não ser
sensível a antagonistas? Porque aí diz: receptor sensível a agonista inverso...]
Não. Veja: esses receptores são sensíveis a agonista inverso, mas isso não quer
dizer que um antagonista não possa agir nesse receptor. Esses são os receptores que são
sensíveis a agonista inverso, mas o fato de ele ser sensível a agonista inverso não impede
que eu tenha agonista total, parcial, ou antagonista nesse receptor. Uma coisa não exclui
a outra. O agonista inverso desloca [o equilíbrio] para a esquerda [inativação], e o
antagonista não desloca nada, ele impede ação do agonista total/parcial e do inverso.
Demonstrando os gráficos de efeito farmacológico no quadro: Aqui um
agonista... O agonista na presença de um antagonista; isso aqui é um antagonismo
competitivo. Aqui, eu tenho um agonista inverso, e veja o que ele faz: ele diminui o efeito
do agonista, e aqui ele tá representando de forma negativa. Quando o agonista inverso
está na presença do antagonista, eu tenho também um deslocamento paralelo, mostrando
que o antagonista também inibe o efeito do agonista [inverso]. Então, o professor atribui
números arbitrários nos gráficos, para melhor demonstrar essas relações.
Livro para ler, only, apenas, se, e somente se: Goodman & Gilman. Estava
vendo hoje o Golan, e tem um negócio lá que eu só posso admitir como erro de tradução,
não posso admitir como nenhuma outra coisa. Rang & Dale mais ou menos. Se vocês
encontrarem alguma outra coisa que seja diferente do que eu estou falando aqui,
vale o que eu estou falando. Livro também erra. [Pergunta: Inclusive, existe um termo
no Rang & Dale que é antagonista inverso; existe isso aí?] Existe, aqui, olha [aponta pro
quadro]. Se detenham no Goodman & Gilman, que tem menos probabilidade de
errar.
Recapitulando. Vocês precisam saber o que é agonista total, agonista parcial,
antagonista e agonista inverso; Afinidade é a capacidade de ligar ao receptor.
Quanto maior a afinidade de um fármaco pelo receptor, maior a potência; O efeito
de um fármaco, a gente chama de eficácia. Podemos fazer analogia com essa porta. Se eu
abrir a porta completamente, tem-se a eficácia máxima. O agonista total consegue induzir
uma eficácia máxima, já o agonista parcial induz uma eficácia menor que a eficácia
induzida pelo agonista total; Saber que à medida que eu aumento uma dose de um
fármaco o efeito aumenta, entretanto, esse aumento não é de forma proporcional. Se
eu aumentar a dose o efeito aumenta, mas ele vai aumentar até um ponto, depois ele não
consegue aumentar mais. A função matemática que conseguiria explicar essa situação
ainda não é conhecida e ela provavelmente está atrelada a vários outros parâmetros.
Na clínica, que é o que importa para vocês é saber quando usar agonista total,
agonista parcial, antagonista, agonista inverso. Todos os quatro são passíveis de serem
utilizados na clínica, e não necessariamente se tem que usar aquela concentração/dose
que provoca o efeito máximo. Quando um indivíduo está com hipertensão arterial, eu
quero diminuir essa pressão até um nível, não quero diminuir tudo, por exemplo. Então,
Isso é uma relação entre a dose do fármaco e o efeito que ela produz. A esse tipo de
relação, quando a gente tá falando em termo de população, é uma relação que a gente
chama de quantal. Normalmente essas doses de medicamento que você vê em fármacos

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comprados em farmácia, segue uma distribuição normal, porque a grande maioria dos
fármacos tem determinado efeito e ele lhe dá uma distribuição causiana, então você
consegue mais ou menos estimar com ajuda da estatística que tipo de comportamento
vocês querem. Então vai ter aí uns 5% dos indivíduos que vão responder de forma
exacerbadas, e esses indivíduos que tiverem reações exacerbadas a gente chama de uma
idiossincrasia. E a gente usa esse termo no dia a dia, quando um indivíduo tem uma reação
anormal a determinada coisa, não necessariamente precisa ser com relação a um fármaco,
mas a diversas coisas. Além disso, podemos observar que existem uns 5% de indivíduos
que não respondem à droga. A grande maioria dos fármacos lançados no mercado são
feitos para indivíduos com mais ou menos 1,70-1,75m e 70kg. Não é ideal, mas é o que
mais a gente usa. Você tem um indivíduo adulto que pesa 85kg, mas você tem um
indivíduo adulto que pesa 150kg, é uma diferença total. Agora , por um outro lado,uma
criança não é um adulto pequeno. Vocês viram na farmacocinética que existe todo um
sistema peculiar. Mesmo assim é o que vem sendo empregado, com parâmetros fixos.
Dessa maneira, o ideal é administrar uma dose individualizada para cada indivíduo. Obs.:
Quando a gente tá falando em quimioterápico, a gente passa a utilizar uma outra unidade
que é um pouquinho melhor, que é a área de superfície corporal. Essa área de superfície
corporal, você consegue delimitar melhor esse processo.
Então hoje vocês sabem que é muito comum os indivíduos serem tratados com
mais de uma droga, e quando os indivíduos são tratados com mais de uma droga pode
acontecer o que a gente chama de sinergismo. Os fármacos podem produzir efeitos na
mesma direção, ou podem ser antagônicos, diminuindo ou anulando o efeito do outro.
Existem dois tipos de sinergismo, o sinergismos de somação e o de potenciação. O
sinergismo de somação, como o nome já está dizendo, é quando o efeito da droga A
é somado com o efeito da droga B, ou seja, é como se houvesse a soma algébrica dos
dois efeitos, A e B. É importante perceber que os efeitos da droga A e da droga B são
diferentes e quando ocorre uso das duas drogas concomitantemente, os efeitos que
elas produziram se somam. É raro ver isso na clínica, mas pode acontecer. Por
exemplo, a aspirina é uma substância antiinflamatória, analgésica, antipirética( diminui a
febre), mas só que muita gente tem alergia a aspirina. Se eu utilizar metade da dose da
aspirina e metade da dose do paracetamol, praticamente eu tenho o mesmo efeito da
aspirina sozinha e eu reduzo um pouco a possibilidade de ter uma reação alérgica. O
outro tipo é muito mais comum, chamado de sinergismo de potenciação. É quando eu
administro uma droga A e ela tem um efeito, administro uma droga B e eu tenho outro
efeito, entretanto, quando eu associo as duas drogas, o efeito que ela me produz é maior
do que a soma algébrica de A+B. Então, esse efeito de potenciação é muito comum você
ter na prática, na clínica. Por exemplo, a grande maioria das doenças crônicas, você
consegue abordá-las do ponto de vista terapêutico através de um sinergismo de
potenciação. Por exemplo, no tratamento da hipertensão arterial, você pode tratar com
bloqueador de receptores B adrenérgicos, com antagonista de receptores alfa, com
inibidor do sistema renina-angiotensina-aldosterona(captopril), com diurético,
bloqueador de canal de tarso. Porque isso? Por que se viu, que quando você trata algumas
doença com classes de drogas farmacológicas diferentes, o efeito final é potencializado.

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Agora, toda doença eu vou precisar utilizar medicamentos? Não necessariamente!
Tou falando da hipertensão porque fica mais fácil de vocês entenderem, vai depender do
tipo de hipertensão que o indivíduo tenha. Se o indivíduo tem uma hipertensão leve,
precisa passar medicamento? A Priori não. Deve-se fazer a anamnese do paciente( você
fuma? você bebe, você é sedentário? que tipo de alimento você consome?), muitas vezes
quando você colocar o indivíduo para caminhar, pedir para que ele pare de fumar, tudo
isso pode fazer com que a condição hipertensiva leve melhore. Agora tem indivíduos que
tem uma hipertensão grave, logo, esse indivíduo precisa fazer o uso de mais de um tipo
de fármaco. A ideia é que seja o menos número de fármaco que você utilize, mas o menor
número tem que está sempre ligado à funcionalidade.
RESPOSTA À PERGUNTA - É, poderia dar uma resposta extremamente
sensível, por exemplo, se você toma aspirina e o indivíduo tem alergia, começa a ter
dificuldade respiratória, isso é uma reação idiossincrática àquele fármaco. Em
contrapartida, um indivíduo que não sente nada que dizer que ele não responde ao
fármaco. Por isso algumas vezes no dia a dia, algumas pessoas tomam algum
medicamento e dizem que foi muito bom, que resolveu o problema, mas em outras
pessoas não ocorre melhora nenhuma. Isso é explicado, porque todos nós respondemos
de maneira individualizada.
O que é um antagonista? É quando duas ou mais drogas interagem e produzem
efeitos contrários, antagônicos, adversários. Então vejam só, existem quatro tipos de
antagonismo: químicos, fisiológico, farmacocinético e farmacológico.
Quando é que eu falo que existe um antagonismo químico? É quando um
fármaco tende a neutralizar ou a reduzir o efeito do outro simplesmente por uma
reação química, independentemente da presença de receptor. Por exemplo,
Dimecaprol é uma substância muito utilizada na toxicologia, porque ela consegue
reduzir a intoxicação por metais pesados (exemplos: chumbo, mercúrio, prata, etc.).
Algumas vezes pode ocorrer uma intoxicação acidental ou intencional, então esse
Dimecaprol forma um complexo com o chumbo que é mais solúvel que o chumbo
sozinho, então favorece a eliminação. Por exemplo, quando você tem uma acidez gástrica,
o que é essa acidez gástrica? É um aumento de ácido clorídrico no estômago que começa
a corroer a mucosa, então você normalmente faz uso de um antiácido (normalmente à
base de bicarbonato de sódio) que tende a reagir com o ácido clorídrico, muitas vezes
formando ácido carbônico que, sob a ação da anidrase carbônica, vai dar CO2 e água.
Isso é um antagonismo químico, simplesmente uma reação química de neutralização.
O antagonismo fisiológico. Quando é que eu tenho um antagonismo fisiológico?
É quando duas drogas promovem efeitos antagônicos em receptores diferentes. Na asma,
por exemplo: a prostaglandina em seu receptor no pulmão vai produzir
broncoconstrição, em casos mais graves o paciente é encaminhado para a
emergência e lá é indicada a administração de um broncodilatador por via
inalatória, promovendo a broncodilatação. Então, o que é que chamamos de
antagonismo fisiológico? É quando dois fármacos interagem em receptores
diferentes (o Salbutamol interage no receptor beta-2 e a prostaglandina no receptor
de prostaglandina), promovendo efeitos fisiológicos opostos. Por exemplo,
fisiologicamente, a acetilcolina promove queda da pressão arterial e a adrenalina promove

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aumento, só que o aumento que a adrenalina promove no vaso é no receptor alfa-1 e a
acetilcolina atua no vaso via receptor muscarínico.
Antagonismo farmacocinético. No antagonismo farmacocinético, é quando
uma droga interfere com as características farmacocinéticas da outra, reduzindo a
concentração efetiva dessa outra droga. Por exemplo, o Fenobarbital (um
anticonvulsivante, pouco utilizado hoje em dia) é uma substância que é indutora
enzimática, que é uma substância que vai produzir o aumento do metabolismo de
outras drogas, diminuindo a concentração plasmática dela e, consequentemente,
diminuindo seu efeito. Pode ser só da metabolização? Não, pode ser reduzindo a
absorção, pode ser aumentando a distribuição, fazendo com que a droga demore mais
tempo para se ligar ao seu receptor. Tudo isso é o que chamamos de antagonismo
farmacocinético.
Agora antagonismo farmacológico. Esse antagonismo farmacológico é de dois
tipos: competitivo e não-competitivo. Quando é que eu tenho um antagonismo
farmacológico competitivo? Quando dois ou mais fármacos competem pelo mesmo
tipo de receptor, ou seja, nessa competição, dois fatores são importantes: a afinidade
e a concentração. Por quê? Quando eu tenho dois fármacos de afinidade semelhante
a um receptor, a interferência será feita pela concentração, mas quando são dois
fármacos de afinidades muito diferentes, mesmo que em mesma concentração ou
concentração aumentada de um com baixa afinidade, a afinidade maior predomina
no bloqueio.
[NOS SLIDES: o fármaco da curva rosa (pd2=7) é 10 vezes mais potente que o fármaco
da curva azul (pd2=6), quanto mais próxima a curva é da ordenada, mais potente minha
droga é, quanto mais afastada, menos potente a droga é. Porém ambas têm a mesma
eficácia, pois ambas produzem o mesmo efeito, que nesse caso é 100%. No gráfico, a
presença do antagonista da adrenalina reduz sua potência por meio da competitividade (a
afinidade da adrenalina e da prazosina pelo receptor são próximas), necessitando de uma
concentração de adrenalina 10 vezes maior para alcançar o mesmo efeito que a
concentração de adrenalina sozinha].
Um outro tipo de antagonismo é o que chamamos de antagonismo
farmacológico não-competitivo. É quando o fármaco interage em qualquer parte
após a interação do outro fármaco com o receptor nesse sítio. Então, por exemplo,
se eu tenho drogas que mexem com proteína G, que inibe fosfolipase C, que interfere
com diacilglicerol, com IP3, que inibe proteína quinase, que impede a liberação de
cálcio, o tipo de antagonismo que eu vou ter é não-competitivo. Por quê? Porque ele
não está agindo no sítio ativo do receptor. O antagonismo competitivo é única e
exclusivamente no sítio de ação (ativo) do receptor.
Existe um antagonismo muito peculiar que é num sítio alostérico e a gente chama
de antagonismo não competitivo, porque não é no sítio ativo do receptor. Muitas vezes
quando um fármaco liga aqui ó ele pode diminuir a afinidade do agonista pelo
receptor, postula-se que, quando a substância liga nesse sítio alostérico ele modifica
conformacionalmente o receptor e diminui a afinidade, mas ele é um antagonista
não competitivo, a gente chama de antagonista alostérico. E esses aqui ó são
antagonistas não competitivos também, desde que diminua o efeito. Vejam que o formato

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da curva é diferente: no antagonismo competitivo você mexia com a potência da droga,
agora, no antagonismo não competitivo eu estou mexendo com a eficácia da droga. A
droga azul tem uma eficácia – se fossem drogas diferentes – a droga azul tem maior
eficácia que a vermelha, que, por sua vez, tem maior que a rosa. Esse tipo de antagonismo
não competitivo não adianta você aumentar a concentração de agonista, que ele não vai
reverter o efeito, diferentemente do antagonista competitivo. Como é que eu posso
reverter esse efeito? Esse efeito só vai começar a diminuir quando a droga for
metabolizada, por isso que o metabolismo de droga é um processo extremamente
importante. Se não o cara ia para um carnaval lá em Olinda, passava 10 anos
embriagado... A droga não sai do organismo, ficava lá.
RESPOSTA DE PERGUNTA (sobre competir por alguma coisa após o receptor):
A gente só fala de competição se for no sítio de ativação. Porque, veja só, o que você
pode estar querendo me falar é que: “mas as duas drogas estão competindo por aqui”.
Mesmo elas competindo por aqui, mas sendo num sítio que não é do receptor, é não
competitivo.
RESPOSTA DE PERGUNTA (se a concentração do que tem menor afinidade for
muito maior do que a do que tem maior afinidade): Isso é em relação ao competitivo. O
não competitivo é aqui ó. Porque, veja só, você não consegue reverter o efeito, porque
não adianta você aumentar essa interação fármaco-receptor que você não vai mexer com
essa inibição aqui. Diferentemente do competitivo.
RESPOSTA DE PERGUNTA (no caso do alostérico) - Ele interfere no sítio, ele
liga no local adjacente. Se ele diminui a afinidade desse aqui ele vai diminuir o efeito
nesse outro.
RESPOSTA DE PERGUNTA- Você pode ter mais de um sítio ativo no receptor
sim. Para aquele fármaco... Vamos com calma. Se você tem um receptor aqui, você tem
um sítio ativo que desenvolve o efeito, que é onde ele vai estimular. Isso não significa
que você não possa ter sítios alostéricos aqui. Esse sítio alostérico pode ser ocupado por
outras drogas que pode tanto interferir negativamente como positivamente. Mas o sítio
ativo é um, é esse sítio que desencadeia o processo.
RESPOSTA DE PERGUNTA- Pode ter sítio ativo para drogas distintas. Mas
sítios ativos para drogas distintas tendo que considerar que é um receptor só que ela pode
ter sítio. Agora, o sítio ativo que vai passar a mensagem para a célula é um. Agora, você
tem outros que podem interferir nisso aqui.
Olha isso aqui ó são o mesmo fenômeno descrito por nomes diferentes. Que vem
a ser taquifilaxia ou dessensibilização? Na realidade, a gente fala que é uma perda
progressiva da resposta de um fármaco. Muitas vezes, tanto experimentalmente, como
até na clínica, observamos isso. Por exemplo: alguns indivíduos que têm asma, muitas
vezes eles podem perder a resposta ao passar dos anos com determinado fármaco, isso é
uma espécie de taquifilaxia ou dessensibilização. Embora que isso seja um fenômeno
mais agudo, ou seja, de instalação praticamente imediata, mas, por exemplo, a tolerância
também é, no final, uma perda da resposta, só que a instalação da tolerância é de uma
forma mais lenta. Vocês vão ouvir falar muito em tolerância quando estiverem
estudando drogas de ação no SNC. Então tem indivíduos que têm tolerância ao álcool, à
morfina, cocaína, etc, isso é um mecanismo que se desenvolve ao longo de muito tempo.

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RESPOSTA DE PERGUNTA- Todas elas aqui ó no final você vai ter uma perda
da resposta. Uma de forma mais rápida, que é o que a gente chama de taquifilaxia ou
dessensibilização e a outra de forma mais lenta. Refratariedade é quando o receptor
começa a aumentar o tempo, por exemplo, você estimula o receptor, desestimula,
estimula muitas vezes... O receptor fica refratário: passa a levar mais tempo para
ser estimulado. Obviamente, se você passa um tempo maior para estimular esse receptor,
a resposta tende a ser menor. Outra: resistência. Esse termo normalmente a gente utiliza
quando estamos falando de antibióticos, quimioterápicos, por exemplo, no caso da
amoxicilina. “Fulano está resistente àquele antibiótico.” Essa resistência não é ele que
está e sim os microrganismos que estão lá é que são resistentes. Por isso que se deve ter
um cuidado muito grande com a utilização de antibióticos. Vocês futuramente têm que
ter muito cuidado quando forem prescrever antibióticos, embora você saiba que
determinados tipos de antibióticos dão tal resposta, dão tal tipo de inflamação... A
infecção etc, mas você não tem ainda o olho para ver a garganta e dizer que aquilo ali é
um microrganismo XYZ, é necessário fazer um antibiograma, para você tratar com o
antibiótico adequado, se não surge a resistência aos antibióticos que nós temos agora. É
claro que o bom senso é importante: uma coisa é você pegar uma criança ou alguém que
está com uma infecção etc. Você não consegue esperar isso?, consegue. Outra coisa é
você pegar o indivíduo com o abdome agudo e você ter que fazer utilização de antibióticos
se não o cara morre. Então você faz e ao mesmo tempo você manda coletar. Isso reduz
bastante o número de resistência antimicrobiana.
RESPOSTA DE PERGUNTA – Todos esses fenômenos aqui ó, no final você vai
ter uma diminuição de efeito. Das mais variadas causas. Aqui é um fenômeno mais agudo,
aqui um fenômeno mais lento de perda de resposta. Esse aqui, pelo fato de o receptor
demorar mais tempo para ser ativado também vai levar a uma perda da resposta. No caso
da resistência, quando o microrganismo começa a ter resistência de antibiótico, você
começa a ter uma perda da capacidade antibiótica.
RESPOSTA DE PERGUNTA – A tolerância é uma perda da resposta que leva
tempo para que seja desenvolvida e a refratariedade – lembra que eu falei que o receptor
pode estar estimulado ou não estimulado – muitas vezes na refratariedade o receptor leva
mais tempo para ficar ativo aí isso com o passar do tempo – ora, se eu vou diminuindo a
velocidade dele ficar ativo- no final, leva a uma repercussão sobre o efeito. Alguns livros
vocês podem encontrar o termo infra regulação, é quando o fármaco e o receptor, esse
complexo droga-receptor, é levado para dentro da célula e é metabolizado e aí o efeito
também tende a ser menor.
Então, os mecanismos podem ser os mais variados possíveis: mudança na
estrutura, perda, esgotamento de mediador, degradação metabólica, adaptação
fisiológica…
Up e down regulation: a célula tende a aumentar ou diminuir a expressão do
número de receptores em determinadas situações. Por exemplo: quando o indivíduo
tem uma inflamação é muito comum ocorrer o aumento de receptor de bradicinina,
isso é um processo que a gente chama de up regulation. Ou, muitas vezes, ocorre
mesmo por uma questão fisiológica, por exemplo: no último trimestre da gravidez é
muito comum que a mulher aumente o número de receptores de ocitocina, porque

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durante o trabalho de parto, quando a ocitocina é liberada vai encontrar uma
população maior de receptores, vai favorecer a interação fármaco-receptor e
produzir contração da musculatura lisa uterina.
Do outro lado nós temos o down regulation, que é uma diminuição do número
de receptores. Por exemplo, algumas vezes você tem um excesso de mediador sendo
liberado numa junção e aí o organismo, para tentar diminuir aquela super
estimulação, diminui a população de receptores, diminuindo a probabilidade de
interação fármaco-receptor.
Tem algumas doenças que podem estar relacionadas à alteração de receptores. Por
exemplo, quando você forma anticorpos, autoanticorpos, dirigidos contra a proteína de
receptores, como na miastenia gravis, algum tipo de hipertensão já foi mostrado isso,
miocardiopatia, algumasu epilepsias ou quando determinadas modificações genéticas que
codificam determinados tipos de receptores ou sinais de transdução que já foram
identificados para vasopressina, ACTH, tireotropina, hormônio luteinizante, essas
mutações genéticas podem levar ao aparecimento de efeitos e consequentemente são
doenças.
E aqui é só para mostrar para vocês ó, que alguns desses fármacos podem produzir
alterações graves se não forem utilizados com cautela.

