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UNIVERSIDADE ESTADUAL DO OESTE DO PARANÁ

CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE


PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOCIÊNCIAS E SAÚDE – MESTRADO

BÁRBARA ELOISE TROMBETTA JAMILK

ASSOCIAÇÃO ENTRE EXPOSIÇÃO A AGROTÓXICOS E OCORRÊNCIA DE PARTO


PREMATURO: REVISÃO SISTEMÁTICA

CASCAVEL-PR
Setembro/2019
BÁRBARA ELOISE TROMBETTA JAMILK

ASSOCIAÇÃO ENTRE EXPOSIÇÃO A AGROTÓXICOS E OCORRÊNCIA DE PARTO


PREMATURO: REVISÃO SISTEMÁTICA

Projeto de Dissertação apresentado ao Programa


de Pós-graduação Stricto Sensu em Biociências e
Saúde – Nível Mestrado, do Centro de Ciências
Biológicas e da Saúde, da Universidade Estadual
do Oeste do Paraná, como requisito parcial da
disciplina Metodologia da Pesquisa.

Orientador: Profª. Dra. Maria Lucia Frizon Rizzotto


Co-Orientador: Profª Dra. Cláudia Silveira Viera
Linha de Pesquisa: Práticas e Políticas de Saúde.

CASCAVEL-PR
Setembro/ 2019
RESUMO

O Brasil tem ganhado destaque internacional no que tange à produção de


alimentos. Entretanto, a fim de que tal produção se dê na escala que projetou o
país como grande produtor, a indústria dos agrotóxicos deixou de ser coadjuvante
para receber o papel principal e alavancar aumento da produção.
Consequentemente, esses agentes passaram a ser utilizados em larga escala,
ocasionando contaminações no solo, água e ar, agindo diretamente na
biodiversidade, bem como na saúde humana. A despeito disso, algumas classes de
agrotóxicos têm sido relacionadas em estudos epidemiológicos e experimentais
como causadores de diversos agravos à saúde, como câncer, depressão e eventos
adversos na gestação. Entre eles para fins desse estudo, tem-se a prematuridade,
a qual tem mostrado prevalências de partos prematuros crescente no Brasil e no
mundo. Para tanto, cabe aqui o questionamento: há relação entre os principais
agrotóxicos utilizados no mundo e a incidência de partos prematuros? Pretende-se,
mediante revisão sistemática da literatura, descrever qual é o composto químico
que surge como principal agente no desencadeamento dos partos prematuros.
Este estudo caracteriza-se como retrospectivo e secundário, pois a metodologia a
ser empregada consiste na seleção sistematizada da literatura, a partir de todas as
evidencias já publicadas sobre o tema com intuito de viabilizar uma síntese sobre a
existência de relação entre a exposição aos agrotóxicos e os nascimentos
prematuros. Após a seleção, é feita a avaliação a respeito da qualidade e da
confiabilidade das fontes consultadas, para que seja possível planificar e identificar
estatisticamente qual é o composto agroquímico que está relacionado mais
especificamente com a prematuridade. Pretende-se, com esta pesquisa, o
fortalecimento das políticas públicas de atenção à população de modo geral em
relação à exposição aos agrotóxicos, assim como apresentar um estado atual a
respeito do que se tem sido dito sobre a relação entre a exposição a agrotóxicos e
os efeitos adversos na gestação, com ênfase nos casos de parto pré-termo e
controle do seu crescimento.

Descritores: agrotóxicos, agroquímicos, defensivos agrícolas, parto prematuro, parto pré-


termo, prematuridade.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1 – Classificação e efeitos e/ou sintomas agudos e crônicos dos agrotóxicos .........14
Figura 2 – Fatores de risco associados à prematuridade......................................................17
SUMÁRIO

RESUMO..................................................................................................................... 2
LISTA DE ILUSTRAÇÕES .......................................................................................... 3
1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 5
2. OBJETIVOS.......................................................................................................... 9
2.1 Geral .................................................................................................................. 9
2.2 Objetivos específicos ..................................................................................... 9
3. REVISÃO DE LITERATURA ............................................................................... 10
3.1 Os agrotóxicos e seus efeitos à saúde humana e à biodiversidade ............. 10
3.2 Partos prematuros: etiologia e epidemiologia .............................................. 15
3.3 Agrotóxicos e sua interação com o ser humano e sua relação de
causalidade no parto prematuro. ........................................................................... 19
4. METODOLOGIA ................................................................................................. 21
4.1 Definição da pergunta de pesquisa .............................................................. 21
4.2 Definição dos critérios de elegibilidade dos estudos .................................... 22
4.3 Busca por evidências ................................................................................... 22
4.4 Seleção dos estudos. ................................................................................... 23
4.5 Análise da qualidade metodológica do estudo ............................................. 23
4.6 Apresentação dos resultados ....................................................................... 23
4.7 Aspectos éticos ............................................................................................ 24
5. CONTRIBUIÇÃO ESPERADA ............................................................................ 25
6. CRONOGRAMA DE EXECUÇÃO ...................................................................... 26
7. ORÇAMENTO .................................................................................................... 26
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................... 27
9. ANEXOS.............................................................................................................29
9.1 Protocolo PRISMA ........................................................................................29
9.2 JBI – Check list JOANNA BRIGS para estudos de prevalência....................31
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1. INTRODUÇÃO

