UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ

NÚCLEO DE PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS - NPDM

CENTRO DE PESQUISA CLÍNICA UNIFAC-NPDM

PROPOSTA DE PROFILAXIA DA COVID-19 COM IVERMECTINA

Esta proposta é uma sugestão de médicos e de pesquisadores do NPDM da Universidade Federal do

Ceará, abaixo nominados, que tem por finalidade precípua propor esquema profilático da COVID-19.
Esperamos, desta forma, auxiliar na redução da mortalidade associada com a doença no Brasil.

Maria Elisabete Amaral de Moraes MD, PhD

Doutor em Farmacologia Clínica – Oxford University – England
Profa. Titular de Farmacologia Clínica da Faculdade de Medicina da UFC
Coordenadora do Centro de Pesquisa Clínica do Núcleo de Pesquisa e Desenvolvimento de
Medicamentos – NPDM

Manoel Odorico de Moraes, MD, PhD

Doutor em Oncologia – Oxford University – England
Prof. Titular de Farmacologia Clínica da Faculdade de Medicina da UFC
Diretor do Núcleo de Pesquisa e Desenvolvimento de Medicamentos

Anastácio de Queiroz Sousa, MD. PhD

Doutor em Farmacologia
Prof. de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFC
Médico Infectologista e Pesquisador do Centro de Pesquisa Clínica do Núcleo de Pesquisa
e Desenvolvimento de Medicamentos NPDM/UFC.

Heitor de Sá Gonçalves, MD. PhD

Doutor em Farmacologia
Médico Dermatologista e Pesquisador do Centro de Pesquisa Clínica do Núcleo de Pesquisa
e Desenvolvimento de Medicamentos NPDM/UFC.

Renata Amaral de Moraes, MD. MSc.

Mestre em Farmacologia
Médica Infectologista e Pesquisadora do Centro de Pesquisa Clínica do Núcleo de Pesquisa
e Desenvolvimento de Medicamentos NPDM/UFC.
‘

COMO CITAR ESTE PROTOCOLO: NÚCLEO DE PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ.
PROPOSTA DE PROFILAXIA DA COVID-19 COM IVERMECTINA
Versão de 19 de junho de 2020. 34pp.
I. REVISÃO DA LITERATURA – SÍNTESE

O novo coronavírus, (SARS-CoV-2) responsável pela Síndrome Respiratória

Aguda Grave COVID-19, é responsável por mais de 8.512.390 casos positivos e
453.441 mortes em todo o mundo, com taxa de letalidade de 5,3% (18 June
17:33 GMT; https://www.worldometers.info/coronavirus/). O Brasil é o segundo
em número de casos em todo o mundo, com 953.377 casos confirmados e
46.510 mortes, e letalidade de 4,9%. No Ceará temos 84.967 casos e 5.352
mortes, e letalidade de 6,18% (https://covid.saude.gov.br/ ;
https://indicadores.integrasus.saude.ce.gov.br/indicadores/indicadores-
coronavirus/obitos-covid; acesso em 18/06 às 15h).

A pandemia da doença COVID-19, causada pelo vírus SARS-CoV-2 é uma das

maiores emergências de saúde pública da história, tornando-se ainda mais
grave por não existir na atualidade nenhum tratamento antiviral específico eficaz.
Embora a maioria dos pacientes com COVID-19 tenha curso leve ou moderado,
até 5-10% podem ter curso grave e potencialmente fatal, havendo assim, uma
necessidade urgente de medicamentos eficazes. Uma vez que novos dados
sobre características clínicas, opções de tratamento e resultados do COVID-19
surgem aproximadamente a cada hora, os médicos que cuidam dos pacientes
devem se manter atualizados sobre esse assunto. No momento, existem mais
de 300 ensaios clínicos em andamento, e uma expressiva parcela deles ainda
não publicados.

A grande maioria dos pacientes com COVID-19 terá uma boa evolução sem
terapia. No entanto, esperar até que os pacientes fiquem gravemente doentes
antes de iniciar a terapia pode nos fazer perder uma janela de tratamento
precoce, durante a qual o curso da doença é mais modificável. Sabe-se que é
mais provável que a terapia antiviral forneça benefício quando iniciada mais cedo
durante o curso da doença, como ocorre com a influenza e no SARS.

