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Fármacos antipsicóticos

- Fármacos usados para tratar esquizofrenia, que é um tipo de psicose.

- A esquizofrenia é uma doença mental caracterizada por delírios, alucinações, transtorno do


pensamento e déficit cognitivo, que frequentemente segue um curso crônico e está associada
com um declínio no funcionamento social e ocupacional.

- Sintomas positivos:
1. Delírios (frequentemente de natureza paranoide).
2. Alucinações (frequentemente na forma de vozes, que podem ser incitantes na sua
mensagem).
3. Distúrbio do pensamento (compreendendo linhas de pensamento extravagantes, delírios de
grandeza, frases destorcidas e conclusões irracionais).
4. Comportamento anormal, desorganizado (tais como movimentos estereotipados,
desorientação e ocasionalmente comportamentos agressivos).
5. Catatonia (pode ser aparente como imobilidade ou atividade motora sem um propósito).

- Sintomas negativos:
1. Afastamento de contatos sociais.
2. Aplanamento das respostas emocionais (apatia).
3. Anedonia (incapacidade em experimentar prazer).
4. Relutância em executar tarefas diárias.
5. Dificuldade nos pensamentos abstratos.

- Cognição: déficit na função cognitiva, com problemas em estabelecer metas, focalizar e


manter a atenção, fluência verbal prejudicada e dificuldade na resolução de problemas.

- Concomitantemente, estão com frequência presentes ansiedade, culpabilidade, depressão e


autopenalização, conduzindo a tentativas de suicídio que chegam a 50% dos casos.

- A esquizofrenia pode ter uma evolução por recaídas e remissões, ou ser crônica e
progressiva, particularmente nos casos de início tardio.

- As causas envolvem fatores genéticos e ambientais. Então mesmo que o indivíduo possua
em seu código genético uma predisposição para a doença, ela só irá se desenvolver se ele tiver
contato com fatores ambientais (infeções virais maternas e contato com drogas).

- A doença está associada a um distúrbio do desenvolvimento do sistema nervoso, afetando


principalmente o córtex cerebral e ocorrendo nos meses iniciais do desenvolvimento pré-natal.

▪ Fisiologia da doença:

1. Hipótese dopaminérgica: possui as vias nigroestriatal, mesolímbica (a projeção neuronal da


área tegmental ventral para o núcleo accumbens, amídala e hipocampo), mesocortical (a
projeção da área tegmental ventral para áreas do córtex pré-frontal) e tuberoinfundibular.

- Os sintomas positivos estão relacionados com a uma hiperatividade na via dopaminérgica


mesolímbica ativando os receptores D2.

- Os sintomas negativos, cognitivos e afetivos estão relacionados com uma atividade


diminuída na via dopaminérgica mesocortical, com um menor número de receptores D1
ativados.
- A liberação de dopamina causa um padrão específico de comportamento estereotipado que
se assemelha aos comportamentos repetitivos algumas vezes observados nos pacientes
esquizofrênicos.

2. Hipótese Glutamatérgica: redução da função dos receptores NMDA localizados nos


interneurônios GABAérgicos, resultam na redução das influências inibitórias na função
neuronal, contribuindo para a esquizofrenia.

- Além disso, ocorre uma menor expressão do transportador de captura de glutamato VGLUTI.

- Os neurônios glutamatérgicos e os neurônios GABAérgicos possuem papéis complexos no


controle do nível de atividade das vias neuronais envolvidas na esquizofrenia.

- A hipofunção dos receptores NMDA reduz o nível de atividade nos neurônios dopaminérgicos
mesocorticais (produção dos sintomas negativos) e aumenta a liberação de dopamina nas
áreas límbicas (produção dos sintomas positivos).

3. Hipótese Serotoninérgica: estimulação de receptores serotoninérgicos (hiperatividade)


constitui a base dos efeitos alucinatórios do LSD e outras drogas.

- Bloqueio do receptor 5-HT2A é um fator chave no mecanismo de ação dos agentes


antipsicóticos atípicos.

▪ Antipsicóticos
1. Clássicos, convencionais ou típicos

- Ex: haloperidol (Haldol®), clorpromazina (Amplictil®), tiotixeno, pimozide e tioridazina.

- Efeito sobre os sintomas positivos da esquizofrenia, como alucinações e ilusões.

- Mecanismo de ação: antagonismo com maior seletividade para D2 de dopamina da via


mesolímbica. (necessitam de um bloqueio de cerca de 80%). Esse bloqueio não é limitado
apenas a via mesolímbica, então outras áreas cerebrais serão afetadas.