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5 - FARMACOCINÉTICA III: Metabolismo e Excreção

Hoje nós vamos finalizar a discussão sobre a famosa subdivisão da Farmacologia,


denominada Farmacocinética. Nós vamos entender como são os processos de
metabolização e eliminação dos medicamentos. Então, esta é a última aula com relação à
Farmacocinética. Após introduzidas no nosso organismo, as substâncias químicas que
exercem atividade biológica (no caso, os fármacos) vão exercer uma atividade
farmacológica e um efeito terapêutico. Existem duas maneiras para o organismo finalizar
esse efeito do fármaco: ou ele excreta esse fármaco para o meio exterior ou ele faz
transformações químicas no interior do organismo, as quais na grande maioria das vezes
vão inativar esse produto tornando-o farmacologicamente inativo.
O mecanismo fisiológico de eliminação vai representar todas as ferramentas que
o organismo utiliza pra exercer esse efeito e, obviamente, como os fármacos são
substâncias estranhas ao nosso organismo, da mesma forma com que acontece com nosso
lixo metabólico o nosso organismo vai se livrar deles. Os mecanismos envolvidos na
eliminação dos fármacos são exatamente os mesmos utilizados pelo organismo pra se
livrar do nosso lixo metabólico e de outra e qualquer substância que seja estranha a esse
organismo, ok? O processo de eliminação de substâncias químicas do nosso organismo
envolve vários processos. Os fluidos de excreção que são usados para eliminar nosso lixo
metabólico também vão carregar substâncias químicas para o meio exterior. Então eles
podem ser eliminados pela simples remoção física (clearance, que vem da palavra inglesa
“to clean” que significa limpar). O clearance excretório vai favorecer a remoção física
para o exterior dessas substâncias químicas. Remoção física essa que pode se dar
eliminando essas substâncias exatamente da forma que ela entrou no organismo, isso vai
acontecer para os fármacos que são hidrossolúveis e sob a forma de metabólitos dessas
substâncias originais. Então ele vai eliminar tanto a substância original, em sua forma
inalterada -- isso vai ser 100% para aquelas drogas que são hidrossolúveis --, quanto os
metabólitos formados dessas substâncias introduzidas no nosso organismo. Essa
transformação que acontece no interior do nosso organismo é denominada de
biotransformação e nada mais é que essa transformação química, e pra que isso aconteça
exige a presença de enzimas específicas que vão catalisar essas reações. O fármaco então
pode ser eliminado para o exterior tanto na sua forma inalterada (caso dos hidrossolúveis),
bem como na sua forma original, como é o caso daqueles que apresentam
lipossolubilidade.
A eliminação renal, através da urina, e a eliminação biliar, através das fezes, são
os principais meios para eliminar fármacos e outras substâncias químicas do nosso
organismo. Mas também pode haver eliminação através do leite em mulheres que estão
amamentando. Essa eliminação através do leite pode expor o RN a metabólitos bem como
a substâncias na sua forma original. Pode haver também eliminação através do suor, pelas
vias respiratórias, através da saliva. Os diferentes tipos de excreção... quantitativamente,
essa eliminação é bem inferior àquela eliminada pelo tecido renal. Mas a gente pode
eliminar por toda e qualquer via.
A saliva, como nós estamos frequentemente num processo de deglutição, a gente
precisa estar todo tempo expelindo essa saliva. Existem medicamentos que são bastante

43
eliminados pela saliva, como anticonvulsivantes. Inclusive, a saliva poderia ser utilizada
para fazer monitoramento da concentração desse medicamento na corrente circulatória,
que é mais ou menos idêntica. Existe uma teoria em Farmacologia que diz que a
concentração plasmática de um medicamento é um testemunho mais ou menos fiel
daquilo que acontece na intimidade dos tecidos, embora que na intimidade dos tecidos a
gente saiba que somente vamos encontrar o fármaco na sua forma livre, e não fixado às
proteínas plasmáticas. Então, ele não é um testemunho totalmente fiel, mas a teoria da
Farmacologia diz que essa concentração plasmática reflete o que está acontecendo na
corrente circulatória, por isso nas UTIs, em toda e qualquer situação que exija uma
mensuração da concentração plasmática desse medicamento. Pode-se fazer uma
mensuração na corrente circulatória e um gráfico da relação concentração x efeito (dose
x efeito). Então eu estou repetindo as principais vias, lembrando sempre que há outras
que também podem eliminar essas substâncias.
Então essa primeira (inaudível) mostra a ferramenta que o organismo teria para
finalizar o efeito do fármaco. A segunda seria essa transformação que vai fazer
modificação nessa molécula. Quando eu falo em metabolismo (inaudível), o primeiro
órgão que vem à tona é o fígado. Então, como o rim é considerado o órgão magno da
eliminação, o fígado é o órgão magno da metabolização. (inaudível) alterna maquinaria
enzimática bastante potente, não é seguida em termos quantitativos pelos tecidos. Mas
todo e qualquer tecido que possui enzimas que sejam capazes de reconhecer esses
fármacos como substrato são capazes de catalisar essas reações. De novo, em termos
quantitativos e qualitativos de forma bem inferior à verificada no tecido hepático. Então
a biotransformação seria a segunda forma. Acontece que essa biotransformação nem
sempre (na grande maioria das vezes, na verdade) produtos do metabolismo são
farmacologicamente inativos. Então eu posso ter produtos derivados desse metabolismo
que é tão ativo quanto a substância original. E ele pode ativar essa substância, no caso
das pró-drogas, que são substâncias sem atividade farmacológica e precisam ser
metabolizadas para se transformarem em substância ativa, pode transformá-la em uma
substância menos ativa, ou mais ativa, ou tão ativa quanto, ou tóxica, mas felizmente a
grande maioria dos medicamentos que são metabolizados adquirem um grau de atividade
farmacológica, com pouca toxicidade. Poucos fármacos têm como produto metabólitos
que têm atividade farmacológica. É o caso dos antidiazepínicos; o próprio diazepan
quando é metabolizado gera metabólitos que são tão ativos em termos de atividade
ansiolítica quanto o diazepan, ok?
Então o clearance renal e clearance hepático são os principais indicativos de
depuração das substâncias no nosso organismo. O clearance total a gente vai dizer que
seria a soma desses dois clearances. O clearance total é um parâmetro farmacocinético e
faz uso de unidades de tempo, de concentração e de volume. Então o clearance total é
igual à soma do clearance renal mais a soma do clearance hepático. O clearance renal, o
clearance hepático, o clearance intestinal, o clearance pulmonar, ou de qualquer outro
tecido que seja capaz de depurar essa substância, nada mais é do que o volume de sangue
que é depurado/limpo dessa substância por unidade de tempo. Normalmente é expresso
em horas. Então esse parâmetro farmacocinético vai ter três unidades: tempo, volume e
concentração. No clearance hepático, ele é a velocidade com que o fígado extrai da

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corrente circulatória uma determinada concentração de uma substância química no
organismo por unidade de tempo. Qual é o débito do fígado? É 1500 mL por minuto.
Então, a cada 1500 mL/min o fígado extrai/arrasta do plasma 1500 mL a cada minuto. A
gente vai ter o valor do clearance renal, do clearance pulmonar, do intestinal. Alguns
desses modos de depuração são mais eficientes em termos quantitativos e qualitativos. Eu
posso ter a medida desse clearance total fazendo a mensuração das concentrações das
substâncias em questão em função do tempo. Simplesmente, administramos o
medicamento e coletamos o sangue em intervalos de tempo pra faz eressa determinação
analítica. O clearance renal funciona da mesma maneira, eu posso determiná-lo
facilmente determinando a concentração desse medicamento na urina nos intervalos de
tempo. O clearance hepático é mais complicado, esse clearance vai acontecer na
intimidade do tecido hepático, no interior dos hepatócitos, então não que seja impossível
mas seria complicado. O clearance hepático pode ser determinado mais em animais
experimentais. Mas, independente de ele não ser tão facilmente determinado nos seres
humanos, ele é facilmente deduzido. O clearance total menos o clearance renal deve ser
o clearance hepático, ok? Esse valor farmacocinético é especialmente importante para
fazer as adequações posológicas nos esquemas terapêuticos. Os indivíduos vão ter um
clearance renal e hepático considerado padrão, mas esse valor do clearance pode ser
sensivelmente modificado em função de situações fisiopatológicas as mais generalizadas,
bem como da administração concomitante de dois ou mais fármacos.
Então aqui é só pra um entendimento melhor de como se dá esse mecanismo de
clearance/depuração/limpeza em todo e qualquer órgão de uma determinada substância.
Então vamos supor aqui o fígado, o rim, o coração, o que quiser. Então eu vou ter, quando
da administração do medicamento, a circulação arterial leva para esse tecido uma certa
concentração que é a concentração arterial que chega a uma velocidade que éo produto
(inaudível) desse órgão multiplicado por essa concentração que chega. A concentração
que sai, por sua vez, vai ser igual ao produto da concentração do medicamento da
circulação venosa multiplicado pelo seu débito sanguíneo. Se houver algum grau de
extração hepática, a velocidade dessa extração hepática vai ser igual ao produto da
diferença entre a concentração arterial menos a concentração venosa multiplicada pelo
débito sanguíneo. Então, a partir do conhecimento dessas características variáveis, eu
posso facilmente determinar o que eu chamo de índice de extração hepática (Eh). Ou
então posso colocar Er, esse e é o índice de extração renal. Posso calcular quanto foi
extraído quando da sua passagem pelo fígado, que vai ser igual à relação entre a
concentração arterial menos a concentração venosa (o que chega e o que sai) sobre a que
entra. Pra esse índice de extração hepática, se o medicamento tiver um efeito de primeira
passagem intenso, esse E vai ser igual a quanto? A 1(100%). Então, esse índice de
extração pra todo e qualquer órgão possível e imaginável que seja capaz de metabolizar
o medicamento ele pode ser variar de quanto a quanto? De 0 a 1. Esse índice de extração
hepática pra um medicamento administrado por via oral... a biodisponibilidade dele vai
ser quanto? 0. Então, a biodisponibilidade também pode variar de quanto a quanto? De 0
a 1. E a biodisponibilidade vai ser igual a quanto? A 1 (ou 100%) menos o que é extraído.
Se esse débito sanguíneo é bastante elevado, no caso do fígado, quando esse índice de
extração hepática é igual a 1 qual é a velocidade/valor do clearance? Vai ser igual ao valor

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do débito sanguíneo hepático. Significa dizer que a cada vez que no fígado 1500 mL são
limpos a cada minuto.
Só pra entender o que significa o clearance de um órgão. É a capacidade desse
órgão de extrair essa substância quando da sua passagem para dentro do meio. Desses
clearances excretórios os principais são quais? Eliminação renal, remoção física (quer na
sua forma molecular original, quer na sua forma metabolizada). Então, é eliminado dos
medicamentos que têm lipossolubilidade e caráter lipossolúvel, que é o caso de99,9% dos
medicamentos, que são eliminados através das fezes, sob a forma de metabólitos (a
maioria deles é um percentual bem superior de metabólitos) e também um pequeno
percentual na forma não metabolizada. Pode ser eliminada totalmente metabolizada,
como pode ser eliminada também na sua forma não metabolizada. Mas esse percentual é
muito pouco representativo em relação à parte metabolizada. A gente evai discutir
posteriormente sobre isso. Então, quando a gente vai falar de eliminação de substâncias
químicas do nosso organismo, de imediato a gente lembra do rim, considerado o órgão
magno de metabolização para a grande totalidade dos medicamentos. Quando a gente fala
de excreção real, vêm à tona três mecanismos fisiológicas envolvidos na eliminação de
toda e qualquer substância do nosso organismo. São eles: a filtração glomerular, a
secreção tubular ativa, e a reabsorção tubular. Dois desses mecanismos, filtração
glomerular e secreção tubular, contribuem para jogar, no lúmen renal, a substância. E a
reabsorção tubular, dependendo do valor do pH da urina e do valor do pKa da molécula,
que vai ditar se ela vai ser pouco ou não ionizada, nós vamos ter, ou não, uma taxa de
absorção. A resultante desses três mecanismos vai ditar se esse medicamento é
rapidamente eliminado, ou não. Lembra... que no processo de filtração glomerular, a
gente tem o néfron, a unidade funcional do rim. No néfron, a gente tem o glomérulo renal,
aquele aglomerado, aquele tufo de capilares, que é recoberto pela famosa cápsula de
Bowman. Pelo glomérulo renal, são filtradas todas e quaisquer substâncias de peso
molecular inferior ao da albumina, que é a proteína de maior concentração na nossa
corrente circulatória. Todos os fármacos são substâncias de baixo peso molecular, e
bastante inferior ao da albumina. Para que eles sejam filtrados pelo glomérulo,
necessariamente eles têm que estar sob a forma livre, não fixada às proteínas plasmáticas
– primeiro, porque proteína a gente não pode encontrar na urina, normalmente ela não
está presente, se se detecta proteína na urina, é indício de disfunção renal, então se a
proteína não passa, [inaudível], imagine o medicamento fixado a essa proteína; então,
através do glomérulo renal, são filtradas todas e quaisquer substâncias com peso
molecular inferior ao da albumina, como é o caso dos fármacos. Eles são filtrados, e a
única força motriz aí é a pressão hidrostática, para que eles passem através dos capilares.
Ao longo do néfron, nós vamos encontrar os túbulos renais, proximal e distal,
e,sobretudo no túbulo proximal, nós vamos encontrar os chamados transportadores de
moléculas, sobretudo no túbulo renal, mas podemos encontrar ao longo do néfron. Esses
transportadores renais são inespecíficos, um mesmo tipo de transportador pode ter
atividade sobre várias moléculas, mas o certo é que existem transportadores de caráter
ácido, ou seja, que reconhecem substâncias de caráter ácido, e transportadores de caráter
básico, que vão reconhecer substâncias de caráter básico. Esses transportadores, em
função da afinidade deles pelas proteínas plasmáticas... Sim! Quando há passagem do

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sangue pelo rim, eu vou ter tanto o fármaco sob sua forma livre, quanto fixado às proteínas
plasmáticas. Esse aqui [livre] passa sem problema pelo glomérulo renal, e aquele fixado
a proteína plasmática, caso ele apresente maior afinidade pelo transportador renal, ele
desfaz a fixação, se fixa ao transportador renal, e [o transportador] rebate [o fármaco]
para o lúmen renal. Então o fármaco fixado a proteína plasmática jamais vai passar por
filtração glomerular, mas ele pode ser eliminado por secreção tubular, se a afinidade pelo
transportador é maior que a afinidade pelas proteínas plasmáticas. Um medicamento que
é eliminado só por filtração glomerular, logicamente, será mais lentamente eliminado do
que aquele que é eliminado por filtração glomerular e por secreção tubular. Na clínica
médica isso pode acontecer, de alterar esse valor de eliminação, de clearance renal, se
dois ou mais medicamentos tiverem afinidade pelo mesmo transportador, e será mais
rapidamente eliminado aquele com mais afinidade pelo transportador – aquele que tem
menos afinidade vai demorar mais a ser eliminado. Então, isso é um quadro característico
do que a gente chama de interação medicamentosa, que a gente vai estudar numa outra
aula.
Então, colocado no lúmen renal, por filtração glomerular e por secreção tubular–
só por secreção tubular ele dificilmente vai, porque na forma livre, ele vai conseguir
passar pelo glomérulo, é fato, pode ser que ele não seja eliminado por secreção tubular,
mas pelo glomérulo, com certeza, por filtração glomerular –... Então quando ele chega
aqui no lúmen renal, em função do pH da urina, que normalmente, em condições normais
é de 4.0 a 6.0, dependendo do pKa da droga, vai ditar se ela vai ser mais ionizada, ou
menos ionizada. Se ela é muito ionizada, ela vai ser mais solúvel em água, e a urina é um
fluido aquoso, então ela vai ser eliminada. Se ela é pouco ionizada, ela vai permanecer
mais na forma molecular, e na forma molecular, ela pode sofrer processo de reabsorção.
Por isso que essa velocidade de remoção vai depender da resultante desses três processos
envolvidos na eliminação renal.
A segunda forma de remoção física é a chamada excreção biliar, que vai promover
a eliminação de medicamentos através das fezes. Os medicamentos que são excretados
por eliminação biliar são medicamentos que podem ser submetidos ao que eu já expliquei
na aula anterior, a chamada circulação entero-hepática (CEH). Então, o medicamento é
metabolizado, ou não metabolizado, no fígado, os hepatócitos, por mecanismos de
transporte ativo, o jogam nos canais biliares, o lixo, que por sua vez, vai desembocar no
intestino. Lá no intestino, se ele encontrar condições ideais, pode ser que ele seja
reabsorvido, essa parte não metabolizada que também chega lá no intestino, ou pode ser
que no intestino, enzimas produzidas pelas bactérias da nossa microflora desfaçam o
trabalho metabólico que foi feito no fígado, [o medicamento] volta à sua forma original,
e aí cai nessa CEH.
Pra esses medicamentos, que são submetidos à CEH, normalmente eles vão ter o
tempo de meia vida mais longo. Então, em administração via oral, vamos dizer que elevai
ser submetido à CEH – e não necessariamente todo medicamento vai ser submetido, vai
depender das características físico-químicas desse fármaco e das circunstâncias do meio
intestinal. Normalmente as drogas que vão ser excretadas pela via da bile, pelas fezes, são
drogas hidrossolúveis, que apresentam elevada polaridade e também já foi evidenciado

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que alto peso molecular também favorece esse tipo de eliminação, ou seja, eliminação
biliar.
[Pergunta: se o fármaco é lipossolúvel ou hidrossolúvel, ele vai preferir alguma
das vias pra ser liberado?]Isso a gente vai entender daqui a pouco: como a maioria dos
medicamentos tem um caráter hidrossolúvel e lipossolúvel, a gente vai falar da
biotransformação. O objetivo da biotransformação é tornar esse fármaco mais
hidrossolúvel, e sendo mais hidrossolúvel, ele é miscível nos fluidos biológicos, e,
consequentemente, mais facilmente excretado. Mas se o fármaco é mais excretado pela
bile ou pelo rim, é característica própria do fármaco. É difícil dizer por que ele vai ser
mais excretado pela bile ou pelo rim, em detalhe, mas sabe-se as características físico-
químicas, inclusive a polaridade, vão afetar essa eliminação. Quanto mais polar, a gente
vai encontrar muitos deles na bile, porque quando ele chega no rim, o pH renal vai
influenciar no grau de[inaudível] dele [essa parte estava bem baixa e confusa, mas acho
que o que mais importava era isso].
Então, administrados por via oral, eles vão desembocar na circulação pelo sistema
porta; do sistema porta, ele cai no fígado; então, lá no fígado, eu vou ter a metabolização
realizada pelos hepatócitos; então, no fígado, eu vou ter tanto a droga na sua forma
original, como também na sua forma metabolizada. Ambos são estranhos ao organismo,
então [o fígado] vai jogar na bile, a bile lança no intestino, e então eu vou ter droga
original e metabólito no fígado, na bile, e no intestino. Se [o fármaco] encontra[no
intestino] condições favoráveis, ele pode fazer a chamada circulação entero-hepática.
A segunda maneira que o organismo te de eliminar, de finalizar o efeito dos
medicamentos é transformá-los quimicamente, transformação química esta que vai
ocorrer, sobretudo, no tecido hepático, em função de sua maquinaria enzimática existente
nesse tecido, que possui uma infinidade de enzimas que reconhecem a maioria dos
medicamentos como substratos para o sítio catalítico dessas enzimas, e então eles são
transformados quimicamente.
Então, para uma eliminação biliar, o medicamento está circulando, e do jeito que
ele passa pelo fígado, pelo rim, ele também vai passar pelo fígado [inaudível]... [o
fármaco] penetra facilmente no tecido hepático; as moléculas que estão fixadas às
proteínas plasmáticas, se tiverem maior afinidade pelas enzimas hepáticas, que são
proteínas, também, da mesma forma [a molécula] vai desfazer essa fixação e vai entrar
no fígado por ter maior afinidade às suas proteínas. Lá nos hepatócitos ela é metabolizada,
o fármaco e os metabólitos são jogados na bile, e a bile, por sua vez, lá no intestino. Então,
essa extração hepática vai depender da metabolização que ocorre, intrínseca, lá na
intimidade dos hepatócitos, bem como daquilo que é jogado na bile. E esse tipo de
extração hepática vai ditar por via oral, logicamente, a biodisponibilidade desse remédio.
[Pergunta: a droga metabolizada pode ser excretado na bile, mas também pode
sair pelo rim?] Pelo rim, ou por outro órgão de excreção, pela saliva, pelo leite, pelo suor,
pela lágrima... até o próprio cabelo, pelos folículos pilosos, pode eliminar substâncias
químicas; alguns metais pesados, por exemplo, drogas psicoativas, a gente encontra
indícios de eliminação através de folículo.
Então, no fígado, como em qualquer órgão que metaboliza o medicamento, ele
pode ser submetido a dois tipos de reações metabólicas: as chamadas reações da fase I,

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que vai envolver ganhos e perdas de elétrons, em reações de oxirredução, e nessas reações
o organismo incorpora, na molécula do fármaco, radicais que têm cargas elétricas – como
grupamento sulfidrílicos, hidroxílicos, amínicos, entre outros –, e ao incorporar esses
grupamentos na molécula do fármaco, [o órgão] torna esse fármaco mais hidrossolúvel,
e, portanto, mais facilmente excretável através de fluidos biológicos...
Se o nosso organismo não tivesse capacidade de promover esse processo de
biotransformação, substâncias lipossolúveis levariam anos e mais anos para serem
eliminadas do nosso organismo. Por exemplo, alguns barbitúricos, como é o caso do
fenobarbital, se não me engano, levaria cerca de cem anos para ser completamente
eliminado, se não houvesse o mecanismo de biotransformação. Então, é um mecanismo
de adaptação do nosso organismo, uma inteligência da natureza, pra nos livrar dessas
substâncias estranhas. Por isso que indivíduos com insuficiência hepática, que têm
problemas, têm comprometimento, de metabolização de medicamentos, esses indivíduos
têm que ter o que a gente chama de individualização da posologia – eu não vou poder
administrar nesse indivíduo a dose, o esquema idêntico ao daquele que tem o órgão em
sua função considerada plena.
Um outro tipo de reação ao qual ele pode ser submetido é a reação da fase II,
também chamada de reação de conjugação; o próprio nome já diz: aqui, nesse caso,
moléculas que são produzidas endogenamente pelo fígado, como o ácido glicurônico, o
glutation, a glicina etc. são conjugadas à molécula do fármaco, e essa conjugação resulta,
também, em moléculas menos lipossolúveis, ou seja, mais hidrossolúveis e mais
facilmente excretadas através dos fluidos biológicos.
E aí, como é que eu vou saber se um medicamento vai ser submetido à [fase] I, à
[fase] II, como é que acontece? Não sei! Também é uma característica deste
medicamento, e por isso eu tenho que detectar, através de estudos de ensaios
experimentais. Pode ser que um medicamento seja submetido somente a reações da fase
I; pode ser também, só a reações da fase II. Quando um medicamento é submetido aos
dois tipos de reações, normalmente, mas não é uma regra absoluta, as reações da fase I
precedem as reações da fase II. As principais enzimas envolvidas na reação da fase I são
as famosas enzimas conhecidas como sistema de mono-oxigenases, enzimas presentes no
retículo endoplasmático hepático. Essas enzimas são, na verdade, um complexo
multienzimático, que tem como enzima terminal o famoso citocromo P450, que vocês já
devem TR visto em bioquímica. Hoje, sabe-se que os famosos citocromos, CYPs, existem
vários subtipos, vários deles específicos para determinados tipos de medicamento; e aí
entra, o que a gente vai falar um pouco mais para frente, o problema do polimorfismo
genético na metabolização de fármacos em alguns indivíduos.
Esse sistema microssomal hepático nada mais é do que esse conjunto de enzimas,
e quando o medicamento entra nesse circuito, ocorrem ganhos e perdas de elétrons, e no
final, vai haver essa hemoproteína, o citocromo P450 é uma hemoproteína, e ele vai,
então, dar origem ao produto metabólico, normalmente desprovido de atividade
biológica, mais hidrossolúvel, e mais facilmente eliminável – a biotransformação tem
esse propósito: finalizar o efeito, porque ela vai inativar o fármaco, e de facilitar a sua
eliminação. Outros órgãos fazem isso também, mas obviamente com significância muito
inferior àquela do fígado.

