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COMPRIMIDOS E CONTROLE DE QUALIDADE

PESO MEDIO

DUREZA

FRIABILIDADE

DESINTEGRAÇÃO (não vale para: pastilha, comp.


Mastigáveis e de liberação prolongada)

DISSOLUÇÃO/ Uniformidade de Conteúdo

TEOR DO FÁRMACO
CONTROLE DE QUALIDADE DE COMPRIMIDOS

A fim de quantificar esses atributos de qualidade, devem ser definidos ensaios


e especificações (são seis). Alguns ensaios e especificações (são dados em
farmacopeias) como:

1 Conteúdo de dose (teor- ensaio de atividade) fazer o doseamento:


Identifica se a FF tem a mesma concentração de P.A indicada na
formulação. Os métodos utilizados para doseamento são descritos em
cada monografia. Métodos: espectrofotometria, HPLC e volumetria
(titulação clássica de neutralização). VR: 90 a 110% da quantidade
declarada.
2 Uniformidade de dose (peso médio),
3 Desintegração de comprimido,

Liberação do fármaco em relação à sua dissolução A dissolução de um


fármaco pode-se correlacionar com sua biodisponibilidade ao passo que
sua desintegração é geralmente um fraco indicador de
BIODISPONIBILIDADE ORAL.

4 Qualidade microbiana da preparação


5 Outro atributo de qualidade importante dos comprimidos é a sua
resistência ao atrito (friabilidade) e à fratura (dureza). Os métodos mais
comumente usados para o teste de força podem ser
subcategorizados em dois grupos principais: métodos de
resistência ao atrito (testes de friabilidade) emétodos de resistência
à fratura (dureza).

Uniformidade de dose (Peso médio)

Um atributo de qualidade fundamental para todas as preparações


farmacêuticas é o requerimento de uma dose constante de fármaco entre
comprimidos individuais. Tradicionalmente, a uniformidade de dose ou variação
de dose entre comprimidos é testada em dois ensaios separados: A)
uniformidade de massa O ensaio para uniformidade de massa é realizado
coletando-se uma amostra de comprimidos de um lote e determinando as suas
massas individuais. A massa média dos comprimidos então é calculada. A
amostra cumpre o padrão se as massas individuais não se desviarem da média
por mais do que for permitido em termos percentuais.

B) uniformidade de ingrediente ativo. Coletando-se uma amostra de


comprimidos, seguido de determinação da quantidade de fármaco em cada um.
O conteúdo médio de fármaco é calculado e o conteúdo dos comprimidos
individuais deve cair entre limites especificados.

Obs: Quanto maior desvio padrão menor a uniformidade de peso.

Quais são outras FF que se submentem a testes de peso médio (sólidos e


semi-sólidos)?

 Cápsulas
 Supositórios
 Comprimidos de liberação retardada (gastroresistentes)
 Óvulos
 Pós
 Cremes
 Gel
 Pasta
Resistência ao atrito (friabilidade- para comprimidos não
revestidos)

Quando falar em ATRITO, ABRASÃO está se referindo a FRIABILIDADE.

O que é um comprimido friável? Um comprimido friável é aquele que é


suscetível a erodir mecanicamente durante o manuseio. É a falta de
resistência do comprimido ao desgaste ou ABRASÃO. Durante o manuseio, os
comprimidos estão sujeitos a estresses de colisões e a comprimidos deslizando
uns contra os outros que pode resultar na remoção de partículas ou
aglomerados de partículas da superfície do comprimido. O resultado é uma
redução progressiva da massa do comprimido e uma mudança na sua
aparência. Esse atrito pode ocorrer mesmo que os estresses não sejam altos o
suficiente para quebrar ou fraturar o comprimido em pedaços menores.
Portanto, uma propriedade importante de um comprimido é a sua
habilidade de resistir ao atrito, de modo a garantir que a quantidade correta
de fármaco seja administrada e que a aparência do comprimido não seja
modificada durante o manuseio. Alta fiabilidade ocasiona perda de P.A.

