Diabetes

Sistema de Actualización Médica en Diabetes

LIBRO 2
Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2
y de la resistencia a la insulina

Autor
Dr. Carlos Alberto Aguilar Salinas

Coordinador Editorial
Dr. Cuauhtémoc Vázquez Chávez

MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CONNECTICUT

MADRID • RÍO DE JANEIRO • SAO PAULO
Autor
Dr. Carlos Alberto Aguilar Salinas
Subjefe del Departamento de Endocrinología y Metabolismo
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”
Investigador en Ciencias Médicas “F” por los Institutos Nacionales de Salud
Investigador Nacional nivel 2 por el Sistema Nacional de Investigadores
Miembro numerario de la Academia Nacional de Medicina

Una edición de:

Intersistemas, S.A. de C.V.

Aguiar y Seijas 75
Lomas de Chapultepec
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Tel.: (5255) 55202073
Fax: (5255) 55403764
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SAM® Diabetes
Primera edición 2008 En función de los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, tratamiento, tipo de fármaco, dosis, etc., deben
verificarse en forma individual; por lo que el autor, el editor y el patrocinador no se hacen responsables de ningún efecto
Copyright © 2008 Intersistemas, S.A. de C.V. adverso derivado de la aplicación de los conceptos vertidos en esta publicación, la cual queda a criterio exclusivo del lector.
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Formación: Contraforma Estudio de Diseno, S.A. de C.V.
ISBN PENDIENTE Edición completa
ISBN PENDIENTE Libro 2 Editado e impreso en México
 Contenido

Autoevaluación inicial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx

Objetivos del manuscrito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx

Mecanismos fisiopatológicos de la resistencia a la insulina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx

Anormalidades causantes de resistencia a la insulina relacionadas con las
cascadas de señalización de la insulina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
Defectos funcionales en la señalización de la insulina: El papel del tejido adiposo xxx
Métodos para medir la sensibilidad a la insulina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
Clamp euglucémico hiperinsulinémico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
Medición de la glucemia durante el estado estable (SSPG, por sus siglas en inglés) . . . . . xxx
Prueba de tolerancia a la insulina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
Modelo mínimo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
Pruebas basadas en la curva de tolerancia oral a la glucosa . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
Pruebas basadas en las concentraciones de ayuno de la glucosa y/o insulina . . xxx
Indicadores indirectos de la presencia de resistencia a la insulina . . . . . . . . . . . xxx

Mecanismos fisiopatológicos de la deficiencia de la secreción de la insulina . . . . . . . . . . xxx

Anormalidades causantes de la disminución en el número de células beta . . . . . . xxx
Factores genéticos que regulan la secreción de insulina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
PPARgamma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
TCF7L2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
KCNJ1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
HHEX/IDE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
IGF2BP2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
CDKN2A y CDKN2B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
CDKAL1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
SLC30A8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
FTO ........................................................ xxx
Calpaina 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
Genes relacionados a la diabetes tipo MODY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
DNA mitocondrial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx
Otros genes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx

Métodos para medir la secreción de insulina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx

Estudios que evalúan la función de la célula beta en condiciones basales . . . . . . . xxx
Estudios que evalúan la función de la célula beta durante la administración intravenosa de glucosa . xxx
Estudios que evalúan la función de la célula beta durante la administración oral de glucosa . xxx

Integración de los procesos que determinan la aparición de la diabetes tipo 2 . . . . . . . . . . . xxx

Referencias biblográficas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx

Caso Clinico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxx

 Autoevaluación inicial

1. El fenómeno que determina la aparición de la hiperglucemia de ayuno es el

aumento de la producción hepática de glucosa:
a. FALSO ___ b. VERDADERO ___

2. La cantidad de insulina requerida para reprimir la producción hepática de

glucosa es similar a la que se necesita para inducir la utilización de glucosa
en el tejido muscular:
a. FALSO ___ b. VERDADERO ___

3. La masa de células beta es normal en pacientes con intolerancia a la glucosa:

a. FALSO ___ b. VERDADERO ___

4. Cantidades excesivas de colesterol en el interior de la célula beta no tienen

efecto sobre la secreción de insulina:
a. FALSO ___ b. VERDADERO ___

5. Variaciones en el gen TCF7L2 están asociadas con mayor riesgo de tener

diabetes tipo 2:
a. FALSO ___ b. VERDADERO ___

6. La glicoproteína transmembrana ENPP1 (fosfodiesterasa pirofosfatasa ectonucleótido

tipo 1) disminuye la capacidad de generar segundos mensajeros del receptor de insulina:
a. FALSO ___ b. VERDADERO ___

7. El índice de disposición integra la respuesta aguda de insulina y la sensibilidad

a la insulina:
a. FALSO ___ b. VERDADERO ___

8. La Organización Mundial de la Salud define a la resistencia a la insulina como

el valor de insulina superior al de la percentila 75 de la población en estudio:
a. FALSO ___ b. VERDADERO ___

9. El clamp euglucémico hiperinsulinémico es el mejor método para medir

la secreción de insulina:
a. FALSO ___ b. VERDADERO ___

10. La relación triglicéridos/colesterol HDL mayor de 3.5 es un indicador de la exis-

tencia de resistencia a la insulina:
a. FALSO ___ b. VERDADERO ___

RESPUESTAS DE LA AUTOEVALUACIÓN INICIAL

1. b, 2. a, 3. a, 4. a, 5. b, 6. b, 7. b, 8.b, 9. a, 10.