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As reações da fase II, elas vão utilizar outro grupo de enzimas, não mais as do
sistema da mono-oxigenase, e aqui a gente vai ter algumas delas: a metiltransferase, [?]-
transferase, [?]-transferase N-acetiltransferase, etc. Não são mais as mesmas enzimas que
são envolvidas na reação da fase I. Aqui estão alguns exemplos de fármacos que são
submetidos às duas vias de metabolização: a aspirina (ác. acetilsalicílico), um fármaco
bastante conhecido, quando introduzida no organismo, é rapidamente convertida em ác.
salicílico através de reações da fase I, e o ác. salicílico é produto desse metabolismo,
altamente tóxico para a mucosa gástrica, e no organismo de imediato ele é de imediato
submetido a reação de conjugação com o ácido glicurônico, formando um glicuronídeo
que é, então, eliminado através da urina, ou de outra via, porque ele é mais hidrossolúvel
do que a droga original. Um outro fármaco que também é capaz de ser submetido aos dois
tipos de reação, de metabolização, é o paracetamol, o acetoaminofeno... pela fase I, ele
vai dar origem a um metabólito altamente tóxico, e pela fase II, ele dá origem a
metabólitos conjugados não tóxicos; esse metabólito tóxico proveniente da fase I é
conjugado com o glutation que é um metabólito produzido pelo fígado, e aí anula-se a
toxicidade desse composto produzido em decorrência do metabolismo do paracetamol,
através das reações da fase I.
Então, é só pra mostrar pra vocês que o medicamento não obrigatoriamente vai
passar por fase I, fase II... tudo pode acontecer em relação a esse metabolismo. Como os
mecanismo fisiológicos de absorção e distribuição dos medicamentos, os mecanismos
fisiológicos de eliminação e de metabolização de fármacos também sofrem interferência
de alguns fatores.
Dúvida: A senhora falou que a P450 pode ter diferentes isoformas, mas na mesma
pessoa isso? [...]Resposta: Alguns indivíduos que expressão uma, pode não expressão
outra... podem expressar todas... mas isso ai vai depender de uma característica genética
e essa diferença a gente chama de polimorfismo.
Os fatores modificadores dos mecanismos de metabolização e eliminação são
facilmente previsíveis ou dedutíveis a partir do que a gente vem falando até então. Agente
considera fatores que podem modificar os chamados fatores genéticos, esses que eu
acabei de falar, os polimorfismos... Então, nós temos proteínas que são transportadores
de medicamentos; proteínas que estão envolvidas no metabolismo de medicamentos para
absorção, para eliminação, para metabolização. Então quando há o polimorfismo
inibitório, o indivíduo pode deixar de expressar, pode também expressar mais, pode
expressar menos. Um exemplo de polimorfismo bastante característico diz respeito as
isoformas que metabolizam a izoniazida, que é um tuberculostático, usado no tratamento
de tuberculose. Hoje sabe-se que a população caucasiana tem 50% deindivíduos que são
metabolizadores lentos da izoniazida e 50% que são metabolizadores rápidos, em função
desse polimorfismo que existe nessa população. Então, essa tipagem genética desses
indivíduos é essencial para que se inicie uma conduta terapêutica correta. Se ele é um
metabolizador lento eu não vou poder usar o mesmo esquema que o metabolizador rápido
e vice e versa.
Dúvida: Os fármacos lipossolúveis para serem eliminados precisam ser
metabolizados para se tornarem mais hidrossolúvel ou ele pode ser eliminados na sua
forma lipossolúvel pelos sais biliares? Resposta: Podem, mas vai demorar. Tem alguns

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medicamentos que não são eliminados pela bile. Então, se ele é lipossolúvel, vai ter uma
hora que ele vai ser eliminado da corrente, só que vai demorar pra caramba.
Dúvida: Então ele vai ser metabolizado para uma forma mais hidrossolúvel e vai
ser excretado pelo rim? Resposta: Pelo rim ou pelos outros fluidos biológicas, que são
fluídos aquosos. Essas substâncias polares, mais hidrossolúveis são miscíveis nesses
fluídos e são excretadas facilmente para o exterior.
Dúvida: Mas aí os lipossolúveis podem ser excretados pela bile normal? Resposta:
Pela Bile e pelo rim e por qualquer outro meio de excreção. Só que ela é lenta. Uma hora
ele vai ser excretado... pode demorar séculos, milênios...
Dúvida: O lipossolúvel também pode ser eliminado pelo rim? Resposta: Ele vai
ser eliminado. Uma hora ele vai ser eliminado. É como eu falei. Imagine uma substância
lipossolúvel com alta afinidade pelo tecido adiposo. Ela vai se redistribuída para ser
eliminada. Ela vai ser eliminada. Uma hora tem que ser. mas isso não existe. Os
medicamentos não são só lipossolúveis. Eles são hidrossolúveis e também lipossolúveis.
Quanto maior o carácter lipossolúvel, mais dificilmente ele é eliminado. Mas uma hora
ele vai ser eliminado.
Dúvida: A excreção biliar é mais para lipossolúvel? Não. Para lipossolúvel e para
hidrossolúvel também.
Como fator modificador, nós temos também fatores fisiológicos relacionados a
gênero. Algumas drogas o sexo feminino é mais sensível que o masculino e vice-versa;
idade, peso corporal... Situações fisiopatológicas de modo geral, sobrepeso, obesidade...
São fatores fisiológicos que podem influenciar na metabolização e eliminação de
medicamentos. Um recém nascido, por exemplo, as funções hepáticas e renais não estão
ainda completamente, nem anatômico, nem funcional, em sua forma plena. A mesma
coisa o idoso. Ele vai ter insuficiência renal, hepática, circulatória, em função da própria
idade. Então, isso pode ser fatores que vão influenciar na velocidade de eliminação do
medicamento. Então, o recém-nascido não elimina na mesma velocidade que o adulto
jovem, daí as doses pediátricas, as doses geriátricas e as doses consideradas para o adulto
jovem.
Clinicamente falando, os fatores modificadores mais importantes são os fatores
farmacológicos, representados por substâncias que podem ser fármacos também, que
podem induzir a maquinaria enzimática ou podem inibir a performance dessa maquinaria
enzimática. Os indutores enzimáticos, quando eles aceleram essa metabolização hepática,
eles vão acelerar a metabolização de tudo que passar pelo fígado. Então é inespecífica
essa aceleração do metabolismo. Quando eles induzem, aumenta a expressão dessas
proteínas que funcionam como enzimas, então ele não discrimina. Tudo vai ser
metabolizado mais rapidamente.
Para os fármacos que podem atuar como inibidores enzimáticos, essa inibição vai
ser mais específica. Essa inibição se processa geralmente porque dois ou mais fármacos
podem competir pelo mesmo sítio catalítico. Então essa inibição não é generalizada, não
é tudo que passar pelo fígado que vai ter a sua metabolização retardada, ao contrário da
indução enzimática.
Essa indução enzimática, para que ela seja observada, necessita um certo tempo,
porque ela vai mexer na maquinaria enzimática, na maquinaria genética de expressão

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dessas proteínas. Então precisa levar algum tempo até para que essas proteína sejam
formadas e comecem a atuar acelerando o metabolismo hepático.
Aqui eu coloquei, não precisa vocês decorarem, alguns indutores clássicos, mas
além deles, existem inúmeras outras drogas que podem funcionar como indutores
enzimáticos. Pode ser que essa indução ou essa inibição não tenha impacto clínico. Vai
depender do grau dessa indução ou dessa inibição.
O clássico dos indutores são barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, que são
depressores do SNC e outras classes que não tem nada a ver. A classe de depressores do
SNC não vão ser sempre indutores. Tem também substâncias com atividade microbiana,
como é o caso rimfampicina. Tenho o etanol que funciona como um indutor enzimático
em doses crônicas. Já nas dose aguda, ele funciona como um inibidor enzimático. Então,
são diferentes classes terapêuticas. Toda vez que se for prescrever dois ou mais
medicamentos, é importante analisar cada um deles em termos das suas características
para verificar a possibilidade de interação medicamentosa, mas isso é um assunto para
outra aula.
Dúvida: É por isso que você não deve beber quando está tomando antibiótico?
Resposta: Isso. Não só antibiótico, como qualquer outro medicamento. Normalmente não
se deve utilizar bebidas alcóolicas exatamente porque tem a possibilidade de alterar essa
maquinaria enzimática.
Aqui temos dois exemplos. Aqui, em vermelho e amarelo, são dois medicamentos
metabolizado por certo tipo de mono-oxigenase, por exemplo. Então, aquia gente tem
esses fármacos sendo metabolizados. Aqui, eles começam a ser expostos também a outro
fármaco que vai funcionar como indutor enzimático. O que acontece com os metabólitos?
Sem a presença do indutor enzimático o amarelo e o vermelho produziam metabólitos e
na presença do indutor enzimático aumenta a produção de metabólitos. Esse aumento na
produção de metabólito acelera ou retarda a eliminação desses fármacos? Acelera. Mexe
no tempo de meia vida deles. Então dependendo do impacto clínico disso a gente tem que
fazer os ajustes ou simplesmente tirar a substância que está provocando a indução
enzimática.
As consequências da utilização concomitante de um fármaco e de um indutor
enzimático... Primeiro pode acontecer um caso de ineficácia farmacológica, ou seja, ele
metaboliza numa rapidez tal que na corrente circulatória não se consegue manter uma
concentração plasmática efetiva. O tempo de meia vida desse medicamente obviamente
vai ser mais curto, porque ele está sendo mais metabolizado e mais facilmente eliminado.
Então, o tempo de meia vida é inversamente proporcional a velocidade de eliminação.
Claro, quanto mais rapidamente ele é eliminado mais curto o tempo demeia-vida.
Dúvida: o efeito do medicamento vai ser intensificado ou não? Resposta: Pode ser
que nem tenha o efeito dele. Isso considerando um medicamento que é ativo
originalmente. Se for um pró-droga, essa metabolização vai ser o oposto: vai metabolizar
mais rápido e formar mais produto ativo. (No primeiro caso) então pode ter uma
ineficácia. Essa metabolização é tão intensa que não atinge o nível plasmático efetivo.
Metabólitos tóxicos que por ventura possam ser gerados, eles vão ter a
possibilidade de aumentar a sua produção. Então pode ser que a gente comece a observar
efeitos adversos, não visualizados com o medicamento na ausência desse indutor

52
enzimático. O tempo de meia vida vai diminuir sensivelmente e vai necessitar que se
realize a adequação desse sistema posológico, do esquema terapêutico.
Então muitas vezes o indivíduo chega no ambulatório ou no consultório médico
dizendo que vinha sendo tratado com determinado tipo de medicamento, voltava às
consultas e dizia que estava tudo ok e de repente ele volta e diz que o medicamento não
está mais fazendo efeito. Na anamnese, vocês vão pesquisar. Às vezes eles estão tomando
um segundo medicamento que omitem do princípio do outro, estão tomando algum tipo
de chá, de fitoterápico, que pode alterar essa maquinaria enzimática. Então, quando ele
diz que ele tem como se fosse uma falsa tolerância, que essa droga não está mais fazendo
efeito, qual o procedimento mais correto? No momento que você sabe, você suspende
esse indutor. Se isso não pode ser feito, se você não tem outra opção ou outra alternativa,
aí você faz as adequações que vai depender de indivíduo para indivíduo.
Aumentar a dose é uma das últimas alternativas. Tudo que você puder fazer para
manter aquela dose terapêutica, ajustando esse esquema, melhor. Obviamente pode ter
necessidade, sim, de aumentar essa dose, mas essa deve ser uma das últimas alternativas.
A melhor delas, a mais racional, seria saber se há possibilidade de retirar esse indutor e
substituir o esse indutor por outro fármaco que tivesse o mesmo efeito, mas não fosse um
indutor enzimático.
Os inibidores enzimáticos, temos alguns exemplos de clássicos. De novo aí temos
várias classes terapêuticas. Temos aqui o ?? que também é um depressor do SNC,
utilizado para o tratamento da epilepsia e vai funcionar aqui como um inibidor. Enquanto
a gente tinha aqui depressores que funcionam como inibidor (acho que ela queria dizer
indutores). Então é difícil a gente saber de cor de salteado. O que é que é racional? Todo
e qualquer prescritor ter sempre em mão um bom livro de farmacologia e hoje existem
softwares que permite que você coloque lá os medicamentos que pretende administrar e
vem todo um relatório de possibilidades das chamadas interações medicamentosas. Então
a gente tem inibidores enzimáticos que são depressores do SNC, antimicrobianos, como
a ?? e o clorofenicol, diuréticos, utilizados no tratamentoda ulcera, sinergismo (??), dentre
outros.
Não necessariamente todos os outros serão capazes de ter impacto clínico
importante. Normalmente esses aqui são conhecidos de praxe. Melhor não prescrever
medicamentos concomitantemente com esses inibidores enzimáticos. No casos desses
inibidores enzimáticos, como eu falei, dois ou mais medicamentos vão competir pelo
mesmo sitio catalítico. Aqui é de imediato, diferentemente do indutor, que é bem
generalizado. Essa inibição a gente pode ver rapidamente.
[A inibição] também vai trazer impactos clínicos. Quando esses medicamentos,
que são metabolizados por essas enzimas, continuam sendo administrados, mas agora na
presença de inibidores enzimáticos, seus metabólitos vão ser reduzidos. A magnitude do
efeito vai ser maior. Pode ser que se atinja outros solos, além dos chamados solos
terapêuticos. Medicamentos administrados pela via oral, por exemplo, que deixa de
metabolizar o que normalmente ele deveria metabolizar, pode chegar na corrente
circulatória numa concentração que ultrapasse a concentração máxima tolerada. O tempo
de meia vida deles prolonga-se sensivelmente. Os efeitos colaterais e adversos aumentam,
não por formação de metabólitos, mas porque agora eu tenho uma concentração está

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acima da necessária e agora pode ocorrer os chamados efeitos colaterais. De novo, há a
necessidade de adaptação de esquema posológico. O mais racional é, de novo, retirar esse
inibidor sempre que possível. Caso contrário, os ajustes em função das circunstâncias de
cada indivíduo.
As modificações fisiopatológicas podem influenciar no mecanismo de
metabolização e eliminação de medicamentos. Essas modificações estão relacionadas
sobretudo a insuficiência renal e a insuficiência hepática. Não é preciso dizer nada, em
função da importância que, a gente vem discutindo, desses tecidos renal e hepático para
metabolização e eliminação desses medicamentos. Então, o indivíduo para quem são
administrados 100mg de um determinado medicamente totalmente eliminado pelo rim,
por exemplo, e tem 80% de comprometimento da função renal, não vai eliminar deforma
adequada esse medicamento. Então, é preciso ajustar. Essa prática, a terapêutica, será
vista em outra disciplina.
Então se a gente for considerar a curva da vida, no início a gente vê os recém-
nascidos e lactantes na sua maturação anátomo-funcional, no ápice o adulto jovem de 18a
65 anos, e, na curva de decaimento, os idosos, que tem insuficiência não necessariamente
por situação fisiopatológica, mas a própria idade leva a essa insuficiência. Então, são três
momentos diferentes que exigem doses e características também diferentes desses
medicamentos.

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6 – INTRODUÇÃO AO SNA E AGONISTAS ADRENÉRGICOS

É um sistema que é periférico, ou ainda, que é vegetativo, ou ainda, sistema


involuntário, ou seja, não depende da minha vontade. Não depende da minha vontade
respirar, eu posso até dizer que não vou mais respirar, se eu for muito treinado, um atleta
mergulhador, aguento dois minutos. Não depende da minha vontade controlar os
batimentos cardíacos: lá vem fulaninha, vem toda de branco, o coração tum tum, não
quero, têm que parar, mas não consigo controlar. Desodorante vencido, por favor, não
transpire mais, glândulas sudoríparas parem, também não consigo, certo? Débito
cardíaco, para por aí ou aumenta esse débito cardíaco, também não consigo. Então, são
funções vegetativas, ou seja, mesmo em uma condição bem basal, é um sistema funcional
que nos mantém vivos. Nós sempre dizemos que o sistema nervoso autônomo é um
sistema de sobrevivência e se a gente for olhar na escala genética, ele foi preservado. Nós
costumamos dizer também que é um sistema responsável pela luta e pela fuga e aí, eu me
relaciono com o simpático. Já o sistema nervoso autônomo, nós costumamos subdividi-
lo anatomicamente em simpático, parassimpático e, por último, entérico. Vocês
aprenderam que o sistema nervoso entérico, por si só, é um sistema nervoso sozinho (?)
com vários neurotransmissores. Enquanto que, no simpático, as fibras simpáticas
envolvem um neurotransmissor muito importante, a noradrenalina, também conhecida
como norepinefrina e a adrenalina.
Então quando eu tenho uma reação de estresse, de medo muito grande, eu tenho
uma descarga simpática liberando adrenalina da glândula adrenal e noradrenalina.
Adrenalina pura, vem para cá pessoal, a farmacologia está bombando, venham fazer a
prova! O que isso quer dizer? É uma alegria só e ao mesmo tempo é o medo de tirar zero,
mas se eu tiver pendurado em um cabo a 30m de altura, o medo é muito maior, não é? (há
controvérsias) Por quê? Sobrevivência! O meu organismo está em uma situação de
pânico, estresse, o indivíduo pode morrer, ele vai se preparar para lutar ou para sair
correndo. Escalando 2700m, a vontade de ir pra frente é a mesma, mas a vontade de
retroceder é maior ainda. Os corajosos vão em frente, os que não são tão corajosos,
recuam. Mas a covardia às vezes é uma sobrevivência, quem não têm medo de nada viverá
menos, porque ele não se dá conta do desafio. Quando o organismo se prepara para correr,
à primeira coisa que eu preciso é de energia e oxigenação, então eu aumento a força de
contração cardíaca (inotropismo positivo), aumenta a frequência cardíaca (cronotropismo
positivo). Ora, fazendo isso eu tenho um débito cardíaco aumentado, pressão arterial é
igual ao débito cardíaco vezes a resistência periférica total:
PA = DC x RPT
Se eu aumento o débito, proporcionalmente, eu aumento a pressão arterial. Então,
débito cardíaco aumentado, fluxo sanguíneo mais rápido para diversos órgãos.
Brônquios? Broncodilata, preciso de ar, aumenta o movimento inspiratório e expiratório,
consequentemente eu vou favorecer (inaudível, essa parte ficou meio sem sentido e eu
tentei colocar sentido nisso, mas não deu) caminho mais elevado, passa no fígado,
gliconeogênese, glicogenólise, consequentemente aumenta a glicose, vasodilata a
musculatura esquelética, vasoconstrição dos vasos cutâneos, tudo isso nos ajuda a fugir.
Olho? Midríase, eu preciso ver para onde eu vou fugir. Com a pressão sistólica

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aumentada, ativa os barorreceptores no arco da aorta, barorreceptor ativado informa ao
núcleo do trato solitário que estimula vago, que é parassimpático, faz a liberação de
quem? Acetilcolina. A acetilcolina, por sua vez, tem um efeito cronotrópico e inotrópico
negativo, então a pressão arterial volta aos níveis normais. Se o barorreceptor não
funcionou, está comprometido, pressão sobe sobe sobe, infarto do miocárdio.
Então o parassimpático e simpático estão sempre em equilíbrio na homeostasia.
Quando eu tenho uma exacerbação do simpático, eu vou ter algumas doenças que vão
aparecer. Exemplo disso, a hipertensão arterial que, como sabemos, tem dois tipos: a
secundária, que é secundária a uma outra doença, por exemplo, o indivíduo tem uma
estenose (estreitamento) da aorta, se eu fizer a cirurgia de correção, a pressão volta ao
normal. Mas no indivíduo que não tem nenhuma outra doença associada, apenas ele é
hipertenso. Qual a origem? Genética e se for genética, vai suprimir se eu mudar os meus
hábitos alimentares, meus hábitos de vida. Eu diria que 50% dessa turma vai ser
hipertenso, primeiro por causa da nossa origem, nós somos uma raça mista e o negro
desenvolve hipertensão severa, então tem esse fator genético, segundo: estamos todos
magrinhos, quero ver no internato se estarão todos magrinhos, tá certo? Por quê?
Mudança de hábitos, eu vou comer mais coxinha, salgadinho, comida fora de horário,
gordura na hora de dormir, pula refeição, aí só vou comer de noite e come um pratão de
feijão. E isso tudo vai favorecer um quadro que se chama obesidade, que está muito
vinculado sobrepeso à hipertensão. Temos uma profissão que é estressante, outro fator,
então vocês têm todos os fatores de risco para serem hipertensos. Como é que eu reverto
isso? Sabendo disso e tentando me cuidar com exercício físico três vezes por semana, sal
reduzido. Sempre que eu tiver hipertensão arterial, vou ter catecolaminas circulantes
elevadas, que pode dificultar um outro fator que é a remodelação cardíaca, porque
receptor beta-1 renal quando ativado libera renina, renina é um precursor da angiotensina,
potente vasoconstritor, tudo isso pode resultar em uma coisa simples: hipertensão mantida
sem tratamento e insuficiência cardíaca congestiva.
Então, essa noradrenalina é armazenada em uma vesícula, um sistema quantal,
isso significa que o tempo inteiro eu tenho noradrenalina liberada na fenda sináptica e
isso vai acontecer porque eu tenho um canal de Cálcio que é voltagem dependente, que
quando ocorre influxo de Cálcio e despolarização da membrana, eu também despolarizo
essa vesícula fazendo com que ela se abra e o seu conteúdo seja exocitado, exocitose por
esvaziamento, e a noradrenalina cai nessa fenda. Ora, parte dessa noradrenalina vai ser
recaptada por um transportador neuronal e vai de novo pra dentro do neurônio, que possui
uma enzima, que é à monoaminoxidase (MAO) armazenada dentro de uma mitocôndria,
que é capaz de degradar parte dessa noradrenalina (NA), mas uma outra parte da NA não
vai ser hidrolisada e é recaptada para dentro da vesícula novamente, fazendo um pool de
reserva. Isso significa que eu posso pular 500 vezes daquele bungee jump, que 500 vezes
eu vou sentir o mesmo pavor e vou liberar catecolaminas. Lá na medula adrenal, eu libero
adrenalina também, certo?
A NA tem uma origem simples que é clássica, quando alguém é hipertenso, a
recomendação médica além do tratamento medicamentoso, é evitar sal e queijos
amarelos, porque os queijos amarelos são ricos em tirosina, que é um aminoácido e é
precursor da NA, que vem originada da dihidroxifenilalanina (DOPA).