Qual é outra aplicação de um método de friabilidade? É detectar o


capeamento insipiente, já que comprimidos sem defeitos visíveis podem
descoroar ou laminar quando estressados por um método de atrito.

Qual o procedimento experimental mais comum para determinar a


resistência ao atrito? Envolve a rotação de comprimidos em um cilindro,
seguida da determinação da perda de massa após um dado número de
rotações (100 rotações a 20rpm, por 5´). Outra abordagem é agitar os
comprimidos intensamente em um frasco de dimensões similares a um frasco
de embalagem.

Qual o nome do equipamento? FRIABULÔMETRO.

Quais são os critérios de aceitação requeridas nestes testes? Os


comprimidos (20 unidades) são pesados antes e após o teste. Normalmente,
requer-se uma perda de massa de menos de 1% (ou 1,5%) durante um teste
de friabilidade. Além disso, os comprimidos não devem apresentar
capeamento ou rachaduras, lascados durante esse teste.

Métodos de resistência a fraturas

Quando falar em FRATURA está se referindo a DUREZA.

O que o teste de dureza? Resistência do comprimido ao esmagamento ou


ruptura sobre pressão radial. A dureza é proporcional à força de compressão e
inversamente proporcional a porosidade.

A análise da resistência à fratura dos comprimidos envolve a aplicação de


uma carga sobre o comprimido e a determinação da força necessária para
fraturar, esmagar ou quebrar o espécime no decorrer do seu diâmetro ou de
outro eixo. A carga é aplicada através do seu diâmetro por uma mesa de
prensa móvel.
O que determina o teste de Dureza? Determina a resistência dos
comprimidos ao esmagamento ou ruptura sob pressão radial.

Qual equipamento utilizado para verificar a dureza? Durômetro. Examina 10


comprimidos individualmente à ação deste aparelho que mede a força aplicada
diametralmente necessária para esmagamento. O mínimo aceitável é 30N, ou
seja, o comprimido tem que resistir a quebra a pelo menos 30N de força. O
comprimido idealmente fratura no decorrer do seu diâmetro, isto é,
paralelamente à carga de compressão, em uma fratura única em dois
pedaços de tamanho similar.

O ensaio de dureza é imprescindível a comprimidos que serão


submentidos ao revestimento.

Desintegração de comprimido

O processo de liberação do fármaco a partir de comprimidos frequentemente


inclui um passo no qual o comprimido desintegra-se em fragmentos menores.
O ponto final do ensaio é o ponto no qual (tempo varia de acordo com cada
medicamento) todas as partes visíveis do comprimido foram eliminadas de um
conjunto de tubos nos quais os comprimidos foram mantidos durante agitação.
Ensaio realizado agitando-se um dado N° de comprimidos em meio aquoso a
uma dada temperatura. Os tubos são fechados na extremidade inferior por uma
tela e os fragmentos de comprimido formados durante a desintegração são
eliminados dos tubos passando pelas aberturas das telas.

Quando se considera que a desintegração foi obtida? Quando nenhum


fragmento de comprimido permanecer na tela (fragmentos do revestimento,
no entanto, podem permanecer).

Ensaios para desintegração tentam estabelecer uma correlação com


comportamento in vivo? Normalmente não. Por isso, o cumprimento da
especificação não é garantia de liberação e captação aceitável do fármaco in
vivo e, portanto, de efeito clínico aceitável. No entanto, é razoável assumir que
uma preparação que falhe no ensaio provavelmente não será eficaz.
Os ensaios de desintegração são úteis para avaliar o que? Para avaliar a
importância potencial de variáveis da formulação e do processo sobre as
propriedades biofarmacêuticas do comprimido e como um procedimento de
controle para avaliar a reprodutibilidade da qualidade do comprimido durante a
produção. Relaciona-se com a BIODISPONIBILIDADE do fármaco. A
desintegração é geralmente um fraco indicador de BIODISPONIBILIDADE
ORAL.

Quais são outras FF que se submentem a testes de desintegração?

 Cápsulas
 Supositórios
 Comprimidos de liberação retardada (revestimento entérico,
gastroresistentes)
 Óvulos
 Comprimidos não revestidos
 Drágeas
 Comprimidos sublinguais
 Comprimidos vaginais

Quais FF que não precisam fazer testes de desintegração?