A tecnologia costuma ser empregada em diversas atividades humanas com o


objetivo de potencializar suas habilidades de alguma forma. Na produção agrícola,
este cenário não é diferente, sendo que, para o aumento de safras ou a criação
animal, é necessária muitas vezes a utilização de plantas transgênicas além de
defensivos agrícolas. Essa investida científica traz consigo um efeito colateral e
extremamente preocupante: a exposição dos seres humanos a alguns compostos
presentes nesses produtos de manejo agrícola, o que tem sido apontado como
fator associado ao desenvolvimento de diversos tipos de doenças e danos à saúde.
Isso representa uma grande questão social, pois ao longo dos anos, principalmente
em países em desenvolvimento, como o Brasil, em que o modelo socioeconômico
é voltado para o setor primário, existe importante fragilidade no setor legislativo e
regulatório em relação ao uso de agrotóxicos (CARNEIRO et al., 2015).
Prova dessa fragilidade é noticiada pelo site National Geographic Brasil
(2019), que chama a atenção sobre os 290 novos agrotóxicos liberados no Brasil
de 1º de janeiro até 22 julho de 2019, sendo 41% dos aprovados esse ano,
classificados como extrema ou altamente tóxicos, e 32% não são permitidos na
União Europeia.
Em contraponto, nos últimos anos, o Brasil tem ganhado destaque
internacional no que tange à produção de alimentos para consumo humano e
animal. Esse fenômeno tem chamado a atenção tanto positivamente quanto
negativamente. Positivamente, porque essa produção recorde é capaz de projetar
o país como um dos grandes polos produtores do mundo, o que afeta
sobremaneira sua posição no ranking comercial mundial; negativamente, porque –
a fim de que tal produção se dê na escala que projetou o país como grande
produtor – a indústria dos pesticidas deixou de ser coadjuvante para receber o
papel principal, sendo que entre 2000 e 2010, o uso de pesticidas no mundo
cresceu 100%, no mesmo período em que o aumento no Brasil chegou a quase
200% (GRIGORI, 2019).
No Brasil, a quantidade em kg/ha de agrotóxicos nas áreas de terra cultivada
pode ter duplicado em três décadas. Vale ressaltar que, devido às grandes
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lavouras de milho, soja e algodão presentes no país, o grupo de agrotóxicos mais


utilizado é o dos herbicidas, composto principalmente por: atrazina, paraquat,
glifosato, e 2,4D. Além disso, como as safras são geralmente compostas por uma
única espécie de vegetal, muitas vezes pragas e ervas daninhas acabam criando
resistência aos compostos químicos, sendo necessárias combinações entre esse
defensivos, fato que potencializa ainda mais suas implicações. Ademais, os efeitos
colaterais destes agroquímicos são percebidos tanto no campo da biodiversidade
quanto no desenvolvimento de doenças como depressão, infertilidade, distúrbios
hormonais e câncer (CARNEIRO et al., 2015).
É inconteste o fato de que as substâncias que melhoram o desempenho das
lavouras (herbicidas, inseticidas, fungicidas etc.) impactam, de alguma maneira, a
vida humana. Lopes e Albuquerque (2018) apresentam uma revisão sistemática
acerca de estudos que relacionam o uso de agrotóxicos e consequências para a
saúde humana onde incluíram 116 estudos que demonstraram o impacto negativo
para a saúde humana e ambiental nas mais diversas áreas.
A despeito dessa consonância relativa ao prejuízo para a saúde humana,
ainda são necessárias pesquisas para delinear os efeitos pontuais, isto é, saber
quais substâncias estão relacionadas com quais efeitos negativos. Contudo, sabe-
se que algumas classes de agrotóxicos estão relacionadas a alterações no sistema
endócrino, como os organoclorados e os piretroides, por exemplo (CREMONESE
et al., 2012).
Os piretroides têm sido avaliados em estudos epidemiológicos e
experimentais, e apresentados como causadores de desregulação endócrina,
interferindo no desenvolvimento de órgãos e tecidos durante o período gestacional
bem como na ação dos hormônios durante a gravidez e, por extensão, associada a
vários eventos adversos na gestão, entre eles baixo peso ao nascer, más-
formações e prematuridade (CREMONESE et al., 2012).
Assim como alguns metabólitos presentes nos organofosforados, apareceram
como efeito dose-resposta entre a ocorrência de prematuridade e a exposição a
esses compostos. Sendo assim a prematuridade é um dos pontos focais deste
trabalho (LONGNEKER et al., 2001).
O parto prematuro é definido como o nascimento que ocorre entre a 20ª e a
37ª semana de gestação ou entre 140 e 257 dias após o primeiro dia da
menstruação, e possui causa desconhecida em cerca de 50% dos casos.
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Epidemiologicamente, a incidência é variável conforme características


populacionais, apesar de que - mesmo em países desenvolvidos como os Estados
Unidos - os números são significativos, podendo chegar a 11,2% em algumas
regiões (CHAWANPAIBOON et al., 2019).
A prematuridade pode ser classificada conforme sua evolução clínica, que
pode ser eletiva ou espontânea; sendo que - quando é eletiva, ou seja, quando a
gestação é interrompida de forma intencional por questões como saúde da mãe por
exemplo - corresponde a aproximadamente 25% dos casos, e o fator de risco
geralmente é conhecido. Já a prematuridade espontânea, ou seja, aquela em que o
parto acontece sem motivo aparente, corresponde a aproximadamente 75% dos
casos e a etiologia neste caso é complexa, multifatorial e desconhecida (BITTAR;
ZUGAIB, 2009).
Embora a sobrevida dos recém-nascidos prematuros venha crescendo nos
últimos anos, as taxas de mortalidade ainda aparecem atreladas principalmente a
nascimentos com muito baixo peso e a prematuridade (LANSKY et al., 2014).
Além dos índices de mortalidade infantil, deparamo-nos com fortes
implicações econômicas que um parto prematuro gera, tanto no âmbito familiar
quanto estatal, uma vez que a imaturidade geral da criança pode levar à disfunção
de qualquer órgão ou sistema corporal, sendo necessário, muitas vezes, o
acompanhamento hospitalar do recém-nato por longos períodos (RAMOS; CUMAN,
2009).
Tendo em vista que a etiologia do parto prematuro é desconhecida em grande
parte dos casos, buscar-se-á compreender se a ingestão ou exposição, crônica ou
aguda a agrotóxicos teria alguma influência sobre os índices de partos pré-termo,
pois, como os estudos anteriormente mencionados demonstram, há distúrbios
gestacionais que podem estar relacionados à exposição aos agrotóxicos. Desse
modo, além das más-formações congênitas, é cabível pensar que esses
compostos químicos podem exacerbar os mecanismos do trabalho de parto,
antecipando-o.
Ante o exposto, haja vista a relevância social e econômica desses problemas
de saúde aqui abordados, emergiu a seguinte pergunta de pesquisa: há relação
entre os principais agrotóxicos utilizados no mundo e a incidência de partos
prematuros?
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Pretende-se, com esse trabalho, desenvolver por meio de uma revisão