41
SAM Diabetes • Libro 2

42

n menos de medio siglo, la diabetes se
E ha convertido en uno de los principales
problemas de salud en México. Más de
7% de los adultos (20 a 69 años) que viven
en zonas urbanas tienen la enfermedad, el
porcentaje es aún mayor (13.5%) después
de los 50 años. A partir del año 2000,
es la primera causa de muerte en las muje-
res y la segunda en los hombres.1 Además es
la causa más frecuente de incapacidad
prematura, ceguera y amputaciones de
extremidades no causadas por traumatis-
mos. La diabetes es una de las cinco enfer-
medades con mayor impacto económico al
sistema de salud. El costo de su tratamiento
y de sus complicaciones se estima próximo
a 15 118 millones de dólares durante el año
2000;2 el monto promedio por paciente fue
4058 dólares al año. La proporción del gasto
que se utiliza en el pago de las incapacida-
des prematuras resultantes y para el mane-
jo de sus complicaciones crónicas sobrepasa
varias veces a lo empleado en su prevención
y tratamiento. Aún más, se espera que el
impacto económico sea varias veces mayor
en la siguiente década. La IDF (siglas en
inglés para Federación Internacional de
Diabetes) estima que en México existían 4.4
millones de casos en 2003; el número
aumentará a 9 millones para el 2025.3
La predisposición para sufrir la enfermedad
sólo se hace evidente cuando el individuo
tiene un estilo de vida propicio. Este fenó-
meno se demuestra en la notable diferencia
encontrada en el número de casos con dia-
betes en sujetos del mismo grupo étnico que
viven en ambientes distintos. Así ocurre
con nuestras poblaciones indígenas: la dia-
betes afecta a 2 a 4% de los adultos en
zonas rurales, contra 12 a 15% en zonas
urbanas. La epidemia inició con los cambios
socioeconómicos ocurridos en la segunda
mitad del siglo XX. La población mexicana
se concentró en los centros urbanos. El por-
Introducción
centaje de las personas que vive en las áreas
rurales disminuyó de 40.5 a 26.8% de 1950
a 1990. Sus costumbres alimenticias se
modificaron: aumentó el consumo de calo-
rías, grasas y azúcares simples (encontrados
en alimentos de bajo costo como los
refrescos). Por el contrario, el consumo de
carbohidratos complejos (como los cerea-
les), disminuyó. La actividad física de un
alto porcentaje de la población se redujo al
mínimo. En consecuencia, se dieron trans-
formaciones profundas en la dinámica fami-
liar y en los mecanismos de adaptación
empleados para alcanzar el equilibrio psico-
lógico y fisiológico. Por lo tanto, los eventos
que determinaron la epidemia no son tran-
sitorios; se originan en “el progreso” y la
necesidad de mejorar el nivel de vida. Difí-
cilmente podrán revertirse sin que exista el
propósito expreso de hacerlo. Por ende, es
fácil comprender que, pese a múltiples
esfuerzos, el número de casos afectados ha
continuado aumentando, en especial en los
jóvenes.4
La diabetes tipo 2 y sus complicaciones son
el resultado de un proceso largo iniciado
varias décadas antes de la aparición de la
hiperglucemia.5 La mayoría de los casos tie-
nen otros miembros de su familia afectados.
Con frecuencia, tuvieron bajo peso al nacer
y una ganancia de peso en la adolescencia
mayor al del resto de la población. La mayo-
ría de ellos acumula la grasa en el abdomen.
Un alto porcentaje tiene en los primeros
años de la vida adulta concentraciones
anormales de colesterol, triglicéridos, coles-
terol HDL y ácido úrico. Años más tarde,
aparece la hipertensión arterial. Con el paso
del tiempo, la concentración de glucosa en
sangre aumenta: inicialmente después de
los alimentos y años más tarde aun en el
ayuno. A la combinación de tres o más de
estas anormalidades se le conoce como “el
síndrome metabólico”; su presencia es sinó-
43
SAM Diabetes • Libro 2
nimo de un alto riesgo de tener diabetes (y
en menor medida, infarto del miocardio) a
mediano plazo. Años después, la concentra-
ción de glucosa de ayuno supera el umbral
considerado para el diagnóstico de la diabe-
tes (mayor o igual a 126 mg/dL); con ello,
aparece la probabilidad de sufrir las compli-
caciones crónicas de la enfermedad. La edad
promedio al diagnóstico es 48 años; gene-
ralmente se diagnostica antes en las
mujeres (47.6 vs. 49.1 años). El porcentaje
de casos que son diagnosticados antes de los
40 años es alto en México (~15%) y en
todos los países con una prevalencia mayor
a 8%, lo que expone a los afectados a un
mayor riesgo de daño tisular.
La historia natural de la enfermedad y su
expresión dependiente de la presencia de
factores ambientales se explican por la
fisiopatología del padecimiento. La diabe-
Objetivo del manuscrito
resentar la visión actual de la fisiopa-
P tología de la diabetes tipo 2. El lector
obtendrá información sobre los meca-
nismos que determinan los cambios en la
secreción y en la acción de la insulina en
pacientes con diabetes tipo 2. Los datos
44
tes tipo 2 es debida a la combinación de
dos anormalidades: la menor respuesta a
la insulina en la mayoría de los tejidos y
una menor secreción de insulina. La pri-
mera alteración, la respuesta tisular anor-
mal a la insulina, es el primer defecto
demostrable, ocurre décadas antes de la
hiperglucemia y su intensidad es similar
durante el curso de la diabetes. La menor
secreción de insulina es una anormalidad
progresiva que determina el tiempo de
aparición y la gravedad de la hipergluce-
mia. En este libro se describirán los avan-
ces ocurridos en el estudio de la fisiopato-
logía de la diabetes en los años recientes.
Para facilitar la descripción de la informa-
ción se presentarán por separado los
mecanismos que explican la resistencia a
la insulina y la deficiencia en la secreción
de la misma. En un apartado final se inte-
grará la información.
serán presentados con un enfoque clínico
para que el lector pueda integrarlos a su
práctica. Se incluyen preguntas de autoeva-
luación para que el lector refuerce el cono-
cimiento adquirido e identifique los temas
que debe repasar.
 Mecanismos fisiopatológicos
de la resistencia a la insulina
a insulina es una hormona anabólica
L con múltiples acciones: en la FIGURA 1 se
muestran algunas de ellas. Un defecto en
la acción de la hormona es esperable que
tenga múltiples consecuencias dependiendo
de su gravedad y de los tejidos involucrados.
Como resultado, el cuadro clínico de la resis-
tencia a la insulina es variable. Su presencia
se asocia con múltiples fenotipos, que inclu-
yen la obesidad, los ovarios poliquísticos, la
hipertensión arterial, diversas dislipidemias,
la hiperuricemia y la esteatohepatitis no
alcohólica. Pacientes que tienen defectos de
la misma magnitud en la acción de la insuli-
na pueden tener cuadros clínicos distintos.
Se desconocen los factores que determinan
Órgano
Tejido adiposo
Músculo
Insulina
Hígado
Endotelio
Otros
FIGURA 1. Acciones fisiológicas de la insulina.
el tipo y número de datos clínicos resultantes
de la menor acción de la insulina que estarán
presentes en cada caso.
La definición de la “resistencia a la insulina”
se basó en una de las acciones de la hormona: el
inducir la captación de glucosa en la mayoría
de los tejidos.6 En condiciones de eugluce-
mia, la utilización de la glucosa aumenta en
proporción directa con la concentración de la
insulina, siguiendo una relación hiperbólica.
La tasa de utilización máxima es 11 a 12
mg/kg/min, la cual ocurre con niveles de
insulina de 250 µU/mL. Un órgano, (el múscu-
lo estriado) es el responsable de 70 a 85% de
este efecto.7 Otros órganos tienen contribuciones
Acciones
Aumenta: Utilización de glucosa, lipogénesis,
actividad de la lipasa lipoproteica
Inhibe: lipólisis
Aumenta: Utilización de la glucosa, síntesis de
glucógeno, síntesis proteica
Inhibe: Proteólisis
Aumenta: Utilización de la glucosa, síntesis de
glucógeno, síntesis proteica, depuración de
lipoproteínas
Inhibe: Proteólisis, gluconeogénesis, secreción
de lipoproteinas, concentraciones de SHBG,
síntesis de PAI-1
Aumenta: Vasodilación
Inhibe: Agregación plaquetaria
Aumenta: Crecimiento, retención de sodio,
excreción de ácido úrico, activación del sistema
nervioso simpático, termogénesis inducida por
los alimentos, hiperpolarización de membranas,
prolongación del QT, síntesis de hormonas sexuales
45
SAM Diabetes • Libro 2
menores a la captación de glucosa mediada
por la insulina (tejido adiposo (2 a 3%),
cerebro (14%) y órganos contenidos en el
lecho esplénico (~ 10%). Un porcentaje sig-
nificativo del efecto de la insulina sobre la
captación muscular de glucosa se debe a un
efecto indirecto; la hormona induce vasodi-
latación muscular, lo que aumenta el número
de fibras musculares que pueden utilizar
glucosa. La insulina induce la utilización de
la glucosa por las células mediante su inte-
racción con un receptor específico, el cual es
una glicoproteína compuesta por varias
subunidades. El receptor de la insulina está
compuesto por dos subunidades alfa extrace-
lulares (que son el sitio de unión a la hormona),
las cuales se unen (mediante puentes disulfuro)
a dos subunidades beta. Estas últimas tienen
tres dominios (extracelular, transmembrana
e intracelular). La región en contacto con el
citosol tiene actividad de una tirosin proteína
cinasa, la cual media las acciones intracelula-
res de la insulina.8 El dominio intracelular
tiene, a su vez, varias regiones que cumplen
funciones distintas (como la unión al ATP y
la fosforilación de tirosinas).
ANORMALIDADES CAUSANTES
DE RESISTENCIA A LA INSULINA
RELACIONADAS CON LAS CASCADAS
DE SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA
El conocimiento sobre la función del receptor
de insulina aumentó notablemente en la
última década gracias a la realización de
estudios cristalográficos y a la identificación
de las vías de señalización. La insulina se une
a residuos localizados en los primeros 500
aminoácidos de las subunidades alfa. El ami-
noácido fenilalanina localizado en la posición
89 es crítico para la unión de la insulina al
receptor. Tal fenómeno es influido por la
concentración de la insulina. A niveles bajos
fisiológicos, la hormona se puede unir con
alta afinidad al receptor; en contraste, si la
concentración es alta, las moléculas de insulina
compiten entre sí por los receptores, dismi-
nuyendo su unión y acción. Una vez que la
hormona se ha unido al receptor, la cadena
beta se autofosforila adquiriendo la actividad
de una tirosin cinasa que puede modificar
46
otros sustratos.9 La actividad del receptor
puede ser modificada por otros mecanismos
ajenos a la insulina. Por ejemplo, la fosforila-
ción de algunos residuos serina y treonina
disminuye la transmisión de la señal inducida
por la insulina; esto ocurre en presencia de
forbol ésteres, o por la sobreexpresión de la
protein cinasa C o de la AMP cinasa. La
unión de la insulina al receptor determina
que este último sufra endocitosis y sea degra-
dado en el interior de la célula; por ello, la
exposición a concentraciones altas de insulina
determina un menor número de receptores
en la superficie celular.
Los compuestos que se unen a la porción
tirosin cinasa del receptor son múltiples y
parcialmente conocidos.10 Algunos de ellos
son la familia de proteína IRS (sustratos del
receptor de insulina), las proteínas Cbl (casi-
tas B-lineage lymphoma), SHC, APS, SH2B,
GAB1/2, DOCK1/2 y CAP (proteína asociada
a Cbl). Las IRS parecen ser los mediadores
más importantes de la señal de insulina
sobre el metabolismo de carbohidratos y la
regulación del crecimiento celular. En
humanos existen al menos 3 IRS (IRS-1,-2 y
–4; en ratones existe una variedad adicional
[IRS-3]). Todas las IRS tienen una estructura
similar caracterizada por múltiples sitios
donde puede sufrir fosforilación. IRS-1 y –2
son las proteínas IRS de mayor relevancia. Al
ser fosforiladas activan diversas cascadas
metabólicas, como la de la cinasa de inosi-
tol-3-fosfato (IP3 cinasa, responsable de la
regulación del metabolismo de carbohidra-
tos).11 Las IRS activadas se unen a dominios
regulatorios de la IP3 cinasa, desplazándola
de su subunidad catalítica. Modelos animales
y mutaciones en humanos han demostrado
la importancia funcional de IRS-1 y –2.
Mutaciones del gen de la IRS-1 son causa de
resistencia a la insulina en músculo y tejido
adiposo, además de ser causa de menor cre-
cimiento. En contraste, defectos en IRS-2
son causa de resistencia a la insulina y diabe-
tes (debida a menor secreción de insulina).
La regulación de la función y de la concentra-
ción de las IRS es compleja. Por ejemplo, la
concentración elevada de ácidos grasos y la
exposición a TNF-alfa se asocian con fosfori-
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
lación de serinas de las IRS, lo que altera la
capacidad de las proteínas para activar las
cascadas mediadas por la insulina. La exposi-
ción prolongada a concentraciones altas de
insulina resulta en disminución de la con-
centración de las IRS.
Las cascadas activadas por los sustratos del
receptor de insulina se muestran en la
FIGURA 2. Una de las más importantes es la
mediada por la IP3-cinasa. Tiene tres subcla-
ses: Ia, Ib y III. La tipo Ia es la de mayor
relevancia; su inhibición con agentes farma-
cológicos (como la wortmanina) bloquea la
utilización de la glucosa inducida por la insu-
lina. Modelos transgénicos han confirmado
el papel central de la IP3-cinasa en la acción
de la insulina. Genera los segundos mensaje-
ros PIP2 (fosfatidil-inositol 3,4 bifosfato) y
PIP3 (fosfatidil-inositol 3,4,5, trifosfato), los
cuales se unen a las enzimas PDK-1 y -2
(cinasas 1 y 2 dependientes de fosfo-inosito-
les). Tales enzimas se unen a la membrana
donde activan a las enzimas PKB, PKC y la
cinasa inducible por glucocorticoides (SGK).
La PKB (protein cinasa B; también llamada
Akt) es una cinasa de serina/treonina; es crí-
tica para las acciones de la insulina sobre el
metabolismo de carbohidratos, proteínas y
lípidos. Existen varias isoformas de PKB
(PKB-alfa y –beta, también llamadas AKT-1
y-2, respectivamente), las cuales tienen
funciones distintas. La PKB (en especial, la
isoforma beta) activada se desplaza de
la membrana celular para fosforilar enzimas
claves en el metabolismo de los carbohidra-
tos (como la GSK-3), AS160 y en la movili-
zación de los transportadores de glucosa
GLUT4, los cuales migran a la superficie
celular para permitir la entrada de la glucosa
a la célula. Mutaciones en PKB-2 se asocian
con resistencia a la insulina, diabetes de apa-
rición temprana en ausencia de obesidad y
un aumento significativo de la producción
hepática de glucosa. En ausencia de insulina,
los GLUT4 se mantienen en vesículas intra-
celulares que están en contacto con una red
de microtúbulos. En tales estructuras partici-
pan varias proteínas (como Munc18c, Synip
y NSF) que son blanco de las cascadas acti-
vadas por la insulina y que determinan la
eficiencia con la que los GLUT4 son trans-
portados a la membrana celular. Por ejem-
plo, la deficiencia de Munc18c es causa de
resistencia a la insulina en modelos animales.
La cascada de la IP3-cinasa no es el único
mecanismo por el que la insulina induce la
captación de glucosa. La activación de la
cascada por un estímulo distinto a la insulina
no induce la migración de los GLUT4 a la
superficie celular. Algunos receptores de
insulina residen en regiones de la membrana
enriquecidas en lípidos, donde activan
cascadas distintas a las arriba descritas. La
fosforilación del receptor activa a los proto-
oncogenes c-Cbl y Cbl-b, proceso en que par-
ticipa la proteína APS. Este complejo recluta
a la proteína CAP, la cual es abundante en el
músculo estriado y su concentración es
directamente proporcional a la sensibilidad a
la insulina. CAP se une a diversas proteínas
que participan en la movilización de los
GLUT4. En esta cascada participan moléculas
como TC10, cuya manipulación en modelos
animales modifica la acción de la insulina.
Para cada uno de los pasos que se activan por
la acción de la insulina existe un mecanismo
contrarregulador que limita la duración de la
señal. Las fosfatasas encargadas de esta fun-
ción son la protein-tirosin fosfatasa 1B
(PTP1B, encargada de la inactivación de los
primeros pasos post-receptor), homólogo de
fosfatasa y tensina (PTEN, que inactiva los
productos de la acción de la IP3 cinasa) y
SHIP-2. La eliminación de la actividad de
cualquiera de estas enzimas aumenta la
captación de glucosa mediada por insulina.
Lo opuesto es verdad para la sobreexpresión
de dichas fosfatasas.
La glicoproteína transmembrana ENPP1 (fosfo-
diesterasa pirofosfatasa ectonucleótido tipo 1)
forma parte de las enzimas que inactivan al
receptor de insulina.12 Su papel como contri-
buyente en la génesis de la resistencia a la
insulina fue propuesto después de identificar
sobreexpresión de ENPP1 en un paciente con
resistencia extrema a la insulina que tenía
una deficiencia grave en la función del
receptor de insulina. La relevancia de estos
47
SAM Diabetes • Libro 2

Glucosa Insulina Glucosa

Receptor de Insulina

ENPP-1, PTP1B
PTEN X MAPcinasa
C-
SGK S- -T Cb
Cbi-C CAP
PKC PDK-1 y -2 IRS
activadas
PKB
TC-10
IP-3 cinasa
GLUT-4 activada GLUT-4
PKB
activada
PIP3 PIP2
PDK-1-2
Foxo
GSK-3
GS

Genes blanco Núcleo

(Ej. PEPCK)

FIGURA 2. Cascada de señalización de la insulina.

Una vez que la insulina se ha unido a su receptor, la cadena beta se autofosforila adquiriendo la actividad de una tirosin cinasa
que puede modificar otros sustratos. Los compuestos que se unen a la porción tirosin cinasa del receptor son múltiples. Algunos
de ellos son la familia de proteína IRS (sustratos del receptor de insulina), las proteínas Cbl (casitas B-lineage lymphoma), SHC,
APS, SH2B, GAB1/2, DOCK1/2 y CAP (proteína asociada a Cbl). Las IRS parecen ser los mediadores más importantes de la señal
de insulina. Todas las IRS tienen una estructura similar caracterizada por múltiples sitios donde puede sufrir fosforilación. Al ser
fosforiladas activan diversas cascadas metabólicas, como la de la cinasa de inositol-3-fosfato (IP3 cinasa, responsable de la
regulación del metabolismo de carbohidratos). Las IRS activadas se unen a dominios regulatorios de la IP3 cinasa,
desplazándola de su subunidad catalítica. Las cascadas activadas por los sustratos del receptor de insulina son diversas. Una de
las más importantes es la mediada por la IP3-cinasa. Genera los segundos mensajeros PIP2 (fosfatidil-inositol 3,4 bifosfato) y
PIP3 (fosfatidil-inositol 3,4,5, trifosfato), los cuales se unen a las enzimas PDK-1 y -2 (cinasas 1 y 2 dependientes de fosfo-
inositoles). Tales enzimas se unen a la membrana donde activan a las enzimas PKB, PKC y la cinasa inducible por
glucocorticoides (SGK). La PKB (protein cinasa B; también llamada Akt) es crítica para las acciones de la insulina sobre el
metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos. Existen varias isoformas de PKB (PKB-alfa y -beta, también llamadas AKT-1
y-2, respectivamente), las cuales tienen funciones distintas. La PKB (en especial, la isoforma beta) activada se desplaza de la
membrana celular para fosforilar enzimas claves en el metabolismo de los carbohidratos (como la GSK-3), AS160 y en la
movilización de los transportadores de glucosa GLUT4, los cuales migran a la superficie celular para permitir la entrada de la
glucosa a la célula. Algunos receptores de insulina residen en regiones de la membrana enriquecidas en lípidos, donde activan
cascadas distintas a las arriba descritas. La fosforilación del receptor activa a los proto-oncogenes c-Cbl y Cbl-b, proceso en que
participa la proteína APS. Este complejo recluta a la proteína CAP, la cual es abundante en el músculo estriado y su
concentración es directamente proporcional a la sensibilidad a la insulina. CAP se une a diversas proteínas que participan en la
movilización de los GLUT4. En esta cascada participan moléculas como TC10, cuya manipulación en modelos animales modifica
la acción de la insulina. Para cada uno de los pasos que se activan por la acción de la insulina existe un mecanismo
contrarregulador que limita la duración de la señal. Las fosfatasas encargadas de esta función son la protein-tirosin fosfatasa
1B (PTP1B, encargada de la inactivación de los primeros pasos posreceptor), homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN, que
inactiva los productos de la acción de la IP3 cinasa), SHIP-2 y ENPP1. La captación de glucosa en el tejido muscular no es el
único mecanismo por el cual la insulina regula la glucemia. La hormona disminuye la producción hepática de glucosa al inhibir
las dos enzimas que regulan la gluconeogénesis: la PEPCK (fosfoenolpiruvato carboxicinasa) y la G6Pasa (glucosa-6-fosfatasa).
La inhibición ocurre a nivel transcripcional; es un efecto mediado por la PKB. Los promotores de los genes de ambas enzimas
contienen elementos de respuesta a la insulina. Los factores transcripcionales de la familia Foxo (Foxo1a, Foxo31 y Foxo4) se
unen a los elementos de respuesta a la insulina; son fosforilados por PKB, lo que determina su transporte al núcleo y la
inactivación de los genes blanco. Otro de los sustratos de la acción de la PKB es una de las enzimas que regulan la síntesis de
glucógeno (la cinasa de la glucógeno sintetasa-3 [GSK-3]). PKB inhibe a la GSK-3; como resultado aumenta la síntesis de
glucógeno. En condiciones basales, GSK-3 se encuentra en su forma activa e inhibe a la glucógeno sintetasa, impidiendo la
síntesis de glucógeno. Las deficiencias en la utilización de glucosa para la síntesis de glucógeno son un defecto frecuente en los
estados de resistencia a la insulina.