 Comprimidos de liberação controlada.


 Pastilhas
 Comprimidos mastigáveis.
DISSOLUÇÃO (TESTE CHAVE NO CONTROLE DE
QUALIDADE

O ensaio de dissolução visa o que? Visa Determinar a % da quantidade de


P.A liberado dentro do período de tempo especificado de cada monografia.
Ensaio in vitro que permite a construção da curva de % de fármaco
dissolvido em função do tempo a % varia de acordo com cada
monografia. A dissolução de um fármaco pode-se correlacionar com sua
biodisponibilidade ao passo que sua desintegração é geralmente um
fraco indicador de BIODISPONIBILIDADE ORAL.
Por causa dessa relação DISSOLUÇÃO/BIODISPONIBILIDADE oral muitos
medicamentos de uso oral devem ser avaliados quanto suas
características de dissolução. Quais são estes?

 Suspensão
 Grânulos
 Comprimidos
 Cápsulas
 Pós

Em que é útil à comparação de perfis de dissolução? È útil nos casos que


se deseja conhecer o comportamento de 2 produtos antes de submetê-los a
ensaios de bioequivalência para ISENTAR as menores dosagens desses
estudos e nos casos de alteração pós registro. Caso tenham perfil de
dissolução semelhantes com a maior dosagem não é necessário fazer
estudos de bioequivalência com as dosagens menores. Ou seja, se as
dosagens menores tiverem perfil de dissolução semelhante a maior
dosagem não é necessário faz testes de bioequivalência nas dosagens
menores.

Qual o equipamento utilizado? DISSOLUTOR. Dois métodos importantes a


saber:

 Cesto giratório:
 Método de pá

Qual ensaio é a forma mais importante de estudar, em condições in vitro,


a liberação de um fármaco a partir de uma forma farmacêutica sólida? É o
ensaio de dissolução e, por isso, representa uma ferramenta importante
para avaliar fatores que afetam a biodisponibilidade oral de um fármaco a
partir de uma preparação sólida.

Liberação muito rápida: Dissolve 85% do PA em 15´.

Liberação rápida: Dissolve 85% do PA em 30´.

Quais são outras FF que se submentem a testes de dissolução?


 Cápsulas
 Supositórios
 Comprimidos de liberação retardada (revestidos, gastroresistentes)
 Óvulos
 Suspensão
 Drágeas
 Grânulos
 Comprimidos não revestidos

O tempo de dissolução é uma exigência para aprovação e comercialização


para produtos sólidos por via oral.

OBS: Durante todo processo de produção de medicamento são coletados


amostras de todos os lotes dentro de uma determinada periodicidade para
verificar se as características de peso, dureza aparência e altura estão dentro
das recomendações.

Para que é feito o perfil de dissolução? O perfil de dissolução é utilizado


para FF sólidas de ação sistêmica.

O controle de qualidade passa por que áreas/produto?

 MP
 Processo
 Produto intermediário
 Produto acabado
 Materiais de embalagem

O fabricante DEVE realizar repetidas AUTOINSPEÇOES integradas ao sistema


de gestão da qualidade.

Quem faz a inspeção OFICIAL? A INFARMED.

É permitido o REPROCESSAMENTO DE LOTES? É permitido de forma


excepcional, só é permitido se a qualidade do produto final não for afetada.
Desenvolvimento de novas formulações de medicamentos

Para desenvolver um medicamento eficaz e seguro é preciso ter amplo


conhecimento das propriedades físicas e físico-químicas do fármaco (princípio
ativo) e dos excipientes (farmacologicamente inertes). Até o início da década
de 60, era comum associar-se a eficácia clínica do medicamento apenas à
atividade intrínseca do fármaco. Entretanto, várias evidências demonstraram
que os componentes da formulação e as técnicas de fabricação também
influenciam, sendo indispensável que a forma farmacêutica libere o fármaco na
quantidade e na velocidade adequadas ao objetivo terapêutico do produto, o
que está diretamente relacionado à sua biodisponibilidade.