sistemática, elencar e avaliar os estudos realizados nesta área, bem como
identificar possíveis lacunas na literatura, uma vez que os diversos resultados
(conclusivos ou não) dos estudos primários que foram realizados podem ser
tabulados e processados de acordo com critérios mais específicos. Isso permitirá
extrair dados importantes para a pesquisa relativa aos efeitos adversos que os
agrotóxicos podem causar. Tão importante quanto saber se eles causam alguma
reação prejudicial é saber quais são os compostos com maior potencial danoso à
saúde e, principalmente, avaliar sua relação com partos prematuros.
A partir do momento em que for possível identificar se há ou não relação entre
partos prematuros e exposição a agrotóxicos, os compostos químicos descritos nos
trabalhos incluídos na revisão sistemática serão identificados e elencados, e - em
seguida - sistematizados de acordo com tipo químico e quantidade de utilização,
para que seja possível identificar qual agrotóxico é o mais utilizado no mundo e se
este está de alguma forma relacionado com nascimentos pré-termo.
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2. OBJETIVOS

2.1 Geral

 Realizar revisão sistemática da literatura que associa a exposição a


agrotóxicos à possibilidade de partos prematuros.

2.2 Objetivos específicos

 Descrever os agrotóxicos mais utilizados no mundo e as taxas de


prematuridade nesses locais;
 Avaliar a relação entre a exposição aos agrotóxicos e o parto pré-termo.
 Identificar quais são os compostos agroquímicos apontados como principais
relacionados à ocorrência de parto pré-termo.
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3. REVISÃO DE LITERATURA

De maneira a atingir os objetivos propostos por este estudo, na revisão de


literatura, consta o embasamento teórico para os temas agrotóxicos e partos
prematuros. Posteriormente, estes mesmos temas serão abordados de maneira
mais aprofundada, bem como as discussões relacionadas às bibliografias
encontradas e seus resultados.

3.1 Os agrotóxicos e seus efeitos nocivos à saúde humana e à


biodiversidade

Os agrotóxicos são produtos e agentes de processos físicos, químicos ou


biológicos, utilizados nos setores de produção, no armazenamento e
beneficiamento de produtos agrícolas, nas pastagens, na proteção de florestas
nativas ou implantadas e, de outros ecossistemas e também de ambientes urbanos,
hídricos e industriais, cuja finalidade seja alterar a composição da flora, da fauna, a
fim de preservá-la da ação danosa de seres vivos considerados nocivos (BRASIL,
2002).
São quaisquer substâncias ou misturas capazes de repelir, prevenir, controlar
ou combater qualquer praga que possa afetar o meio ambiente, as pessoas ou os
animais. Começaram a ser utilizadas devido à necessidade de otimizar a qualidade
da produção agrícola, a qual constantemente era afetada pelo aparecimento de
formas de vida indesejáveis, como insetos e ervas-daninhas. Tal prática foi adota
em substituição a pesticidas tóxicos de origem natural, tais como piretro, nicotina,
mercúrio e enxofre (COUTINHO et al., 2005; GUTIÉRREZ et al. 2015).
Para Coutinho et al. (2005) e Peres, Moreira e Dubois (2003), os agrotóxicos
podem ser divididos em grupos conforme sua especificidade, são eles: herbicidas,
fungicidas, acaricidas, algicidas, larvicidas e inseticidas, nematicidas, acaricidas,
rodenticidas, moluscidas, formicidas, reguladores e inibidores de crescimento.
Segundo os autores, as funções básicas destes químicos para a agricultura incluem,
dentre outros objetivos, principalmente, melhoria da qualidade dos produtos
agrícolas, e redução do trabalho e dos gastos na lavoura.
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Historicamente, o uso de agroquímicos na agricultura teve início efetivamente


após a Segunda Guerra Mundial, quando houve um aumento significativo nas
práticas agrícolas em todo mundo, e no Brasil não foi diferente.
Por volta da década de 1960, vários países receberam uma gama de
incentivos financeiros e fiscais por parte do governantes em apoio ao aumento da
produtividade mundial de produtos agrícolas, o que foi conhecido
internacionalmente como “revolução verde” e caracterizou-se por ser o marco do
agronegócio com a difusão de tecnologias agrícolas, otimização da agricultura e
crescimento do mercado de consumo dos agrotóxicos e fertilizantes químicos. Isso
vinha atrelado à promessa de diminuição da fome, que assolava grande parte da
população mundial no período pós guerra (LAZZARI; SOUZA, 2017; PERES;
MOREIRA; DUBOIS, 2003).
Em contraponto à corrente de incentivos na agricultura, em 1962 com a
publicação do livro “primavera silenciosa”, uma denúncia foi realizada pela bióloga
norte americana Rachel Carson. O trabalho da autora chamou a atenção da
população de modo geral para os danos que a “revolução verde” (aqui entendida
como a utilização desmedida de agroquímicos) provocaria à saúde, tanto no campo
da biodiversidade quando da saúde humana (CARNEIRO et al. 2015).
No mundo acadêmico, os estudos de Rachel Carson foram pioneiros para um
despertar sobre pesquisas a serem realizadas na área, porém a busca por
evidências nos estudos experimentais até hoje é apresentada de forma difusa e
complexa. Muitas vezes essas pesquisas são realizadas em centros, nos quais
estão localizadas as matrizes das indústrias dos princípios ativos dos agrotóxicos
ou mesmo são financiadas por essas empresas, o que gera conflito de interesse
nos resultados encontrados, embora muitos desses apontem para danos à saúde
tanto a níveis agudos quando crônicos (CARNEIRO et al. 2015)
Com o passar dos anos, ao que parece, a utilização desses produtos só vem
aumentando. Em 2010, o mercado de agroquímicos movimentou 936 mil toneladas
de agrotóxicos somente no Brasil, sendo que as vendas para monoculturas como
as de soja, milho e cana de açúcar representam 80% desse montante (CARNEIRO
et al. 2015).
Em que pese o fato de haver muita divergência a respeito dos agrotóxicos
na produção brasileira, os dados apontados por Pignati et al. (2017) são
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alarmantes. Em uma pesquisa quantitativa do ano de 2015, os autores mostram


que:

No ano de 2015, o Brasil plantou 71,2 milhões de hectares de lavouras dos


21 cultivos analisados e entre elas predominou a soja, que representou 42%
de toda área plantada do país (32,2 milhões de hectares), seguido do milho
com 21% (15,8 milhões de hectares) e da cana-de-açúcar com 13% (10,1
milhões de hectares). Juntos, estes três cultivos representaram 76% de toda
a área plantada do Brasil e foram os que mais consumiram agrotóxicos,
correspondendo a 82% de todo o consumo do país em 2015. (PIGNATI et al.
2017, p 4).

Como fica evidente, por meio do excerto, três cultivos representaram mais da
metade de toda a área plantada do Brasil e chegaram a consumir – para sua
produção – mais de três quartos de todos o agrotóxico utilizado no país. O mesmo
estudo indica que um único estado (o Paraná) teve uma lavoura com 10,2 milhões
de hectares, consumindo 135 milhões de litros de agrotóxicos. Segundo os autores,
maior quantidade de área plantada significou maior quantidade de litros de
agrotóxico empregados para a manutenção do plantio. Algumas substâncias
apareceram com destaque no cenário nacional:

Os 20 princípio ativos mais frequentemente utilizados nos anos entre 2012 a


2016 foram Glifosato (Herbicida), Clorpirifós (Inseticida), 2,4-D (Herbicida),
Atrazina (Herbicida), Óleo mineral (Adjuvante), Mancozebe (Fungicida),
Metoxifenozida (Inseticida), Acefato (Inseticida), Haloxifope-P-Metílico
(Herbicida), Lactofem (Herbicida), Metomil (Inseticida), Diquate (Herbicida),
Picoxistrobina (Fungicida), Flumetsulam (Herbicida), Teflubenzurom
(Inseticida), Imidacloprido (Inseticida), Lambda cialotrina (inseticida),
Imazetapir (Herbicida), Azoxistrobina (Fungicida) e Flutriafol (Fungicida).
Destes, 15% são extremamente tóxicos, 25% altamente tóxicos, 35%
medianamente tóxicos e 25% são pouco tóxicos na classificação para seres
humanos. (PIGNATI et al. 2017, p 5).

Dessa longa lista de produtos empregados para o combate a fungos, insetos,


ervas indesejadas à produção, o Glifosato, como primeiro da lista, deve-se ao fato
de que esse é o princípio ativo de um dos herbicidas mais usados atualmente, o
Roundup (nome comercial), nas culturas de soja e de milho e ser o segundo mais
utilizado na cultura de milho, conforme sugere o estudo de Pignat e colaboradores.
Os efeitos dos agrotóxicos atingem a grande massa populacional uma vez que,
nas extensas áreas de cultivo, esses tóxicos são pulverizados por tratores e aviões,
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o que acaba por dissipar as substâncias não somente nas lavouras, mas também
nas matrizes ambientais, como o solo, a água o ar e os alimentos (PIGNATI et al.,
2017). Sendo assim, conforme os autores, a população como um todo está exposta
aos efeitos indesejáveis dos agrotóxicos, tornando-se, portanto, suscetíveis à
contaminação.
Consonantemente, Gutiérrez et al. (2015), indica que os principais grupos de
risco para os efeitos dos agrotóxicos são, sobretudo, aqueles que manipulam ou
realizam a aplicação dos pesticidas nas lavouras. No entanto, as pessoas que vivem,
trabalham ou estudam perto de áreas agrícolas, assim como as mulheres grávidas e
as crianças, também fazem parte do grupo de risco de pessoas mais vulneráveis aos
efeitos nocivos dos agrotóxicos.
Os estudos na área ainda são insuficientes, principalmente no que diz respeito
a registros de intoxicações, que podem ser agudas ou crônicas. No que tange a
intoxicações agudas por agrotóxicos, o diagnóstico é realizado de forma mais
objetiva devido à sua complexidade clínica imediata e aparente, sendo que os
efeitos estão geralmente ligados à ingestão a curto prazo e possuem sintomas
característicos, como, por exemplo, a dermatite de contato, epigastralgia e até
mesmo o suicídio, causado por ingestão intencional ou acidental desses químicos
(COUTINHO et al. 2005; GUTIÉRREZ et al. 2015).
Quando se trata de diagnósticos de intoxicações crônicas, muitos estudos
sugerem relações entre o desenvolvimento de algumas doenças neurodegenerativas
e a exposição crônica a alguns tipos de agrotóxicos, bem como o desenvolvimento
de diversos tipos de cânceres, doenças reprodutivas e distúrbios hormonais
(COSTA; MELLO; FRIEDRICH, 2017).
Carneiro et al. (2015) sintetizou as classes de agrotóxicos nos grupos mais
importantes no cenário brasileiro. A divisão foi realizada segundo a praga que
controla, o grupo químico ao qual pertencem e seus principais sintomas de
intoxicação agudos e crônicos, conforme a figura 1 seguir:
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Figura 1 – Classificação e efeitos e/ou sintomas agudos e crônicos dos agrotóxicos

Fonte: OPAS/OMS (1996), in CARNEIRO et al. 2012, p.24.