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Tirosina ---¹---> DOPA ---²---> Dopamina ---³----> Noradrenalina
¹Tirosina hidroxilase
²Dopadescarboxilase
³Dopamina beta hidroxilase

A dopamina é um precursor da noradrenalina, mas por si só é um neurotransmissor


dos neurônios dopaminérgicos. Quando eu tenho diminuição de dopamina, tem-se o
Parkinson. A depressão está vinculada a serotonina, mas por muitos anos achou-se que a
noradrenalina (NE) era a principal molécula envolvido na depressão. Pois quando usava-
se drogas que depletavam os estoques de nora, tinha-se como efeito colateral, a depressão.
Então essa dopamina irá sofrer a ação da dopamina beta hidroxilase que irá transformar
a dopamina em NE. A NE e adrenalina elevadas circulantes, significam níveis pressóricos
elevados. Nos anos 60/70, a doença que mais matava era broncoespasmo/asma e em
segundo, doenças cardiovasculares/hipertensão.
Em 2017 a doença que mais mata é a hipertensão arterial e suas consequências,
cerca de 30 milhões de pessoas no Brasil. Se a NE era o grande problema, a pesquisa
focou-se em diminuir seus níveis circulantes. Conhecendo a cascata de formação da NE,
pode-se tomar todas as etapas como alvo terapêutico. Por exemplo, ao bloquear a tirosina
hidroxilase, nenhum dos precursores irá ser formada, caracterizando a etapa limitante da
formação da NE. Mas quando a NE que caia na fenda sináptica tinha aquele efeito
fisiológico e não se sabia seu mecanismo, um pesquisador disse que ela agia em dois
receptores: α e β adrenérgicos. O receptor α era de dois tipos α1 e α2 . Αlfa-1 pra ele, era
pós-sináptico e o α2 era receptor de feedback negativo, ou seja, quando se tinha níveis
elevados de NE, ele era capaz de controlar esses níveis. Descobriu-se que, essa NE
quando é captada e o seu quantitativo estava alto, estimulava o receptor α2, que era pré-
sináptico e inibia a cascata de formação da NE. Por outro lado o pesquisador dizia que o
α1 existia nos vasos e que quando estimulado, produzia vasoconstricção. Em 1967, dois
pesquisadores, dizem que o receptor β estava nos tecidos, sendo classificados com β1 e
β2. O β1 era encontrado no tecido cardíaco e o β2 era encontrado nos brônquios. Isso
explicava perfeitamente a ação da NE. NE e adrenalina tanto agem no receptor Alpha
quanto no Beta. β1 quando ativado no coração, cronotropismo e inotropismo positivo. β2
nos brônquios, broncodilatação. O problema foi da asma foi “resolvido”, foi utilizado
adrenalina para o tratamento da asma. Entretanto, verificou-se que a ação da adrenalina
era muito curta, com poucas horas o efeito passava e o paciente voltava ao hospital.
Existem duas enzimas que degradam catecolaminas: a monoamina oxidase (MAO) e a
catecol orto metil transferase (COMT) [Glória diz que a COMT é plasmática, mas na
verdade é citoplasmática].
Adrenalina em pequenas doses, tem maior afinidade pelo β2> β1>α. Com isso,
em pequenas doses, ela ativa β2 e faz broncodilatação. Se eu aumento essa dose, eu ativo
o receptor no coração e no vaso. Até hoje se utiliza adrenalina no choque anafilático. O
que é choque anafilático? É uma reação alérgica em que há uma liberação mastocitária
de histamina, sendo esta um potente vasodilatador, causando queda de PA e edema de
glote. Instalada, só tem duas formas de tratamento, ou adrenalina ou traqueostomia. No
entanto, este efeito não é mantido, em outra aula será visto que o paciente é mantido com

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corticoide. Verificou-se a necessidade de um fármaco com ação mais longa pra asma,
tendo sido desenvolvido o isoproterenol (catecolamina sintética mais resistente a
COMT) com ação mais duradoura. Entretanto, alguns anos após o tratamento, os
pacientes morreram de parada cardíaca.
O isoproterenol promoveu infarto do miocárdio, matando milhares de pacientes.
Em laboratório, já havia percebido que esse fármaco tinha induzido hipertrofia cardíaca,
necrose no ápice do coração dos ratos, que simulava um infarto agudo em humano. A
asma é uma doença inflamatória, nas bombinhas hoje, não se usa só adrenérgicos, mas
também inibidor de leucotrienos, as vezes de prostaglandinas, quantidades mínimas,
para evitar efeitos colaterais. Pacientes relatavam muita taquicardia ao utilizar
isoproterenol. Mas como isso pode se dar, já que ele agia nos brônquios (β2) e nos
corações não tinha β2? A resposta é que: isoproterenol agia em β2 e em β1; o coração
humano não tinha só β1 não, há também β2, sendo 80% do ventrículo é de β1. Mas por
que esses receptores β2 no coração? Quando o coração entra em falência, o receptor β2
assume a função do receptor β1.
Mas esse efeito do B2 só foi descoberto depois de muitos anos, graças a várias
técnicas de fixação usando ligadores marcados, por exemplo. Isso veio favorecer o nosso
entendimento sobre algumas doenças cardíacas. Foi descoberto também que o receptor
B2 está presente nos vasos, onde faz vasodilatação. É por isso que numa hipertrofia
cardíaca induzida por isoproterenol tem-se uma hipertrofia cardíaca sem hipertensão
arterial. É um ajuste compensatório. Hoje, o isoproterenol é usado somente em casos
muito específicos.
Passando essa fase, descobriu-se que o B2 era o receptor mais importante dos
brônquios. Procurou-se substâncias que fossem, então, agonistas B2 específicos. Foram
sintetizados para esse fim o salbutamol (Nome comercial: Aerolin), terbutalina (Nome
comercial: Bricanyl), fenoterol (Nome comercial: Berotec), Orciprenalina (Glória não
lembrou o nome comercial e mandou a gt pesquisar), Duvadilan (tb sem nome comercial).
Entretanto, observamos que gestantes que eram asmáticas e faziam uso de agonistas B2
tinham dificuldades no parto. Todas essas gestantes apresentavam certo relaxamento da
musculatura uterina, o que fazia com que os bebês passassem mais tempo para nascer e
tivessem mais chances de nascer “laçados”. Descobriu-se, pouco depois que a mulher,
não entrava em trabalho de parto porque havia receptores B2 na musculatura uterina, que
agiam de forma a promover seu relaxamento. Hoje em dia, esse efeito colateral é usado
de forma positiva: Esses agonistas B2 (especialmente o salbutamol e a terbutalina) são
usados quando uma mulher tem dificuldades no parto e é preciso fazer uma cesariana de
emergência. Esses medicamentos relaxam a musculatura uterina a ponto de diminuir
muito as contrações. Detalhe importante é que o receptor da musculatura lisa do útero
parece pertencer a um subtipo específico, pois ele é mais estimulado com a ritodrina (que,
entretanto, é 10x mais caro que o salbutamol).
Além do relaxamento da musculatura uterina, descobriu-se que esses
broncodilatadores usados na asma causam taquicardia de ordem reflexa. Quando se usa
esse tipo de medicamento, sabe-se que ele age não só nos brônquios, mas também nos
vasos, causando vasodilatação. Com essa vasodilatação, a pressão sistólica cai e os
barorreceptores entendem que a pressão está caindo, estimulando o sistema simpático a

58
trabalhar e agir sobre o coração, causando taquicardia. Esse problema, infelizmente, vale
para todos os remédios para asma.
Uma pessoa fez uma pergunta e Glória retomou: B2 nos vasos causa
vasodilatação, certo? Sempre que eu tenho vasodilatação, eu tenho uma queda na pressão
arterial. Com isso, à pressão sistólica cai, o que estimula os barorreceptores no seio
carótico e, consequentemente, faz o sistema simpático liberar mais noradrenalina,
causando assim a taquicardia de ordem reflexa.
Além disso, quando é usada por certo tempo essa medicação, ela não apresentava
o mesmo efeito da primeira dose. Esse efeito se chama, clinicamente, de tolerância ou
taquifilaxia. À razão disso é simples: uma agonista, em contato por muito tempo com um
receptor adrenérgico, causa downregulation (aqui, Glória se sentiu a própria Madonna pq
falou uma palavrinha em inglês, aí disse que na próxima aula viria de salto alto. Isso é
sério). Isso significa que o receptor membranar é sequestrado pra dentro da célula,
impedindo que o agonista consiga chegar ao seu sítio de ligação. Em resposta à isso, o
médico precisa administrar maiores doses do medicamento para que os receptores ainda
disponíveis sejam ativados mais eficazmente.
Passando para outro tópico: todos essas drogas que nós falamos até agora são de
tempo de meia vida(m.v) curtos, e, em alguns momentos, é preciso ter fármacos com
tempos de meia vida maiores. Foram sintetizados, a partir dessa premissa, o salmeterol e
o formoterol, os quais têm um tempo de m.v. de aproximadamente 12h.
Um problema a ser resolvido ainda eram o do excesso de catecolaminas
circulantes, o que causava hipertensão arterial. Assim, foi usada uma substância chamada
de metiltirosina, que é responsável pela inibição da tirosina hidroxilase e impede a
formação da noradrenalina. É importante destacar que a etapa da síntese da noradrenalina
na qual atua a tirosina hidroxilase é a limitante de toda a cadeia de formação desse
neurotransmissor. Assim, entende-se que a ação da metiltirosina é muito prejudicial na
cadeia de formação da NA. À partir dessa grande força inibitória da cadeia de síntese da
NA, um efeito adverso muito grave foi notado: parkinson farmacológico. Isso acontece
porque a dopamina é um dos precursores da NA.
Depois da falha com a metiltirosina, foi sintetizada a metilDOPA. Essa
metilDOPA se liga à DOPA-descarboxilase, “pulando” a etapa de formação da dopamina
e promovendo a síntese um falso neurotransmissor, a metilnoradrenalina. Acontece que
essa metilnoradrenalina é muito parecida quimicamente com a noradrenalina,
conseguindo ser armazenada nas vesículas para exocitose. Entretanto, quando essa
vesícula é liberada e esse neurotransmissor chega à fenda sináptica, ele não consegue
ativar o receptor de NA de forma 100% eficaz. Ele não é um agonista completo. O
resultado disso é que a pressão arterial cai. Este medicamento continua sendo usado hoje
em dia, principalmente em mulheres gestantes, pois não apresenta efeito teratogênico -
todos os outros medicamentos anti-hipertensivos têm efeito teratogênico.
Pergunta feita por aluno: Professora, essa metilDOPA, por fazer com que a etapa de
formação da dopamina seja “pulada”, não deveria induzir um parkinson farmacológico
tal como a metiltirosina?
Resposta: Não foi observado parkinson porque essa metilDOPA provavelmente não age
sobre os neurônios dopaminérgicos.

59
(teve mais uma pergunta, mas foi repetida)
Todo novo fármaco que a gente usa na hipertensão tem problema. Afeta o cérebro.
É uma droga que está no mercado a mais de 40 anos. Então ela é segura, porque? Muita
gente já usou, milhares e milhares de pessoas no mínimo. * Teratogênese vão ser defeitos
genéticos, por exemplo, nasce sem o braço, nasce sem a perna. *(ela causa mutação?) não
ela não causa mutação. Ela não causa mutação genética. *(os outros?) alguns, sim. Por
isso como ela é usada a mais tempo não tem os defeitos do uso concomitante, tanto que
a gente não usa lozartan nas mulheres grávidas.
Então, uma outra forma, qual seria? Vamos reduzir esses níveis a nível vesícula.
O que é que eu faço? Também estou morrendo pra ler. Tá certo? Eu vou depletar essa
vesícula. Eu vou esvaziar essa vesícula através do medicamento, com pequenas doses que
eu vou favorecer a eliminação dessa noradrenalina. A gente não sabia o mecanismo. A
gente sabe hoje.
Reserpina. Eu usarei um anti-hipertensivo. E o que a gente verificou? Indivíduo
morria de depressão e muitas vezes cometia suicídio. Então nessas época era de pensar
que a noradrenalina era o principal neurotransmissor envolvido no bom humor, na alegria
de viver. Lá tem só o percentual deduzindo, o resto depois na década de 80 a gente
descobriu que era a serotonina. Mas a reserpina, esse mecanismos são tão
parecidos...neurônios dopaminérgicos, neurônios serotoninérgicos, para a noradrenalina,
que na realidade, contaminava outros neurotransmissores.
Mas aqui nesse ponto fazia depleção e no início eu poderia ter um aumento de
pressão arterial mas depois a adrenalina não conseguia ser armazenada, ficava em níveis
baixos. Então quando eu tinha uma descarga adrenérgica não tinha um quantitativo muito
elevado. Isso porque a noradrenalina ela não fica solta no tempo aí dentro, não.
Ela tem proteínas e proteoglicanos, que fixam, são proteínas que fixam a
noradrenalina. A gente descobriu mais tarde que a rezerpina ela afrouxa essa ligação
proteica. Por isso que facilmente ela vai ser eliminada em pequena quantidade. E não
permite um armazenamento. Porque tudo que vem daqui e que é captado, como a proteína
está frouxa, não consegue mais fixar, cai na PEP.
Hoje em dia, só um minutinho, tá, a ferramenta farmacológica, se eu quero
verificar se o efeito, em animal, é lógico, experimental, no determinado animal é de
ordem, catecolaminérgica ou não. Eu depleto o animal. E você vai ver que o rato, ele vai
ficar assim, uns 10, 12 dias que ele não se coloca de pé. Fica praticamente se arrastando.
Mas depois desse tempo, ele é reestocado. Quando para.
Então, para a gente não é uma boa coisa. Tem uma ação muito drástica. Então não
ia usar. Pode perguntar *(qual é o nome da proteína que vai...) eu mato alguém quando
alguém me diz assim, você disse isso aí, repita isso aí que você disse. Eu nunca vou repetir
a mesma coisa. Eu quero que você entenda o contexto geral, não se preocupe em copiar.
Todos os livros têm. É proteoglicano, certo, a proteína. Ou cromograninas. * Sempre eu
tenho descarga constante. (# constantemente sendo despejado...@#¨$ descarregar?) em
pequenas quantidades, normalmente eu já tenho em pequenas quantidades já liberadas.
Lógico que meu nível pressórico pode ser um pouco mais alto do que o
normotenso. Mas não vou ter um pico de hipertensão. Por um pico de noradrenalina. Eu
consigo manter estável. * é porque eu tô o tempo todo liberando catecolaminas, eu não

60
consigo armazenar. Então inicialmente eu tenho um aumento de pressão arterial, mas
depois ela fica na escuta.
Não é o ideal. Não usamos mais em termos de tratamento de hipertensão. Muito
agressivo. É claro que a gente procurou outros métodos. E uma das coisas foi, se pensou
assim, se está ligada a depressão nervosa, então se eu aumentar a catecolamina, então eu
melhoro da..., a depressão do indivíduo. E assim foi feito.
Nos anos 63, se eu não me engano, alguém disse, não me lembro quem foi o autor,
vamo inibir a MAO? Aí eu criei os primeiros antidepressivos. Antidepressivos tricíclicos
que é uma aula específica. Se eu inibo a MAO, eu tenho? Aumento de catecolaminas
circulante. Ai alguém disse assim, bom, e se eu quiser uma inversão desse mecanismo de
captação? Eu vou impedir que essa captação siga adiante.
Continuo com catecolaminas afetadas. Quem é que faz isso? Cocaína. Quem é que
faz isso? Anfetamina. Os dois são estimulantes, né? * (esses antidepressivos, eles inibindo
a MAO, vou tirar essa reserva de noradrenalina, no caso prejudica a quantidade ao longo
dos anos, se eu tomar quatrocentas vezes, ela não vai ter esse mesmo efeito que ela vai
ter no... ) O grande problema do antidepressivo, é esse. É que ao longo do tempo ela não
repõe não. Esse tipo de antidepressivo. Hoje a gente usa inibidores da recaptação as
serotonina. O mecanismo é o mesmo. Só que para a serotonina.
*( no caso essa noradrenalina que está na fenda sináptica vai degradar depois.)
Vai. E ela é por quem? Se ela está no receptor, vai ser degradada pela catecolamina-O-
metil transferase. Mas vai ser recaptada, para dentro do neurônio, sofre a ação da MAO,
que vai degrada-la, aí quando eu envolvo os outros inibidores da monoaminoxidase não
pode degradar. Ele usa receptor, parte do que é recaptado, quando eu tenho grande
quantidade, estimula o receptor alfa-2 pré-sináptico e vai inibir a liberação de mais
catecolamina. Mas aí é outra coisa.
Sim, parte estimula. (a quantidade que estimula?) Isso aí à gente não têm dado
numérico, não têm como dosar. Certo? Porque? Porque à síntese e liberação de
catecolaminas ela é muito elevada. Quando eu quero medir, eu tenho uma aproximação.
(às catecolaminas podem estar aumentadas normalmente?) Se eu estiver aumentada
normalmente, é porque eu sou hipertensa. Eu tenho síntese maior e maior liberação de
catecolaminas.
Eu tenho síntese maior e maior liberação de catecolaminas. Dada porque? Muito
estressada, despolarização, aumenta o influxo de cálcio, libera mais catecolamina.
Sempre que eu tenho catecolaminas elevadas, eu tenho um quadro de pressão alta. *( uma
vez que tanto a reserpina, quanto a anfetamina e a cocaína diminuem os níveis
intracelulares de noradrenalina, porque é que elas tem efeitos diferentes?)
Não. Não. Quando você inibe a recaptação de nora, você tem mais nora na fenda,
combinando com o receptor. *( mas na reserpina não acontece a mesma coisa?) Não. A
reserpina ela depleta. Ela depleta o estoque, ela não deixa ser armazenada. Tanto reserpina
como a cocaína. Certo? São mecanismos diferentes. *(o aumento nos nervos das
catecolaminas, a gente não podia pensar que ia causar um dano nos nervos também, não?)
E causa! Porque ela é constante mas ela é degradada.
Mas num indivíduo que tem insuficiência cardíaca congestiva, o que é a
insuficiência cardíaca congestiva? Você tem redução de débito cardíaco. Quando você

61
tem uma redução de débito cardíaco a pressão tende a cair. E o que é que faz o organismo?
Estimula o sistema renina-angiotensina-aldosterona, porque ao estimular eu libero mais
renina que é um potente vasoconstrictor, então eu mantenho esse nível pressórico e
estimulo o sistema catecolaminérgico.
Só que eu vou ter aí nesse caso, catecolaminas elevadas e continua sem responder.
Sem o fenômeno down-regulation. E o que é que o coração faz? Lei de Frank-Starling.
Aumenta o tamanho do sarcômero na tentativa de melhorar essa contratilidade. Tudo isso
aumentado vai levar ao aumento do coração, que é compensatório.
Mas ao longo do tempo, a hipertrofia cardíaca faz com que a sobrecarga
aumentada diminua ainda mais o debito. Vai aparecer edema, cianose e a fase terminal
da insuficiência cardíaca. Mas vocês vão ter uma aula específica. Mas o nível de
catecolaminas está aumentado. Tratamento? A gente vai ver. Eu posso usar um
betabloqueador, tipo carvedilol, que a gente vai ver na próxima aula. Eu posso usar em
última estância a digoxina. Inibe bomba de sódio-potássio- ATPase, aumenta cálcio
intracelular, e a gente vai estimular os deslizamentos da quitina e da miosina. Vai
favorecendo a contratilidade.
Bom, ainda estamos aqui. O receptor alfa, ele é vasoconstritor. Então a princípio se
pensou o seguinte, vamos fazer drogas agonistas que vão agir em alfa1, e aí eu fiz a
fenilefrina, nafazolina e #netoxolina?# . Alfa1 é um constritor fenilefrina, nafazolina e
#netoxolina?#, são os protótipos do grupo. Na frente tem vários mas tem que saber esses
primeiro. Depois os outros.
O que é que ela faz? Vasoconstricção, então a princípio se pensou, vamos usar na
hipotensão. Casos de pacientes hipotensos são mais raros. Normalmente é hipertenso,
mas tem caso de hipotensão principalmente ortostática. Algumas patologias favorecem a
hipotensão ortostática. O caso do Parkinson.
Ai bota o sistema dopaminérgico, bota a regulação do sistema dopaminérgico
espinhal que é outra droga. Mas eu percebi que era vasoconstritor e que na congestão
nasal eu tinha vasodilatação. Eu poderia usar topicamente e descongestionante. Tem
alguém que tem rinite, parece que eu estou ouvindo algum sorrindo...tem algum com
rinite? Nada? Usa o que?
*( eu uso ########) Já usa o corticoide? Faca de dois gumes, sabe disso, ne?
Quando você tiver aula de corticoides, você vai tentar se livrar desse corticoide. Não
vamos adiantar o porque, mas usualmente se utiliza soro fisiológico. #Aquin#, né? E o
que é que eles tem? #netoxolina?#. ou nafazolina. Geralmente nafazolina.
Congestão nasal é proveniente de vasodilatação. Se eu faço vasoconstrição eu
melhoro o escoamento da água. Mas eu fiz vasoconstrição. Nos temos uns pelos no
nariz. Que o povo anda depilando. O povo anda depilando tudo, com cera quente além
do mais. Faz o buço e aproveita e tira os pelinhos do nariz, fica muito feio esteticamente.
Lembram que isso é um filtro? Que serve para limpeza e filtração de ar? Não é o
dedinho que fica enfiado ali... o que é que acontece se eu tenho o tempo todo uma
substância promovendo vasoconstrição? Redução do fluxo sanguíneo. Focos de isquemia.
Que vai favorecer a morte. Esses movimentos não vão mais existir. Logo depois eu vou
ter perda de olfato. Efeito colateral de quem usa descongestionantes nasal em grande
quantidade.

62
*( a sra pode repetir?) Se eu tivesse uma linha e prendesse seu dedo, amarrasse seu dedo.
Menino gosta muito de fazer isso. Vamos ver quem fica mais tempo com o dedo
amarrado? Fica meia hora, uma hora. Eu vou passar um dia e só no dia seguinte vou
desamarrar, o que é que vai acontecer com o seu dedo? Pode até não estar necrosado,
depende do aperto. Mas você vai ver áreas isquêmicas. A mesma coisa vai acontecer no
nariz.
Então focos pequenos de áreas isquêmicas pode até levar a necrose. Que aí
provocam a morte desses pelos que eu não me lembro mais qual o nome deles, e aí,
consequentemente, perda de olfato. Tem soro sem nada dentro que é o soro fisiológico
que é utilizado para ####.
Beta1, inotropismo, aumenta a força de contração. Em que caso eu preciso disso?
Quando o coração esta em falha. Nos experimentamos vários, o único que restou do
grupo, a dobutamina. Mais seletivo de beta1, mas em doses muito elevadas pode estimular
alfa. Uso, muitas vezes em reanimação cardíaca, debito cardíaco diminuído, receptor
beta1. Mas em doses muito elevadas, receptor alfa.
Então nos ai temos um panorama de todas as drogas que se pensou na época, para
combater duas doenças graves. Olha só que a gente ainda não resolveu o problema da
hipertensão. Todas essas drogas que a gente usou na hipertensão, elas eram muito
drásticas. Então se pensou o seguinte, vamos interferir nesse mecanismo de alfa2, vamos
estimular alfa2, porque ele não inibe a liberação de nora? Aí eu sintetizei uma droga
chamada clonidina. Não me pergunte se precisa saber ou não.
(glória falando que médico tinha que decorar fármaco mesmo)
Clonidina estimula o receptor alfa, é agonista. Se ela é agonista alfa 2 e estimula
tal receptor, o efeito é inibitório e diminui noradrenalina. Usa-se clonidina hoje? Usa. Na
hipertensão. Mas, em casos específicos. Hipertensão em um paciente adicto em
tratamento.
O que é o paciente adicto? É o dependente de droga. A gente não diz mais viciado.
Porque quando eu tiro a droga - um opiáceo, por exemplo, morfina, heroína - o
paciente apresenta o que chamamos de síndrome de abstinência. Ele estava acostumado
com aquela droga no organismo e eu retirei e o receptor, ó, upregulation. Têm-se, então,
uma crise de abstinência, a qual pode matar. Catecolaminas circulantes muito elevadas,
extremamente nervoso o indivíduo, taquicardia lá em cima: ele pode ter uma parada
cardíaca. É um paciente hipertenso, faz o tratamento com a medicação que precisar fazer,
e precisou ser suspensa por causa da anestesia X que ele vai usar, mas ele é hipertenso. O
que é que o anestesista faz? Ele não vai se arriscar, a pressão do paciente pode subir. Aí
usa uma clonidina antes.
Ou é um adicto em álcool. A mesma coisa. Clonidina no tratamento.
Aí vocês dizem: porque é que a gente não usa _______? A hipotensão ortostática
é grande. Hipertensão, como eu disse, é pra vida toda. Então, evitam-se medicamentos
que sejam muito drásticos, por que vão gerar muitos efeitos colaterais.
Aí, disso tudo, restou o que? Bloquear o receptor. Bloqueadores adrenérgicos, que
serão assunto de outra aula. Bloqueador alfa e bloqueador beta. Todo mundo já ouviu
falar em propanolol, eu acredito. O que o propanolol faz? Bloqueia beta 1 e beta 2. E aí
tem um efeito colateral importante, qual é? Minha amiga asmática pode usar o propanolol
porque está com taquicardia? Não, porque vai fazer uma crise de asma, vai promover
broncoconstrição. E aí nós vamos ver que tem gente esperta, né. A indústria diz “não
pode, então vamos fazer um que seja específico para beta 1”. E aí surgiu o atenolol.