48
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
hallazgos se confirmó en modelos animales
en que se sobreexpresó la enzima; la resistencia
a la insulina ocurrió aun en ausencia de la
obesidad. Estudios de ligamiento genético
habían identificado una región en el cromo-
soma 6q22-q23 asociada con diabetes, obesi-
dad y con las concentraciones de insulina. El
gen de la ENPP1 se encuentra localizado en
esta región. En forma independiente, se des-
cribió que el alelo K121Q del gen ENPP1 se
asocia con la resistencia a la insulina. Esta
variante resulta en un aumento de actividad
de ENPP1. Su asociación con la diabetes y la
obesidad ha sido explorada por varios grupos
con resultados contradictorios. Un meta-aná-
lisis que incluyó cuatro informes en que se
analizó el efecto del aleo K121Q de ENPP1
concluyó que su presencia se asoció con un
incremento de 20% en el riesgo de tener
diabetes tipo 2.
La captación de glucosa en el tejido muscular
no es el único mecanismo por el cual la insu-
lina regula la glucemia. La hormona es uno de
los principales determinantes de la tasa de
producción de glucosa en el hígado, proceso
que determina la glucemia de ayuno.13 La
hormona disminuye la producción hepática
de glucosa al inhibir las dos enzimas que
regulan la gluconeogénesis: la PEPCK (fosfoe-
nolpiruvato carboxicinasa) y la G6Pasa (glu-
cosa-6-fosfatasa). La inhibición ocurre a nivel
transcripcional y es un efecto mediado por la
PKB. Los promotores de los genes de ambas
enzimas contienen elementos de respuesta a
la insulina. Los factores transcripcionales de la
familia Foxo (Foxo1a, Foxo31 y Foxo4) se
unen a los elementos de respuesta a la insuli-
na; son fosforilados por PKB, lo que determi-
na su transporte al núcleo y la inactivación de
los genes blanco. La inactivación de los facto-
res Foxo es causa de resistencia a la insulina
en modelos animales; si el defecto incluye las
células beta, el resultado será un fenotipo
similar a la diabetes. Otro factor que es
activado por PKB conocido como PGC-1
(co-activador-1 de PPAR gama) también regu-
la la expresión de enzimas de la gluconeogé-
nesis. Variaciones en PGC-1 modifican la sen-
sibilidad a la insulina. Esta observación
adicional es congruente con la contribución
de la producción hepática de glucosa a la sen-
sibilidad a la insulina. Otro de los sustratos de
la acción de la PKB es una de las enzimas que
regulan la síntesis de glucógeno (la cinasa de
la glucógeno sintetasa-3 [GSK-3]). PKB inhi-
be a la GSK-3; como resultado aumenta la
síntesis de glucógeno. En condiciones basales,
GSK-3 se encuentra en su forma activa e inhi-
be a la glucógeno sintetasa, impidiendo la
síntesis de glucógeno. Deficiencias en la utili-
zación de glucosa para la síntesis de glucóge-
no son un defecto frecuente en los estados de
resistencia a la insulina.
Por otra parte, la insulina activa otras cascadas
metabólicas que regulan fenómenos distintos
al metabolismo de los carbohidratos. La cas-
cada de la MAP cinasa es el mejor de ellos.
Regula el crecimiento celular y comparte
acciones con IGF-1 y otros factores de creci-
miento. Debido a que estas vías no juegan un
papel mayor en los estados de resistencia a la
insulina, no serán descritos en detalle en este
manuscrito.
Múltiples grupos han evaluado la contribu-
ción de defectos en alguno de los compues-
tos responsables de mediar la acción de la
insulina. En el CUADRO 1 se muestran las
mutaciones descritas en humanos de las
moléculas componentes de las vías de señali-
zación arriba descritas.14 Ha sido un hallazgo
constante que ninguna de ellas participa en
un porcentaje significativo de los casos. Por
ello, los defectos que explican la mayoría de
los casos aún están por ser identificados.
Explicaciones alternativas son la existencia
de defectos funcionales o de vías de señaliza-
ción de la insulina distintas a las conocidas.
La explicación más factible es la presencia de
anormalidades funcionales en la cascada de
señalización de la insulina. Pueden resultar de
la suma de variaciones alélicas que tengan un
efecto negativo en la expresión o función de las
enzimas responsables de las vías de transcrip-
ción. Resultados contradictorios han sido una
constante en los informes que analizan el efec-
to de los polimorfismos de los genes involucra-
dos con la cascada de la IP3 o en la síntesis de
glucógeno. Ninguno de ellos parece jugar un
papel mayor en la resistencia a la insulina.
49
SAM Diabetes • Libro 2

CUADRO 1. Defectos genéticos en la cascada de señalización de la insulina asociados a resistencia

a la insulina en humanos

Molécula
Receptor de insulina
IRS-1
IP3-cinasa
PKB
Glucógeno sintetasa
1-acylglicerol-3-fosfato-O-
acetiltransferasa 2 (AGPAT2),
Seipina, lamin A/C (LMNA),
PPAR-gama y v-AKT homolog 2
del oncogene del timoma
murino (AKT2
Característica
Resulta en síndromes de resistencia extrema a la insulina
(Leprechaunismo). Se han informado diversas mutaciones las cuales
tienen consecuencias funcionales distintas (Por ejemplo, Ala1134Thr,
Arg1174Gln)
Algunos alelos se han asociado con marcadores de resistencia a la
insulina (Por ejemplo, Met614Val)
Algunos alelos se han asociado con marcadores de resistencia a la
insulina (Por ejemplo, Met326Ile)
Algunos alelos se han asociado con marcadores de resistencia a la
insulina (Por ejemplo, Arg274His)
Algunos alelos se han asociado con marcadores de resistencia a la
insulina (Por ejemplo, Met416Val, Gln71His)
Son causa de lipodistrofias autosómicas recesivas y autosómicas
dominantes

DEFECTOS FUNCIONALES adipocitos es otra prueba del papel de la

EN LA SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA: grasa en la modulación de la sensibilidad a
EL PAPEL DEL TEJIDO ADIPOSO la insulina en otros órganos.

Una explicación alternativa para la menor
activación de la cascada de señalización del
receptor de insulina es la presencia de com-
puestos que la inhiban. Ejemplo de ello son
los ácidos grasos, el diacilglicerol, la cerami-
da y los mediadores del proceso inflamatorio
como el factor de necrosis tumoral alfa.15
Estos compuestos tienen una característica
en común: su acumulación se asocia con dis-
función del tejido adiposo. Pese a que la
grasa no juega un papel importante en la uti-
lización de glucosa inducida por la insulina,
el tejido adiposo modula la sensibilidad a la
insulina de otros tejidos. Prueba de ello es
la evidencia derivada de modelos animales
de lipodistrofia, condición caracterizada por
la ausencia de grasa corporal. Las lipodistro-
fias se asocian con resistencia a la insulina
grave y con el depósito de lípidos en tejidos
anormales. Las anormalidades se revierten al
trasplantar tejido adiposo en modelos anima-
les de la enfermedad. La inducción de resis-
tencia a la insulina muscular en ratones en
que se elimina la expresión de GLUT-4 en los
El tejido adiposo cumple tres funciones:
almacén de sustratos energéticos, la remo-
ción del plasma de los ácidos grasos (lo que
impide su depósito en tejidos anormales) y la
síntesis de hormonas.
La función primaria del adipocito es captar y
almacenar ácidos grasos en su interior.16 Los
ácidos grasos son fuente de energía para
otros tejidos; son liberados a la sangre cuan-
do existe un déficit de calorías. También son
empleados para la síntesis de membranas y
múltiples compuestos. Además regulan
diversos procesos metabólicos (por ejemplo,
inflamación o muerte celular) al modificar la
expresión de diversos genes. Las fuentes de
los ácidos grasos son dos: los transportados
en las lipoproteínas y los sintetizados de novo
en el interior del adipocito. La mayoría de los
ácidos grasos son obtenidos por el adipocito
de la degradación de los triglicéridos trans-
portados en las lipoproteínas, las cuales son
partículas que tienen como función trans-
portar los lípidos sintetizados en el intestino

50
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina

Catecolaminas (B)
Insulina Insulina GH
Cortisol Insulina
ANP Adenosina
Catecolaminas (alfa)

+
LPL +
FA +-
Lipoproteína
LPL
Vesícula de HSL
s triglicéridos Ácidos grasos
(VLDL, otras)

Endocanabinoides
Perilipin
a
FA= Ácidos grasos
LPL= Lipasa lipoproteica
HSL= Lipasa sensible a hormonas
Endotelio
Modificado de int. J. Obes. 2003; 27:875-888.

FIGURA 3. El adipocito como almacén de sustratos de energía.

La función primaria del adipocito es captar y almacenar ácidos grasos en su interior. Los ácidos grasos son fuente de energía
para otros tejidos; son liberados a la sangre cuando existe un déficit de calorías. Las fuentes de los ácidos grasos son dos: los
transportados en las lipoproteínas y los sintetizados de novo en el interior del adipocito.

La mayoría de los ácidos grasos son obtenidos por el adipocito de la degradación de los triglicéridos transportados en las
lipoproteínas, las cuales son partículas que tienen como función transportar los lípidos sintetizados en el intestino (provenientes
de la dieta) y en el hígado hacia el resto del organismo. La degradación de los triglicéridos de las lipoproteínas es debida a la
lipasa lipoproteica, enzima localizada en la superficie del endotelio adyacente al tejido adiposo. La lipasa lipoproteica libera
ácidos grasos y glicerol, los cuales son usados en el interior de la célula adiposa para la síntesis de triglicéridos. Estos son
almacenados en vesículas, recubiertas por la perilipina, proteína que previene su degradación. La lipasa sensible a hormonas es
la responsable de la degradación de los triglicéridos almacenados en el adipocito; como resultado de su acción se liberan ácidos
grasos libres al torrente sanguíneo, que serán empleados en otros tejidos, preferentemente para la generación de energía. Este
proceso es regulado por varias hormonas. Las catecolaminas y otras hormonas liberadas durante el estrés estimulan la liberación
de ácidos grasos libres al activar la lipasa sensible a hormonas. Por el contrario, la insulina facilita la acumulación de triglicéridos
en el adipocito al estimular la síntesis de la lipasa lipoproteica e inhibir la actividad de la lipasa sensible a hormonas. La respuesta
a los estímulos hormonales varía dependiendo de la localización del tejido adiposo y del número de receptores que tenga la
célula. Por ejemplo, los adipocitos localizados en el interior de la cavidad abdominal liberan mayor cantidad de ácidos grasos en
respuesta a las catecolaminas y son menos sensibles a las acciones inhibitorias de la insulina sobre este proceso. Por ello, la
obesidad abdominal se caracteriza por tener concentraciones sanguíneas elevadas de ácidos grasos.

(provenientes de la dieta) y en el hígado ponsable de la degradación de los triglicéri-

hacia el resto del organismo. La degradación
de los triglicéridos de las lipoproteínas es
debida a la lipasa lipoproteica, enzima locali-
zada en la superficie del endotelio adyacente
al tejido adiposo. La lipasa lipoproteica libera
ácidos grasos y glicerol, los cuales son usados
en el interior de la célula adiposa para la sín-
tesis de triglicéridos. Estos son almacenados
en vesículas recubiertas por la perilipina,
proteína que previene su degradación (FIGU-
RA 3). La lipasa sensible a hormonas es la res-
dos almacenados en el adipocito; como resul-
tado de su acción se liberan ácidos grasos
libres al torrente sanguíneo, que serán
empleados en otros tejidos, preferentemente
para la generación de energía.
Este proceso es regulado por varias hormo-
nas. Las catecolaminas y otras hormonas
liberadas durante el estrés estimulan la libe-
ración de ácidos grasos libres al activar la
lipasa sensible a hormonas. Por el contrario,

