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Farmacologia – Aula 8

FARMACOLOGIA DA INFLAMAÇÃO

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Resposta Inflamatória
Pode ser classificada:
Inflamação Aguda (curta duração e inespecífica)
Inflamação Crônica (longa duração e específica)
Resposta benéfica do corpo frente a um estímulo
lesivo caracterizada pelos “sinais cardinais”.

Mediadores Químicos da Inflamação (MQI)


Aminas Vasoativas
Metabólitos do Ácido Araquidônico
Espécies Reativas de Oxigênio
Derivados
de células Óxido Nítrico
Substância P (Neuropeptídeos)
Fator Ativador de Plaquetas
Citocinas e Quimiocinas

Sistema Complemento
Derivados
do plasma
Sistema de Cininas
Cascata de Coagulação

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Farmacologia da Inflamação
Alvos Terapêuticos:
o Resposta inflamatória
- MQI e moduladores
o Sinais e Sintomas
- Febre (antipiréticos)
- Dor (analgésicos)

Classes de Medicamentos:
1. AINEs (anti-inflamatórios não esteroides)
2. Anti-inflamatórios esteroides (corticóides)
3. Anti-histamínicos

Concepção Histórica

Século XVIII – Edmond Stone

AINEs
- Inibidores Não-seletivos

Aspirina, indometacina,
diclofenaco, ibuprofeno,
naproxeno, ácido mefenâmico,
piroxicam e meloxicam

- Inibidores Seletivos (COX2)

Rofecoxib, celecoxib, etodolac e


nimesulida

- Inibidores COX3

Paracetamol (Acetaminofeno)

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Efeitos Farmacológicos
o Efeito Anti-inflamatório: a diminuição da prostaglandina E2 e da
prostaciclina reduz a vasodilatação e, indiretamente, o edema. O
acúmulo de células inflamatórias não sofre redução direta.

o Efeito Analgésico: diminuição da geração de prostaglandinas


significa menos sensibilização de terminações nervosas nociceptivas
aos mediadores inflamatórios, como a bradicinina e a 5-
hidroxitriptamina. O alívio da cefaleia provavelmente decorre da
diminuição da vasodilatação mediada pelas prostaglandinas.

o Efeito Antipirético: no sistema nervoso central a interleucina-1


libera prostaglandinas, que elevam o ponto de ajuste hipotalâmico
para o controle da temperatura, causando febre. Os AINEs impedem
esse mecanismo.

Mecanismo de Ação
Inibe a síntese enzimática das prostaglandinas (PGE e PGI).
Ciclooxigenases

o Ciclooxigensase 1 (COX -1): Estado Fisiológico


Constitutiva Regula a perfusão renal (PGE2)
Agregação Plaquetária (TXA2)
Proteção da mucosa gástrica (PGI2)

o Ciclooxigensase 2 (COX -2): Estado Inflamatório


Induzida Induzida por hipóxia e dano tecidual

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ASPIRINA
(ácido acetilsalicílico ou AAS)
Mecanismo de ação: Inibidor irreversível da ciclooxigenase 1 e 2.
Efeito farmacológico: Anti-inflamatório, analgésico e antipirético.
Utilização Clínica: Dor leve a moderada
Mialgia e artralgia
Profilaxia do AVC e do Infarto (ação antiplaquetária)
Efeitos Colaterais: Distúrbios gastrintestinais (desconforto gástrico,
dispepsia, diarreia, náuseas e vômitos), reações cutâneas (rashes),
efeitos adversos renais – insuficiência renal aguda.

AINEs
DICLOFENACO, IBUPROFENO, NAPROXENO
Mecanismo de ação: Inibidores reversíveis e não seletivos da
ciclooxigenase 1 e 2.
Efeito farmacológico: Anti-inflamatório, analgésico e antipirético.
Utilização Clínica: Dor leve a moderada, Febre
Artrite reumatoide, Gota
Alterações do tec. conjuntivo
Distúrbios de partes moles
Efeitos Colaterais: Relacionados a inibição da ciclooxigenase
constitutiva (COX1) - distúrbios gastrintestinais (desconforto
gástrico, dispepsia, diarreia, náuseas e vômitos), reações cutâneas
(rashes), efeitos adversos renais – insuficiência renal aguda.

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AINEs
ROFECOXIB, CELECOXIB, ETODOLAC e NIMESULIDA
Mecanismo de ação: Inibidores seletivos da ciclooxigenase 2.
Efeito farmacológico: Anti-inflamatório, analgésico e antipirético.
Utilização Clínica: Miastenia gravis e Doença de Alzheimer
Dores de garganta e uso odontológico
Agente de motilidade gastrintestinal

Efeitos Colaterais: Não apresenta os efeitos gastrintestinais dos


inibidores não seletivos da COX1 e COX2. Tem como efeito adverso
precipitar eventos cardiovasculares.