63
Se pensava que tudo era lindo, até mais ou menos o ano 98. Muita coisa não se
entendia do propanolol. Nessa busca para compreendê-lo, foi descoberto o receptor beta
3, no tecido adiposo. Aí disseram que quando o beta 3 é estimulado no tecido adiposo,
promove lipólise. Aí a indústria achou que estava no nirvana: “descobrimos uma maneira
de tratar a obesidade”. Porque todos os outros que estão no mercado tem efeitos colaterais
graves. Sibutamina, por exemplo. Aí em 2001, por aí, se pensou em lançar essa droga,
que já estava sendo estudada. Mas esse povo da área básica é muito chato, né? Foram
testar no laboratório no rato, coração de rato. E ela viu que no rato esse agonista beta 3
produzia cronotropismo e inotropismo negativo. Imediatamente a indústria suspendeu o
lançamento.
Porque? Porque nós a verdade somos ratos. Geneticamente, somos muito
parecidos, mais de 90%. Isso quer dizer o que, que provavelmente temos receptor beta 3
no coração. Embora ainda não foi provado, mas deve ter.
Assim como se descobriu que o receptor alfa também está lá no coração, mais nos
átrios, sendo vinculado a alguns tipos específicos de taquicardia.
O que eu quero dizer com tudo isso, é que passados 50 anos de estudo, não
sabemos quase nada. E vocês vão passar muito tempo vendo isso (pausa pra falar que
depois de temer ngm vai se aposentar e vai estudar isso p smp). A asma é um problema,
é. Mas colinérgico a gente nunca se interessou muito. Até que a gente descobriu que lá
nós brônquios a gente tem receptor muscarínico. Que tipo? M3, que quando estimulado
aumenta a secreção brônquica. No indivíduo asmático, o que eu tenho na ausculta?
Pigarro, muco. Aí a gente descobriu uma coisa importante. Então porque que eu combino
fenoterol (berotec) com um bloqueador do sistema colinérgico? Tinha que ser um
colinérgico específico, M3. Então, vc leva um paciente com broncoespasmo pra UPA, o
tratamento é berotec + atropínico. Ou seja, eu faço uma broncodilatação com o agonista
e bloqueio o muscarínico. Isso vai ser dado em outra aula.

Questões para casa:


1- Classifique os receptores adrenérgicos localizando-os nós vários órgãos
2- Comente sobre o uso do salbutamol, fenoterol e salmeterol na asma. Compare-
os farmacocineticamente
3- Justifique o uso de agonistas alfa adrenérgicos como descongestionante nasal
contínuo. Cite seus efeitos colaterais
4- Comente sobre a biossíntese, armazenamento e liberação de catecolaminas,
citando as drogas que interferem nesses processos
5- Comente sobre a afinidade da noradrenalina, adrenalina e isoproterenol nós
receptores alfa e beta adrenérgicos
6- Comente sobre os usos da donidina na terapêutica
7- Explique a formação da acetilcolina

64
7 – BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS

Na aula passada, vimos que o SNA é um sistema considerado ----- e que é


responsável pelo que nós chamamos de controles involuntários. Regula processos como
contração e relaxamento da musculatura lisa, os batimentos cardíacos, secreção de
hormônios e processos metabólicos. Nós vimos que o SNA é dividido em simpático,
parassimpático e entérico e que o simpático é responsável pelas reações de luta e fuga,
enquanto o parassimpático é um sistema mais de economia, de digestão. E o sistema
entérico tem vários neurotransmissores que por si só ele funciona quase que à parte do
simpatico e parassimpatico. Então quando eu tenho uma descarga adrenérgica, ou seja
uma estimulação do simpático, eu tenho liberação de noradrenalina e adrenalina e,
fisiologicamente, várias ações vão se manifestar. Nos olhos, por exemplo, eu tenho
midríase, dilatação da pupila e relaxamento da musculatura ciliar; no coração, ocorre o
aumento da frequência cardíaca e da força de contração, ou seja, eu tenho cronotropismo
positivo e inotropismo positivo; nos vasos e na musculatura esquelética, há dilatação,
enquanto que nos vasos da pele, mucosa e vísceras há constrição; brônquios ->
broncodilatação; fígado -> glicogenólise e gliconeogênese, que vai permitir maior
formação de glicose, força motriz para correr e outras coisas. Por outro lado, nós vemos
que o parassimpático tem ação na maioria dos órgãos que são opostas e tem essa função
de homeostasia; significa que quando eu tenho uma descarga simpática muito violenta,
eu tenho também liberação de acetilcolina, que tem o objetivo de balancear -----
parâmetros normais.
Então quando eu tenho uma descarga de parassimpático, com liberação de
acetilcolina, eu vou ter miose, redução da frequência cardíaca e da -----, que vai reduzir
o débito cardíaco e, consequentemente a pressão arterial. Existem alguns órgãos que as
ações são semelhantes, são sinérgicas, como é o caso das glândulas salivares. Tanto o
simpático quanto o parassimpático produzem aumento da frequência cardíaca. A grande
diferença vai ser a qualidade da secreção. Então, no simpático eu tenho uma secreção que
é densa, grossa, e no parassimpático uma secreção que é mais hídrica. No órgão sexual
masculino, o simpático é responsável pela ejaculação, enquanto o parassimpático, pela
ereção. A ereção é advinda de que? Vasodilatação, fluxo sanguíneo aumentado no corpo
cavernoso e consequentemente ereção. Só pra lembrar da inervação, basicamente
cadeia intermédia lateral vai ser as fibras simpáticas, enquanto que craniossacral são
fibras parassimpáticas, e isso vai implicar diretamente nos ----; então craniossacral ->
fibras parassimpáticas, toracolombar -> fibras simpáticas. Há uma diferença entre essas
fibras, a gente sabe que as fibras simpáticas, segmento que é pré-ganglionar, são fibras
curtas, enquanto que as fibras pós ganglionares são longas, consequentemente os
neurotransmissores chegam a órgãos mais longínquos. No parassimpático, nós temos o
inverso, fibras pré-ganglionares longas e fibras pós-ganglionares curtas (praticamente
dentro do efetor). Nós sabemos que o parassimpático, quando é estimulado, libera
acetilcolina. Essa Ach também está no gânglio, que pode ser nicotínico e vai responder
no órgão efetor com a liberação de mais Ach. Acetilcolina no coração faz efeito inotrópico
e cronotrópico negativo, que advém da estimulação de um receptor muscarínico, que
vocês sabem que são de 5 tipos, e nesse caso específico é o receptor M2. No caso do

65
simpático, nós vamos ter a --- pré-ganglionar, um receptor nicotínico que é estimulado
pela Ach, mas que ativa esse neurônio aqui pós-ganglionar e vai liberar a adrenalina que
vai agir nos receptores alfa e beta adrenérgicos.
Na junção neuromuscular ou placa motora, nós vamos ter também receptores que
são para Ach, e esse receptor, como sabemos, é o receptor nicotínico. Quando essa placa
motora é ativada, eu faço a contração muscular. Nós vimos que a noradrenalina é
armazenada em vesículas sinápticas, que nos neurônios são despolarizadas. Quando
chega um impulso nervoso, há despolarização da membrana do neurônio, abertura do
canal de cálcio, que é voltagem dependente; esse influxo de cálcio despolariza também a
vesícula e ela migra, se abrindo no processo chamado de exocitose, então a noradrenalina
cai na fenda sináptica; parte dessa noradrenalina vai ser recaptada por um transportador
neuronal, que é o NET, e vai sofrer ação de um enzima presente no neurônio, na
mitocôndria, que é a monoamina oxidase (MAO); parte dessa noradrenalina pode ativar
um receptor pré-sináptico, chamado de alfa 2 adrenérgico, esse receptor ativado pela nora
vai permitir que haja a inibição da formação de mais catecolaminas; então quando
agonistas desse receptor o estimulam, há uma redução de noradrenalina na fenda. Por
outro lado, nós vimos que a NA é sintetizada a partir da tirosina obtida da
dihidroxifenilalanina e sofre ação da tirosina hidroxilase que a transforma em dopa
descarboxilase. A dopa, por sua vez, se transforma em dopamina. E a dopamina é um
neurotransmissor, no caso, os neurônios dopaminérgicos, e aqui ela passa a ser um
precursor, através da dopamina-B-hidroxilase, que vai ser transformado em
noradrenalina. Na medula adrenal, essa noradrenalina sofre ação da N-etonalamina
metiltransferase ou feniletanolamina-N-metil-transferase, que vai transformá-la em
adrenalina. Todas as substâncias que tem esse grupamento catecol e uma amina são
chamadas catecolaminas. Então são catecolaminas endógenas: adrenalina, noradrenalina
e dopamina.
Normalmente drogas que interferem nesse eixo, interferem -----. Por outro lado
nós vimos que os receptores foram classificados como sendo do tipo alfa2 pré-sináptico
e alfa1 pós-sináptico, e achava-se inicialmente que esse alfa 1 existia apenas nos vasos,
fazendo vasoconstrição. Os receptores beta foram classificados em beta 1 e beta 2. Beta
1 com predominância no tecido cardíaco e beta 2 com predominância nos brônquios, e
mais recentemente o receptor b3, que é encontrado em maior quantidade no tecido
adiposo. Resposta de alguma pergunta: A condição do receptor alfa 2 é pré-sináptica e
anos mais tarde a gente viu que existem subtipos desse receptor (alfa 2a, 2b, 2c) e que
eles estão presentes às vezes em órgãos efetores, mas com a condição de controle local;
também tem ação vasoconstritora.
Nós vimos que toda essa cadeia é alvo terapêutico para drogas que tem ação anti
hipertensiva, entretanto o grande problema é a drasticidade da queda de noradrenalina.
Por muitos anos, achou-se que a noradrenalina era o principal responsável pelo humor e
isso foi reforçado já nos anos 60, quando foi sintetizada a reserpina, que depletava a
noradrenalina vesicular. O que tinha sido observado era que, inicialmente, a pressão
aumentava um pouco e ao longo da ---- eu tinha uma redução de noradrenalina, porque
hoje a gente sabe que ela bloqueia o transportador vesicular VMAT e ao mesmo
tempo ela afrouxa a ligação da ---- (cromodrelina??) e ela não exerce essa ação

66
somente na vesícula noradrenérgica, Resela exerce a mesma ação na vesícula
serotoninérgica e dopaminérgica, o que condiz com o efeito colateral apresentado:
depressão nervosa, com centenas de casos de suicídio.
Resposta a alguma pergunta que não deu pra entender: alguns autores referem-se
a um beta pré sináptico que seria estimulatório e que seria contra regulação ---. Essa é
uma teoria de muitos anos, mas nós não temos certeza. Por que não têm um agonista pra
ele? Tá certo? Mas existe essa hipótese de que existiria uma contra regulação no receptor
beta.
Resposta a alguma pergunta sobre COMT: Quem é a COMT, pessoal? Catecol-o-
metiltransferase. O que é que ela faz? Hidrolisa catecolaminas. A COMT se encontra no
fígado, a MAO (há dois tipos) também.
Nós vimos alguns tipos de interferência, vimos que podemos interferir no
mecanismo de captação neuronal (captação 1), assim como posso interferir na captação 2
que é extraneuronal.
Então o receptor alfa 2 pré sináptico pode ser inibido quando eu uso a clonidina,
que é um agonista desse receptor. Como a função dele é inibitória, inibe noradrenalina e
é uma droga utilizada no tratamento da hipertensão, quando a hipertensão é refratária ou
os pacientes estão acamados e estão com nível de glicose (?) muito elevado ou ainda na
síndrome de abstinência.
Pergunta: O goodman fala que a clonidina produz um aumento agudo na pressão arterial,
no caso seria só intravenosa? Inicialmente é. Você utiliza a clonidina e pode ter um
aumento de pressão por essa ação em alfa 2-a , mas o tratamento prolongado é para
diminuir pressão arterial. Não é intravenosa… (?) Veja só, as ações da maioria dos
agonistas, ------, por exemplo, adrenalina diminui pressão diastólica, mas aumenta
pressão sistólica, simplesmente por conta da afinidade de receptor. A adrenalina tem
maior afinidade pelo receptor beta2, que faz vasodilatação, mas eu encontro em beta1
também. De acordo com a dose empregada e a substância que vai ser utilizada, se o
fármaco não for específico, às vezes ele têm ação dual.
Bom, daí vcs vão ter q saber os receptores e onde eles se localizam. Ex: beta 1 –
coração; beta 2 – brônquios. Nestes eu ainda tenho M3 q é um receptor para acetilcolina.
Esse m3 aumenta produção de muco. Ainda temos alfa 1 que cuida da musculatura dos
vasos (vasoconstrição) e beta 2 (vasodilatação). O efeito vai ser de acordo com a dose.
Alfa 2 inibe a liberação de insulina e beta 2 aumenta essa liberação. Na musculatura
esquelética, o beta 2 é responsável pela glicogenólise.
Exemplos de agonistas beta 2: Albuterol, formoterol, salbutemol (?), vários "ol"
(ela fala muito rápido de propósito para a gente n aprender. Bruxa!). A diferença entre
eles é a duração do efeito. Efeito colateral: taquicardia de ordem reflexa.
A efedrina é usada para asma, mas é mais utilizada como descongestionante nasal.
Atletas não podem usar a efedrina pq aumentam metabólitos de catecolaminas o q
aumenta a performance.
Pergunta de andre (n da para ouvir).
Bom, pra tratar a asma crônica a gente sabe q tem aquelas bombinhas. Nela se
coloca farmacos misturados com anti-histamínicos para diminuir efeitos colaterais.

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Usa-se agonista beta 2 em mulheres q vao fazer cesarea pq provoca o relaxamento
do utero. Se o utero estiver contraído, isso pode levar ao parto normal.
Ela aponta no quadro e diz q tds esses são usados na asma.
Depois fala q farmacos derivados de anfetamina sao usados para tratar obesidade,
mas são perigosos pq inibem a captação da noradrenalina o q traz risco de infarto do
miocardio, principalmente se a dieta for muito restrita.
Pergunta de manu n deu para ouvir. Ela responde bem chata q quem vai prescrever
isso é o medico. Isso é terapeutica e n vai ser dado terapeutica aqui. Somente em outros
periodos vcs vao ver ai vcs perguntem ao prof la. Aqui é farmacologia basica.
Ela volta para o quadro e diz q n ta conseguindo ver os efeitos colaterais q tao no
slide, mas cita: aumento da pressão arterial, boca seca, palpitacao, nervosismo, dor de
cabeça, taquicardia, nausea e vômito (acho q continuou falando da nora).
Ela diz q nausea e vomito são efeitos q se ve em tudo, ate se beber muita água dá
nisso. Assim, se, na prova, o aluno responder esses efeitos ela n considera. Tem q escrever
outros mais especificos do farmaco.
Vamos falar agora de bloqueadores alfa e beta adrenergicos.
Ela cita fentolamina como bloqueador alfa (ta horrivel de ouvir os farmacos. Ela
fala o nome deles como galvao bueno narra futebol).
Feocromocitoma = tumor na medula adrenal q secreta adrenalina. Nesse tipo de paciente
mesmo em repouso ele tem batimento acelerado. Ainda, deve-se usar bloqueadores
adrenérgicos nele pq qq fato diferente da rotina dele pode levar a uma taquicardia.
O doxasozina inibe combate a pressão arterial pq, nos vasos, diminui o receptor
alfa 1 e deixa o beta 2 livre para se ligar a adrenalina, logo, há vasodilatação. Mas tem o
efeito colateral q é o edema de membro.
Quando há queda de pressão, há taquicardia de ordem reflexa, q resulta da
detectação pelos barorreceptores dessa queda q levam pelas vias aferentes essa
informação ao trato solitario que desencadeia a liberação de adrenalina pelas fibras
simpaticas para compensar a queda da pressão. Os pacientes q tinham hipertrofia benéfica
prostatica (promove a dificuldade de urinar pelo estreitamento da uretra) notaram melhora
do quadro após tomar doxasozima, provocando constrição da bexiga e seu consequente
esvaziamento. Vcs vão ver isso em uro.
Bom, entao os bloqueadores/antagonistas sao usados no feocromocitoma, na
hipertensão arterial, e na hipertrofia prostática arterial.
A hipotensão ortostática ocorre quando vc levanta rápido e tem uma leve tontura, isso se
dá pq o organismo n responde à mudança de posição de forma rápida, e isso é verificado
pela queda de pressão (pode ser causado pelo uso de um fármaco q abaixa a pressão ou
por motivos patológicos).
Hipotensão ortostática pode ser de origem medicamentosa, por drogas que fazem
queda de pressão arterial rápida, mas ela pode ser também indicativo de uma patologia,
como é o caso do Parkinson (que não é referente ao uso do antagonista). Central:
sonolência, dor de cabeça, ansiedade, depressão e vertigem. Os betabloqueadores, eles
foram sintetizados a partir?. Nos anos 60, não se tinha muita tecnologia, então o
farmacêutico pegava um composto sintetizado, a molécula e mudava os radicais daquela
molécula, fazendo séries de compostos. O farmacologista testava cada composto daquele.

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Hoje existem programas que sintetizam essas séries no computador e dizem “mais ou
menos” o efeito que vai dá. Eu escolho aquele que me agrada, e o farmacologista testa se
tem de fato o efeito.
Como não era assim antigamente, foi feito que: como a isoprenalina e o
isoproterenol eram agonista beta, que se achava que era seletivo de beta2 e não era.
Pegou-se as duas hidroxilas do radical catecol e trocou por cloro, assim originou a
dicloroisoprenalina ou dicloroisoproterenol. Percebeu-se que essa substancia não era
agonista completo do receptor, ou seja: não promovia efeito de 100% no receptor beta1 e
beta2. Ele promovia um efeito que era metade (50%). Na época, eles chamaram esse
efeito de: Atividade simpaticomimética intrínseca, o que nós hoje dizemos que é um
agonista parcial, ou seja, essa substância tem a propriedade de ativar e de bloquear o
mesmo receptor. Mas essa propriedade é vista como uma das propriedades quando
buscamos um novo antagonista Beta adrenérgico. Mas aí eu precisava de um bloqueio
completo, porque precisava tratar a hipertensão arterial, aí se tirou o cloro e modificou
essa estrutura botando mais anel de benzeno, derivando prometalol, que foi o primeiro
antagonista beta completa.
Pacientes que usaram o prometalol na época, apareceram com tumores, que eram
malignos, que foram referidos como efeitos colaterais da droga, inviabilizando o uso. À
indústria de novo modificou a estrutura química, formando o propranolol. O propranolol
é de longe, o bloqueador mais utilizado no mundo inteiro, e todo dia se acha uma
propriedade nova do propranolol que não se explicava alguns anos atrás. O propranolol
não tem seletividade. Bloqueia tanto os receptores do tipo beta1, como do tipo beta2
e isso causava um incômodo em dois tipos de pacientes, paciente hipertenso diabético
e paciente hipertenso asmático. Se bloqueamos beta2, sabemos que nos brônquios faz
broncodilatação, no paciente que é asmático ou já teve asma, e que os brônquios são mais
colabados, resultado é desencadear de uma crise de asma, então ele é contraindicado.
Assim se buscou drogas que fossem mais seletivas. Então mudando a estrutura, vamos
ter o atenolol, primeiro antagonista Beta adrenérgico seletivo, bloqueia apenas
beta1.
Então nesses anos que passaram, nós a princípio poderíamos usar atenolol no
paciente asmático, claro que hoje temos um arsenal de ferramentas para usar na
hipertensão, então propranolol deixou de ser a primeira linha, os betabloqueadores não
são mais a primeira linha no tratamento da hipertensão. Ao longo do tempo descobrimos
que o sistema renina-angiotensina-aldosterona quando ativado é extremamente deletério,
porque promove o remodelamento cardíaco, que vai levar muitas vezes numa sobrecarga
de pressão a uma insuficiência cardíaca congestiva. Hoje, praticamente a primeira linha
de tratamento é usar um inibidor de enzima de conversão para angiotensina,
como catoflil , linesoflil... ou um bloqueador de receptor de angiotensina, como
alosartana. Então todos esses aqui são os considerados de primeira geração, primeira e
segunda geração, mais tarde teremos outros. Carbedilol, ele tem a propriedade de
bloquear exclusivamente o receptor beta1 e o receptor alfa1, é utilizado na
hipertensão arterial.
Mas já nos anos 90, um grupo de pacientes que tinham insuficiência cardíaca
congestiva, foi tratado com propranolol, e se mostrou que nesse grupo ele tinha uma