51
SAM Diabetes • Libro 2
la insulina facilita la acumulación de triglicé-
ridos en el adipocito al estimular la síntesis de
la lipasa lipoproteica e inhibir la actividad
de la lipasa sensible a hormonas.
Existen otros sistemas hormonales que regu-
lan la función del adipocito. Uno de ellos es
el sistema endocanabinoide.17 Los endocana-
binoides son lípidos (como la anandamida y
el 2-araquidonoilglicerol) los cuales son
producidos sólo cuando son requeridos. Su
acción es corta ya que son rápidamente
metabolizados. Son productos de la degrada-
ción de fosfolípidos de las membranas. Los
endocanabinoides son un sistema de recupe-
ración del estrés; por lo tanto, se mantiene
inactivo la mayoría del tiempo. Sin embargo,
en la obesidad se ha demostrado que el siste-
ma endocanabinoide está sobreactivado. En
modelos animales de obesidad (rata fa/fa)
existe un aumento en la expresión y en el
número de los receptores CB1. En humanos,
la obesidad se asocia con concentraciones
mayores de anandamida y el 2-araquidonoil-
glicerol y una menor actividad de la enzima
encargada de su depuración (FAAH; Hidrola-
sa amida de ácidos grasos). Como conse-
cuencia de la activación del sistema endoca-
nabinoide, se estimula el apetito y en el
interior del adipocito aumenta la acumula-
ción de triglicéridos. Existen receptores para
endocanabinoides en el adipocito (receptores
CB1) y su activación tiene repercusiones
funcionales: aumenta la actividad de la lipa-
sa lipoproteica y con ello la incorporación de
ácidos grasos al tejido adiposo.
La respuesta a los estímulos hormonales
varía dependiendo de la localización del teji-
do adiposo y del número de receptores que
tenga la célula. El sitio de almacenamiento
primario de los sustratos energéticos es el
tejido adiposo subcutáneo; la grasa intraab-
dominal es un sitio de reserva, el cual juega
un papel central en los estados de resistencia
a la insulina. Los adipocitos localizados en el
interior de la cavidad abdominal liberan
mayor cantidad de ácidos grasos en respues-
ta a las catecolaminas y son menos sensibles
a las acciones inhibitorias de la insulina sobre
este proceso.18 Por ello, la obesidad abdomi-
52
nal se caracteriza por tener concentraciones
sanguíneas elevadas de ácidos grasos. Pese a
lo antes descrito, no es posible aceptar que la
acumulación de grasa visceral sea la causa
principal de la resistencia a la insulina. La
grasa visceral contribuye en menos de 25%
de la concentración de ácidos grasos que dre-
nan al tejido muscular.
La resistencia a la insulina que acompaña a
los estados en que existen adipocitos disfun-
cionales (como la obesidad abdominal o las
lipodistrofias) puede ser explicada por al
menos tres mecanismos: efectos tóxicos
sobre la señalización de la insulina causados
por las concentraciones altas de ácidos grasos
sanguíneos, incapacidad del tejido adiposo
para prevenir el depósito de lípidos en otros
tejidos y finalmente, por variaciones en las
concentraciones de las hormonas producidas
en el tejido graso.19 El primer mecanismo por
el que la disfunción del adipocito es causa
potencial de resistencia a la insulina resulta
del efecto tóxico de los ácidos grasos prove-
nientes del tejido adiposo o de la dieta.
La concentración promedio en sangre de los
ácidos grasos es mayor en la obesidad
abdominal (comparado contra sujetos con
obesidad generalizada o sin sobrepeso). La
anormalidad es debida a mayor actividad
lipolítica en el tejido adiposo, resultado de
una menor respuesta a la acción inhibitoria
de la insulina y a una respuesta mayor a las
catecolaminas. Como resultado, el tejido adi-
poso intraabdominal libera mayor cantidad
de ácidos grasos a la circulación; las conse-
cuencias son mayores por la localización
intraabdominal ya que el hígado es expuesto
a una concentración mayor que la del resto
de los tejidos.
Las concentraciones altas de ácidos grasos
aumentan la síntesis de lípidos, lipoproteí-
nas y de glucosa en el hígado. Además,
disminuye la utilización de glucosa en los
músculos, la vasodilatación mediada por
endotelio y la secreción de insulina.
Diversos grupos han demostrado in vivo que
la infusión de ácidos grasos en el hígado
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
aumenta en la producción hepática de glu-
cosa y en la producción de lipoproteínas.20
Además resulta en resistencia hepática a la
acción inhibitoria de la insulina sobre la pro-
ducción hepática de glucosa. En humanos, la
secreción hepática de lipoproteínas de muy
baja densidad es directamente proporcional
a la cantidad de ácidos grasos drenados al
hígado y a la cantidad de grasa visceral.
Como resultado, aumenta la síntesis de tri-
glicéridos y de las lipoproteínas que los
transportan (las lipoproteínas de muy baja
densidad [VLDL]). Este fenómeno, en com-
binación con defectos en la depuración de las
VLDL causados por la resistencia a la insuli-
na es la causa de la hipertrigliceridemia
asociada con la obesidad abdominal. La
hipertrigliceridemia cambia la composición
de otras lipoproteínas circulantes, al inter-
cambiarse los triglicéridos entre ellas por
acción de la proteína de transferencia de
ésteres de colesterol (CETP). El enriqueci-
miento en triglicéridos de las lipoproteínas
de alta densidad (HDL) las hace susceptibles
a la acción lipolítica de la lipasa hepática
(enzima que se encuentra sobreexpresada
cuando existe resistencia a la insulina). En
consecuencia, las HDL son destruidas y su
principal proteína (apoA1) es eliminada por
el riñón. Este mecanismo es la explicación
principal de los niveles bajos del colesterol
HDL asociado con la obesidad abdominal.
La concentración alta de ácidos grasos con-
tribuye a la aparición de la resistencia a la
insulina. Randle demostró que la infusión de
ácidos grasos disminuye la utilización de glu-
cosa. En el tejido muscular, la utilización de
los ácidos grasos limita la capacidad para uti-
lizar la glucosa cambiando el estado redox de
la célula e inhibiendo varias enzimas glucolí-
ticas clave. La utilización de los ácidos grasos
aumenta la concentración de acetil-CoA, lo
cual inhibe a la piruvato deshidrogenesa. En
este proceso juega un papel central la inhibi-
ción de la hexocinasa II (inducida por el
aumento intracelular de glucosa-6 fosfato),
enzima encargada de convertir la glucosa en
glucosa-6-fosfato. En humanos, la resistencia
a la insulina inducida por los ácidos grasos es
debida a menor acción de los transportadores
de glucosa tipo 4 (GLUT4). Este defecto no
puede ser explicado por los cambios en las
vías glucolíticas; por ello, se han buscado
mecanismos complementarios por los que
los ácidos grasos alteran la cascada de señali-
zación de la insulina.21 La oxidación de los
ácidos grasos se asocia con fosforilación de
las serinas del sustrato 1 del receptor de insu-
lina (IRS-1), lo que disminuye su función y
en consecuencia la acción de la insulina. IRS-1
contiene 70 posibles residuos de serina que
pueden ser fosforilados por diversas cinasas.
Por ejemplo, la fosforilación de la serina en
posición 24 de IRS-1 altera la interacción de
los dominios de unión de la proteína, cambia
su localización en la célula y reduce su
afinidad por el receptor de insulina. Como
consecuencia, la fosforilación de las serinas de
IRS-1 evita la interacción con el receptor de
insulina y/o con la IP3 cinasa. También es
probable que aumente la tasa de destrucción
de IRS-1. Entre las enzimas que pueden
fosforilar las serinas de IRS-1 se incluyen la
JNK (c-Jun NH2-terminal cinasa), IKKβ
(inhibidor de la subunidad β de la cinasa del
factor nuclear kappa B), la S6 cinasa 1 y la
PKCθ. La inactivación de estas enzimas dis-
minuye la resistencia a la insulina inducida
por los ácidos grasos. La demostración de que
la eliminación de algunos sitios de fosforila-
ción de serinas de IRS-1 en el ratón se asocia
con resistencia contra el desarrollo de resis-
tencia a la insulina en el tejido muscular
sustenta el papel de la fosforilación de las
serinas de IRS-1 en la génesis de la resisten-
cia a la insulina en el tejido muscular. Por
otra parte, los ácidos grasos cambian la com-
posición de las membranas e inducen la
acumulación intracelular de compuestos
como el diacilglicerol. Esta molécula es un
activador de la PKCθ (enzima que fosforila
las serinas de IRS-1 y altera la cascada de
señalización del receptor de insulina). La acti-
vidad de PKCθ aumenta durante la exposición a
concentraciones altas de ácidos grasos. Lo
mismo sucede con otras isoformas (beta y
delta) de la PKC. Otros metabolitos resultan-
tes del metabolismo de los ácidos grasos (por
ejemplo, ceramida, ácido graso acil-CoA)
también inducen fosforilación de serinas de
los IRS-1. Un mecanismo adicional por el
53
SAM Diabetes • Libro 2
que los ácidos grasos pueden causar resisten-
cia a la insulina es funcionando como
ligandos del receptor TLR4 (toll like receptor
4). Tal receptor juega un papel central en la
inmunidad innata.22 Su participación en
la génesis de la resistencia a la insulina fue
demostrada en modelos animales en que se
eliminó su expresión. El ratón deficiente de
TLR4 no desarrolla resistencia a la insulina al
exponerse a concentraciones altas de ácidos
grasos. TLR4 puede modificar la cascada de
señalización de la insulina al activar la enzi-
ma ASK1 (la cual forma parte de la familia
MAPK cinasa-cinasa); esta proteína activa
a enzimas con actividad serina cinasas (como
JNK y la MAP cinasa), las cuales alteran
la fosforilación de IRS-1 por el receptor
de insulina.
La acumulación intracelular de diacilglicerol
contribuye a la génesis de la resistencia a la
insulina por mecanismos complementarios a
lo descrito en el párrafo previo. En el hepa-
tocito, el diacilglicerol activa la PKC-ε, la cual
activa a la glicerol-3-fosfato aciltransferasa
de la mitocondria (mtGPAT), enzima clave
en la lipogénesis de novo. La eliminación de la
expresión de la mtGPAT protege al ratón
contra el desarrollo de resistencia a la insuli-
na inducida por ácidos grasos.23
El segundo de los mecanismos por el que la
disfunción de los adipocitos puede ser causa
de resistencia a la insulina es su incapacidad
para impedir el depósito de lípidos en tejidos
anormales. La obesidad abdominal comparte
características con la lipodistrofia generaliza-
da, enfermedad debida a la pérdida del tejido
adiposo. En la lipodistrofia, la función del
tejido adiposo es tomada por otros tejidos; se
encuentra depósito de lípidos en órganos
como el hígado y tejido muscular. Su presen-
cia se asocia con disfunción tisular (resisten-
cia a la insulina, esteatosis hepática). En
modelos animales de la enfermedad se obser-
van cambios benéficos en la sensibilidad a la
insulina al trasplantar adipocitos sanos. En
condiciones distintas a la lipodistrofia, el acu-
múlo excesivo de lípidos ocurre cuando la
célula es expuesta a un aporte excesivo de
precursores de energía (incluyendo ácidos
54
grasos y glucosa). Tal condición activa meca-
nismos compensatorios, los cuales varían
dependiendo de la gravedad y duración del
aporte excesivo de sustratos energéticos, la
capacidad de los tejidos para almacenarlos
y/u oxidarlos. La concentración sanguínea
de los ácidos grasos es regulada por varios
mecanismos. La respuesta aguda a una con-
centración alta de ácidos grasos depende de
la activación de los receptores nucleares
PPAR alfa y es regulada por la concentración
de leptina. El resultado de este proceso es la
oxidación de los ácidos grasos y la genera-
ción de energía. Si la exposición a un exceso
de energía continúa, la respuesta se comple-
menta con una fase a mediano plazo en
que se activan los receptores nucleares PPAR
gama. Como resultado se diferencian prea-
dipocitos en adipocitos y se estimula el
almacén de los ácidos grasos en el tejido adi-
poso. El aporte excesivo de sustratos de
energía induce la expresión del factor
SREBP1-c, fenómeno que resulta en expre-
sión de enzimas lipogénicas. Este cambio
adaptativo permite la utilización del exceso
de energía en la síntesis de moléculas que
tienen baja toxicidad intracelular (como los
triglicéridos) y que pueden ser incorporadas
a diversas vías metabólicas. Además evita la
síntesis de otros lípidos que son tóxicos para
la célula, como las ceramidas. Estos com-
puestos se forman de la condensación de
moléculas de palmitoil CoA, mediada por la
enzima serin-palmitoil transferasa (SPT).
La ceramida tiene múltiples acciones deleté-
reas para la célula. Aumenta la expresión de
la sintasa inducible de óxido nítrico (iNOS),
lo que aumenta la formación de peroxinitri-
to, el cual induce una respuesta inflamatoria,
induce peroxidación de otros lípidos y es
señal para activar la apoptosis.
En el tejido muscular, el depósito de triglicéri-
dos se asocia con menor capacidad para utili-
zar la glucosa circulante. Por medio del estu-
dio con espectroscopia y resonancia
magnética nuclear, Shulman y colaboradores
demostraron en humanos que el paso limi-
tante en la utilización de la glucosa en el mús-
culo se localiza en la síntesis de glucógeno.24
Los depósitos de triglicéridos se localizan en
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
forma difusa en la célula muscular; su presen-
cia se asocia con un menor número de mito-
condrias, las cuales son pequeñas y disfuncio-
nales (con una reducción de 30 a 50% de su
capacidad oxidativa), lo cual podría explicar la
menor capacidad del músculo para utilizar los
lípidos. La acumulación de triglicéridos en el
músculo y el aumento de la concentración de
ácidos grasos circulantes son defectos demos-
trables en hijos de personas con diabetes tipo
2, aun en ausencia de sobrepeso. Se ignora el
papel que juega la disfunción mitocondrial en
la acumulación de los lípidos en los tejidos.
Existen evidencias para postular que el defec-
to mitocondrial puede ser causa o consecuen-
cia de la lipotoxicidad. La disminución en
número y función de las mitocondrias puede
ser causa de la resistencia a la insulina, al dis-
minuir la capacidad oxidativa de los lípidos en
la célula muscular. Este fenómeno es propio
del proceso de envejecimiento. Sin embargo,
el defecto es demostrable en jóvenes hijos de
personas con diabetes, en quienes el número
de mitocondrias es 38% menor, comparado
contra controles pareados por edad y género.
Los factores que explican el número reducido
de mitocondrias se desconocen. Los coactiva-
dores 1-α y 1β de los receptores PPAR gamma
(PGC 1-α y 1β, respectivamente) son factores