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PARACETAMOL
(inibidor da COX-3) É o acetaminofeno!

Mecanismo de ação: Inibidor da ciclooxigenase 3.


Papel da COX-3: Síntese de prostaglandinas no SNC.
Efeito farmacológico: Discreta ação anti-inflamatória (irrelevante),
analgésico e antipirético.
Não compartilha os efeitos gástricos ou plaquetários adversos dos
outros AINEs.
o Hepatotoxicidade induzida pelo paracetamol:

Doses tóxicas causam náuseas e vômitos e, decorridas 24-


48h, ocorre lesão hepática potencialmente fatal por
saturação das enzimas normais de conjugação, fazendo com
que o fármaco seja convertido por oxidases de função mista
em N-acetil-p-benzoquinona-imina. Caso não seja inativado
por conjugação com glutationa, este composto reage com
proteínas celulares e mata a célula.

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E A DIPIRONA?
Na verdade o nome correto é METAMIZOL

Mecanismo de ação: Sua atividade analgésica, apesar de não ser


completamente elucidada, é atribuída à depressão direta da atividade
nociceptora; consegue diminuir o estado de hiperalgesia persistente
por meio do bloqueio da entrada de cálcio e da diminuição dos níveis
de AMPc nas terminações nervosas.
Efeito farmacológico: Analgésico e antipirético.
Utilização Clínica: Dor e febre
Não apresenta atividade anti-inflamatória!!!
Efeitos Adversos: Anafilaxia e agranulocitose.

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FÁRMACOS USADOS NA GOTA


(Artrite Gotosa)
Os fármacos usados no tratamento da gota podem atuar das
seguintes maneiras:
o Diminuindo a síntese de ácido úrico (Alopurinol).
o Aumentando a eliminação de ácido úrico (Agentes uricosúricos:
probenecida, sulfimpirazona).
o Inibindo a migração de leucócitos para a articulação (Colchicina).
o Por efeito anti-inflamatório e analgésico (AINEs e ocasionalmente
glicocorticoides).
Gota (ou Artrite Gotosa) caracteriza-se, do ponto de
vista bioquímico, por um distúrbio do metabolismo do
ácido úrico e, clinicamente, por hiperuricemia e
ataques recorrentes de artrite aguda.

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FÁRMACOS ANTIENXAQUECA
Crise aguda: analgésicos comuns
(aspirina, naproxeno, ibuprofeno e
paracetamol) com ou sem
metoclopramida para acelerar a
absorção; ergotamina (agonista parcial do
receptor 5-HT 1D); sumatriptana
(agonista 5-HT 1D).
Profilaxia: antagonistas β-adrenérgicos
(propranolol, metoprolol); pizotifeno
(antagonista do receptor 5-HT 2);
antidepressivos tricíclicos (amitriptilina);
agonista α2 adrenérgico (clonidina);
antagonistas de cálcio (di-hidropiridinas,
verapamil).
Dor de cabeça de intensidade variável, muitas vezes
acompanhada de náuseas e sensibilidade à luz e ao som.
Fisiopatologia: teoria vascular, hipótese cerebral e hipótese
inflamatória.

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UTILIZAÇÃO CLÍNICA
DAS PROSTAGLANDINAS

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QUESTÃO 1
1. Um homem de 54 anos de idade faz uso contínuo de ácido
acetilsalicílico para reduzir o risco de infarto do miocárdio. Sabendo
que esse medicamento é um inibidor irreversível da COX 1 e 2,
explique os efeitos farmacológicos e colaterais que podemos atribuir a
este mecanismo de ação.

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Fármacos
Esteroides
- Mineralocorticóides

Aldosterona

- Glicocorticóides

Prednisona
Prednisolona
Metilprednisolona
Dexametasona
Hidrocortisona
Fluticasona
Beclometasona
Flunisolida
Triancinolona
Budesonida

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Córtex da suprarrenal

v Os mineralocorticoides regulam o balanço hídrico e eletrolítico, e o principal hormônio


endógeno é a aldosterona.
v Os glicocorticoides têm ações difusas no metabolismo intermediário, afetando o
metabolismo de carboidratos e de proteínas, além de possuírem potente efeito
regulatório sobre os mecanismos de defesa do organismo

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Cortisol!

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Efeitos Farmacológicos
Efeitos gerais : redução da atividade da resposta imunológica inata e
adquirida, mas também ocorre redução dos sinais protetores da
resposta inflamatória e, às vezes, diminuição da cicatrização.

Ações Metabólicas

o Carboidratos: redução da captação e utilização de glicose, e


aumento da gliconeogênese; o que causa tendência à hiperglicemia.

o Proteínas: aumento do catabolismo e redução do anabolismo.

o Lipídeos: efeito permissivo sobre os hormônios lipolíticos e


redistribuição da gordura, como se observa na síndrome de Cushing.