Embora os exames clínicos e laboratoriais já sejam capazes de detectar
algumas substâncias, a maioria das alterações pode não ser relacionada ao agente
que as causou de fato; no entanto, algumas classes de agrotóxicos têm demostrado
capacidade de alterar o equilíbrio e a função do sistema endócrino. Nesse sentido, a
exposição humana a agrotóxicos tem sido relacionada a eventos adversos na
gravidez, com potencial para baixo peso ao nascer, retardo do crescimento
intrauterino, má-formação congênita e partos prematuros (CREMONESE et al.,
2012).
Um estudo de exposição materna ao glifosato foi realizado nos Estados
Unidos, sendo que foram realizados exames de urina em mulheres grávidas e em
90% das amostras o glifosato foi detectado, correlacionando significativamente
esses níveis a períodos mais curtos de gestação (PARVEZ et al., 2018)
Os partos prematuros são um grave problema de saúde pública, pois segundo
Silveira et al. (2008), 61,4% dos óbitos perinatais estão de alguma forma
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relacionados à prematuridade e são uma das possíveis consequências da exposição


aos agrotóxicos. Por conseguinte, faz-se necessário estabelecer uma base teórica
relativa a esses fenômenos.

3.2 Partos prematuros: etiologia e epidemiologia

Partos Prematuros (PP) são definidos como os nascimentos que ocorrem


anteriormente à 37ª semana de gestação ou anteriormente a 259 dias de gestação.
(BECK et al., 2010).
Segundo Montenegro e Rezende (2014), os nascimentos são divididos em:
pré-termo extremo e representam 5% dos partos prematuros (nascimentos com
menos de 37semanas), muito pré-termo 15% (nascimentos entre a 28ª e 30ª
semana e 6 dias de gestação), pré-termo precoce 20% (nascimentos entre a 31ª e
33ª semana e 6 dias de gestação) e pré-termo tardio 60% (nascimentos entre a 34ª
e 36ª semana e 6 dias de gestação).
Os partos pré-termo, como também são chamados os PP, representam a maior
causa de morbimortalidade no mundo, além de representarem importante indicador
para a saúde infantil, visto que crianças que nascem prematuramente apresentam
maiores chances de desenvolver problemas como paralisia cerebral, problemas
motores e respiratórios e morbidades ao longo da vida (BECK et al., 2010;
OLIVEIRA et al., 2018).
Conforme Oliveira e colaboradores (2018), as morbidades associadas ao
nascimento prematuro resultam em grandes prejuízos psicológicos e econômicos,
tanto para as crianças quanto para suas famílias. Estima-se que, nos Estados
Unidos da América, no ano de 2013, os custos direcionados a cuidados médicos
esperados relacionados a prematuridade ultrapassaram a marca dos 14 bilhões de
dólares, sendo que, em média, são gastos 78 mil dólares a mais com bebês
prematuros em relação aos bebês nascidos a termo (GROSSE et al., 2017).
As características populacionais são significativamente relevantes em relação à
incidência de partos prematuros, e podem ser observados crescimentos temporais
nos índices de prematuridade sendo que, nos Estados Unidos, os valores variaram
de 9,5% dos nascidos vivos em 1981 para algo em torno de 13% em 2014. Na
Europa, a incidência varia de 6% a 10% no período; e no Brasil, em 1994, a taxa era
de 5,4% e em 2011 chegou até 11,8% dos nascidos vivos a depender do estado
(CHAWANPAIBOON et al., 2019; OLIVEIRA et al., 2018).
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Vale ressaltar que a prematuridade pode ser classificada conforme sua


evolução clínica, em eletiva ou espontânea. Aproximadamente 45-50% dos casos de
prematuridade estão relacionadas a idiopatias perinatais, 30% dos casos ocorrem
devido ao rompimento de membranas e 15-20% os partos são realizados por
indicação médica geralmente devido a fatores de saúde maternas ou fetais. Sendo
que aproximadamente 75% dos casos de partos pré-termo ocorrem por etiologia
complexa, multifatorial e muitas vezes desconhecida (BECK et al., 2010; OLIVEIRA
et al., 2018).
O determinismo do parto prematuro é o mesmo do parto a termo, ocorrendo a
exacerbação, contratilidade uterina, amadurecimento do colo uterino (apagamento e
dilatação) e ativação membrana/decidual (MONTENEGRO; REZENDE, 2014).
Embora as causas dos partos prematuros sejam muitas vezes desconhecidas,
é possível correlacionar a incidência do nascimento pré-termo a alguns fatores de
risco relacionados à mãe e ao feto. Esses podem ser classificados em
epidemiológicos, obstétricos, ginecológicos, clínico-cirúrgicos, genéticos,
iatrogênicos e desconhecidos conforme a figura 2 abaixo:
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Figura 2 – Fatores de risco associados à prematuridade

Fonte: bittar et al. p. 204

Estudos sugerem que história pregressa de parto prematuro, baixo nível


socioeconômico, idade materna, hábitos de vida, assistência ao pré-natal deficiente
e ganho de peso inadequado na gestação merecem destaque como fatores de risco
para essa ocorrência (MONTENEGRO; REZENDE, 2014).
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Dentre tantos fatores que não podem ser modificados, a prevenção torna-se
muitas vezes inviável. Porém indicadores clínicos ou bioquímicos como as
modificações do colo uterino ou exames de sangue, por exemplo, tornam possível a
adoção de algumas medidas preventivas tais como: “repouso, cerclagem do colo
uterino, uso da progesterona, tocólise, corticoterapia antenatal e transferência da
gestante para uma maternidade de atendimento terciário” (BITTAR; ZUGAIB, 2009;
p.204). Os autores ressaltam ainda que, embora amplamente utilizadas, as técnicas
de prevenção descritas acima não possuem eficácia comprovada em grande parte
dos casos.
As infeções genitais, intrauterinas ou mesmo as não genitais aparecem como
processos patológicos importantes na ocorrência do parto prematuro, uma vez que a
inflamação e seus mediadores tais como citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, e
TNF-α), fatores ativadores de plaquetas (PAF) e prostraglandinas, estão
intimamente implicadas no processo (MONTENEGRO; REZENDE, 2014).
Questões hormonais também estão relacionadas à manutenção da gravidez. A
progesterona é protagonista na promoção da aquiescência uterina, sub-regulando a
formação de junções comunicantes, inibindo o amadurecimento do colo e a
diminuição da produção de quimosinas pelas membranas ovulares, ocasionando a
não ativação da membrana/decidual (MONTENEGRO; REZENDE, 2014).
Até mesmo situações de estresse, que aumentam a concentração plasmática
de marcadores inflamatórios, aparecem como risco adicional ao nascimento
prematuro. Somado a isso o aumento da liberação de adrenalina, noradrenalina e
cortisol no plasma, causado ainda pelo estresse, provoca a liberação do hormônio
corticotrófico placentário (ACTH – adrenocorticotropic hormone), podendo
desencadear prematuramente a cadeia biológica que leva ao trabalho de parto
(SILVA et al., 2009).
Dentre as diversas causas que podem desencadear um nascimento prematuro,
evidenciamos que a exposição a químicos durante gestação seja prescrita por uma
equipe médica, advinda da automedicação, da exposição ao álcool ou ao tabaco ou
mesmo por exposição ambiental, a exemplo dos agrotóxicos, pode ser influenciadora
dos partos pré-termos, bem como de diversas teratogênias perinatais (BRUM et al.,
2011).
19