transcripcionales que regulan la biogénesis de
las mitocondrias; variaciones alélicas de este
gen se asocian con resistencia a la insulina.
Sin embargo, no se encontraron diferencias
en la concentración de su mRNA al comparar
individuos jóvenes cuyos padres tuviesen dia-
betes contra controles adecuados. Su expre-
sión disminuye con la edad; es uno de los fac-
tores que determina el menor número de
mitocondrias encontradas en el proceso
de envejecimiento. Otro candidato es la
AMPK cinasa, la cual regula la biogénesis de
las mitocondrias mediante el aumento de la
expresión de PGC1-α y 1β. Por el contrario,
el menor número de mitocondrias puede ser
consecuencia de la resistencia a la insulina ya
que ésta regula el número y función de las
mismas. En suma, la disfunción mitocondrial
y el depósito de lípidos en la célula muscular
forman parte de los defectos iniciales que
determinan la aparición de la resistencia a la
insulina muscular.
Aún existen preguntas por resolver en el
estudio de la lipotoxicidad como causa de la
resistencia a la insulina. Por ejemplo, los
atletas tienen concentraciones altas de
triglicéridos en el interior del miocito, sin
que por ello exista resistencia a la insulina.
La discrepancia probablemente es debida a
que los atletas tienen una capacidad oxidati-
va alta por la abundancia de mitocondrias
inducida por el ejercicio. En suma, la lipoto-
xicidad es una de las hipótesis más viables
para explicar la resistencia a la insulina;inte-
gra en un proceso fisiopatológico la disfun-
ción del adipocito y la acumulación tisular de
sustratos tóxicos que alteran la capacidad del
músculo de utilizar la glucosa.
El tercer mecanismo que explica la asocia-
ción entre la resistencia a la insulina y los
adipocitos disfuncionales se explica por
variaciones en las concentraciones sanguí-
neas de las hormonas producidas en el tejido
graso. El adipocito produce múltiples hormo-
nas con funciones variadas. Algunas regulan
el apetito, como la leptina. Otras participan
en la fisiopatología de la hipertensión
arterial, como el angiotensinógeno. La célula
adiposa produce cantidades considerables de
IGF-1 y factores que intervienen en la inmu-
nidad. Además existen receptores para
varios sistemas hormonales que regulan la
liberación de los productos sintetizados
por el adipocito. La producción hormonal
varía significativamente dependiendo de la
localización del adipocito. Las hormonas
derivadas de la célula adiposa de mayor
interés son la adiponectina, la interleucina 6,
el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa),
RBP4 y la leptina.
La adiponectina es una proteína sintetizada
casi exclusivamente en el tejido adiposo
(sólo se ha demostrado su expresión en el
hígado de modelos animales de esteatosis
hepática).25 La adiponectina forma trímeros
que a su vez forman complejos que incluyen
12 o 18 moléculas de adiponectina. Los com-
plejos de alto peso molecular (formados por
seis trímeros) son los que tienen la mayor
actividad biológica. La adiponectina se une a
dos tipos de receptores (R1 localizados en
55
SAM Diabetes • Libro 2
músculo y vasos sanguíneos o R2 localizados
en el hígado) y a otros receptores cuya fun-
ción se desconoce (como a la T-cadherina).
También inhibe la enzima COX-2 (lo que
explica su actividad antiinflamatoria). Su
concentración en plasma es relativamente
alta (2 a 10 microgramos/mL); es mayor
en mujeres.
La mayoría de los autores reconocen que la
adiponectina participa en la génesis de
la resistencia a la insulina asociada a la obe-
sidad. Existe una relación inversa entre la
cantidad de grasa corporal y la concentración
de la hormona. Se desconocen los mecanis-
mos que explican los valores bajos de la
hormona en la obesidad. Estudios in vitro
sugieren que la adiponectina juega un papel
clave en la diferenciación del preadipocito en
adipocito maduro. Sin embargo, la expresión
de la hormona disminuye a niveles mínimos
en las células diferenciadas del tejido adiposo
(en especial, en la grasa intraabdominal). Por
ello, la disminución de la expresión de la adi-
ponectina puede ser un mecanismo adaptativo
para evitar que el tejido adiposo continúe
su expansión.26
La menor concentración de adiponectina
es un factor que contribuye a la génesis de
la resistencia a la insulina en el tejido mus-
cular. La adiponectina aumenta la sensibili-
dad muscular a la insulina, disminuye
la progresión de la aterosclerosis y tiene
acciones antiinflamatorias. La adiponectina
mejora la sensibilidad a la insulina al activar
a la enzima AMP cinasa (AMPK), la cual
es clave para la regulación de la cantidad
de ATP intracelular. La activación de la
enzima resulta en aumento de la captación
de glucosa y de la oxidación de los ácidos
grasos. Como resultado, aumenta la genera-
ción de ATP. Además, se inhiben procesos
que consumen energía como la lipogénesis.
Por otra parte, como se mencionó en
el párrafo previo, la adiponectina induce
la diferenciación de preadipocitos en
adipocitos, lo que permite que una mayor
cantidad de sustratos de energía sean
almacenados en el tejido adiposo, en vez de
depositarse en otros tejidos.
56
La síntesis de adiponectina está regulada por
más de un mecanismo. Por ejemplo, la pér-
dida de peso y algunos medicamentos (como
el metformin, las tiazolidinedionas y el rimo-
nabant) aumentan su concentración. El efec-
to de las tiazolidinedionas sobre la sensibili-
dad a la insulina es explicable en un alto
porcentaje por el incremento que inducen en
la concentración de la adiponectina.
Por otra parte, el tejido adiposo produce hor-
monas que pueden disminuir la acción de la
insulina en otros tejidos. Datos controversia-
les existen para varias hormonas producidas
en el tejido adiposo. Ejemplo de ello son la
resistina y la visfatina. La evidencia es más
sólida para la interleucina 6 (IL-6) y otros
mediadores de inflamación. El tejido adiposo
(en especial, la grasa visceral) es el órgano
donde se produce 30% de la IL-6, la cual
juega un papel central en el proceso inflama-
torio crónico de bajo grado que existe en la
obesidad. Es el determinante mayor de la
síntesis hepática de la proteína C reactiva.
Las concentraciones altas de IL-6 constituyen
uno de los posibles mecanismos por los que
la obesidad abdominal causa complicaciones
metabólicas. La concentración sanguínea de
IL-6 es inversamente proporcional a la sensi-
bilidad a la insulina en humanos. La IL-6
tiene efectos deletéreos sobre la cascada de
señalización de la insulina: disminuye la
concentración de IRS-1 y aumenta la activi-
dad de SOCS-3 (enzima que participa en la
regulación de la señalización de las citoci-
nas), la cual interfiere con la fosforilación de
IRS-1 por el receptor de insulina y/o aumen-
ta la degradación de IRS-1 al favorecer su
interacción con el proteosoma. La adminis-
tración de la IL-6 en modelos animales
aumenta la presión arterial, es causa de disli-
pidemia y origina un estado procoagulante
similar al del síndrome metabólico. Otro
mediador de la inflamación producido por el
tejido adiposo es TNF-alfa.
La exposición de las células a esta citosina es
causa de resistencia a la insulina debido a
que aumenta la fosforilación de residuos
serina en IRS-1; esta acción es mediada por
la activación de varias enzimas con actividad
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
serina cinasas (como JNK y la MAP cinasa).
Sin embargo, la importancia de TNF alfa
como causa de resistencia a la insulina es
controversial ya que su concentración san-
guínea es muy baja y no se correlaciona con
los diversos índices de adiposidad (como el
perímetro de cintura o el índice de masa
corporal). La hormona producida en el adi-
pocito más recientemente identificada como
causa de resistencia a la insulina es la
proteína 4 de transporte de retinol (RBP4).27
La expresión de RBP4 está aumentada en la
grasa visceral de diversos modelos animales
de resistencia a la insulina; su concentración
sanguínea es mayor en humanos con obesi-
dad o diabetes tipo 2. Su administración en
animales causa resistencia a la insulina e
intolerancia a carbohidratos. Resultados con-
cordantes se encontraron al aumentar o eli-
minar la expresión del gen. Se desconocen
los detalles del mecanismo por el cual RBP-4
altera la señalización de la insulina.
En resumen, la resistencia a la insulina es
uno de los defectos iniciales de la fisiopatolo-
gía de la diabetes. Existen anormalidades
funcionales en la cascada de señalización del
receptor de insulina que determinan una
menor captación de glucosa, en especial, la
usada para la síntesis de glucógeno en el
músculo estriado. Las alteraciones son pro-
bablemente debidas a la fosforilación de seri-
nas de IRS-1, fenómeno que disminuye su
activación por el receptor de insulina. La fos-
forilación de las serinas de IRS-1 es mediada
por diversas enzimas con actividad serina-
cinasa, las cuales son activadas por los ácidos
grasos (derivados del tejido adiposo y de la
dieta) o por los metabolitos resultantes de su
metabolismo (como el diacilglicerol o la cera-
mida). Por lo tanto, el exceso de aporte ener-
gético en combinación con la disfunción del
tejido adiposo juega un papel central en la
fisiopatología de la resistencia a la insulina.
Las alteraciones en la cascada de señalización
de la insulina ocurren principalmente en el
músculo y en el hígado. También son demos-
trables en las células endoteliales, el tejido
adiposo y en las neuronas. En contraste, la
acción de la insulina no se modifica en algu-
nos tejidos como la piel y el ovario.
MÉTODOS PARA MEDIR LA SENSIBILIDAD
A LA INSULINA
Los métodos pueden ser divididos en dos
grupos: pruebas dinámicas o de evaluación
en una muestra aislada. Las pruebas dinámi-
cas incluyen al clamp (pinza, en español)
euglucémico hiperinsulinémico, a las prue-
bas que emplean la infusión de glucosa por
vía intravenosa o por vía oral.28 Las caracte-
rísticas generales de las pruebas se describen
en el CUADRO 2.
CLAMP EUGLUCÉMICO HIPERINSULINÉMICO
Es considerado como el patrón de oro para
medir la sensibilidad a la insulina. Asume que
la tasa de cambio en la concentración sanguí-
nea de la glucosa es la diferencia entre la tasa
de aparición de glucosa y el producto de la tasa
de eliminación de glucosa multiplicado por la
glucemia. Su diseño conceptual es sencillo; sin
embargo, es una técnica laboriosa y que
requiere de experiencia para su realización.29
Se infunde insulina a una tasa constante con el
fin de alcanzar un nivel basal suprafisiológico
(aproximadamente 100 μU/mL) que permite
suprimir la producción hepática de glucosa. Se
infunde glucosa por una vena contralateral; la
glucemia se mide frecuentemente y sus resul-
tados se emplean para ajustar la tasa de infu-
sión de glucosa empleando un algoritmo. El
objetivo es mantener una glucemia constante,
con un valor similar a los rangos normales de
ayuno (alrededor de 90 mg/dL). Con tal dise-
ño, la tasa de aparición de glucosa depende de
la cantidad de glucosa infundida ya que no
existe producción endógena (en el hígado).
Después de dos a tres horas se obtiene una tasa
estable de infusión de glucosa, la cual es usada
para cuantificar la sensibilidad a la insulina.
Este parámetro es conocido como el valor M.
Se expresa en mg o μmol/min/kg. La mejor
manera es presentar los datos basados en la
masa magra; sin embargo, esto implica la reali-
zación de algún procedimiento que permita
estimar la composición corporal. Algunos auto-
res normalizan los resultados dividiéndolo
entre la concentración de insulina; el valor
resultante es conocido como el índice de
sensibilidad a la insulina (SI).
57
SAM Diabetes • Libro 2
CUADRO 2. Métodos para estimar la sensibilidad a la insulina
Tipo de prueba
Clamp euglucémico
Pruebas basadas en la
infusión IV de glucosa y/o
insulina
Prueba de sensibilidad IV
Prueba de tolerancia a
Modelo mínimo
Pruebas basadas en la
curva de tolerancia a
la glucosa
Matsuda y colaboradores
Pruebas basadas en la
concentración de ayuno
de glucosa e insulina
Insulina de ayuno
Glucosa/insulina
HOMA (Modelo de
homeostasis)
QUICKI
Modificado de Legro R, Castracane D, Kauffman R. Detecting insulin resistance in polycystic ovary syndrome: purpose and
pitfalls. Obstetrical and Gynecologycal Survey. 2004;59:141-154.
58
Fórmula
SI= tasa de infusión de glucosa en los
últimos 30 min de la prueba/insulina
promedio hiperinsulinémico
La glucemia promedio en los últimos 30
minutos de la prueba se emplea como
indicador de la sensibilidad a la insulina.
Se infunde insulina rápida (0.1-0.5 U/kg)
IV en bolo. Se toman muestras de sangre
cada 1 a 2.5 minutos durante los 15 minutos
siguientes. La concentración de glucosa se
expresa en forma logarítmica y su tasa de
desaparición (expresada en mg/dL/min) se
utiliza como indicador de la sensibilidad a la
insulina. La prueba se termina con la infusión
de glucosa al 50% IV.
Se combina la prueba de tolerancia IV a la
glucosa con la prueba de tolerancia IV a la
insulina (o la tolbutamida)
10,000/ (glucosa de ayuno)x(insul ayuno)x
(glucosa promedio) x (insul promedio)
Valores resultantes entre 0 y 12.
> de la percentila 75 (> 22.5 ºU/mL en la
Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas) limitan su empleo
< 4.5
Glucosa x insulina /405 (en mg/dL)
Glucosa x insulina/22.5 (en mmol/l)
1/(log Insulina + log glucosa)
Comentario
Es el estándar de oro. Se
requiere de experiencia
para su realización. Costoso
Esta técnica tiene una
correlación fuerte con el
clamp; ha sido empleada
principalmente por el grupo
que la describió8
Buena correlación con el
clamp
Múltiples modificaciones.
Los parámetros resultantes
(SI y SG) se obtienen con un
modelo matemático
Correlación con el clamp
entre 0.6-0.7)
Problemas metodológicos
Problemas conceptuales
limitan su uso
Resulta de la simplificación
de un modelo matemático
La incorporación del
logaritmo corrige la
distribución de las variables
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
La tasa de infusión de glucosa está determi-
nada por la sensibilidad del organismo a la
insulina. Sin embargo, algunas limitaciones
de la prueba deben ser reconocidas. En con-
diciones normales, la concentración de insu-
lina en el hígado y área esplácnica es mayor
que en las venas periféricas. Durante el clamp,
la insulina es infundida por una vena perifé-
rica; esta característica modifica el gradiente
aumentando la concentración de la hormona
en las venas periféricas y genera un estado
distinto al fisiológico. Múltiples estudios han