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Efeitos Farmacológicos
Ações Reguladoras

o Hipotálamo e adeno-hipófise: efeito de feedback negativo,


resultando em liberação reduzida de glicocorticoides endógenos.

o Sistema cardiovascular: redução da vasodilatação, redução da


exsudação de líquidos.

o Músculo-esqueléticas: redução da atividade osteoblástica e


aumento da atividade osteoclástica.

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Efeitos Farmacológicos
Inflamação e Imunidade:

Inibição da transcrição dos genes da ciclo-oxigenase-2, citocinas e


interleucinas, moléculas de adesão celular e a forma induzida da sintase
de óxido nítrico.

o Inflamação aguda: redução do recrutamento e da atividade dos


leucócitos.
o Inflamação crônica: redução da atividade das células
mononucleares, redução da angiogênese, fibrose diminuída.
o Tecidos linfoides: redução da expansão clonal das células T e B e
redução da ação das células T secretoras de citocinas. Troca da
resposta Th1 para Th2.

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Mecanismos de Ação
Os glicocorticoides ligam-se a receptores intracelulares que, em
seguida, sofrem dimerização, migram para o núcleo e interagem com o
DNA para modificar a transcrição gênica, induzindo a síntese de
algumas proteínas e inibindo a síntese de outras.

o Redução da produção e da ação de muitas citocinas, inclusive


interleucinas, fator de necrose tumoral-α e do fator estimulador de
colônias de granulócitos e macrófagos.
o Produção reduzida de eicosanoides.
o Produção reduzida de IgG.
o Redução dos componentes do complemento no sangue.
o Aumento da liberação de fatores anti-inflamatórios como
interleucina IL-10, IL-1 e anexina-1.

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MINERALOCORTICOIDES
ALDOSTERONA, DESOXICORTICOSTERONA E FLUDROCORTISONA
Mecanismo de ação: Controlada pelo sistema renina-angiotensina.
Atuam a nível de Túbulo Contorcido Distal, aumentando a
reabsorção de Na e a excreção de K e H.
Efeito farmacológico: Reabsorção de Na e H2O
Excreção de K e H
Utilização Clínica: Hiperaldosteronismo.
Efeitos Colaterais: Hipertensão, hipocalemia, insuficiência cardíaca,
tromboflebite, hipocortisolismo secundário, aumento da pressão
intracraniana.

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FÁRMACOS GLICORTICÓIDES
(análogos ao cortisol)
HIDROCORTISONA, BUDESONIDA, PREDNISONA, PREDNISOLONA,
DEXAMETASONA, FLUTICASONA, BECLOMETASONA...
Mecanismo de ação: Agonistas dos receptores ligados a transcrição
gênica, controlando a síntese de proteínas envolvidas na resposta
inflamatória. Inibem a expressão do MHC II, a síntese de citocinas, a
fosfolipase A2 e ↑ Lipocortina (entre outros mecanismos).
Efeito farmacológico: Imunossupressão e ↓ inflamação
Utilização Clínica: Distúrbios inflamatórios diversos
Doenças autoimunes
Insuficiência da suprarrenal primária ou secundária
Efeitos Colaterais: Hiperglicemia, fraqueza muscular ↓Ca, ↓Lipólise,
↓ K+, edema, ↑ P.A. e inibem a suprarrenal.

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FÁRMACOS GLICORTICÓIDES
(análogos ao cortisol)
Considerações Importantes:
o A terapia farmacológica com glicocorticoides não corrige a etiologia da
doença subjacente, porém limita os efeitos da inflamação.
o O tratamento crônico com glicocorticoides deve ser reduzido lentamente e
de modo gradativo; a interrupção abrupta de glicocorticoides sistêmicos
pode resultar em insuficiência suprarrenal aguda.
o As formulações intranasais e inaladas reduzem acentuadamente os efeitos
adversos sistêmicos.
o Em doses farmacológicas, os glicocorticoides inibem a absorção de cálcio
mediada pela vitamina D. Isso resulta em hiperparatireoidismo secundário
e, por conseguinte, em aumento da remodelação óssea.
o A administração crônica de glicocorticoide também diminui a velocidade de
crescimento linear do osso em crianças, podendo causar retardo do
crescimento.

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FÁRMACOS GLICORTICÓIDES
(análogos ao cortisol)

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SÍNDROME DE CUSHING

Síndrome provocada pela exposição excessiva


a glicocorticoides. Pode ser causada por
doenças (p. ex., um tumor secretor de
hormônio adrenocorticotrófico) ou por
administração prolongada de fármacos
glicocorticoides (Cushing iatrogênico).