Além da ausência de terapias específicas, a ainda inexistente vacina contra o

COVID-19, bem como a falta de conhecimento sobre possíveis alvos
terapêuticos têm ocasionando mortes que poderiam ser evitadas. Por outro lado,
estamos vivendo a deterioração progressiva da economia, o que tem levado aos
governos implementarem medidas de flexibilização do isolamento social. É
nesse contexto que surge a necessidade de se implementar, além das medidas
de isolamento flexibilizado e proteção individual, uma proposta de
quimioprofilaxia que esteja baseada nas melhores evidências existentes quanto
aos fármacos capazes de abortar a infecção antes da mesma se viabilizar como
doença ativa, ou mesmo diminuir a gravidade desta, caso venha a se manifestar.

Nesse sentido, partimos do pressuposto de que até o momento pouco se sabe

sobre a quimioprofilaxia para SARS-coV-2. Um dos fármacos em estudo como
possível candidato a agente eficaz nesta quimioprofilaxia é a ivermectina, a qual
se presume ser capaz de reduzir o número de doentes e, consequentemente, o
número de óbitos. Diante desta situação, propomos um esquema profilático
utilizando IVERMECTINA na prevenção da ocorrência de COVID-19.
II. SOBRE A IVERMECTINA
A ivermectina é um agente antiparasitário de amplo espectro aprovado pela FDA
(Gonzalez Canga et al., 2008) no tratamento da filariose, ascaridíase, escabiose,
pediculose, oncocercose e estrongiloidíase intestinal. Os seus dois principais
descobridores e desenvolvedores ganharam o Nobel de Medicina em 2015. A
ivermectina atua ligando-se seletivamente nos canais de cloreto dependente de
glutamato dos parasitas levando à hiperpolarização da célula, o que resulta na
paralisia motora e morte dos mesmos.

A atividade antiviral da ivermectina foi descoberta pela primeira vez pela sua
capacidade de bloquear a interação entre o receptor de transporte nuclear
importina α / β1 (IMP) e a molécula de integrase do HIV. Tem atividade viricida
in vitro contra diversos vírus, incluindo influenza, flavivírus, vírus da dengue
(DENV), vírus SV40, vírus do Nilo Ocidental, e vírus da encefalite equina
venezuelana (VEEV) (Gotz et al. ., 2016; Lundberg et al., 2013; Tay et al., 2013;
Wagstaff et al., 2012)

Caly e colaboradores em estudo colaborativo liderado pelo Biomedicine

Discovery Institute (BDI) da Monash University, em Melbourne, na Austrália, com
o Instituto Peter Doherty de Infecção e Imunidade (Doherty Institute), mostrou
que a ivermectina possui atividade antiviral, em teste in vitro, contra o vírus
SARS-CoV-2. Os resultados evidenciaram um efeito na inibição da replicação
viral em até 5.000 vezes em 48 h. Este efeito é mediado pela inibição da
importação nuclear de proteínas virais mediada por IMP α / β1 (Figura 01).

FIGURA 01. Schematic of ivermectin's proposed antiviral action on coronavirus. IMPα/β1 binds
to the coronavirus cargo protein in the cytoplasm (top) and translocates it through the nuclear
pore complex (NPC) into the nucleus where the complex falls apart and the viral cargo can reduce
the host cell's antiviral response, leading to enhanced infection. Ivermectin binds to and
destabilises the Impα/β1 heterodimer thereby preventing Impα/β1 from binding to the viral protein
(bottom) and preventing it from entering the nucleus. This likely results in reduced inhibition of
the antiviral responses, leading to a normal, more efficient antiviral response. (Fonte: Caly, et al;
Antiviral Research, 2020).
Em síntese, a ação proposta anti-SARS-CoV-2 envolve a ligação da ivermectina
ao heterodímero IMP α / β1, levando à sua desestabilização e prevenção da
ligação de IMP α / β1 às proteínas virais. Isso impede que essas proteínas
entrem no núcleo da célula do hospedeiro, possibilitando, assim, uma resposta
antiviral mais eficiente.

A literatura pontua que estratégias de profilaxia podem ser utilizadas – uso de

álcool na assepsia e equipamentos de proteção individual, lavagem das mãos,
entre outras (WHO, 2020; CFM, 2020). No que compete à quimioprofilaxia, o
CDC (Center of Disease Control-USA) afirma que não há até o presente
momento resultados de ensaios clínicos contemplando essa perspectiva
(AGRAWA, et al., 2020).