demostrado que las acciones de la insulina en
el hígado dependen de la pulsatilidad con que
se secreta la insulina; tales acciones son
modificadas por el diseño de la prueba. La
importancia de estas limitantes es motivo de
controversia. La prueba asume que las dosis
farmacológicas de la insulina inducen la
misma respuesta que la producción endógena
de la hormona; sin embargo, este argumento
es cuestionable. Empero, la infusión de
insulina intravenosa permite inhibir la pro-
ducción hepática de glucosa; por ello, las con-
diciones poco fisiológicas del estudio sobre la
regulación del hígado podrían tener poco
impacto en los resultados. En estas condicio-
nes, la utilización de la glucosa depende de su
empleo en los tejidos periféricos.
El clamp euglucémico hiperinsulinémico
ha sido empleado por grupos en Europa y
Norteamérica. El mayor de los estudios rea-
lizados por un grupo es cercano a 1000
(grupo colaborativo europeo). La distribu-
ción del valor M es bimodal; distingue 25 a
30% de la población como resistente a la
insulina. Un valor M menor de 28 μmol/
min/kg es el valor aceptado por la mayoría
de los autores como diagnóstico de resisten-
cia a la insulina.
Diversos grupos han combinado el uso de
glucosa marcada (tanto con isótopos estables
como radiactivos); esta modificación permite
medir la contribución del hígado en la tasa
de infusión de glucosa.
Una variante de la prueba, el clamp hiperin-
sulinémico hiperglucémico ha sido emplea-
da para medir la secreción endógena de
insulina; sin embargo, las condiciones nofi-
siológicas de la prueba han generado críticas
para su empleo.
MEDICIÓN DE LA GLUCEMIA DURANTE
EL ESTADO ESTABLE (SSPG, POR SUS
SIGLAS EN INGLÉS)
Se infunde glucosa e insulina IV a una tasa
constante durante cerca de tres horas. Se
administra simultáneamente somatostatina
para inhibir la secreción endógena de insuli-
na y evitar la liberación de hormonas contra-
rreguladoras. La glucemia promedio en los
últimos 30 minutos de la prueba se emplea
como indicador de la sensibilidad a la insulina.
A menor glucemia promedio, mayor es la
sensibilidad a la insulina. La información
aportada por la prueba es distinta a la obte-
nida con el clamp, ya que no mide la tasa de
desaparición de la glucosa durante un periodo
de euglucemia. Pese a ello, esta técnica tiene
una correlación fuerte con el clamp; ha sido
empleada principalmente por el grupo que la
describió.8 Su uso permite identificar dife-
rencias hasta de cuatro veces en los casos con
tolerancia normal a la glucosa.
PRUEBA DE TOLERANCIA A LA INSULINA
Se infunde insulina rápida (0.1 a 0.5 U/kg)
IV en bolo. Se toman muestras de sangre
cada 1 a 2.5 minutos durante los 15 minutos
siguientes. La concentración de glucosa
se expresa en forma logarítmica y su tasa de
desaparición (expresada en mg/dL/min) se
utiliza como indicador de la sensibilidad a la
insulina. La prueba se termina con la infu-
sión de glucosa al 50% IV.
MODELO MÍNIMO
En esta técnica se combina una prueba de
tolerancia intravenosa a la glucosa y la
prueba de tolerancia IV a la insulina.30
La combinación de las pruebas aumenta la
precisión en la estimación de la acción de
la insulina. La sensibilidad a la insulina se
estima empleando un modelo matemático.
De este último se han descrito variantes: uno
59
SAM Diabetes • Libro 1
o dos compartimentos para la glucosa, ecua-
ciones lineares o no lineares, número de
parámetros estimados. Un compartimiento
es un espacio de distribución donde todas las
moléculas de glucosa (o del compuesto en
estudio) tienen un comportamiento similar
(es decir, entran y salen del compartimiento
con la misma probabilidad). Ejemplos de
compartimientos son el plasma o el espacio
extravascular. En la versión más reciente
se incluyen dos compartimientos, seis pará-
metros y no requiere del uso de glucosa mar-
cada. Además, se incluyen límites preestable-
cidos a los valores y a las estimaciones; esta
estrategia limita el número de valores extre-
mos falsos que tienen un impacto negativo
en la estimación de la sensibilidad a la insu-
lina. En el modelo se asume que la glucosa
estimula su eliminación por sí misma
(independiente de la insulina) en forma line-
al y que la utilización de la glucosa es igual
en todos los tejidos; ambos preceptos no son
necesariamente ciertos en todos los casos.
Además existen variaciones sobre el número
de muestras a obtener (13 o 30).
La prueba inicia con la infusión de un bolo
de glucosa IV (0.3 g/g). Se toman al menos
cuatro muestras en los 20 minutos siguientes
(minutos 2, 4, 8 y 19). La prueba continúa
con la infusión de insulina (0.03 U/kg) o tol-
butamida IV (500 mg, presentación que no
está disponible en México) y se toman
muestras a los minutos 22, 30, 40, 50, 70,
90, 120 y 180.
Por este método se obtienen tres resultados:
la respuesta aguda de insulina (obtenida del
área bajo la concentración de insulina des-
pués de la infusión IV de glucosa) que sirve
como indicador de la secreción endógena de
insulina, el índice de sensibilidad a la insuli-
na (SI) y el parámetro SG que mide la tasa de
eliminación de la glucosa dependiente de la
concentración de glucosa. El SI se expresa en
x 10-4 min –1. Valores entre 0 y 5 son consi-
derados como diagnósticos de resistencia a la
insulina. En pacientes con diabetes es fre-
cuente encontrar valores cercanos a 0 o
incluso negativos. El valor de SG también es
predictor de la aparición de diabetes. Su
valor promedio es de 0.015 min-1; se
60
encuentran valores bajos en personas con
diabetes tipo 2. La correlación entre la sensi-
bilidad a la insulina (SI) medida por este
método y la estimada por el clamp es cercana
a 0.8 (rango 0.5 a 0.9). El paquete estadísti-
co permite conocer la validez estadística de
los parámetros; los resultados incluyen la
desviación estándar de cada parámetro.
Existen variaciones del método en que se
emplea glucosa marcada (para medir la pro-
ducción endógena de glucosa) o la medición
de péptido C (para estimular con mayor pre-
cisión la secreción de insulina). Además exis-
te una variante en que la glucosa es adminis-
trada por vía oral.
PRUEBAS BASADAS EN LA CURVA
DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA
Múltiples autores han evaluado varias fór-
mulas derivadas de la concentración de la
glucosa y la insulina durante una curva de
tolerancia oral a la glucosa. Algunas están
basadas en modelos matemáticos y otras en
observaciones clínicas.31 Los modelos se
basan en supuestos que asumen la sensibili-
dad hepática a la insulina como inversamen-
te proporcional al producto (tasa de apari-
ción de la glucosa x insulina) y que la tasa de
aparición de la glucosa es proporcional a la
glucemia. Una limitante para el diseño de un
modelo matemático es que el ingreso de
glucosa al torrente circulatorio no puede ser
calculado con precisión debido a la absorción
variable de la glucosa en el intestino. Varias
de las fórmulas han sido empleadas en estu-
dios epidemiológicos; sin embargo, muchas
no han sido validadas. Un ejemplo es el pro-
puesto por Matsuda y colaboradores.12 El
índice se deriva de la fórmula utilizada para
estimar la sensibilidad hepática a la insulina
usada en el clamp. La fórmula se describe en
el CUADRO 2. El número 10 000 se emplea
para que todos los valores resultantes sean
entre 0 y 12. Su correlación con el clamp es
de 0.73; sin embargo, no es distinta a lo
observado con el valor de HOMA (r = 0.70).
Otros autores han creado modelos de un
compartimiento; sin embargo, su coeficiente
de correlación varía notablemente entre los
estados de tolerancia a la glucosa (r = 0.73 en
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
obesidad con tolerancia normal a la glucosa
vs. r = 0.49 en diabetes tipo 2). Por último,
otros grupos han usado modelos de regresión
para crear ecuaciones que estimen la sensibi-
lidad a la insulina usando parámetros
clínicos y los resultados de la curva de tole-
rancia a la glucosa.
Los índices que incluyen una multiplicación
en su fórmula tienden a tener mejores corre-
laciones con el clamp que los parámetros que
resultan de una división (por ejemplo, gluco-
sa/insulina). En este último caso, sujetos con
valores altos de glucosa e insulina pueden
tener un índice de la misma magnitud que
otro caso con valores bajos de glucosa e insu-
lina. Dicho con otras palabras, un mismo
resultado puede obtenerse en sujetos con dos
condiciones fisiológicamente distintas.
El grupo encabezado por DeFronzo reciente-
mente propuso una adaptación al método de
Matsuda diseñada para distinguir la contri-
bución del músculo y del hígado en la utili-
zación de glucosa.32 El producto de la multi-
plicación del área bajo la curva de glucosa y
de la insulina durante los 30 minutos
iniciales de una curva de tolerancia oral a la
glucosa tiene una correlación significativa
con el índice de resistencia hepática a la insu-
lina (estimado con un clamp euglucémico
hiperinsulinémico). Por otra parte, la tasa de
desaparición de la glucosa de su punto más
alto al menor dividido entre la concentración
promedio de insulina tiene una correlación
significativa con la utilización de glucosa por
el músculo. Los índices fueron derivados de
observaciones hechas en 155 casos (100 con
tolerancia normal a la glucosa y 55 con into-
lerancia a carbohidratos).
PRUEBAS BASADAS EN LAS CONCENTRACIONES
DE AYUNO DE LA GLUCOSA Y/O INSULINA
Insulina de ayuno
Es el parámetro subrogado de la sensibilidad
a la insulina más usado por ser de fácil alcan-
ce. Sin embargo, problemas biológicos y
metodológicos impiden que sea considerado
como un método de elección. Su concentra-
ción depende no sólo de la sensibilidad a la
hormona; otros factores como la capacidad
de secreción de insulina, la tasa de depura-
ción de la hormona, la hiperglucemia y la
tasa de producción hepática de glucosa son
determinantes importantes del valor de insu-
lina de ayuno. Por ello, individuos que tienen
la misma concentración de insulina en
ayuno pueden tener diferencias hasta de
cinco veces en la sensibilidad a la insulina.
Usando como patrón de oro el clamp euglu-
cémico hiperinsulinémico, la insulinemia
explica sólo 42% de la variación en la sensi-
bilidad a la insulina. La concordancia para
detectar sujetos con resistencia a la insulina
entre ambos métodos es pobre. Limitaciones
metodológicas son un factor confusor adicio-
nal. Existen múltiples métodos para medir la
insulina. Empero, los resultados no son com-
parables entre sí. Como resultado, numero-
sos puntos de corte han sido propuestos para
definir la hiperinsulinemia; sin embargo, su
aplicación no es factible en la práctica. El
médico que solicite la medición de la insuli-
na deberá informarse sobre las características
del método, incluyendo la especificidad del
ensayo y el porcentaje de detección de las
formas inmaduras de insulina. Los métodos
que miden formas inmaduras estiman con-
centraciones mayores de insulina que los
métodos con alta especificidad.
La relación existente entre la secreción y la
acción de la insulina hace más complejo
el problema.33 La relación entre la secreción
de insulina y su capacidad para inducir la
captación de glucosa es de tipo hiperbólico;
es decir, en presencia de resistencia a la insu-
lina grave se secreta una cantidad despropor-
cionadamente alta de insulina. En estos
casos, un alto porcentaje de la insulina
liberada a la circulación es de formas inma-
duras de la hormona, las cuales tienen una
acción y vida media distintas a la insulina.
Por ello, en condiciones ideales, se requiere
de un método que distinga a la insulina de
las formas inmaduras; este método está
disponible sólo en algunos laboratorios de
investigación. La mayoría de los métodos exis-
tentes en laboratorios comerciales incluyen
en la concentración resultante de insulina
61
SAM Diabetes • Libro 2
a la insulina total, es decir, la molécula intac-
ta y porcentajes variables de sus fragmentos.
Basándose en lo anterior, se requiere del uso
uniforme de un método para la medición de
la insulina. Si cada autor emplea un método
distinto, los puntos de corte para definir la
resistencia a la insulina variarán notable-
mente entre los estudios.
Por otra parte, la hiperglucemia modifica la
relación entre la secreción y la acción de
la insulina. La hiperglucemia es tóxica sobre
ambos procesos; el efecto neto es una dismi-
nución en la concentración sanguínea de
insulina. Por arriba de una glucemia
de ayuno de 140 mg/dL, la insulina dismi-
nuye su concentración en proporción direc-
ta con la glucemia. Por ello, los índices que
miden la acción de la insulina no pueden ser
empleados para comparar sujetos normales
contra individuos con hiperglucemia. Las
comparaciones sólo pueden ser intragrupo
(normales o diabéticos).34
La identificación de un punto de corte para
definir la resistencia a la insulina se ha con-
vertido en motivo de intensa controversia.
La sensibilidad a la insulina varía con el
género, la edad, el peso y la etnicidad. Por
ello, la definición debe ajustarse para cada
grupo étnico. Además, la resistencia a la
insulina puede existir sin ser causa de mani-
festaciones clínicas. Ejemplo de ello es lo que
sucede en las infecciones o en el embarazo.
Como resultado, los puntos de corte propues-
tos varían dependiendo del autor consultado.
Por ejemplo, Reaven propone que los casos
en el cuartil con la menor sensibilidad a la
insulina sean considerados como resistentes
a la insulina.35 Esta propuesta es debatible,
ya que por definición, la prevalencia de
resistencia a la insulina en todas las pobla-
ciones sería de 25%, conclusión que no es
sostenible al comparar el fenómeno entre
individuos caucásicos e indígenas Pima.
Un abordaje similar fue propuesto por la
Organización Mundial de la Salud que pro-
pone que el cuartil inferior del índice de
sensibilidad a la insulina (SI) puede ser con-
siderado como resistente a la insulina.5
62
También incluye en esta definición a los suje-
tos con valores de insulina de ayuno o del
índice de homeostasis (HOMA-IR) mayores
de la percentila 75 de la población. El Grupo
Europeo para el Estudio de la Resistencia a la
Insulina propuso que un SI equivalente a lo
observado en el 10% más bajo de una pobla-
ción no obesa, sin diabetes, normotensa y
caucásica puede ser usado para definir la
condición.36 De lo anterior es obvio que no es
fácil proponer un punto de corte que defina
la resistencia a la insulina. Se requiere de
estudios longitudinales para definir los valo-