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mortalidade menor. O problema é como ele pode ter mortalidade menor se ele baixa
o débito cardíaco e na insuficiência cardíaca congestiva a característica é baixo
debito cardíaco? O que não se sabia, que na insuficiência cardíaca
congestiva o organismo lança mão de mecanismos fisiológicos para poder contrapor
esse débito diminuído, fazendo estimulação do sistema renina-angiotensina-
aldosterona, que liberando renina (renina é potente vasoconstrictor e angiotensina
também), eu mantenho a pressão, e ao mesmo tempo estimulando o sistema nervoso
autônomo simpático, liberando mais noradrenalina e adrenalina, para fazer
cronotropismo e ionotropismo positivo e aumentar o débito. Sabemos que agonistas
muito tempo em contato com o receptor dessensibiliza, então eu vou ter níveis elevados
de catecolamina circulante, e esse efeito aí, basicamente não existe. Mas a
vasoconstricção está mantida, que piora o quadro do paciente.
Ai protecolol, como bloqueava o sistema nervoso autônomo, dava melhor em
pacientes que eram compensados. Mas eu precisava de drogas mais seletivas e o
carvedilol entrou, usada na insuficiência cardíaca congestiva (de terceira geração).
Primeira geração: Bloqueia beta1 e beta2. Segunda geração: bloqueia só beta1.
Terceira geração: beta1 e alfa1. Que a gente usa carvedilol. Ai apareceu o nebivolol,
isso tudo são tentativas da indústria de reduzir os efeitos colaterais. O nebivolol tem uma
característica diferente de todos, ele é beta1 seletivo e ele tem efeito vasodilatador,
diferente dos outros ele estimula a produção de ON, e se sabe que diabetes e
hipertensão dá disfunção endotelial, redução da produção de ON, então
consequentemente menos poder de dilatação do vaso, e maior a pressão arterial, então o
nebivolol cobre esse efeito, o que parece melhorar em muito a pressão arterial do
indivíduo, além de recuperar a função do endotélio.
(Glória falando para estudar pelo Golan e depois pegar outro livro para
aprofundar)
As propriedades que orientam esses bloqueadores: estabilizador de membrana
(quinidina like), quando há despolarizações contínuas, vamos ter encavalamento dos
potenciais de ação, fazendo arritmia de (???). Então se eu tenho a propriedade de
estabilizar essa membrana, eu vou aumentar o período refratário, consequentemente eu
vou diminuir essa arritmia. Esse efeito de estabilizador de membrana é uma
propriedade do Propranolol, os outros não tem, apenas o Pindolol. Por isso o
Propranolol é muito usado em taquicardia, paciente que tem sopro, insuficiência
mitral.
A outra propriedade é a seletividade, que o Beta-bloqueador propranolol não
tem: bloqueia beta1 e beta2, mas o Atenolol tem: só bloqueia beta1, o Carvedilol ja
nao tem: ele é beta1 e alfa1.
A atividade simpatomimética intrínseca que foi desprezada por muito tempo e que
hoje ela é muito aproveitada em termos posológicos. Pacientes que eu não sei como é que
ele vai responder, pelo quadro patológico, as cormobidade, então eu posso passar um
remédio que não bloqueia totalmente, só 50%.
Então, os betabloqueadores não seletivos, os mais usados, sem atividade
simpatomiméticas, isso significa que bloqueia 100% e beta 1 e 2, temos o
propranolol, sotalol, nadolol (???). A diferença deles é a farmacocinética, o

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propranolol ele tem um tempo de meia vida de 5 à 8h, ou seja, depois de 8h, 50% vai
ser eliminado, sofre efeito de metabolismo de primeira passagem hepática. Qualquer
substância que passa por metabolismo de primeira passagem a gente já pensa em duas
condições: o paciente que bebe e o paciente que tem insuficiência hepática. O paciente
com insuficiência hepática eu tenho que reduzir dose.E o paciente que bebe? Não depende
do grau do alcoolismo, depende do “beber no fim de semana/socialmente”. Isso significa
indução microssomal hepática, citocromo p450 ativado, aumenta as reações de
oxirredução, consequência disso: o paciente vai ter reajuste posológico, porque o que ta
na bula é para o paciente que tem o metabolismo normal. Vocês sabem que os infartos
são maiores do domingo para segunda e no fim do mês (salário não chega/não é
suficiente). A razão é simples: fim de semana muita gente deixa de tomar medicação.
Então esse paciente relata que esse medicamento não tem efeito. Se você não for um bom
observador você vai achar que realmente aquele paciente vai ta com os sintomas e que a
medicação não teve efeito. Mas na verdade foram os hábitos que ele não mudou.
Propranolol é outro problema na população masculina porque lá diz: disfunção sexual. Se
não esclarecer o indivíduo, ele vai simplesmente pegar a caixa e jogar fora. Tem que
esclarecer que essa disfunção sexual pode aparecer, mas depois de muito tempo de uso e
se for o caso, vamos trocar a classe do medicamento. Por outro lado, lembrem-se:
propranolol é de baixíssimo custo, nem todo mundo pode comprar outro.
No caso do fim do mês, a interrupção abrupta da medicação causa picos
hipertensão e às vezes infarto, pela upregulation do receptor. (Pergunta se isso acontece
apenas no propranolol). Resposta: Quanto mais lipossolúvel, mais isso vai acontecer.
(Porque causa disfunção sexual). Resposta: Porque ele vai bloquear beta1 e beta2, a
disfunção sexual. Porque simpático e parassimpático agem juntos, um faz ereção e o outro
ejaculação.
Timolol, hoje, até se acha que se tem um subtipo de receptor específico você
usa muito no tratamento do Glaucoma. Enquanto que o Nadolol ele permite que eu
tenha um tempo de meia vida maior, 25 horas. Quando eu administro o Nadolol, o
tempo de latência dele é maior que o propranolol. O tempo de latência é o tempo
entre o qual eu administro até ter o efeito, mas a duração de efeito vai ser um pouco
maior. O indivíduo ao invés de tomar 3 comprimidos ao dia, que ele pode esquecer, ele
fica mais protegido porque toma apenas 1, mas aí vai depender se ele é um acelerador
rápido ou não (p450 ativado).
(Pergunta). Atividade simpatomimética, que é o mesmo que ser agonista parcial.
Ou seja, bloqueio apenas de 50% do receptor. (Pergunta). Na verdade o Pindolol ele tem
atividade simpatomimética intrínseca, ou seja, ele bloqueia só 50%. Agora Propranolol e
Pindolol, ambos possuem a propriedade quinidina like, que é o estabilizante de
membrana, então a princípio pode ser utilizado nas arritmias cardíacas. Só que um 100%
e o outro 50%.
Pergunta: é meio estranho falar: [inaudível] ele é agonista parcial e ser
antagonista...
Resposta: Um agonista parcial é uma droga que bloqueia 50%, mas se você
aumentar muito essa dose pode ser que ele tenha uma ação agonista maior do que o efeito
bloqueador.

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Pergunta: eu posso o chamar de agonista parcial mas só que o fato dele ser
agonista [inaudível]... É porque, quando eu penso em antagonista, eu penso que ele está
bloqueando o receptor e agonista, estimulando o receptor. Então agonista parcial,
querendo ou não, está estimulando, mas, nesse caso, está bloqueando...
Resposta: atividade simpatomimética intrínseca (ASI) é exatamente isso. São
drogas que têm a propriedade de bloquear, mas ao mesmo tempo também de
estimular, só que a metade, 50%. Nós não achamos um termo mais adequado até
hoje, por isso continua sendo assim. O que se achava é que ele atua provavelmente em
locais diferentes no receptor.
Então, esses com ASI lhe dão aquela folga na posologia. Aí eu tenho o
alprenolol, oxprenolol, pindolol, penbutolol e carteolol. [inaudível] Bloqueador
específico de receptor beta1: Atenolol, betaxolol, metoprolol, bisoprolol e esmolol.
Muito usado o atenolol e o metoprolol.
Pergunta: Por que esses fármacos com ASI [inaudível]?
Resposta: porque pacientes que, a princípio, não poderiam usar pelo quadro dele...
Por exemplo: tem um paciente que foi asmático quando tinha 3 anos de idade, não teve
mais asma. Mas, para o pobre do paciente, menos maléfico seria usar um betabloqueador.
Eu tenho certeza que se eu der um betabloqueador 100%, ele pode apresentar um quadro
asmático, mas se eu não tenho certeza e se eu tiver ASI não vai acontecer nada em termo
do broncoespasmo. Então eu posso arriscar. Um exemplo... Podia ser uma insuficiência
cardíaca também. Porque, a princípio, o paciente com insuficiência cardíaca eu não devo
usar um betabloqueador, mas dependendo das comorbidades, eu preciso usar! E aí eu não
vou usar um completo, vou usar um que seja mais seletivo e que seja só 50%.
Pergunta: a senhora falou que os mais usados são atenolol e...?
O metoprolol que está na cadeia intermediária. Ele nem é tanto lipossolúvel nem
muito hidrossolúvel. Então é ou de escolha... Tem livros de farmacologia que são
baseados para o médico fazer a escolha “esse ou esse”, para o médico fazer a orientação,
a escolha entre esse e esse. E isso é o ideal pra vocês. Por quê? Para vocês não ficarem na
mão do propagandista. O nebivolol fiquei espantada que no brasil já estava usando.
Agora, por que é que está usando? Vocês sabem perfeitamente. Quando alguém diz assim:
“olha, o medicamento custa R$300, mas ligue para o 0800 que você vai ser cadastrado e
ele para você vai agora custar R$200”. Será que é pelos seus belos olhos e a sua bonita
voz? Não. Porque você está fazendo parte de um grupo. Um grupo que ele vai ver o que
vai acontecer. Se você morreu, se você não morreu, qual foi o efeito colateral... Foi o
médico tal que prescreveu então já vai naquele médico lá... Você tem 30 pacientes que
estão usando, exemplo, nebivolol... Estou fornecendo não é grátis, você está pagando só
80% do valor, mas ele está sendo grupo de estudo. Então depois de anos é que a gente vai
ver. E Brasil e África são os alvos dos laboratórios internacionais. Por quê? Miscigenação,
então a gente tem geneticamente uma heterogeneidade muito grande e isso é o principal.
A gente sabe, por exemplo, que hipertensão severa do negro propranolol não vai resolver
nada... Você vai usar outro grupo, são os [inaudível].
Então, o propranolol e o pindolol são aqueles que têm propriedade
estabilizante de membrana.
Consequências práticas do uso desse betabloqueador:

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Primeiro, a gente viu que reduz a frequência cardíaca, já que ele faz cronotropismo
negativo.
Depois, tem o efeito inotrópico negativo também, não é?
O efeito dromotrópico negativo, ou seja, reduz a condução, impulso.
Redução do débito cardíaco e do consumo de oxigênio. Essa característica é muito
importante em pacientes que têm angina do peito.
Pergunta: o que é efeito dromotrópico?
Resposta: reduz a condução do impulso no coração.
Essa característica de redução de débito e de consumo de oxigênio é muito
importante em pacientes com angina do peito. A característica da angina do peito é uma
dor lancinante de [inaudível] e ela é causada por um desequilíbrio entre a oferta e a
demanda de oxigênio. Na angina clássica, essa dor vai aparecer... Eu fiz um esforço,
quando eu faço qualquer esforço, aumento frequência cardíaca e aí o que é que vai
acontecer? Fluxo sanguíneo está reduzido. Por que é que o fluxo sanguíneo está
reduzido? Placas ateromatosas de gordura no vaso, no lúmen. Então, quando existe
uma demanda, o fluxo está reduzido, não chega às áreas do coração suficiente, eu
faço isquemia e a isquemia que é retratada pela dor. Então se eu diminuo o efeito
cronotrópico, eu reduzo o DC e o consumo, eu melhoro a condição do indivíduo.
Propranolol pode ser utilizado na profilaxia da angina do peito, só que uma vez
instalada a angina só tem um jeito: vasodilatador coronariano, e rápido!
Nitroglicerina debaixo da língua ou [inaudível] vasodilatador para melhorar a condição
do indivíduo.
Bom, além disso, reduz a secreção de insulina.
Reduz a mobilização de ácidos graxos. Esses fatores levam a aumento de peso
causado pelo propranolol como efeito colateral.
Uso clínico: na hipertensão arterial, nas arritmias cardíacas, distúrbios de
ansiedade causada pelo estresse, tremores, por exemplo: vou apresentar um trabalho para
um público de 500 indivíduos, tem gente que tem pânico, só de saber que ele vai falar em
público as catecolaminas vão lá pra cima, taquicardia violenta, a boca seca, não consegue
deglutir a saliva, não consegue nem falar, treme feito uma vara verde. Propranolol
resolveu o problema. Porque tem propriedade ansiolítica e ele diminui a presença de
catecolamina no receptor, bloqueia. Então diminui toda essa sintomatologia. Agora, posso
usar propranolol por minha conta, como muita gente faz? Não, por uma razão muito
simples: você pode ter um bloqueio atrioventricular e nem sabe, pode ter uma parada
cardíaca. Então, uso com autorização de um cardiologista, tem que fazer
eletrocardiograma antes.
Infarto agudo do miocárdio, enxaqueca, ela é profilática também, enxaqueca é
diferente de dor de cabeça, tem sinais prodrômicos, é resultante de uma isquemia, depois
de uma vasodilatação intensa e que dá a dor lancinante. No glaucoma, eu prefiro o
timolol. Na angina do peito, no hipertireoidismo está associado à liberação aumentada de
catecolaminas que vai dá uma taquicardia galopante e no feocromocitoma associado a um
antagonista alfa que é [inaudível].
Pergunta: pode repetir por que usa o propranolol na angina do peito?

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Resposta: Propranolol diminui o consumo de oxigênio, diminui
cronotropismo. Que é que eu tenho na angina do peito? Desequilíbrio entre a oferta e a
demanda de oxigênio no esforço físico. Toda vez que eu faço esforço físico eu tenho
inotropismo e cronotropismo positivo. Aumento muito a frequência, a não ser que eu seja
atleta. O atleta tem frequência baixa, ajustes da pressão arterial. Como ele diminui o
cronotropismo, diminui o débito, diminui a demanda de oxigênio, então ele melhora
ou não desencadeia a crise anginosa, como profilático. Mas, na hora que você tem a
crise anginosa, você tem que ter um potente vasodilatador, porque a angina é originária
da isquemia transitória.
Pergunta: a angina seria anterior à isquemia?
Resposta: a angina é posterior à isquemia. Fez o esforço, não conseguiu oxigênio
nem fluxo sanguíneo adequado e aí o coração apresenta áreas isquêmicas
temporárias, transitórias. Consequência disso: a dor. Ai você faz vasodilatação e
melhora o fluxo de sangue que chega para o coração como um todo.
Efeitos colaterais: depressão, nível central, assim como insônia e pesadelos,
muito causada no início do uso do propranolol se atribui a isso aos efeitos nos receptores
centrais. Astenia, falta de vontade de fazer qualquer coisa, fadiga, cansaço; disfunção
sexual masculina; pode ocorrer bradicardia exagerada, e a bradicardia é considerada
exagerada quando ela é menor do que 50 bpm e pode vir a ocasionar parada cardíaca por
bloqueio atrioventricular. Causa vasoconstrição periférica, bloqueia beta2, e
broncoespasmo. Um efeito colateral que os cardiologistas esquecem muitas vezes:
intolerância à glicose, aumento de triglicerídeos e redução de HDL.
O que é uma intolerância a glicose? Você não é diabético, mas seus níveis sobem
muito, você pode se tornar um paciente diabético.
Contra Indicações: distúrbios de condução do nó atrioventricular; DPOC-
doenças obstrutivas crônicas das vias aéreas e o diabetes insulinodependente é uma
contraindicação relativa, porque no diabético tipo 1, que depende de insulina, ele
conta calorias para fazer a injeção de insulina que ele mesmo se injeta, muitas vezes
essa contagem errada leva a uma hipoglicemia. Indivíduo diabético sabe que ele está
hiperglicêmico porque ele apresenta sudorese e taquicardia. O que é que o
propranolol faz? Bloqueia a taquicardia. Então ele não vai perceber a hipoglicemia,
mascara os sintomas de hipoglicemia, por isso que ele é contraindicado.

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8 – SISTEMA PARASSIMPÁTICO E FÁRMACOS COLINÉRGICOS

Parassimpaticomimético: Mimético, a gente já sabe que é imitar. Então, mimetiza


a ação do parassimpático. O parassimpático tem como principal neurotransmissor a
acetilcolina. Logo, drogas que imitam a ação do parassimpático são chamadas de
colinérgicos ou ainda colinomiméticos.
Nós já sabemos que a acetilcolina é também um sistema tônico similar à
adrenalina. Ou seja, ela é liberada em pequenas quantidades o tempo inteiro. E que essa
acetilcolina é também armazenada nas vesículas sinápticas. A acetilcolina é originada da
colina mais a acetil-coenzima A, que sofre a ação de uma enzima que é a CAT (colina
acetil transferase) e vai transformá-la em acetilcolina.
Então, a exocitose da acetilcolina é similar a da noradrenalina, temos um influxo
de cálcio, o canal é voltagem dependente, o cálcio despolariza a membrana pré-sináptica
do neurônio (membrana neuronal, desculpe), também favorece a abertura dessas vesículas
no espaço que é a fenda sináptica. Essa acetilcolina na fenda vai sofrer a ação de uma
enzima, não é? Acetilcolinesterase. Essa acetilcolinesterase transforma, hidrolisa, a
acetilcolina em colina mais ácido acético ou acetado. A colina que se encontra na fenda
vai ser recaptada por um transporte e ao ser recaptada, ela de novo se associa a acetil
coenzima-A, por interferência da colina acetil transferase formando a acetilcolina. Esse
processo se chama síntese de novo. Então, a acetilcolina quando cai nesse espaço (a
fenda) é em parte captada, mas parte vai combinar-se aos receptores muscarínicos e
nicotínicos.
O receptor muscarínico, a gente sabe que tem cinco subtipos até então: M1, M2 e
M3 sinápticos; M4 e M5 centrais. Os nicotínicos são de dois tipos: os encontrados na
junção neuromuscular ou placa motora, Nm; e os centrais Nn. Quando a acetilcolina
combina-se com os receptores, nos dá uma série de efeitos fisiológicos.

Local Ação Receptores


Glândulas Aumenta a secreção M3
salivares
Olho Miose
Coração Ionotropismo e cronotropismo negativos. M2 -que tem uma
Consequência disso, reduz a pressão condição pré-sináptica.
arterial Então desacelera
Trato gastro Contrai a musculatura, aumenta o M1 e M3
intestinal peristaltismo, relaxa os esfíncteres e aí
temos esvaziamento
Bexiga Semelhante ao que acontece no TGI M3
Glândulas Aumenta a sudorese M3
sudoríparas

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Glândulas Aumenta a secreção M3
lacrimais
Brônquios Broncoconstrição e aumento da produção M3
de muco
Nervo óculo- Miose Receptor nicotínico
motor

Então, sabendo essas funções fisiológicas (colocadas na tabela), eu já sei que todas
as drogas que são chamadas de colinérgicas vão produzir esses mesmos efeitos. A grande
pergunta é “Por que eu preciso de uma substância, um fármaco, uma droga que tenha ação
similar a da acetilcolina?”
Aluno pergunta: Para desacelerar o coração?
-Veja só, quando o coração está acelerado a função é adrenérgica, né. E o receptor
é B2. Se você aumenta o estímulo parassimpático na tentativa de reverter essa situação,
o simpático tenta equilibrar aumento ainda mais. Por isso, você tem que contra-atacar no
mesmo receptor. Então, se o indivíduo é hipertenso, você deve bloquear o receptor
adrenérgico e não usar um colinérgico. Apesar de, fisiologicamente, a acetilcolina ser um
antagônico da adrenalina, a estimulação da acetilcolina nessa situação, aumenta a
produção de catecolaminas pelo SNA simpático. Então, não adianta, você vai matar esse
indivíduo. Na hipertensão, você bloqueia o receptor para nora e adrenalina.
Aluno: Para ajudar na situação de intestino preso?
-Você acha que sim? Então vamos ver em qual condição. Eu posso estar com o
intestino preso porque comi muita goiaba, né. Eu faço uma lavagem gástrica e aí resolvo
o problema. A condição patológica em que se utiliza os colinérgicos é na atonia intestinal,
mas é na atonia cuja falta de motilidade não se deve a presença de um tumor por exemplo,
ou seja, onde não há uma obstrução mecânica. Um exemplo clássico é o uso no pós-
anestesia. Os anestésicos gerais favorecem a redução da motilidade do TGI, até porque
muitos eu utilizo medicação pré-anestésica tipo anticolinérgico com a finalidade de
reduzir a motilidade gástrica, náuseas e vômito. Então, eu posso usar o colinérgico no
paciente que não recupera a motilidade após a cirurgia. Ou ainda, no paciente que teve
secção de medula por conta de um acidente. As fibras do TGI são de prevalência
colinérgica, as da bexiga também.
Aluno: Também pode usar os colinérgicos na miastenia gravis?
-Sim. Na miastenia gravis, há a destruição dos receptores colinérgicos. É uma
doença de difícil detecção. Por isso, muitas vezes ela é tratada tardiamente. Muitas vezes,
se faz o tratamento cirúrgico, que é a retirada do timo, que produz os anticorpos. Ou ainda,
pode-se usar corticóides, são imunossupressores em elevada quantidade, porém há efeitos
colaterais. Na miastenia gravis, como há redução do número de receptores,
principalmente ao nível da junção neuromuscular ou placa motora, há diminuição da
contração muscular, que é feita pelo receptor nicotínico.
Aluno: Se eu usar um colinérgico no caso da miastenia gravis, o simpático não vai
responder aumentando sua atividade para contrapor esse aumento?

76
Não. Porque o parassimpático aí está comprometido, a função dele está comprometida,
está baixa, o que está predominando é o simpático. E as fibras que inervam o TGI são
parassimpáticas em sua maioria.
A pergunta agora é “Eu devo usar a acetilcolina no tratamento da miastenia
gravis?”
O tratamento para a miastenia gravis é aumentar a concentração da acetilcolina
para alcançar o maior número possível de receptores, mesmo aqueles que estão se
internalizando. Porém, não se utiliza a própria acetilcolina, porque ela tem uma ação curta
devido a ação de duas enzimas: colinesterase (ou verdadeira , a nível plasmático) e a
bultirilcolinesterase. Então, a ação é fugaz. Isso significa que devido ao efeito de curta
duração, seria necessário a administração da droga em intervalos muito curtos. Vai ter
efeitos colaterais? Sim, em cima dos receptores muscarínicos.
Às vezes o paciente relata cólica, mas só no Trato Gastrointestinal.
[PERGUNTA] Resposta: Muscarínicos. M2 é coração. [Pergunta]. O M5 seria
onde? Resposta: Central. O M5 e o M4 são centrais.
As drogas colinérgicas podem ser divididas em tipos. Os colinérgicos diretos vão
agir nos receptores, como a acetilcolina (Ésteres da colina). Quando eu vi que a
acetilcolina tinha uma ação muito eficaz, eu tentei estabilizar a molécula fazendo com
que ela tivesse uma ação mais duradoura, e foi sintetizada então a metacolina. A
metacolina é mais resistente a acetilcolinesterase, mesmo assim, a duração de efeito
ainda é pouca. Foi sintetizado, então, cabamilcolina ou carbacol, e ainda o betanecol
que são mais usados na atonia da bexiga (vesical) e atonia intestinal.
Dentro dos colinérgicos, nós vamos ter ainda a manitamuscaris que nos deu o
alcaloide que é a muscarina, responsável pelo nome receptores muscarínicos, e outro
é a nicotina, responsável pelo nome receptores nicotínicos. Ainda tenho o Pilocarpus
jaborandi ou pilocarpina.
Coutinho relatou num congresso em Paris que pegou o extrato de Pilocarpus
jaborandi e colocou no olho de um coelho, observando miose. Nos anos 1970 não tinha
mais Pilocarpus jaborandi aqui, ai os americanos levaram pra estudo (tiraram da onde se
não tinha mais?) e desenvolveram o colírio que deixava todo mundo cego por 2/3 dias
quando ia ao oftalmologista.
Pilocarpina é utilizada como miótico, com restrição, geralmente em algumas
cirurgias que tem uma rápida reação, mas não é mais utilizada no glaucoma, na
presença de -????-, porque se observou que ao longo do uso ela pode causar
opacidade.
Os colinérgicos diretos vão agir diretamente no receptor. Os indiretos são aqueles
que vão inibir a acetilcolinesterase, aumentando o nível de acetilcolina que vai agir
diretamente nos receptores, o que prolonga a duração do efeito.
Entre os colinérgicos diretos, o mais usado hoje em dia é o betanecol. O carbacol tem
um -????-. Por outro lado, a metacolina é usada para o diagnóstico de
desautonomias e broncoreatividade, no entanto, o profissional tem que saber
manejar muito bem para não induzir uma crise de broncoespasmo (restrição ao
uso).