A ivermectina apresenta eficácia in vitro contra a COVID-19 e existem poucas

evidências em relação à sua atividade in vivo. Entretanto como o vírus da dengue
também é um vírus de RNA de sentido positivo de fita única, a ivermectina surgiu
como uma possível fármaco que possa ser utilizado na COVID-19. A ivermectina
tem um excelente perfil de segurança, com mais de 2,5 bilhões de doses
distribuídas nos últimos 30 anos, e seu potencial para reduzir a transmissão da
malária em matar mosquitos está sendo avaliado em vários ensaios clínicos em
todo o mundo.

Partindo dos pressupostos acima, os quais apontam para a possibilidade da

ivermectina ser utilizada como um reposicionamento farmacológico como
antiviral para combater o novo coronavírus, propomos um esquema profilático
utilizando IVERMECTINA na prevenção da COVID-19

A segurança e farmacocinética administrada em doses mais altas e / ou mais

frequentes do que as atualmente aprovadas para uso humano, foram avaliadas
em um estudo de aumento escalonado de dose, duplo-cego, controlado por
placebo. A ivermectina foi administrada na dose de 30mg ou 60mg (três vezes
por semana), e na dose única de 90mg e 120 mg em voluntários saudáveis. As
doses consistiram em dez a quarenta comprimidos de 3 mg de ivermectina,
conforme necessário para atingir a dose estipulada, que correspondeu à 333
µg/Kg a 2000 µg/Kg.

Os resultados mostraram que a ivermectina foi bem tolerada, sem indicação de

toxicidade associada ao SNC para doses até 10 vezes mais alta que a dose
padrão de 200 µg /kg. Após doses únicas de 30mg a 120 mg, a AUC e a Cmax
foram geralmente proporcionais à dose, com Tmáx aproximadamente de 4 horas
e meia vida de aproximadamente 18 horas. A AUC média geométrica de 30 mg
de ivermectina foi 2,6 vezes maior quando administrada com alimentos.

Este estudo demonstrou que a ivermectina é geralmente bem tolerada com

doses mais altas e regimes mais frequentes (Guzzo, et al.; 2002)
III. ESQUEMA DE QUIMIOPROFILAXIA COM IVERMECTINA

A posologia proposta está baseada na dose de 200 µg/Kg, uma vez que a
quimioprofilaxia com ivermectina deverá ser repetida a cada 14 dias.

ESQUEMA DE DOSES – Ivermectina comprimidos de 6mg

PESO CORPORAL DOSE ORAL ÚNICA DOSE ORAL ÚNICA

(Kg) DIA 01 DIA 02
15 a 24 meio comprimido meio comprimido

25 a 35 1 comprimido 1 comprimido

36 a 50 1 comprimido e meio 1 comprimido e meio

51 a 65 2 comprimidos 2 comprimidos

66 a 79 2 comprimidos e meio 2 comprimidos e meio

80 a 95 3 comprimidos 3 comprimidos

96 a 109 3 comprimidos e meio 3 comprimidos e meio

Acima de 110 4 comprimidos 4 comprimidos

ESTE ESQUEMA DEVERÁ SER REPETIDO A CADA 14 DIAS, ENQUANTO PERDURAR A

NECESSIDADE DA QUIMIOPROFILAXIA.

OBS:
1. Não usar em crianças abaixo de 5 anos de idade ou com menos de 15 Kg de
peso;
2. O(s) comprimidos devem ser ingeridos com água, após o almoço para evitar
eventos adversos gastrintestinais
3. Idosos: as recomendações são semelhantes aos adultos jovens.

4. Gravidez. Risco C: Não há estudos adequados em mulheres grávidas. A

ivermectina não deve ser usada durante a gravidez, já que a segurança nestes
casos não foi estabelecida.
IV. FARMACOLOGIA CLÍNICA DA IVERMECTINA (IVM)

Após a administração oral da ivermectina, as concentrações plasmáticas são

aproximadamente proporcionais à dose. A concentração plasmática máxima é
atingida em aproximadamente quatro horas após a ingestão. A meia-vida
plasmática é de 22 a 28 horas nos adultos, e o volume aparente de distribuição
é de aproximadamente 47 L. A metabolização é hepática e a maior concentração
tissular é encontrada no fígado e no tecido adiposo. Níveis extremamente baixos
são encontrados no cérebro, apesar da lipossolubilidade da droga. Isto se deve
ao fato da ivermectina não atravessar a barreira hematoencefálica dos
mamíferos em situações normais. A ivermectina e/ou seus metabólitos são
excretados quase exclusivamente nas fezes em um período estimado de 12 dias,
sendo que menos de 1% da dose administrada é excretado na urina na forma
conjugada ou inalterada.