As formas farmacêuticas sólidas de uso oral são aquelas que, potencialmente,


podem apresentar maiores problemas em relação à biodisponibilidade.
Geralmente, essas formas apresentam formulações complexas e são
fabricadas através de processos que envolvem várias etapas. Esses fatores
muitas vezes afetam significativamente a velocidade de dissolução do fármaco,
comprometendo a magnitude de sua absorção, de modo a causar um efeito
direto sobre a atividade farmacológica. Deste modo, observa-se a importância
dos estudos de dissolução para o desenvolvimento farmacotécnico e o controle
da qualidade de medicamentos. O teste de dissolução determina a
porcentagem do princípio ativo declarado no rótulo do produto, liberada no
meio de dissolução em função do tempo, quando o mesmo é submetido a
condições experimentais específicas.

Com a expansão do mercado de medicamentos genéricos, o teste de


dissolução ganhou notoriedade, devido a sua aplicação às análises de
equivalência farmacêutica, as quais compreendem testes físicos e físico-
químicos utilizados para comparar duas ou mais amostras de medicamentos.
Segundo a legislação brasileira, o medicamento genérico deve ser o
equivalente farmacêutico ao seu respectivo medicamento de referência, ou
seja, deve conter o mesmo fármaco, na mesma dosagem e forma
farmacêutica.

Os principais componentes de um teste de dissolução são um banho


termostatizado, com cubas de material transparente usadas para conter o meio
de dissolução, e sistema de agitação provido de controle automatizado da
velocidade.

Os métodos oficiais estabelecem limites mínimos para a porcentagem


dissolvida em um determinado tempo. Entretanto, principalmente para o
desenvolvimento farmacotécnico de um produto, tal informação é insuficiente.
Nesse sentido, torna-se útil avaliar o perfil de dissolução do fármaco, ou seja, a
curva da porcentagem dissolvida em função do tempo, dado essencial no caso
do planejamento de formulações de liberação controlada. Tradicionalmente, os
perfis de dissolução são realizados, no mínimo, com 12 exemplares (n = 12) do
medicamento e com pelo menos 6 amostragens sucessivas do meio de
dissolução.

Os testes são realizados por meio de amostragem manual ou automática, com


posterior submissão da amostra coletada diretamente ao espectrofotômetro
UV-Vis ou à CLAE acoplada a espectrofotômetro UV ou fluorescência, para
determinação da concentração do analito, sendo, neste último caso, após
separação do mesmo dos demais componentes da amostra.

A Farmacopéia Americana preconiza vários métodos para avaliação da


dissolução de fármacos a partir de formas farmacêuticas sólidas de liberação
convencional e modificada, a maioria utilizando a CLAE-UV como principal
ferramenta analítica19. Em média, os métodos demandam 15 min de máquina
por análise, os quais significam cerca de 20 h de máquina para determinação
de um perfil de dissolução, segundo o protocolo de amostragem mencionado
acima. Caso fosse utilizada a CLAE-EM, a mesma tarefa seria executada em
pelo menos 1/3 do tempo, triplicando o rendimento do trabalho em termos de
estudo/máquina.

Apesar das inúmeras vantagens no que diz respeito ao tempo de análise, à


sensibilidade e seletividade da CLAE-EM, relativamente à CLAE-UV, a
espectrometria de massas ainda não consta oficialmente como um método de
detecção nos compêndios farmacêuticos.

 
Um outro exemplo é a aplicação bioanalítica da GC e da cromatografia líquida
associada com espectrometria de massa (LC/MS) nos estudos
farmacocinéticos. Estes são os métodos eleitos para a identificação qualitativa
e quantitativa de fármacos e dos seus produtos de biodegradação, já que numa
só análise é possível obter resultados com elevada precisão e exactidão. Estas
técnicas tiveram um sucesso similar no controlo de qualidade utilizado para a
quantificação de substâncias activas e dos seus produtos de degradação nas
formulações farmacêuticas. A técnica MS, foi pela primeira vez descrita na
PhEur, no suplemento 2000, e encontra-se também já incluída na Farmacopeia
Portuguesa VII [25].

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