- O antagonismo de D2 na via mesocortical pode produzir sintomas negativos secundários e


agravar os sintomas cognitivos.

- O bloqueio dos receptores D2 no estriado, com um agente antipsicótico, resultará em uma


liberação aumentada de acetilcolina nos receptores muscarínicos

- Efeitos adversos extrapiramidais: ocorre direta ou indiretamente por conta do bloqueio dos
receptores D2 na via nigroestriada.
*Distonias agudas: são movimentos involuntários (inquietação, espasmos musculares,
protusão da língua, desvio fixo do olhar para cima, espasmos dos músculos do pescoço),
frequentemente acompanhados por sintomas da doença de Parkinson. Ocorrem comumente
nas primeiras semanas, frequentemente decrescendo com o tempo, e são reversíveis ao se
parar o tratamento com o fármaco.
* Acatisia: necessidade incontrolável de se movimentar, inquietação psicomotora.
* Discinesias tardia: desenvolvem-se após meses ou anos em 20-40% de pacientes tratados de
forma prolongada com fármacos antipsicóticos de primeira geração, e é um dos principais
problemas da terapêutica antipsicótica. Caracterizada por mastigação constante, protusão da
língua, caretas, movimentos faciais. É frequentemente irreversível. Associada com um
aumento gradual no número de receptores de D2 no estriado.
* Síndrome Neuroléptica Maligna: ocorre em pacientes extremamente sensíveis aos efeitos
extrapiramidais, acentuada rigidez muscular, elevação rápida da temperatura corporal,
alteração da pressão arterial e confusão mental. Resulta do bloqueio excessivamente rápido
dos receptores pós-sinápticos de dopamina. Tratamento pode incluir fármacos
antiparkinsonianos e relaxantes musculares. Substituir por um antipsicótico atípico após
recuperação.

- Efeitos adversos endócrinos: com o bloqueio dos receptores D2 na via tuberoinfundibular, a


dopamina diminui de concentração e não inibe a secreção de prolactina. Com o aumento da
concentração plasmática de prolactina, pode ocorrer inchaço da mama, dor e lactação
(conhecida como “galactorreia”), que ocorre tanto no homem quanto na mulher.

- Outros efeitos adversos: bloqueio dos receptores muscarínicos (efeitos periféricos como
visão desfocada e aumento da pressão intraocular, secura da boca e olhos, constipação e
retenção urinária), bloqueio dos adrenorreceptores α (causa hipotensão ortostática, tontura e
sonolência), bloqueio dos receptores histamínicos (causa sonolência e sedação), ganho de
peso, disfunção sexual,

2. Atípicos

- Ex: clozapina (Leponex®), olanzapina (Zyprexa®), risperidona (Risperdal®), aripiprazol


(Abilify®) e quetiapina (Seroquel®).

- Melhor atuação nos chamados sintomas negativos (normalmente menos responsivos) da


esquizofrenia com menos efeitos extrapiramidais e eficaz em pacientes que não respondem
aos típicos.

- São antagonistas da serotonina (receptores 5-HT2A e 5-HT1A) e dopamina.

- Na via nigroestriada, os receptores 5-HT2A controlam a liberação de dopamina, portando


fármacos que antagonizam esses receptores aumentam a liberação de dopamina no córtex
(diminuindo os sintomas negativos) pela redução do efeito inibitório de 5-HT (isso reduz os
efeitos extrapiramidais).

- Esse bloqueio dos receptores de serotonina desinibe a liberação de DA e reduz o bloqueio de


D2.

- Aripiprazol: agonista parcial (equilíbrio entre ações agonistas e anatagonistas – menos


efeitos extrapiramidais) de D2. Não antagoniza H1 e M1. Pouco associado a ganho de peso,
dislipidemia, elevação dos TG ou resistência à insulina.

- Ações Cardiometabólicas: risco de obesidade, dislipidemia, diabetes, doença cardiovascular.


Risco metabólico alto: Clozapina, Olanzapina.
Risco metabólico moderado: Risperidona, Quetiapina.
Risco metabólico baixo: Aripiprazol.

- Interações medicamentosas: interagem com fármacos antiparkinsonianos; potencializam os


efeitos sedativos dos benzodiazepínicos e dos antihistamínicos de ação central; fluoxetina e
paroxetina podem inibir o metabolismo da risperidona; álcool aumenta a absorção da
olanzapina em mais de 25%, causando sedação.

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