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[Pergunta] O que é uma desautonomia? Resposta: A perda da função autonômica,
desbalanço. O baroreceptor se contrapõe a alteração de pressão arterial, em um indivíduo
com desautonomia não ocorre essa regulação.
Os colinérgicos indiretos: fisostigmina, piridostigmina, edrofônio,
neostigmina, demecário, rivastigmina, domepezina, domepezil, ecotiofato.
A diferença entre eles vai da ligação com a acetilcolinesterase. Quando eu tenho a
carbanilação no sítio enzimático, essa ligação é considerada de curta duração, mas em
alguns pacientes, como os que têm miastenia, essa ligação pode durar 60 horas para a
regeneração da enzima. Consequentemente, eu vou ter uma maior duração desse efeito
colinérgico (depois ela fala anticolinérgico). A posologia vai se adequar ao tempo de
regeneração enzimática.
A enzima pode sofrer carbanilação se for derivada de um carbamato, ou
fosforilação se for derivada de organofosforado. Quando é derivado de carbamato, o
grupo reativo é o carbamil,
que vai se ligar com pontes de hidrogênio, que são interações fracas.
Ligações fracas são aquelas que são facilmente clivadas, entretanto, quando eu
tenho uma fosforilação da enzima, eu vou ter a formação de ligações covalentes que são
difíceis de quebrar e pode durar até 14 dias. Com 14 dias a enzima já morreu, envelheceu,
então mesmo que ela seja regenerada, ela não terá o mesmo efeito sobre a
acetilcolinesterase.
Essas drogas que tem ação covalente sobre a acetilcolinesterase são
consideradas colinérgicos indiretos irreversíveis.
Então o padrão para diferenciar também é farmacocinético, a duração de efeito é
diferente.
O edrofônio é usado ainda para a confirmação do prognóstico da miastenia gravis.
A miastenia é caracterizada pela ptose palpebral. Ou seja, a musculatura da face não tem
tônus. Só que nem sempre a ptose é evidente, muitas vezes o indivíduo tem a pálpebra
normal durante o dia e só apresenta ptose no fim da tarde ou em situações de estresse.
Geralmente, o médico faz um teste que consiste em o indivíduo olhar para baixo enquanto
levanta-se a sua pálpebra. No indivíduo com a miastenia, a forma como a pálpebra vira e
o olho se move é diferenciada, sendo exagerada em relação ao indivíduo normal.
Outro teste de força muscular. Com 5 minutos depois que você utiliza o edrofônio,
o indivíduo não relata de novo cansaço. Você vai repetir o edrofônio e vai antagonizar a
Ach, não é? O edrofônio não causou aumento de Ach? Então, pra que eu evite
interferência no exame, eu vou bloquear receptores para Ach com atropina e repito a dose
de edrofônio. Se o indivíduo relatar novamente aumento de força, eu tenho quase certeza
que o indivíduo tem miastenia gravis.
[Alguém diz que não entendeu o procedimento]
Então, na miastenia eu tenho o que? Redução da resposta muscular, não é isso? O
que eu faço para ver se o paciente é miastênico ou não? Injeto edrofônio. Ele tem curta
duração de efeito porque a ligação com a AchE é fraca e é revertida com 5 min. Então,
quando eu injeto lá o edrofônio, eu tenho aumento de Ach. Faço então o teste de força e
ele vai relatar melhora. Eu posso ficar na dúvida: será que é mesmo ou foi coincidência?
Então, eu repito a dose, mas para repetir a dose eu vou bloquear os receptores

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muscarínicos, fazendo bloqueio com atropina, que é um anticolinérgico. Então, a resposta
que eu vou ter é só de origem nicotínica. Faço de novo o edrofônio, melhora a força
muscular, 70% o paciente é realmente miastênico. Agora esse resultado vai se juntar com
os outros resultados clínicos.
E tem os testes bioquímicos, às vezes ele é completamente normal. Todas as
dosagens são normais e o indivíduo tem perda de força muscular. No passado, achava-se
que o filho desse indivíduo também poderia ser miastênico, mas hoje em dia já se
descartou essa probabilidade de genética envolvida. A miastenia pode ser, inclusive,
adquirida pelo uso de alguns medicamentos.
[Japa pergunta alguma coisa sobre acetilcolinesterase na fenda sináptica, mas tá muito
abafado]
Na fenda sináptica, não. Ela é mais a nível plasmático e a BuchE degrada qualquer
substância que tenha a função éster (-C=O). Inclusive, os anestésicos locais derivados de
(?) a BuchE hidrolisa. A AchE só hidrolisa a Ach, por isso ela é chamada de colinesterase
verdadeira.
Bom, e a neostigmina? A neostigmina e a piridostigmina tem uma duração
de efeito maior, por isso são utilizadas no tratamento ambulatorial. Lembre-se que
isso é tratamento paliativo, a gente ainda não tem cura. Mesmo no paciente com
retirada de timo, não teve uma melhora ainda no tempo de vida.
E a rivastigmina e o donepezil? São utilizados no tratamento do mal de
Alzheimer, quando a gente descobriu que a Ach também era encontrada (?). Mas
tem efeitos colaterais? Tem, como tudo, né?
[Professora, então entre fisostigmina e o donepezil é que ela ultrapassa a
barreira hematoencefálica?] Sim, ultrapassa BHE. O efeito é um pouco mais
duradouro, mas o grande diferencial é que ultrapassa a BHE.
Esses todos de uso clínico são indiretos reversíveis. E os irreversíveis? Sarin,
Soman e Tabun. Pra aprender você diz assim: SARIN SOMAN TABUN! (Ganhou de
Fernandinho com esse bizu. Fernandinho perdeu feio p ela!) Por quê? Pequenas mg do
Sarin se colocadas na atmosfera pode matar muita gente. O Sarin foi o gás usado no Iraque
alguns anos atrás. O Sarin, como o Soman e o Tabun, foram criados no projeto Guerra
nas Estrelas pelos americanos com função de guerra química. Onde colocados, a
população é dizimada e os prédios preservados.
[Pergunta sobre o Antraz] Antraz já é microorganismo, é arma biológica.
Então, a ligação é forte. A enzima tem dois sítios um aniônico e um catiônico e o
que o faz o fósforo? Ele se liga. Esses organofosforados, fazendo fosforilação da enzima.
Consequentemente, quando essa ligação forte covalente consegue ser quebrada a enzima
já está envelhecida, toda enzima tem uma duração de tempo. Então, ela é regenerada mas
não consegue agir sob a Ach, não consegue ser hidrolisada.
Resultado: indivíduo intoxicado com qualquer desses gases, o que vai
acontecer?Coração: bradicardia, queda de pressão, pulso inaudível, broncoconstrição
fatal. Alguns anos atrás, colocaram Sarin no ventilador do metrô do Japão e milhares de
pessoas foram contaminadas. Quem estava mais perto, morreu na hora. Aqueles que
sobreviveram tiveram complicações graves.

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Agora, logicamente vocês sabem que na exposição a isso, antes da parada (...) eu vou ter
fasciculações e tremores que se assemelham à tetania. O que acontece com uma barata
quando eu coloco nela um carbamato (Baigon): ela sai correndo, movimentos
deambulatórios, porque é extremamente lipossolúvel. Consequência disso: penetração na
pele direta. Ação central. Mas ela corre para você, vira o casco e começa a se debater
(função neuromuscular) e se estica. Depois, sai uma secreção que é micção e defecação
involuntárias. Não se iludam, porque no homem acontece a mesma coisa.
Por que a gente fala tantos desses inseticidas? Porque na região canavieira é
comum ver uma pessoa com inseticida nas costas e pulverizando a plantação, muitas
vezes sem proteção. O que vai acontecer? Absorção pela pele. Muitas vezes os sintomas
clássicos são: eu me exponho e sinto logo dificuldade respiratória. Mas à medida que eu
faço isso todo dia, esses sintomas muitas vezes passam desapercebidos. Quando chegam
no hospital, são convulsões, vertigens, relatando confusão mental. Qual a dosagem que
deve ser feita? De colinesterases.
Essa região é monitorada pelo ACEM(?), monitoram os níveis de colinesterases
dos indivíduos expostos. Todo mundo tava pedindo por causa da dengue os carros
fumaceiros. Eu não sei por que a prefeitura nunca explicou que é tóxico. Então, vai agir
no mosquito igual age na gente [fala do perigo de dedetização sem cheiro].
Evidentemente, não tão violentos quanto Sarin, Soman e Tabun, mas pode ocorrer
intoxicação. E qual a característica de intoxicação aguda?
[Pergunta se quando você fica exposto todo dia não pode ocorrer downregulation]
Não no receptor muscarínio. Downregulation é em receptor adrenérgico em contato com
agonista.
[Júlio pergunta algo que não entendi] Você não sente nada porque não é asmático. Se
você for asmático, pode ter crise de asma com inseticida em casa.
(Pergunta): Os irreversíveis são Soman, Sarin e Tabun. Os reversíveis são o que?
(Resposta): Carbamatos. Tem uso clínico.
Tratamento dessa exacerbação colinérgica por anticolinesterásicos:
anticolinérgicos. Eles são fármacos que bloqueiam os receptores para Ach. Relembrando:
anticolinérgicos são os antagonistas; anticolinesterásicos são os colinérgicos indiretos,
certo? Cuidado com os nomes. Anticolinesterásicos não bloqueia, inibe a
acetilcolinesterase, não é a Ach. Anticolinérgico bloqueia os receptores para acetilcolina.
O chumbinho, aldicarb, é uma droga colinérgica indireta. Os efeitos da sua intoxicação
são os da exacerbação colinérgica. Agora, o chumbinho é o temitec(?) da Bayer, que foi
usado no combate de pragas. O pessoal começou a misturar com o que se chama de falso
chumbinho, por exemplo, anticoagulante, vidro moído, o que é mais grave quando o
indivíduo ingere para se suicidar, porque você não tem que combater só a intoxicação por
aldicarb, mas tudo isso que tava na mistura. Qual seria o tratamento que você faria?
Carvão ativado, mas depende do tempo, porque ele só resolve de 45'-2h, depois disso não
resolve mais nada. Atropina, antagonista colinérgico. Anticonvulsivante se o paciente
apresentar convulsão. Ansiolítico se ele tiver muito nervoso, ansioso, com variação de
humor muito grande.
Então o tratamento além da atropina é sintomático, dependendo da severidade da
intoxicação. Se o indivíduo se contamina com Sarin, o tratamento tem que ser diferente,

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pois a ligação é forte, podendo durar até 14 dias. Pode usar atropina, mas a enzima
continua bloqueada e a Ach continua aumentada, o que favorece a competição pelo
receptor. A Ach desloca a Atropina e vice-versa. Então tem que usar o que se chama
de regenerador enzimático. Nós temos um grupo que são as oximas, dentre elas, a
mais usada é a pralidoxima. Ele quebra a ligação fósforo do organofosforado, no caso
o Sarin, e faz uma ligação de pontes de hidrogênio, fraca, então ele regenera essa enzima,
possuindo ação rápida, mas são difíceis de ser encontrados. Foram sintetizados no projeto
guerra nas estrelas, funcionando como antídotos, para que, ao usar Sarin, Soman e Tabun,
o soldado americano não viesse a óbito. Eles tomavam antes da exposição, fazendo com
que a enzima já fosse ocupada. O problema mais sério desse assunto são as denominações.
Colinérgicos, anticolinérgicos e anticolinesterásicos. Cuidado pra não confundir os dois
últimos. Lembrem sempre: o anticolinesterásico é um é um colinérgico indireto. Dito isso,
nós podemos dizer que os antagonistas, ou anticolinérgicos, são antagonistas dos
receptores colinérgicos. Nós vamos ter os naturais: atropina, escopolamina
(conhecido como iguassina), homatropina. Atropina bloqueia todos os receptores
muscarínicos, seu efeito principal é midríase, ela vem da Atropa Beladona, uma planta
que era usada para causar midríase. Olhos grandes e cegos, porque você faz midríase e
perde o foco. Ela é muito é usada no exame de fundo de olho, mas era usada mais
antigamente porque o seu efeito é prolongado, causa visão borrada, fotofobia, ciclopergia
(parada do movimento ocular)
Atropina: Diminui a secreção de lágrima, causa impressão de areia no olho
(secura). Efeito colateral importante: aumento de pressão intraocular. No oftalmologista,
a primeira coisa que faz antes de fazer midríase é a tonometria (medir a pressão ocular).
Se ele tiver pressão intraocular alta e fizer midríase, causa glaucoma.
Problema da atropina: tempo de meia vida de 72hrs (longo).
O colírio para fazer exame de fundo de olho (ciclopentolato) tem tempo de meia
vida de 5 a 8 horas.
PERGUNTA: Então hoje em dia atropina não é mais usada para dilatar a pupila?
- Não deve pela duração do efeito. Mas a atropina é usada em outra condição: cólica,
diarreia (Atroveran)
Escopolamina: nome comercial é buscopan. Usado para cólicas, porque bloqueia
receptor de Ach. Ach faz contratura da musculatura lisa e o buscopan relaxa. Efeito
colateral: fotofobia, diminuição da salivação (sialosquiese).
Benzexol ou benztropina. Uso: anticolinérgico, então, usa para Parkinson. É um
coadjuvante terapêutico, porque no Parkinson existe diminuição de dopamina com
exacerbação colinérgica. Então associa a levodopa a um anticolinérgico.
Escopolamina e atropina também podem ser usadas na cinetose (enjoo do
movimento).
Muitas vezes fazemos endoscopia utilizando escopolamina, porque diminui o
enjoo e as náuseas, mas uma característica cardíaca central é que produz a ...nesia (essa
parte não dá pra entender no áudio). Enquanto que a atropina produz delírio,
chamado de delírio atropínico, em doses maiores.

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Intoxicação atropínica: sintomas são delírio atropínico, boca seca, bradicardia,
constipação, temperatura alta (hipertermia). Tratamento: fisostigmina, porque atravessa a
barreira hematoencefálica.
Resposta a alguma pergunta: a intoxicação por anticolinérgico eu posso tratar com
um anticolinesterásico. Porque eu não usei o colinérgico direto? A ação é mais lenta.

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9. BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES

Começando com esse exemplo que poderia ocorrer para vcs,para entender o
intuito da aula e atuação desses fármacos(ela não fala exatamente assim)...então vamos
supor que ocorreu um acidente de carro(umas das principais causas de morte sem ser
relacionada a doenças) teve várias fraturas expostas, foi levado para a emergência, lá na
emergência o ortopedista decide fazer uma cirurgia de (?), e nesse caso o paciente vai
precisar ser entubado rapidamente. Então qual é o bloqueador muscular que eu vou
escolher para entubar esse paciente? Porque para fazer intubação endotraqueal,
precisamos fazer o quê com a musculatura desse paciente? relaxa-la, precisamos paralisá-
la. Então teremos que aplicar um dos bloqueadores neuromusculares que vamos ver na
aula de hoje.
Agora e se esse homem tiver sofrido também queimadura antes do acidente, será
que vai mudar também minha escolha? Será que a primeira opção que eu tenho vai ser
alterada? então, a gente vai ver ao longo dessa aula...
E, assim, antes de começar a aula é bom deixar claro que se tem aqueles relaxantes
musculares popularmente conhecidos que não fazem parte desse grupo (dorflex...).O
grupo de neurobloqueadores musculares não são aqueles popularmente conhecidos como
relaxantes musculares.
Os bloqueadores neuromusculares que veremos nessa aula tem uma uma
aplicação bem específica, qual o principal uso clínico deles? Intubação endotraqueal e
cirurgias. Então, eles são muito utilizados em cirurgias como a gente vai ver, intubação
endotraqueal para manter a ventilação mecânica quando em UTI,por exemplo. Enquanto
os espasmolíticos(outro grupo que não vamos ver hj),também servem como relaxantes
musculares, entram nesse grupo ai de dorflex...(mais utilizados para
dores,mialgias,espasticidades...)
Mas qual a principal diferença se os 2 são considerados relaxantes musculares, ou
seja, vão atuar reduzindo a atividade muscular? Os bloqueadores neuromusculares
atuam ali no local, ou seja, atuam na placa motora(junção neuromuscular),tendo,
portanto, ação periférica. Enquanto que os espasmolíticos apresentam uma atuação,
geralmente no sistema nervoso central. Então eles vão atravessar a barreira
hematoencefálica e vão atuar ali nos neurônios pré-ganglionares, antes de chegar na
placa motora. Enquanto esses bloqueadores neuromusculares vão atuar localmente lá na
placa motora.
Então(retificando o que ela já disse, pelo slide) utilizados como relaxantes
cirúrgicos, qualquer tipo de cirurgia intracavitária nós usamos esses
neurobloqueadores,qualquer cirurgia ortopédica,tá? sempre usamos esses bloqueadores
em coadjuvancia com os anestésicos. Intubação traqueal, controle de ventilação em UTI
e tratamento de convulsões.Esse tratamento eu coloquei por último não foi por acaso, é
que esse uso para tratar convulsões é mais raro, geralmente usado quando o paciente não
responde a primeira linha de tratamento para convulsão.(são os próprios
anticonvulsivantes ou mesmo os espasmolíticos).
Então como eu falei, como eles não atravessam a barreira hematoencefálica,por
propriedades que eu vou explicar mais adiante na estrutura química deles, para eles não

83
atravessarem a barreira eles são mais oq? polar ou apolar? polar. Então isso dificulta a
passagem pela barreira, logo, os fármacos não atravessam a barreira hematoencefálica,
não tendo atuação no sistema nervoso central. Consequentemente, eles não vão ter
aqueles efeitos de causar a perda de consciência, analgesia, portanto, eles não substituem
a utilização de anestésicos durante a cirurgia. Eles são usados concomitantemente. Mas
nem em altas doses eles são capazes de causar analgesia, perda de consciência ou
excitação.
Relembrando aqui a parte de fisiologia da placa motora, como é que ocorre essa
transmissão neuromuscular? Para ocorrer a contração de qualquer músculo, como é que
é o processo? Temos um neurônio pré-ganglionar que chega aqui na placa motora(ela
desenhando no quadro) esse neurônio pré-ganglionar geralmente é colinérgico. Então,
para ele liberar essas vesículas de acetilcolina na fenda é preciso que ocorra a
despolarização. Logo, precisa ocorrer um potencial de ação( dependente dos íons
Na+,Ca+...) que vai culminar com a liberação dessas vesículas de ACh, e essa ACh
liberada vai interagir com os receptores na placa motora.Então esses receptores
nicotínicos, quando a ACh se ligar, funcionam como um canal de Na+. Então quando
Duas moléculas de ACh se ligam, ocorre uma mudança na conformação desse receptor,
ele vai abrir, vai ter influxo de Na+,saída de potássio,e ai vai ter a despolarização na placa
motora. E ai vai ter o Ca++ que vai ser liberado do retículo sarcoplasmático, todo o
processo dele se ligar a actina e miosina e contração muscular.
Então o fármaco que eu vou usar para bloquear o músculo vai ter como alvo o
receptor nicotínico. Tá? Esses neurobloqueadores costumam ser muitos específicos, na
maior parte das vezes, seletivos, porque o receptor nicotínico da placa motora,ele é bem
característico,ele é um pentâmero(5 subunidades,2 alfa,uma beta,uma gama ou epsilon e
uma delta)- na realidade, o que você precisa saber é que a conformação do receptor
nicotínico da placa motora é sempre essa e é bem característica. Receptor nicotínico
ganglionar, do neurônio vai ter outras subunidades. A ACh sempre se liga na interface
entre a subunidade alfa. Então eu vou precisar de duas unidades de ACh para induzir a
abertura desse canal e eu vou ter o impulso de Na+ na placa motora. Aqui só para
relembrar que no neurônio, eu posso ter outras conformações, por exemplo, um
monômero de alfa 7(???), apenas alfa 7,eu posso ter duas alfa 4 e duas beta 2... Mas na
placa motora teremos sempre aquela conformação, o que acaba por facilitar a seletividade
desses fármacos. Apesar de que veremos que eles ainda podem interagir com outros
receptores, veremos mais adiante… ,
E como é a características desses fármacos? Para eles se ligarem aos receptores de
ACh, eles acabam sendo semelhantes a ela.(Ela ta mostrando a ACh no quadro) Então, se
fomos ver a ACh,ela vai ter um N quaternário, e todos esses bloqueadores vão ter nas
suas moléculas esse nitrogênio. Por exemplo, um bloqueador clássico é a succinilcolina
(suxametônio) é uma molécula, né? Que é a que mais parece com a da ACh, na verdade
são duas moléculas de ACh fundida. A succinilcolina, que vamos falar muito nessa aula,
que ela é o fármaco modelo o protótipo dos bloqueadores despolarizantes.
E aqui em baixo temos o vecurônio,que é outro representante de bloqueador,
observe que a molécula dele é bem maior, tem vários anéis aqui, mas nessa parte em azul
aqui, observamos também os nitrogênios quaternários. Esse nitrogênio quaternário é

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quem vai reconhecer a subunidade alfa do receptores nicotínicos. Por eles terem esses
nitrogênios quaternários, esse N é quem confere essa carga positiva e a polaridade a
molécula. Então,por isso que esses fármacos dificilmente atravessam a barreira
hematoencefálica,e por serem altamente polares, a administração desses fármacos por via
oral é boa ou não? NÃO, justamente porque vai impactar na absorção, precisamos ter
fármacos lipossolúveis, apolares, para facilitar a passagem dessas moléculas pelo
endotélio, por exemplo, da mucosa gastrointestinal.
Então esses fármacos, adiantando a farmacocinética deles, não são administrados
via oral. A via de administração deles sempre será parenteral.
Aqui são outros exemplos(slide),nós temos um grupo que são os
aminoesteroidais(que tem essas moléculas maiores que são os anéis), mas sempre, em
todas elas observamos o N quaternário. Temos o vecurônio,pancurônio,rocurônio...
Existem dois grupos de bloqueadores neuromusculares: temos os despolarizantes
e os não despolarizantes. Quando um bloqueador não despolarizante se liga ao receptor
nicotínico na placa motora, esse receptor não vai se abrir(não tem abertura do canal de
Na+, não tem despolarização da placa motora) esse grupo é um antagonista, pois vão
competir com a ACh, interagindo no mesmo sítio que a ACh e a impede de se ligar. E ai
o receptor não vai ter uma mudança na conformação, não vai ter uma abertura,não vai ter
o influxo de sódio,não vai ter a despolarização da placa,logo,não ocorre a contração da
fibra.
E os despolarizantes? A maioria dos neurobloqueadores são não despolarizantes, um
único desses, é despolarizante. A succinilcolina ou suxametônio.É o único representante
usado hoje na clínica, tanto no brasil quanto fora.
Então o próprio nome já diz, eles são despolarizantes. Isso significa que quando
eles se ligam ao receptor nicotínico na placa motora eles induzem uma abertura inicial do
receptor nicotínico, por isso são despolarizantes, então vai ter influxo de sódio na placa
motora, só que normalmente quando a acetilcolina se liga a um receptor nicotínico, ela se
liga, ocorre a abertura do canal de sódio, influxo de sódio, despolarização da placa
motora, mas logo em seguida ocorre a degradação pela enzima,muito rápido e dinâmico,
ela induz adespolarização e rapidamente ela é degradada pela enzima na fenda,
posteriormente ocorre a repolarização para que o f seja reiniciado. Porém, quando a
succinilcolina se liga não é um processo tão rápido, ela permanece mais tempo ligada ao
receptor, e ela permanecendo mais tem ligada ela vai provocar uma despolarização
prolongada inicial e demora a voltar pro estágio de repolarização, até porque ela não é
degradada pela acetilcolinesterase da fenda, ela é degradada pela acetilcolinesterase
plasmática, há dois tipos de acetilcolinesterase, o que fica na fenda sináptica do sistema
nervoso central, na placa motora; e tem outro que fica disperso no plasma, também
chamado de butirilcolinesterase ou pseudocolinesterase.
Então a succinilcolina passa um tempo maior ligada, depois ela consegue se
desligar, só que o mecanismo dela de induzir a paralisia é dividido em fase 1 e fase 2; a
fase 1 é essa fase da despolarização, e a fase 2 é a da dessensibilização dos receptores
nicotínicos
O restante são todos bloqueadores não despolarizantes.