Contraindicações: Devido aos seus efeitos nos receptores GABAérgicos do

cérebro, está contraindicada em pacientes com meningite ou outras afecções do
SNC que possam afetar a barreira hematoencefálica. Como não existem estudos
em mulheres grávidas, não deve ser usada durante a gravidez, já que a
segurança não está bem estabelecida. Deve ser evitada durante a amamentação
e em crianças com menos de 15 kg ou menores de 5 anos. É contraindicada em
pacientes com hipersensibilidade à ivermectina ou a algum dos componentes da
fórmula.

Interações medicamentosas: Não há relatos sobre interações

medicamentosas com a ivermectina; no entanto, deve ser administrada com
cautela a pacientes em uso de fármacos que deprimem o SNC.

Reações adversas:

As reações adversas mais comuns são raras e transitórias como diarreia,

náusea, astenia, dor abdominal, anorexia, constipação e vômitos.

Relacionadas ao SNC: tontura, sonolência, vertigem e tremor.

Alterações laboratoriais: eosinofilia transitória, elevação das transaminases e

aumento da hemoglobina (1%). . Leucopenia e anemia foram verificadas em um
paciente.

Reações adversas mais raras: cefaleia, dor muscular, dispneia, febre, reações
cutâneas (prurido, erupções e urticária), edema de face e membros, hipotensão
ortostática, taquicardia, exacerbação da asma brônquica, convulsões, ataxia e
parestesia.

Alterações laboratoriais também são raras (menos de 1%), mas podem

ocorrer: eosinofilia transitória, elevação das transaminases, aumento da
hemoglobina, leucopenia e anemia.
V. BIBLIOGRAFIA

AGRAWA, et al. Emerging prophylaxis strategies against COVID-19, Monaldi

Archives for Chest Disease, vol.90, p.1289, 2020.

BADHAN R, ZAKARIA Z, OLAFUYI O. The repurposing of ivermectin for malaria:

a prospective pharmacokinetics-based virtual clinical trials assessment of dosing
regimen options, Journal of Pharmaceutical Sciences (2018), doi:
10.1016/j.xphs.2018.03.026.

CALY, et al. The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-
CoV-2 in vitro, Antiviral Research, 2020. Doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104787

CHANG, GA. 2020. Inclusion of ivermectin in the first therapeutic line of action
for COVID-19. https://megalabs.global/wp-
content/uploads/2020/05/IVERMECTINA-COMO-PRIMERA-ACCIO%CC%81N-
TERAPE%CC%81UTICA-PARA-COVID-19-02.05.20e-Gustavo-Aguirre-
Chang.pdf

CRUMP A. Ivermectin: Enigmatic Multifaceted 'Wonder' Drug Continues to Surprise and

Exceed Expectations. The J Antibiot (Tokyo). 2017 May;70(5):495-505. PMID:
28196978. doi: 10.1038/ja.2017.11.

del GIUDICE P. PrixNobelpourl’ivermectine! Nobelprizeforivermectin. Annales de

Dermatologie et de Venereologie, 1 April 2016, Vol.143(4), pp.249-250

FOY, et al. 2019. Efficacy and risk of harms of repeat ivermectin mass drug
administrations for control of malaria (RIMDAMAL): a cluster-randomised trial. Lancet
2019; 393: 1517–26. http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(18)32321-3

GONZALEZ CANGA, et al. The pharmacokinetics and interactions of ivermectin in

humans--a mini-review. AAPS J., 10 (1) (2008), pp. 42-46

GOTZ, V. et al. Influenza A viruses escape from MxA restriction at the expense
of efficient nuclear vRNP import Sci Rep, vol.6, p. 23138, 2016.

Guzzo, et al. Safety tolerability and pharmacokinetics of escalating high doses of

ivermectin in healthy adult subjects. Journal of Clinical Pharmacology, 2002;
42:1122-1133. https://doi.org/10.1177/009127002237994.

HAMED, MA. An overview on COVID-19: reality and expectation. Bulletin of the

National Research Centre (2020) 44:86 https://doi.org/10.1186/s42269-020-
00341-9.

https://covid.saude.gov.br/ - Acesso em 18/06 às 15h

https://indicadores.integrasus.saude.ce.gov.br/indicadores/indicadores-
coronavirus/obitos-covid; Acesso em 18/06 às 15h

JIAN-YA, G. Clinical characteristics of 51 patients discharged from hospital with

COVID-19 in Chongqing, China. medRxiv. 2020.