3.3 Agrotóxicos, sua interação com o ser humano e sua relação de


causalidade no parto prematuro

No que diz respeito à toxicidade dos agrotóxicos, a classificação ocorre da


seguinte maneira: extremamente tóxico, altamente tóxico, medianamente tóxico e
pouco tóxico1 (BARIGOSI, 2019).
A classificação desses agentes leva em consideração efeitos crônicos, porém
algumas consequências podem ocorrer principalmente muitos anos após a
exposição, manifestando-se sob forma de várias doenças, como cânceres, más-
formações congênitas, distúrbios endócrinos, neurológicos e mentais, as quais ainda
possuem relação pouco compreendida ou mesmo desconhecida (CARNEIRO et al.,
2015).
Ao que parece, muitos estudos epidemiológicos encontraram relação com a
exposição aos agrotóxicos e partos prematuros. Cremonese et al. (2012) investigou
a “associação entre o consumo per capita de agrotóxicos e eventos adversos na
gravidez em nascidos vivos”. O estudo mostrou que o número de nascimentos
ocorridos anteriormente à 22ª semana de gestação foi maior entre os nascidos em
microrregiões com maior consumo per capita de agrotóxicos.
O glifosato já foi diretamente relacionado com o parto prematuro em um
estudo citado anteriormente, bem como foi alvo de uma revisão sistemática em que
foi relacionado a más-formações congênitas (ARAUJO et al., 2016; PARVEZ et al.,
2018).
Para Cremonese et al. (2012), a exposição pré-natal a alguns agrotóxicos
como os organoclorados (hexaclorobenzeno, por exemplo), o dicloro difenil
tricloroetano – DDT e seu metabólito dicloro difenil dicloroetileno – DDE, e alguns
metabólitos dos pesticidas organofosforados está associada ao nascimento
prematuro. Para os autores, vários mecanismos de ação poderiam explicar essa
relação. Tanto o DDT quanto DDE podem se ligar aos receptores de progesterona e,
por consequência, interferir no processo gestacional ou desregulá-lo, podendo
ocasionar o nascimento precoce.

1
Dose letal 50 aguda - DL 50 - por via oral e dérmica, para animais de laboratório, para os produtos
técnicos e produtos formulados. Concentração letal 50 inalatória - CL 50 - para produtos formulados:
fumigantes, vaporizáveis, voláteis e pós com partículas de diâmetro igual ou menor que 15
micrometro, nas condições de uso.
20

Os organofosforados aparecem como inibidores da colinesterase e


acetilcolina, o que pode desencadear a contração uterina e o estimulo ao parto
(CREMONESE et al., 2012).
Carneiro et al. (2015) relaciona diversos agrotóxicos a reguladores endócrinos.
O endosulfan em particular chama a atenção, por estar relacionado ao hormônio
adrenocorticotrófico ACTH.
O endosulfan pode afetar o sistema endócrino e o metabolismo
orgânico, através de sua atividade nas glândulas hipófise, tireoide,
suprarrenais, mamas, ovários e testículos, provocando efeitos no
metabolismo do organismo e alterando a produção de hormônios,
entre outros, do crescimento (GH), prolactina (PRL),
adrenocorticotrófico (ACTH), estimulante da tireoide (TSH), folículo
estimulante (FSH), luteinizante (LH), triiodotironina (T3), tiroxina (T4),
hormônios sexuais. (CARNEIRO et al. 2015, p.62)

Para Silva et al. (2009), a liberação do hormônio corticotrófico placentário pode


desencadear prematuramente e a cadeia biológica que leva ao trabalho de parto. O
ACTH tem aumento gradual durante a gestação, com picos entre a 7ª e 10ª semana
e entre a 33ª e 37ª semana de gestação, sendo que imediatamente antes do parto
diminui cerca de 50% e aumenta cerca de 15 vezes no período de estresse do parto.
Sugerindo forte relação entre esse hormônio e o processo de trabalho de parto.
Tendo em vista os danos que os agrotóxicos causam a saúde humana, bem
como os desafios acerca de partos ocorridos prematuramente, buscar-se-á
sistematizar os resultados dos estudos relacionados a esses fenômenos, a fim de
determinar o que está disponível na literatura bem como caracterizar se há efetiva
relação entre a exposição aos agrotóxicos mais utilizados no mundo e partos
prematuros.
21