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Pergunta: Ela é um agonista parcial? Resposta: Ela é considerada um agonista
parcial.
Tanto os bloqueadores despolarizantes quanto os não despolarizantes, quando
estão em excesso (quando se é administrada uma dose muito alta, ex: durante cirurgias),
ambos podem bloquear fisicamente a abertura do canal, e isso prolongar ainda mais o
efeito de paralisia.
Os não despolarizantes tem o efeito de antagonista competitivo
Ela fala sobre um dispositivo de monitoramento da atividade muscular.
Na fase da despolarização (fase 1 do uso do despolarizante), como ocorreu a
abertura dos canais nicotínicos é comum se observar pequenas contrações musculares
chamadas fasciculações.
Por exemplo, muita gente pode sentir dores, mialgia no pós-operatório, se na
cirurgia for utilizada a succinilcolina, principalmente pessoas que em uma musculatura
mais desenvolvida.
Na farmacocinética como eu já iniciei, todos estes bloqueadores citados são
altamente polares, logo a via de administração deles não pode ser a via oral e sim
endovenosa. Os não despolarizantes que é a maioria, vão ter uma rápida distribuição, só
que o volume de distribuição deles é bem restrito (o quanto o fármaco é bem distribuído
ou mal distribuído), significando que esse fica mais retido no sangue, se espalhando
menos nos tecidos.
Um fator muito importante que vai determinar a escolha de qual bloqueador
utilizar em determinada pessoa ou em determinado procedimento é justamente
relacionado ao tempo de ação, ao tempo de paralisia muscular. Então esses bloqueadores,
eles podem ser classificados em bloqueadores de ação curta, intermediária e longa de
acordo com o tempo que eles vão agir, este tempo de ação está relacionado a forma como
eles são metabolizados.
Ação Curta: Tempo de ação entre 5 a 10min e um tempo muito rápido de início
da sua ação, 1 a 2 segundos, tem uma degradação rápida com eliminação hepática e renal,
sua principal utilização é em intubações endotraqueais Ex: Succinilcolina
Ação intermediária: Tempo de ação entre 10 a 35 min, tem uma degradação um
pouco mais demorada com eliminação hepática e renal, principal utilização é em
cirurgias, Ex: Atracúrio, Rocurônio, Vecurônio e grande parte dos outros
bloquexadores musculares.
Ação longa: Tempo de ação >35min, tem uma degradação mais lenta e dependem
muito da eliminação renal, principal utilização é em cirurgias, Ex: Pancurônio e
Tubocurarina (mais antiga e menos utilizada hoje em dia).
Obs: O tempo de ação de cada fármaco não é exato, pois dependendo de cada
paciente o tempo pode se alterar.
A succinilcolina é um dos bloqueadores mais rápidos para começar sua ação de
paralisia, então se você precisa entubar o paciente rapidamente, você vai usar a
succinilcolina. Ela sempre é um fármaco de escolha, primeira opção para entubar, porque
em um ou dois segundos ela já começa a paralisar a musculatura da faringe e da laringe,
para você conseguir entubar o paciente. Enquanto isso, outros bloqueadores podem
demorar de 5 minutos para mais para iniciar o efeito.

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Mas e se for uma cirurgia longa? Eu não vou optar pela succinilcolina, ela é mais
utilizada para entubar, para uso de procedimento cirúrgico mais longo eu devo utilizar
outro bloqueador, assim não vai ser necessária aplicação toda hora - já que a
succinilcolina deixa de atuar, em média, em 10 minutos.
[DÚVIDA: O QUE INTERFERE NA INICIAÇÃO DA AÇÃO DO BLOQUEADOR?]
A afinidade com o receptor. Mas não tem uma comprovação molecular do que interfere
no início da ação, acredito que seja a afinidade, os livros de farmacologia não trazem essa
informação.
Os (fármacos) que tem metabolismo hepático. Exemplos de medicamentos que
tem metabolismo hepático e renal são: Rocurônio, Vecurônio, Atracúrio e Cisatracúrio (a
maioria são de ação intermediária, que significa atividade - manter o músculo paralisado
- de 10 a 35 minutos, em média). Os fármacos que conseguem manter a paralisia muscular
por mais que 35 minutos, ou seja, com ação de longa duração são: Pancurônio e a
Tubocurarina (que não é mais tanto utilizada, considerada um protótipo).
[MOMENTO CURIOSIDADE DA AULA]: A Tubocurarina foi descoberta pelos índios,
na forma bruta Curare, usada para paralisar animais na caça, sendo isolada e modificada
em laboratório para uso como anestésico.
Estes fármacos que tem metabolismo hepático geram alguns metabólitos com 3-
hidroxi, 17-hidroxi ou 3,17-hidroxi. Em pacientes internados que recebem estes
bloqueadores musculares pode haver o acúmulo desses metabólitos, especialmente os
com 3-hidroxi, que vão induzir efeito de paralisia prolongada. O acúmulo desses
metabólitos exigem que haja monitoramento da dosagem dos medicamentos, para evitar
que ocorra prolongamento do bloqueador neuromuscular. Na realidade, isso ocorre
principalmente com o Rocurônio e o Vecurônio.
[OBS.: a professora não sabe se há algum exame que identifique os valores de 3-hidroxi
no organismo, mas enfatizou que pacientes em que são administrados Rocurônio ou
Vecurônio devem ser acompanhados para evitar a paralisia prolongada]
O Atracúrio e o Cisatracúrio tem esse metabolismo hepático, mas também podem
sofrer um tipo de eliminação chamada Eliminação Espontânea, que é uma hidrólise -
quebra pela molécula de água -, sem a necessidade de nenhuma enzima. O Cisatracúrio
(isômero cis do Atracúrio) tende mais a ser eliminado pela via de eliminação espontânea
do que pelo metabolismo hepático.
O Atracúrio pode produzir um outro metabólito bem característico durante o
metabolismo hepático chamado de Laudanosina (muito menos produzido pelo
Cisatracúrio, já que esse costuma tomar a via de eliminação espontânea) que também
pode se acumular e tem característica apolar, ou seja, atravessa a barreira
hematoencefálica, podendo - em grande quantidades - causar convulsão. Por essa razão,
hoje em dia, o Atracúrio é muito pouco utilizado, dando lugar ao Cisatracúrio.
A succinilcolina e o Mivacúrio, que são eliminados pela acetilcolinesterase
plasmática, tem tempo de ação em média de 5a 10 minutos, mas em algumas pessoas tem
o efeito mais prolongado. Isso pode ser causado por polimorfismos na enzima -
acetilcolinesterase plasmática -, ou seja, alterações de origem genética em sua
conformação (não é mutação), causando essa mudança na atividade enzimática que a fez
menos eficiente (mais lenta). Existe um teste chamado Teste de Dibucaína, que usa um

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substrato (dibucaína) que indica se a pessoa tem um metabolismo normal ou não da
succinilcolina ou do mivacúrio. Esse teste não é realizado rotineiramente, é apenas de
confirmação em casos de pacientes que demoram mais do que o tempo médio de
‘’reativação muscular’’, sendo uma informação adicional para processos cirúrgicos
posteriores. Em pessoas normais, a acetilcolinesterase plasmática consegue metabolizar
mais de 80% da dibucaína do teste.
Os medicamentos mais potentes, em relação à Tubocurarina (mais antigo), são
Atracúrio e Cisatracúrio. O Pancurônio também é um dos mais potentes, utilizado em
procedimentos cirúrgicos mais longos, mas é pouco usado pela dificuldade de reverter
seu efeito, administrado em doses baixas para controle.
No Brasil, o Rocurônio (induz paralisia em, no máximo, 2 minutos) e a
Succinilcolina são os mais utilizados.
Esses fármacos são usados junto com os anestésicos no procedimento cirúrgico,
inclusive a maioria dos anestésicos podem potencializar a ação desses bloqueadores
nicotínicos, prolongando suas ações. Dessa forma a escolha do anestésico é importante,
por exemplo o isoprurano é o anestésico que mais potencializa a ação do bloqueador
neuromuscular. (Aí ela fala de um exemplo que tá no slide, Isoprurano na dose de 1,25
com outro anestésico (?) e a curva de ação deles, comparando a eficiência no início e a
maior duração do isoprurano com outro anestésico).
Quando você aplica num processo cirúrgico o bloqueador neuromuscular, que
músculos vocês acham que vão paralisar primeiro, os músculos menores (da extremidade,
laringe) ou músculos maiores? Os menores que vão paralisar primeiro! Sempre terá essa
sequência, os últimos a paralisar sempre serão os maiores (m. do abdômen, diafragma –
praticamente o ultimo-). Por que? Porque esses músculos tem uma extensão maior!
Precisa-se bloquear muito mais receptores. Mas quando você termina a cirurgia é o
contrário, os músculos que voltam a funcionar primeiro são os mais volumosos.
Quais são os principais efeitos colaterais desses fármacos? Esses fármacos têm
principalmente efeitos cardiovasculares como efeito colateral. Muitos desses fármacos
podem induzir a hiperação da histamina, ai que vem o efeito de hipotensão,
broncoconstrição. A maioria desses fármacos atua seletivamente nos nicotínicos da placa
motora, mas algum deles acabam atuando em outros receptores nicotínicos ou até mesmo
em alguns muscarínicos.
Mas no geral, o efeito despolarizante da succinilcolina é a pior em termos de
efeitos por ser uma molécula muito parecida com a ACh, então ela age mais nesses
receptores e não apenas nos nicotínicos da placa motora, dessa forma ela tem
principalmente efeitos colaterais cardíacos, induz liberação de histamina, causa
arritmias cardíacas (por que? Por que ela acaba estimulando receptores muscarínicos
cardíacos), pode causar hiperpotassemia (aumento elevado de potássio, por que ela vai
abrir os canais que levarão ao fluxo de sódio e saída de potássio. Essa hiperpotassemia
será importante em alguns casos, como queimaduras, lesão muscular, lesão do neurônio
motor, esse efluxo é maior e pode ser exacerbada a liberação de potássio no sangue), pode
causar aumento da pressão intragástrica (por acção da succinil em receptores da m.
pastricas, mas esse aumento vai ser mais relevante clinicamente se a gente pensar em
pacientes que já tem retardo no esvaziamento gástrico, por que eles podem ter

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regurgitamento e aspiração do conteúdo, ex: diabéticos, refluxo gastro-esofágico,
obesidade mórbida, problemas no estômago), aumento da pressão intraocular (por
atuar em receptores no m.extraocular, mas esse aumento não é tão significativo a ponto
de excluir o uso da succinil em cirurgias oftalmológicas).
Dúvida de Emerson (não ficou claro o mecanismo da hiperpotassemia): “Por conta
da succinil. Ela não é despolarizante? Então ela se liga ao receptor nicotínico e induz a
abertura inicial do canal, e aí esse canal de sódio automaticamente tem saída de potássio.”.
Dúvida de Cerqueira (pode causar parada cardíaca): “Se for uma hiperpotassemia alta
pode”.
Os livros sempre trazem isso, quando os fármacos têm efeitos nos receptores
ganglionares, nicotínicos pré-ganglionares, efeitos nos receptores muscarínicos
cardíacos. Observem a succinil que ela estimula esses receptores ganglionares, o
muscarínico e também induz uma leve liberação de histamina, causando alterações e
arritmias cardiovasculares. Agora observem por exemplo o atracúrio, o cisatracúrio e o
(?) eles não tem efeitos nos gânglios e nos receptores muscarínicos, alguns deles vão levar
a liberação de histamina, de leve a moderada, que levará uma hipotensão, ai você tem que
monitorar. O rocuronio, pancuronio, vecuronio, que são aqueles bloqueadores que tem
aqueles anéis (de alguma coisa?) também não tem efeito nos gânglios, o pancuronio é que
vai ter um bloqueio/efeito nos receptores muscarinico cardíaco, ai bloqueando esse
receptor ele vai levar ao que? Uma ação simpática que pode levar o aumento da PA e
taquicardia, ai ele vai ter esse efeito, então eu posso usar o pancuronio pra quem tem
hipertensão, taquicardia? Posso até utilizar, mas com monitoramento.
Ai ela fala do quadro e retoma os efeitos da succinil e acrescenta: Mialgia, que a
succinil pode causar por levar às fasciculações.
Por ultimo a gente tem as interações medicamentosas, que tem várias nos
bloqueadores neuromusculares, ai a gente tem: a maioria dos anestésicos potencializa o
efeito dos bloqueadores, ai a gente tem o “desflurano > sevoflurano > isoflurano”. Por
que eles potencializam esse efeito? Por que muitos anestésicos induzem a abertura de
canais de cálcio, ai essa abertura induz uma despolarização e liberação de mais ACh, ai é
como se acelerasse esse processo.
Ai uma coisa super importante que eu não comentei com vocês, é uma situação
que pode ocorrer se você usar succinilcolina com o Halotano, que é um anestésico:
algumas pessoas podem sofrer essa condição que é chamada hipertermia maligna, que
pode ser fatal, por que?
Essa hipertermia maligna é uma alteração genética, que algumas pessoas têm e
que a gente só vai saber quando estiver no procedimento cirúrgico, mas aí o anestesista
já monitora a temperatura do paciente porque essa hipertermia maligna causa taquicardia,
aumento da temperatura corporal e rigidez muscular. Aí o que acontece é que algumas
pessoas têm uma mutação heterozigótica no gene do canal de cálcio da placa motora, que
é o RyRI (Ryanodine receptor), que é um tipo de canal de cálcio. Quem tem essa
propensão à hipertermia maligna vai ter essa alteração genética, e essa pessoa libera mais
cálcio, o músculo dela libera mais cálcio que o normal. E aí essa pessoa pode entrar nesse
quadro de aumentar a temperatura corporal, aumentar a pressão arterial e pode ir a óbito,
se você não reverter o quadro. Esse caso sempre ocorre quando essa pessoa usa

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succinilcolina com anestésico (geralmente é mais comum com o halotano). Ai para você
reverter esse quadro para pessoa não morrer, você tem que aplicar um fármaco. Qual é
esse fármaco? Dantroleno, que é um bloqueador do canal RyRI, então ele vai bloquear a
liberação de cálcio na placa motora e vai impedir todo esse quadro de hipertermia
maligna. Então, nessas condições o anestesista tem que administrar rapidamente o
dantroleno para evitar a morte do paciente.
Algumas classes de antibióticos também podem potencializar o efeito dos
bloqueadores. Então, quando o paciente vai para uma mesa cirúrgica, você tem que saber
se ele está fazendo uso de algum antibiótico. Se for da classe dos aminoglicosídeos
(tobramicina, gentamicina), ou mesmo outra classe de antibiótico que são as tetraciclinas,
você pode potencializar o efeito do bloqueador neuromuscular.
Anestésicos locais também têm esse efeito em grandes quantidades, potencializar
o efeito dos bloqueadores, principalmente porque induz um bloqueio de canais de iônicos.
E ai, bloqueando canais iônicos, você diminui a probabilidade do músculo retornar a se
repolarizar, voltar ao processo normal de repolarizar e despolarizar. Alguns antiarrítmicos
também podem potencializar, mas têm um efeito menos significativo que os outros
fármacos, bloqueando canais de sódio, mas em menor proporção. Os que mais têm esse
efeito potencializador são os anestésicos e antibióticos.
Pergunta: Se na hipertermia maligna vai liberar cálcio, como que vai contrair? É um
excesso de cálcio, né? E ai o músculo entra em colapso, um excesso exagerado, por isso
que induz até o aumento da temperatura porque o músculo vai liberar cálcio (?????).
Com esse excesso você fica sem essa dinâmica de despolarizar e repolarizar, ai aquele
excesso vai causar uma disfunção, porque é um excesso mesmo.
Outras condições que os bloqueadores neuromusculares precisam de certa atenção
para administrar, como :
Miastenia Gravis. É uma condição genética, ainda não se sabe a causa, mas
acredita-se que é causada por uma doença autoimune. A própria pessoa passa a produzir
anticorpos que vão degradar os receptores nicotínicos da placa motora, ai ela pode ter
vários sintomas em diferentes graus de miastenia gravis, de leve a generalizado. Se for
um inicial, tem até um aluno de farmácia que tem essa miastenia, a pálpebra dele é um
pouco caída, que é uma característica. Os músculos principalmente os menores são
atingidos também.
Idade avançada. A idade também vai influenciar porque, principalmente dos
fármacos que têm metabolismo hepático e renal, já que essas atividades decaem com a
idade. Então, eu vou precisar reduzir a dose em idoso. Sempre que um idoso for fazer
uma cirurgia, eu vou trabalhar com doses reduzidas quando eu for usar um bloqueador
neuromuscular que depende do metabolismo hepático e eliminação renal. E mesmo quem
depende da acetilcolinesterase plasmática porque ele também passa a produzir menos. Ai
eu pergunto a vocês, que eu perguntei na prova semestre passado: um paciente que vai
passar por um procedimento cirúrgico, ele vai precisar de um bloqueador neuromuscular,
só que ele tem insuficiência renal e hepática, qual que é o bloqueador de escolha? Posso
usar o rocurônio? Não. Mivacúrio, a eliminação dele é pela acetilcolinesterase plasmática,
eu até poderia usar, só que eu estava lendo recentemente que quem tem insuficiência
hepática e renal acaba produzindo menos acetilcolinesterase plasmática. Então, também

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pode ser uma opção, mas temos que verificar se os níveis de acetilcolinesterase estão
normais. Ai uma opção seria o atracúrio e o cisatracúrio, que também têm essa eliminação
espontânea.
Queimaduras graves e doença do neurônio motor. Geralmente quem tem
queimadura ou tem a doença do neurônio motor são mais resistentes aos bloqueadores
neuromusculares. Porque quem tem queimadura e lesão do neurônio motor, não se sabe
ainda, mas parece que têm uma dessensibilização dos receptores nicotínicos e uma
proliferação de receptores extrajuncionais, ai acaba que você vai precisar de uma dose
muito maior de bloqueador.
Pronto, terminou a cirurgia e eu quero que meu paciente volte a função normal,
quero desentubar ele, quero que ele vá pro quarto, finalizou a cirurgia, só que ainda tenho
efeito residual do bloqueador neuromuscular. E ai, como eu posso reverter esse efeito?
Eu posso usar um inibidor de acetilcolinesterase, um anticolinesterásico. Ai a gente tem
a neostigmina, piridostigmina, inibidores da acetilcolinesterase na fenda. E ai porque que
eu vou reverter? Porque eu vou ter mais Ach e eu vou competir, podendo retomar minha
função muscular mais rápido com mais Ach disponível para se ligar ao receptor
nicotínico. Então, a neostigmina e a piridostigmina são os principais anticolinesterásicos
que vão atuar na reversão do quadro de bloqueio neuromuscular. O edrofônio também
pode ser utilizado. Agora tem um novo fármaco que os livros ainda não trazem: o
Sugamadex, que não é um inibidor da acetilcolinesterase, tem um mecanismo diferente,
o próprio nome dele é uma ciclodextrina, que, na realidade, ele engloba principalmente o
rocurônio e o vecurônio, afasta-os da placa motora para serem eliminados. Como hoje o
rocurônio tem sido um dos fármacos mais utilizados, até tanto pelo seu início de ação
rápido como pelo fato do sugamadex ter um efeito mais rápido no efeito do rocurônio do
que a neostigmina, que leva um tempo muito maior para reverter o efeito dos outros
fármacos. Se eu for administrar a neostigmina, eu tenho que administrar junto a atropina,
que é um antagonista colinérgico, para evitar os efeitos do excesso de Ach. Porque quando
eu estou usando a neostigmina, por exemplo, eu vou ter um excesso de Ach e aí eu vou
ter efeitos colinérgico. Então, pra evitar, por exemplo, bradicardia, eu uso atropina junto
pra evitar esses sintomas. A sugamadex leva de 1,9 min para reverter o efeito da paralisia,
enquanto que a neostigmina pode levar ate 66 min.
Resposta do caso clínico: succinilcolina. Mas se o paciente tiver queimadura? O
atracúrio não seria uma opção porque pra entubar eu quero um fármaco que tenha início
de ação rápido. Qual é o fármaco que tem início de ação rápido? O rocurônio é o que vem
dos não-despolarizantes, ele é o que tem o tempo de ação mais rápido. Então, pra iniciar
a paralisia dele é equivalente a succinilcolina em doses mais altas. A succinilcolina é o
fármaco mais rápido, que induz a paralisia muscular de forma mais rápida. O rocurônio
é a segunda opção quando eu quero um início de ação rápido.
(Pergunta que não dá pra entender) mas isso pra quem tem insuficiência renal e
hepática. Mas, por exemplo, esse paciente aqui que não tem, mas tem só essa queimadura,
aí eu não vou poder usar medicação como a succinilcolina porque ela pode provocar
hipertermia maligna. Se eu fosse escolher o que tem início de ação mais rápida seria a
succinilcolina e o rocurônio. O rocurônio vai ter um tempo de paralisia que vai de
intermediário a curto. O mivacúrio também tem ação curta, mas o problema é o início de

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ação dele que pode levar até 5 min, que nesse caso não é ideal. Pense para entubar, porque
pra entubar eu quero um fármaco de ação rápida, não tempo, mas o início de ação para
ele começar a paralisar e eu poder entubar mais rapidamente esse paciente.
Essa perguntinha aqui também é fácil: se durante a cirurgia, o paciente apresenta
rigidez muscular, taquicardia (tem muito barulho, mas basicamente é sobre hipertermia
maligna e o fármaco para reverter isso).

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