KUCHARSKI, A. et al. Early dynamics of transmission and control of COVID-19:

a mathematical modelling study. Lancet Dis Infection, vol.20, p. 30144-8, 2020.
LAIN, R.; GILLAN, V.; DEVANEY, E. Ivermectin – Old Drug, New Tricks? Trends
Parasitol. vol. 33, n.6, 463–472, 2017.

Lv C, Liu W, Wang B, et al. Ivermectin inhibits DNA polymerase UL42 of

pseudorabies virus entrance into the nucleus and proliferation of the virus in vitro
and vivo. Antiviral Res. 2018;159:55-62. doi: 10.1016/j.antiviral.2018.09.010.

LUNDBERG, L. et al. Nuclear import and export inhibitors alter capsid protein
distribution in mammalian cells and reduce Venezuelan Equine Encephalitis
Virus replication. Antiviral Res, vol 100, n.3, pp. 662-672, 2013.

MASTRANGELO et al. Ivermectin is a potent inhibitor of flavivirus replication

specifically targeting NS3 helicase activity: new prospects for an old drug. J
Antimicrob Chemother. vol. 67, n.8,pp. 1884–1894, 2012.

MIZUMOTO, K.; CHOWELL, G. Estimating Risk for Death from 2019 Novel
Coronavirus Disease, China, January–February. Emerg Infect Dis vol. 26, n.6,
sp, 2020.

NAVARRO, et al. Safety of high-dose ivermectin: a systematic review and meta-

analysis. J Antimicrob Chemother. 2020 Apr 1;75(4):827-834. doi:
10.1093/jac/dkz524.

PILLAIYAR et al.; 2020. A medicinal chemistry perspective of drug repositioning:

Recent advances and challenges in drug discovery. European Journal of
Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112275

QIN, X et al. Clinical Characteristics and Treatment of Patients Infected with

COVID-19 in Shishou, China. China . vol 18, sp., 2020;18.

RISMANBAF, A. Potential Treatments for COVID-19; a Narrative Literature

Review. Arch Acad Emerg Med. Vol.8, n.1, sp.2020.

ROMANI, et al. 2018. Feasibility and safety of mass drug coadministration with
azithromycin and ivermectin for the control of neglected tropical diseases: a
single-arm intervention trial. Lancet Glob Health 2018; 6: e1132–38.

SAVARINO, A. et al. Effects of Cloroquine in viral infection: An old drug against

to day’s diseases? Lancet Infect Dis vol. 3, n. 722-7, 2003.

SCAVONE, et al.; 2020. Current pharmacological treatments for COVID-19:

what’s next? doi: 10.1111/bph.15072

SERAP ŞİMŞEK YAVUZ, Serhat ÜNAL. Antiviral treatment of COVID-19. Turk J

Med Sci. (2020) 50: 611-619. doi:10.3906/sag-2004-145.

SHIH, et al. 2020. Fighting COVID-19: A quick review of diagnoses, therapies,

and vaccines. Biomedical Journal. June, 2020.

TAY, et al. Nuclear localization of dengue virus (DENV) 1-4 non-structural protein
5; protection against all 4 DENV serotypes by the inhibitor Ivermectin. Antivir.
Res., 99 (3) (2013), pp. 301-
WAGSTAFF, et al. Ivermectin is a specific inhibitor of importin α/β-mediated
nuclear import able to inhibit replication of HIV-1 and dengue virus. Biochem J.
2012 May 1;443(3):851-6. doi: 10.1042/BJ20120150.

WU, et al.; 2020. An Update on Current Therapeutic Drugs Treating COVID-19.

Current Pharmacology Reports. https://doi.org/10.1007/s40495-020-00216-7

XU et al. 2018. Antivirus effectiveness of ivermectin on dengue virus type 2 in

Aedes albopictus. PLOS Neglected Tropical Diseases, vol.12, n.11,
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006934

YAMASMITH, et al. Efficacy and safety of ivermectin against dengue infection: a

phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The 34th Annual
Meeting the Royal College of Physicians of Thailand, Internal Medicine and One
Health, Chonburi, Thailand (2018)

YANG, S.N.Y., et al. The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host
nuclear transport importin α/β1 heterodimer. Antiviral Res. 2020
May;177:104760. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104760. Epub 2020 Mar 3.

ZHANG et al.; 2020. Current status of potential therapeutic candidates for the
COVID-19 crisis. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.04.046