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IMUNOSSUPRESSÃO
(doenças autoimunes e outras condições)
Os imunossupressores são usados na terapia de doenças
autoimunes, inflamações crônicas persistentes e com o objetivo de
prevenir e/ou tratar rejeição de transplantes.
Como comprometem as respostas imunológicas, trazem o risco de
uma diminuição da resposta a infecções e podem facilitar a
emergência de linhagens celulares malignas.

1. Inibidores da expressão gênica (corticoides)


2. Agentes citotóxicos
3. Inibidores da sinalização de linfócitos
4. Inibidores do TNFα
5. Inibidores da IL1
6. Inibidores de células imunes específicas
7. Inibidores da co-estimulação
8. Bloqueadores de adesão celular
9. Inibidores da ativação do sistema complemento

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TRATAMENTO DA ASMA
(emergências e uso contínuo)
Doença inflamatória crônica caracterizada por hiperreponsividade
brônquica e limitação do fluxo aéreo, reversível espontaneamente
ou por tratamento, manifestando-se clinicamente por episódios
recorrentes de sibilância, dispnéia, aperto no peito e tosse.
Fase imediata:
- Broncoconstricção
- Vasodilatação
- ↑ Permeabilidade vascular
- Hipersecreção de muco
Fase tardia:
- Obstrução do fluxo aéreo
- Presença de células inflamatórias primárias

Os fármacos antiasmáticos compreendem:


– Broncodilatadores (β-adrenérgicos, anticolinérgicos e
metilxantinas)
– Agentes anti-inflamatórios (corticoides, antileucotrienos
e cromomas)

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Atividade em Sala

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Anti-histamínicos
- Antagonistas H1

Primeira Geração:

Difeniramina, dimenidrinato e
prometazina.

Segunda Geração:

Loratadina, ebastina,
fexofenadina e cetirizina

- Antagonista H2

Cimetidina, ranitidine, nizatidiina


e famotidina

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Histamina
A histamina é uma amina básica armazenada nos grânulos dos
mastócitos e dos basófilos e segregada quando o C3a e o C5a
interagem com receptores de superfície específicos ou quando
antígenos interagem com anticorpos IgE.

Os efeitos principais nos humanos são:

o Contração do músculo liso, exceto do sistema vascular H1


o Vasodilatação H1
o Aumento da permeabilidade vascular H1

o Estimulação da secreção gástrica H2


o Estimulação cardíaca H2

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Efeitos Farmacológicos
(fármacos anti-histamínicos)

Efeitos Musculares

↓ contração dos brônquios, dos bronquíolos e do útero.

Efeitos Cardiovasculares

↓ a permeabilidade das vênulas pós-capilares, através do bloqueio nos


receptores H1. Também diminui a frequência cardíaca devido à inibição
dos receptores cardíacos H2.

Efeitos Gástricos

Inibe a secreção do ácido gástrico pela ação nos receptores H2.

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Efeitos Farmacológicos
(fármacos anti-histamínicos)

Efeitos na Pele

Controle do prurido.

A histamina é um mediador importante nas reações de hipersensibilidade Tipo I, como a


rinite alérgica e a urticária. Outras ações significativas na inflamação incluem efeitos nas
células B e T, que modulam a resposta imunológica adquirida.

o Os antagonistas H1 aplicados topicamente são usados


para controlar o prurido causado por reações alérgicas,
picadas de insetos etc.

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FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS
(H1 primeira geração)
DIFENIDRAMINA, DIMENIDRINATO E PROMETAZINA
Mecanismo de ação: Antagonistas dos receptores H1.
Efeito farmacológico: Bloqueiam o aumento da permeabilidade
vascular necessário para formação edemas e pápulas.
Utilização Clínica: Rinite alérgica, anafilaxia
Urticária e prurido (uso tópico)
Conjuntivite
Insônia e cinetose
Efeitos Colaterais: Sedação, tonturas e efeitos anticolinérgicos.

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FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS
(H1 segunda geração)
LORATADINA, EBASTINA, FEXOFENADINA E CETIRIZINA
Mecanismo de ação: Antagonistas dos receptores H1.
Efeito farmacológico: São menos lipossolúveis, portanto, não
atravessam a BHE (↓ efeitos sedativos)
Utilização Clínica: Rinite alérgica
Efeitos Colaterais: Apresentam menos efeitos anticolinérgicos e são
menos sedativos que os anti-histamínicos de primeira geração.

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FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS (H2)
CIMETIDINA, RANITIDINA, NIZATIDINA e FAMOTIDINA
Mecanismo de ação: Antagonistas dos receptores H2.
Efeito farmacológico: ↓ da secreção gástrica.
Utilização Clínica: Úlcera péptica, doença do refluxo gastresofágico,
azia e síndromes de hipersecreção de ácido.
Efeitos Colaterais: Hipotensão, cefaleia e diarreia.

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