4. METODOLOGIA

A revisão sistemática – RS - é um estudo retrospectivo e secundário, pois é


realizada a partir de estudos já publicados. Esse tipo de estudo nos permite viabilizar
de forma clara uma síntese de todos os estudos sobre determinada intervenção ou
evento (SAMPAIO; MANCINI, 2007).
O estudo de Revisão sistemática tomará como base a declaração Preferred
Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (anexo 1), a
qual é composta por 27 itens que compõem um protocolo que norteia a elaboração
da pesquisa, a análise e a publicação de meta-análises e revisões sistemáticas de
estudos observacionais.
Para revisões sistemáticas, deve ser elaborado um protocolo de pesquisa que
auxiliará na busca, na extração dos dados, na análise e na interpretação dos artigos
selecionados (OLIVEIRA et al., 2018). Em seguida o protocolo será registrado na
plataforma PROSPERO.
PROSPERO é uma base pública de registro de protocolos de revisões
sistemáticas criada em 2011. E tem o objetivo de minimizar o risco de viés de
publicação e a duplicidade de revisões para responder a uma mesma questão clínica.
(PACHECO et al., 2018). O registro na plataforma é opcional, porém muitas revistas
já têm como exigência o protocolo como quesito para aprovação e publicação de
trabalhos.
A seguir serão descritas as etapas que farão parte desta RS, e a forma como
pretendemos realizar este estudo:

4.1 Definição da pergunta de pesquisa

A fim de nortear a formulação da pergunta de pesquisa, convenciona-se a


estruturação a partir do acrônimo PECO: P – população; E – exposição a ser
considerada; C - controle; O (outcome) - desfecho (BRASIL, 2012).
P: mulheres que tiveram parto prematuro; E: exposição a agrotóxicos;
C:expostas, porém não apresentaram o desfecho; O: partos prematuros
22

Portanto, neste estudo a pergunta norteadora será: “há relação entre os principais
agrotóxicos utilizados no mundo e a incidência de partos prematuros?”

4.2 Definição dos critérios de elegibilidade dos estudos

É importante que os critérios de elegibilidade sejam bem definidos. Eles devem


levar em consideração: desenho de estudo, doses, estado de saúde inicial, período
de seguimento, por exemplo. Recomenda-se também não limitar as buscas, não
utilizando fatores como tempo ou idioma (BRASIL, 2012).
Após a definição da pergunta, serão estabelecidos os critérios de inclusão e
exclusão para selecionar os estudos que farão parte do trabalho. Não utilizaremos
limite no tempo da publicação do estudo, população-alvo (mulheres que tiveram
partos prematuros), exposição (expostos a agrotóxicos), mensuração do desfecho
(avaliaremos se existe relação conforme literatura), idioma (apenas no alfabeto
greco-romano) e tipo de estudo (epidemiológico-observacional).
Serão excluídos: relatórios clínicos; estudos in vitro que não em humanos; realizados
em animais; associações de exposições com desfecho, porém não reprodutíveis;
cartas, resenhas, editoriais, comentários, documentos emitidos por órgãos
reguladores e capítulos de livros.

4.3 Busca por evidências

Após ser definida a pergunta de pesquisa, buscas por outras revisões


sistemáticas na área devem ser realizadas, a fim de evitar duplicidade de estudos
(BRASIL, 2012).
A busca por estudos deve ser ampla o suficiente para abranger todas as
evidências disponíveis para a questão de pesquisa e possuir um método bem
delimitado e reprodutível (BRASIL, 2012).
Iniciaremos com a definição de palavras-chave ou termos em sites de buscas
específicos para cada base de dados, seguido de definição das bases de dados a
serem consultadas. Neste trabalho, optamos por PUBMED, SCOPUS, WEB OF
SCIENCE, LILACS e COCHRANE – caracterizando a literatura branca; a literatura
cinzenta a ser consultada será PROQUEST e Google Scholar.
Serão adicionados ainda estudos de forma manual caso estes sejam
encontrados nos estudos identificados nas bases de dados ou indicados por expert
23

no assunto. Os termos de pesquisa serão definidos conforme os termos elaborados


pelo método de revisão sistemática e serão adaptados para cada base de dados em
particular, indistintamente em Língua Portuguesa, Língua Inglesa ou em Língua
Espanhola.

4.4 Seleção dos estudos

Todos os estudos selecionados na fase anterior devem ter sua elegibilidade


confirmada pela leitura integral do artigo, que deve ser realizada por uma dupla de
revisores, de modo independente (BRASIL, 2012).
Durante a seleção, serão eliminadas possíveis duplicações das bases de
dados. Dos artigos selecionados, dois pesquisadores farão a leitura e a avaliação
dos títulos e resumos – Bárbara Jamilk e Bruna Damiani de forma cegada e
independente, para incluir ou não o artigo na RS, processo que será realizado
obedecendo aos critérios de inclusão e exclusão definidos no protocolo de pesquisa.
Um terceiro revisor pode ser incluído caso haja discordância entre o primeiro e o
segundo revisor em relação à inclusão ou não de algum estudo – Maria
Lúcia/Cláudia.

4.5 Análise da qualidade metodológica do estudo

Será aplicado o instrumento disponibilizado pelo Instituto Joanna Briggs: The


Joanna Briggs Institute Critical Appraisal tools for use in JBI Systematic Reviews
Checklist for Prevalence Studies – Ferramentas de avaliação crítica do Instituto
Joanna Briggs JBI para uso em Revisões Sistemáticas Lista de verificação para
estudos de prevalência (tradução nossa) (anexo 2), que serve para mensurar a
confiabilidade de estudos de prevalência. Uma vez que os estudos componentes
deste trabalho serão observacionais, optou-se pela ferramenta para estudos de
prevalência por ser a que melhor se enquadra aos padrões dos estudos.

4.6 Apresentação dos resultados

As características encontradas nos estudos primários devem aparecer de


maneira descritiva, em forma de tabela (BRASIL, 2012). Os resultados serão
24

apresentados sob forma de tabelas, nas quais serão destacados autores, ano de
publicação, desenho metodológico, observação/intervenção e desfecho. Caso os
estudos utilizados apresentem resultados similares e sejam passiveis de
combinação entre si, realizaremos meta-análise para definir estatisticamente o
resultado da pesquisa. Para tanto, o instrumento utilizado para essa atividade será
definido em conjunto com um estatístico, posteriormente a análise dos dados. Em
seguida, os dados encontrados serão discutidos e concluiremos respondendo à
pergunta norteadora deste trabalho.

4.7 Aspectos éticos

Por se tratar de um estudo bibliográfico de revisão sistemática da literatura e


utilizar dados disponíveis publicamente, não é necessário submeter este trabalho ao
comitê de ética.
25

5. CONTRIBUIÇÃO ESPERADA

Como os números de partos pré-termo estão apresentando aumento


substancial, espera-se que – com a presente pesquisa – seja possível determinar
quais são os compostos que apresentam potencial mais danoso ao tempo natural de
gestação. Com isso, além de empreender um importante recorte temático associado
a um fenômeno cada vez mais complexo na sociedade como um todo (o uso
desenfreado de agroquímicos), pretende-se contribuir com os pesquisadores que se
voltam à compreensão dos processos que desencadeiam a prematuridade.
A importância desta pesquisa não se circunscreve somente no âmbito do
academicismo. Na realidade, amplia-se para uma contribuição voltada ao bem-
estar e à saúde humana. A utilização desmedida de compostos sintéticos com
vistas a otimizar os processos produtivos no campo tem gerado tanto lucro quanto
padecimento. As mesmas famílias que consomem cereais de produções
destacadas no cenário globalizado são as que podem estar expostas a doenças
causadas pela ingestão ou mesmo pelo contato com essas substâncias de difícil
regulação, devido ao conflito de interesses das corporações produtoras de
agroquímicos.
É fundamentalmente relevante descortinar a relação entre o uso de
agroquímicos e os prejuízos à saúde, de maneira a dar mais relevância aos
estudos que objetivam a austeridade dos dados.
26

6. CRONOGRAMA DE EXECUÇÃO

Atividades Período
2019 2020
1º tri. 2º 3º 4º tri. 1º tri. 2º tri. 3º tri. 4º tri.
tri. tri.
Seleção de X X X X
literatura
branca
Seleção de X X X X
literatura
cinzenta
Aplicação das X
ferramentas de
triagem
Processamento X X
dos dados
Redação da X X X
revisão
sistemática

7. ORÇAMENTO

Como se trata de um estudo voltado ao levantamento bibliográfico, o


orçamento fica restrito às revistas científicas comercializadas eletronicamente.
27

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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10/03/2019.
31

9. ANEXOS

9.1 Anexo 1 – Check List PRISMA

Checklist item

TITLE
Identify the report as a systematic review, meta-analysis, or both.
ABSTRACT
Provide a structured summary including, as applicable: background; objectives; data
sources; study eligibility criteria, participants, and interventions; study appraisal and
synthesis methods; results; limitations; conclusions and implications of key findings;
systematic review registration number.
INTRODUCTION
Describe the rationale for the review in the context of what is already known.
Provide an explicit statement of questions being addressed with reference to
participants, interventions, comparisons, outcomes, and study design (PICOS).
METHODS
Indicate if a review protocol exists, if and where it can be accessed (e.g., Web
address), and, if available, provide registration information including registration
number.
Specify study characteristics (e.g., PICOS, length of follow-up) and report
characteristics (e.g., years considered, language, publication status) used as criteria for
eligibility, giving rationale.
Describe all information sources (e.g., databases with dates of coverage, contact with
study authors to identify additional studies) in the search and date last searched.
Present full electronic search strategy for at least one database, including any limits
used, such that it could be repeated.
State the process for selecting studies (i.e., screening, eligibility, included in systematic
review, and, if applicable, included in the meta-analysis).
Describe method of data extraction from reports (e.g., piloted forms, independently, in
duplicate) and any processes for obtaining and confirming data from investigators.
List and define all variables for which data were sought (e.g., PICOS, funding sources)
and any assumptions and simplifications made.
Describe methods used for assessing risk of bias of individual studies (including
specification of whether this was done at the study or outcome level), and how this
information is to be used in any data synthesis.
State the principal summary measures (e.g., risk ratio, difference in means).
Describe the methods of handling data and combining results of studies, if done,
including measures of consistency (e.g., I2) for each meta-analysis.

Reported on
Section/topic # Checklist item
page #
Risk of bias 15 Specify any assessment of risk of bias that may affect the
across studies cumulative evidence (e.g., publication bias, selective
reporting within studies).
32

Additional 16 Describe methods of additional analyses (e.g., sensitivity or


analyses subgroup analyses, meta-regression), if done, indicating
which were pre-specified.
RESULTS
Study selection 17 Give numbers of studies screened, assessed for eligibility,
and included in the review, with reasons for exclusions at
each stage, ideally with a flow diagram.
Study 18 For each study, present characteristics for which data were
characteristics extracted (e.g., study size, PICOS, follow-up period) and
provide the citations.
Risk of bias 19 Present data on risk of bias of each study and, if available,
within studies any outcome level assessment (see item 12).
Results of 20 For all outcomes considered (benefits or harms), present, for
individual studies each study: (a) simple summary data for each intervention
group (b) effect estimates and confidence intervals, ideally
with a forest plot.
Synthesis of 21 Present results of each meta-analysis done, including
results confidence intervals and measures of consistency.
Risk of bias 22 Present results of any assessment of risk of bias across
across studies studies (see Item 15).
Additional 23 Give results of additional analyses, if done (e.g., sensitivity
analysis or subgroup analyses, meta-regression [see Item 16]).
DISCUSSION
Summary of 24 Summarize the main findings including the strength of
evidence evidence for each main outcome; consider their relevance to
key groups (e.g., healthcare providers, users, and policy
makers).
Limitations 25 Discuss limitations at study and outcome level (e.g., risk of
bias), and at review-level (e.g., incomplete retrieval of
identified research, reporting bias).
Conclusions 26 Provide a general interpretation of the results in the context
of other evidence, and implications for future research.
FUNDING
Funding 27 Describe sources of funding for the systematic review and
other support (e.g., supply of data); role of funders for the
systematic review.
From: Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group (2009). Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. PLoS Med 6(7): e1000097. doi:10.1371/journal.pmed1000097

9.2 Anexo 2 - JBI – Check list JOANNA BRIGS para estudos de prevalência.
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