res que pronostiquen la aparición de desen-
laces que modifiquen la calidad de vida o
la supervivencia (por ejemplo, diabetes,
enfermedad coronaria). Sin estos datos, la
selección es arbitraria.
La Organización Mundial de la Salud define
a los valores por arriba de la percentila 75 de
la población como compatibles con resisten-
cia a la insulina. La Encuesta Nacional de
Enfermedades Crónicas de 1993 ha sido
el único estudio de población que ha evalua-
do la concentración de insulina en adultos
mexicanos; la percentila 75 equivale a 22.5
μU/mL.37 Este valor es similar al descrito en
estudio de cohortes de menor tamaño,
hechos en México. También es acorde con
lo informado en mexicoamericanos (23
μU/mL). Pese a ello, este punto de corte no
puede ser empleado para la evaluación de
casos individuales, ya que los métodos de
medición usados en la Encuesta Nacional
de Enfermedades Crónicas son distintos a los
disponibles en la actualidad.
Relación glucosa/insulina
Su utilidad ha sido evaluada en mujeres con
ovarios poliquísticos; un valor menor de 4.5
pronostica la existencia de resistencia a la
insulina medida por clamp con una sensibili-
dad de 95% y una especificidad de 84%. Sin
embargo, el umbral para el diagnóstico varía
entre los grupos étnicos (menor o igual a 4 en
mexicoamericanas o de 7.2 en caucásicas). Ya
que se obtiene de una división, el índice no
distingue entre condiciones extremas del
espectro de sensibilidad a la hormona.
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
Modelo de homeostasis (HOMA)
Matthews describió en 1985 el método
basado en las observaciones hechas por Tur-
ner y Holman sobre la relación inversa exis-
tente entre la concentración de glucosa e
insulina en sujetos con tolerancia normal a la
glucosa. El modelo fue presentado en varias
versiones. Se creó un programa en lenguaje
Fortran en el que podía usarse ya sea la insu-
lina medida con un ensayo específico, la
insulina medida por radioinmunoensayo o
la concentración de péptido C. Otra alterna-
tiva fue el modelo basado en ecuaciones line-
ales. Se obtiene al dividir el producto de la
glucemia y la insulina entre 22.5 (si se usan
unidades SI) o entre 405 (si se expresa en
mg/dL). Este factor (llamado HOMA-IR) se
deriva de multiplicar las concentraciones
consideradas como normales de glucosa (4.5
mM) y de insulina (5 μU/mL).38 Por su
diseño conceptual, estima la gravedad de la
resistencia en vez de medir la sensibilidad
a la insulina. Por ello, al comparar la correla-
ción entre el clamp y el HOMA, se observa
una menor asociación entre este método
comparado con lo descrito con otros índices
subrogados. La relación entre el HOMA y el
clamp es hiperbólica; si se incluye el logarit-
mo del valor de HOMA la relación se vuelve
lineal y el coeficiente de correlación se
vuelve similar a lo informado con otros
índices. Para evitar tales limitaciones los
autores han recomendado expresarlo como
un porcentaje comparado contra la pobla-
ción “normal”. Este valor se calcula obte-
niendo el recíproco del valor de HOMA-IR.
En 1998, Levy publicó una versión actualiza-
da a la cual le llamó HOMA2. En el modelo
tomó en cuenta la utilización de la glucosa
en el hígado y en el músculo, ajustó las dife-
rencias en la secreción de insulina cuando la
glucemia es mayor de 180 mg/dL, calibró
diferencias en los métodos usados para medir
la insulina e incorporó la contribución de la
proinsulina. Por lo tanto, los resultados son
distintos a los obtenidos con HOMA-IR. En
2004, los autores del HOMA2 publicaron un
programa (calculador de HOMA) que permi-
te su estimación rápida, sin la necesidad
de usar ecuaciones lineales. El programa se
encuentra disponible en la página
www.dtu.ox.ac.uk/homa. En 2007 el progra-
ma fue modificado para facilitar su empleo;
se encuentra disponible en versión de Excel.
Los resultados son expresados como porcen-
taje de sensibilidad comparado contra una
población normal. Pese a lo anterior, el valor
de HOMA-IR está lejos de ser una estimación
precisa de la sensibilidad a la insulina. Su
valor depende principalmente del valor de
insulina de ayuno; por ello, la correlación del
valor de HOMA con el clamp no es muy dis-
tinta a la encontrada con la insulina. La for-
taleza de la asociación varía entre los grados
de tolerancia a la glucosa; el coeficiente de
correlación es mayor en sujetos con toleran-
cia normal a la glucosa.
QUICKI
Se obtiene al calcular el valor inverso de la
suma del logaritmo de la glucosa y de la insu-
lina (expresados en unidades SI). La intro-
ducción de los logaritmos tiene por objeto
normalizar la distribución sesgada de las
variables.39 Diversos autores han propuesto
que tiene una mejor correlación con el clamp
que el HOMA; las diferencias se deben a que
el HOMA mide la gravedad de la resistencia
y el QUICKI mide la sensibilidad.
Los índices tienen una concordancia mode-
rada entre sí; sin embargo, pocos estudios las
han comparado. Lerman y colaboradores
demostraron que la asociación entre los
componentes clínicos del síndrome metabó-
lico es distinta entre los marcadores subroga-
dos de la sensibilidad a la insulina.40 Mari y
colaboradores informaron la precisión del
método de Matsuda, un modelo basado en
la curva de tolerancia a la glucosa, el modelo
mínimo, el HOMA y la ecuación basada
en un análisis de regresión en 147 mujeres
posmenopáusicas. El coeficiente de correla-
ción varió entre 0.68 y 0.71 para todos los
métodos, excepto para el HOMA, el cual
tuvo una correlación menor (r = 0.57). Al
usar la transformación logarítmica, la
fuerza de asociación aumenta y la mayor es
para la ecuación basada en un análisis de
regresión (r = 0.83).
63
SAM Diabetes • Libro 2
INDICADORES INDIRECTOS
DE LA PRESENCIA DE RESISTENCIA
A LA INSULINA
Componentes del síndrome metabólico
La resistencia a la insulina se acompaña de
alteraciones en el metabolismo de las lipo-
proteínas, en la fibrinólisis, en la coagulación
y en la presión arterial. Anormalidades en las
concentraciones de triglicéridos, colesterol
HDL, adiponectina, de diversos factores de
coagulación y en el PAI-1 se han utilizado
como marcadores indirectos de la enfermedad.
La proteína C reactiva también ha sido
empleada como un indicador de la sensibili-
dad a la insulina. Su coeficiente de correla-
ción con la insulina de ayuno y el índice de
sensibilidad a la insulina SI (r = 0.33 y –0.37)
es similar al del índice de masa corporal y del
perímetro de cintura. Valores altos se asocian
con un riesgo mayor de diabetes incidente.
La relación triglicéridos/HDL es atractiva por-
que emplea parámetros que son de fácil acce-
so y con problemas menores de control de
calidad (contrario a lo que sucede con los
índices que incluyen la medición de insuli-
na). El índice triglicéridos/HDL ha sido eva-
luado por varios autores con resultados dis-
cordantes. Por ejemplo, en pacientes obesos;
la relación triglicéridos/colesterol HDL mayor
de 3.5, el valor de triglicéridos mayor de 130
mg/dL y una insulina de ayuno mayor o igual
de 15 μU/mL son los parámetros que tiene un
valor predictivo positivo para detectar casos
con resistencia a la insulina (2.0, 2.3 y 3.89,
respectivamente).41 El área bajo la curva ROC
de la relación triglicéridos/HDL para la detec-
ción de casos con resistencia a la insulina
(definido como el quintil más alto de SSPG)
es mayor (0.778) a la obtenida con otros indi-
cadores. Sin embargo, su sensibilidad y espe-
cificidad (0.47 y 0.88) no son distintas a las de
los métodos más usados. La aplicación de
estos índices y sus puntos de corte pueden
variar entre las poblaciones y no puede extra-
polarse a la población general.
El Programa Nacional de Educación en
Colesterol (NCEP, por sus siglas en inglés) en
64
2001 propuso una definición del síndrome
metabólico basada en parámetros clínicos de
fácil acceso. El concepto del síndrome meta-
bólico tiene como finalidad integrar las
manifestaciones clínicas resultantes de la
resistencia a la insulina y/o la obesidad
abdominal. La propuesta del NCEP cumple
con el objetivo de tener una especificidad
alta (90%) para detectar casos con resisten-
cia a la insulina; sin embargo, su sensibilidad
es baja (20 a 50% dependiendo del criterio
empleado para definir resistencia a la insuli-
na). Un alto porcentaje de casos con resis-
tencia a la insulina que tiene una o dos
manifestaciones clínicas potencialmente
asociadas con el síndrome no son considera-
dos como afectados con el uso de esta defi-
nición.42 Datos del estudio colaborativo
europeo demuestran que sólo 50% de los
individuos que llenan tres o más criterios de
la definición del síndrome metabólico tienen
resistencia a la insulina (definida por un
valor M menor de 28 μmol/kg/min). Por
ello, la definición del síndrome metabólico
propuesta por el NCEP no puede ser emple-
ada como un equivalente de la resistencia
a la insulina.
Varios grupos, incluyendo el nuestro, han
propuesto modificaciones a la definición del
síndrome metabólico que tienen por objeto
describirlo como una variable continua. Con
base en los datos representativos de la
población mexicana (derivados de la
Encuesta Nacional de Enfermedades Cróni-
cas 1993-1994) y los datos longitudinales
del Estudio de la Ciudad de México se gene-
ró un instrumento que predice la incidencia
de diabetes a siete años.43 Los datos del
paciente se comparan con la distribución por
decilas de las variables incluidas en la defini-
ción del NCEP. Por cada decila se otorga un
punto; la suma tiene una relación directa-
mente proporcional con la incidencia de dia-
betes. La misma relación existe con la insu-
lina de ayuno. Cuarenta y dos por ciento de
los casos que se encuentran en la quintila
superior de la suma de puntos (39 o más)
tienen hiperinsulinemia. Por ello, este
método aporta información indirecta sobre
la presencia de resistencia a la insulina.
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
El grupo colaborativo europeo propuso
medidas clínicas que pueden ser usadas
como alternativa para la detección de la
resistencia a la insulina.44 Un HOMA-IR
mayor de 4.65 o insulina de ayuno mayor
de 20.7 µU/mL o un índice de masa corpo-
ral mayor de 28.9 kg/m2 o la combinación
HOMA-IR mayor de 3.6 más índice de masa
corporal mayor de 27.5 kg/m2 pueden ser
usados como marcadores de resistencia a la
insulina; su sensibilidad y especificidad son
84.9 y 78.7%. Los autores desarrollaron otro
modelo en que no se requieren exámenes de
laboratorio; los criterios incluidos son el
índice de masa corporal, el antecedente
familiar de diabetes y la presión diastólica.
Su sensibilidad y especificidad son 78.7 y
79.6%, respectivamente. La estrategia pro-
puesta tiene limitantes. Pueden obtenerse
resultados divergentes en nuestra población;
los puntos de corte para las variables pueden
ser distintos en individuos no caucásicos.
Además, se interpreta en forma categórica
un fenómeno (como la utilización de la
glucosa por los tejidos) cuya naturaleza
es continua.
65
SAM Diabetes • Libro 2
Mecanismos fisiopatológicos de la
deficiencia de la secreción de la
insulina
a incapacidad de la célula beta para man-
L tener una tasa de secreción de insulina
que permita la utilización de glucosa
en el músculo e inhiba la producción hepáti-
ca de glucosa es el determinante principal de
la aparición de la hiperglucemia. La disminu-
ción de la secreción de insulina es un fenó-
meno progresivo e inicia años antes del
diagnóstico de la diabetes. Más aún, en la
intolerancia a la glucosa, la capacidad secre-
toria de insulina se encuentra reducida al
50%. La deficiencia resulta de la disminución
en el número de células beta y a defectos
funcionales. Además, los islotes tienen una
morfología anormal caracterizada por el
depósito de amiloide.
La primera anormalidad demostrable es la
pérdida de la primera fase de secreción de
insulina en respuesta a la glucosa intraveno-
sa; tal anormalidad es selectiva a la glucosa
ya que no se produce con otros nutrientes
que estimulan la secreción de la hormona
(por ejemplo, aminoácidos).45 Casi en forma
simultánea disminuye el número de pulsos y
la frecuencia con que se libera la hormona al
torrente circulatorio. Años después, la secre-
ción de insulina en respuesta al consumo de
carbohidratos por vía oral se altera. Se secre-
tan cantidades mayores, en especial de for-
mas inmaduras de la hormona. La liberación
al plasma está retardada y se prolonga por un
tiempo mayor al normal. Como resultado, la
concentración de insulina es inapropiada-
mente alta tres a cuatro horas después de los
alimentos. La expresión clínica del fenómeno
es la aparición de hipoglucemias. Si la gluce-
mia posprandial permanece por arriba de
140 mg/dL, la capacidad secretoria de insuli-
na decrece. La hiperinsulinemia posprandial
desaparece y disminuye la concentración
66
de insulina en ayuno. En consecuencia, la
producción hepática de glucosa pierde su
mecanismo de regulación mayor. El resulta-
do es la hiperglucemia de ayuno. La pérdida
de la capacidad secretoria se acelera en pro-
porción directa con la gravedad de la hiper-
glucemia. La menor secreción de insulina
determina la falla a los diversos tratamientos
hipoglucemiantes y explica el deterioro gra-
dual del control metabólico que ocurre con
todas las alternativas terapéuticas. La labili-
dad de la glucemia es indirectamente pro-
porcional a la capacidad residual de secreción
de insulina. Más de 50% de los pacientes con
diabetes tipo 2 requieren de tratamiento
con insulina después de exponerse a la
hiperglucemia por al menos 10 años.
A continuación se describirán los mecanis-
mos que causan la pérdida de las células
beta, los factores genéticos que determinan
la secreción de la insulina y los defectos fun-
cionales que alteran el proceso secretor. Los
pasos críticos de la síntesis y secreción de
insulina se esquematizan en la FIGURA 4.
ANORMALIDADES CAUSANTES
DE LA DISMINUCIÓN EN EL NÚMERO
DE CÉLULAS BETA
El número reducido de células beta puede
resultar de la inducción de una respuesta
apoptósica o de menor proliferación de sus
precursores. Los estudios al respecto derivan
de observaciones en modelos animales. Se ha
informado mayor número de células en
apoptosis en la rata Zucker (modelo de obe-
sidad y diabetes tipo 2 debido a defectos en el
receptor de leptina). Souza y colaboradores
describieron los cambios que suceden en
forma prospectiva en la masa de células beta
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina

Función
de la
cédula
beta
(AIRg) +

Normal

Tolerancia normal a la glucosa

Diabetes
inolerancia a la glucosa

- Normal +
Sensibilidad a la insulina (SI)
FIGURA 4. La relación hiperbólica existente entre la secreción y la acción de la insulina.
No es posible interpretar la función de la célula beta sin conocer la sensibilidad a la insulina. Este concepto es integrado en el
índice de disposición, el cual es el producto de la respuesta aguda a la insulina (AIRg) por el SI (calculado durante el modelo
mínimo). Un sujeto con tolerancia normal a la glucosa aumenta su secreción de insulina durante episodios de resistencia a la
insulina manteniendo el mismo índice de disposición. Sin embargo, los individuos que tendrán diabetes sufren un deterioro
progresivo de este parámetro. La respuesta de la célula beta a un defecto en la acción de la insulina de la misma magnitud es
gradualmente menor.

en un modelo murino de diabetes (ratas BB- permiten distinguir si la menor masa de

DP [BioBreeding diabetes prone/Wor])
usando un método basado en la tomografía
de emisión de positrones.46 Los autores
emplearon un ligando ([3H]DTBZ) del trans-
portador vesicular de monoaminas tipo 2
(VMAT2), el cual se localiza en las células
beta y en las neuronas. El ligando se une a
membranas de células beta y no tiene inte-
racción con los componentes del páncreas
exocrino. Los autores demostraron una rela-
ción hiperbólica entre la masa de células beta
y la tolerancia a los carbohidratos. La masa
de células beta fue el determinante mayor de
la gravedad de la hiperglucemia. Los estudios
en humanos son pocos y con resultados con-
troversiales. El volumen de células beta es
mayor en obesos con tolerancia normal a la
glucosa que en controles delgados. Sin
embargo, el número de células beta dismi-
nuye a la mitad si la obesidad se acompaña
de intolerancia a la glucosa. Los estudios no
células beta existente en la diabetes es debi-
da a una cantidad reducida de células beta
durante la vida embrionaria o anomalías en
los mecanismos adaptativos a la resistencia a
la insulina o a una pérdida acelerada de las
células secretoras de insulina.
La diferencia fue atribuida a un incremento
en la apoptosis. Los potenciales estímulos
que pueden activar la apoptosis de la célula
beta son múltiples. Incluyen la exposición a
concentraciones altas de glucosa, ácidos gra-
sos y mediadores de inflamación, entre otros.
Además, tales anormalidades causan defec-
tos funcionales en la secreción de la hormona.
La hiperglucemia ejerce efectos múltiples
sobre la función de la célula beta. La incuba-
ción con cantidades crecientes de glucosa ini-
cialmente aumenta la concentración de la
insulina. Sin embargo, valores mayores de

67
SAM Diabetes • Libro 2
110 mg/dL resultan en una disminución gra-
dual de la capacidad secretoria. Tal efecto
depende de la depleción de los gránulos de
insulina; empero la expresión del gen de la
hormona es normal. La anormalidad es tran-
sitoria; la capacidad secretoria se normaliza
en cuanto la glucemia regresa a valores
normales. Sin embargo, si la glucemia persis-
te anormal, ocurre daño irreversible, el que
es gradual y dependiente del tiempo de expo-
sición. El aumento de la síntesis de insulina
induce estrés endoplásmico, condición carac-
terizada por acúmulo de proteínas con
conformación anormal en el retículo endo-
plásmico.47 La célula beta es muy sensible
al estrés endoplásmico, como todas las
células con abundante retículo endoplásmi-
co. En condiciones normales, diversas proteí-
nas chaperonas mantienen la estabilidad de
proteínas de la transmembrana del retículo
endoplásmico, evitando que migren otras
regiones celulares. Si existe estrés endoplás-
mico, las proteínas chaperonas se unen a las
proteínas acumuladas en la luz del retículo
endotelio, permitiendo que enzimas (como la
PERK (PKR-like ER kinase) y la Ire1) se des-
prendan del retículo endotelio y activen otras
enzimas y vías metabólicas. En respuesta
al estrés endoplásmico, ocurre una disminu-
ción de la traducción del RNA mensajero
(para disminuir el número de proteínas que
llegan al retículo endoplásmico; esta acción es
mediada por la liberación de PERK, la cual
inactiva al factor eucariótico de iniciación 2
alfa (eIF2alfa), factor clave en el proceso de
traducción) y se aumenta la expresión
de las diversas enzimas que participan en el
plegamiento de las proteínas. Si los cambios
no son suficientes para resolver el estrés
endoplásmico, se activa la vía mediada por
el factor nuclear kappa beta y la apoptosis.
Por tanto, el estrés endoplásmico es una señal
para la eliminación de células disfuncionales.
En la activación de la apoptosis participan
proteasas como las caspasas, diversos
factores de transcripción y la familia de
proteínas Bcl-2.
La importancia del estrés endoplásmico como
determinante del número de células que
secretan insulina se demuestra en el síndro-
me de Wolcott-Rallison, enfermedad debida
68
a mutaciones del gen PERK manifestada por
diabetes de aparición en la infancia debida a
pérdida masiva de células beta. PERK funcio-
na como mecanismo de compensación que
evita la acumulación de proteínas con
conformación anormal al inactivar el factor
eucariótico de iniciación 2 alfa (eIF2alfa), el
cual regula la traducción del mRNA. El feno-
tipo en ratas con mutaciones inactivantes de
PERK es similar al del síndrome del Wolcott-
Rallison. A su vez, el síndrome de Wolfram
(caracterizado por diabetes de aparición tem-
prana y atrofia óptica) es debido a mutaciones
en el gen WFS-1, el cual codifica una pro-
teína transmembrana del retículo endo-
plásmico que participa en las respuestas
adaptativas contra el estrés endoplásmico.
Variaciones alélicas de varias de las enzimas
involucradas en este proceso han sido asocia-
das con protección o riesgo de diabetes inci-
dente. Finalmente, la glucosa per se es un
candidato potencial para iniciar el estrés
endoplásmico. La glucosa estimula la fosfori-
lación de Ire1, el cual participa en las accio-
nes que limitan el daño causado por el estrés.
La hiperglucemia puede causar daño a las
células beta por mecanismos distintos al
estrés endoplásmico. La utilización de la glu-
cosa favorece la formación de especies reac-
tivas de oxígeno, compuestos que inducen la
activación del factor nuclear kappa beta y
alteran la función de diversos factores de
transcripción que participan en la expresión
del gen de la insulina. Cultivos de células
beta de humanos con diabetes contienen
concentraciones mayores de marcadores de
estrés oxidativo; se caracterizan por tener
diversos defectos que son reversibles con la
adición de antioxidantes. Además la hiper-
glucemia se asocia con aumento de la con-
centración de citocinas inflamatorias (IL-1),
las cuales pueden activar la apoptosis.
Otro mecanismo para activar la apoptosis de
las células beta es la exposición prolongada a
concentraciones altas de ácidos grasos. Como
sucede con la glucosa, los ácidos grasos tie-
nen efectos adversos sobre el proceso de secre-
ción de insulina y causan daño irreversible a
las células. En contraste, los ácidos grasos
monoinsaturados tienen efectos protectores
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
contra la apoptosis inducida con glucosa.
Los ácidos grasos saturados inducen apop-
tosis causando acumulación de ceramida
en el interior de la célula.
El acúmulo de colesterol intracelular es uno
de los mecanismos potenciales de daño a
la célula beta.48,49 Estudios en modelos ani-
males y en humanos apoyan su papel fisio-
patológico. La concentración de colesterol en
el interior de la célula depende del balance
entre diversas vías metabólicas. Algunos
transportadores localizados en la membrana
celular son responsables de exportarlo al
exterior. Uno de los más relevantes es
el transportador ABC-A1, el cual juega un
papel importante en la síntesis de las lipo-
proteínas de alta densidad. Su deficiencia es
causa de la enfermedad de Tangier, condición
infrecuente caracterizada por concentracio-
nes de colesterol HDL menores de 15 mg/dL,
depósitos de colesterol en las amígdalas, bazo
y ganglios linfáticos, y mayor riesgo de
sufrir complicaciones cardiovasculares. Al
reproducir la enfermedad en el ratón, inves-
tigadores canadienses identificaron que la
eliminación de la función de ABC-A1 resulta
en intolerancia a carbohidratos. El mismo
grupo extendió sus observaciones al hacer
la eliminación del transportador en forma
selectiva a la célula beta. El resultado confir-
mó el papel importante de ABC-A1 en la
homeostasis celular. El ratón desarrolló into-
lerancia a la glucosa en las primeras semanas
de vida y diabetes al ser alimentados con una
dieta alta en grasa. Las células beta tenían un
contenido anormal de colesterol y su capaci-
dad secretoria de insulina era menor. Como
se describirá más adelante, las tiazolidinedio-
nas tienen efectos positivos sobre la secre-
ción de insulina en cultivos de células beta.
Tal respuesta desaparece con la eliminación
de la expresión de ABC-A1; esta observación
sugiere que la acumulación de colesterol en
la célula beta altera los mecanismos secreto-
rios de la insulina y que su corrección elimi-
na los efectos tóxicos del colesterol sobre la
secreción de insulina. Anormalidades en
otros procesos que participan en el trans-
porte de colesterol en la membrana celular se
asocian, también, a hiperglucemia. Ejemplo
de ello son los defectos en los receptores LXR
(receptores hepáticos X) y LRP-5 y -6 (prote-
ína relacionada al receptor LDL-6). LXR es
un receptor nuclear que regula la lipogénesis
y la síntesis de colesterol. La eliminación de
la variedad beta de LXR causa la acumula-
ción de colesterol en las células beta, menor
secreción de insulina e intolerancia a la glu-
cosa. LXR es uno de los inductores mayores
de la expresión de abca1; por lo tanto, defec-
tos en la expresión de LXR disminuirán el
número de transportadores ABC-A1 en la
superficie celular. Los receptores LRP-5 y-6
participan en la homeostasis del colesterol
por mecanismos poco conocidos. Son ligan-
dos de las moléculas Wnt, las cuales son
mediadores de la respuesta inflamatoria y del
crecimiento celular. Anormalidades en la
expresión de LRP-6 se asocian con diabetes
tipo 2 en humanos.50 El ratón con deficiencia
de LRP5 tiene intolerancia a la glucosa, la
cual se explica por una menor secreción de
insulina. Por otra parte, la eliminación de la
expresión del gen de la Stearoil-CoA desatu-
rasa (enzima responsable de la conversión de
ácidos grasos saturados en monoinsaturados)
causa diabetes por daño a las células beta; en
su interior, se acumulan cantidades anorma-
les colesterol y ácidos grasos.
Se desconocen los mecanismos por los que el
colesterol altera la secreción de insulina.
Cantidades excesivas de colesterol libre cam-
bian la estructura del retículo endoplásmico y
activan la apoptosis en macrófagos y en otras
líneas celulares. Sin embargo, no se conoce si
la misma respuesta ocurre en las células beta.
Este mecanismo no es acorde con los resulta-
dos en el ratón deficiente de ABC-A1, ya que
en este modelo animal la masa de células
beta es normal. Por ello, es factible que la
acumulación de colesterol cause alteraciones
funcionales. Ejemplo de ello es la modula-
ción de la actividad de la glucocinasa por el
colesterol o anormalidades en la formación o
transporte de los gránulos secretorios a la
membrana celular.
Nuestro grupo identificó que un alelo
(R230C) del gen ABC-A1 se asocia con un
riesgo mayor de diabetes tipo 2, hipoalfalipo-
proteinemia y obesidad.51,52 Todos los casos
homocigotos identificados a la fecha tienen
69
SAM Diabetes • Libro 2
diabetes. La asociación con la diabetes per-
maneció significativa aun al ajustar por la
presencia de variables de confusión. La signi-
ficancia estadística fue mayor al analizar los
casos diagnosticados antes de los 45 años.
Los sujetos con el alelo de riesgo tienen con-
centraciones mayores de HbA1c y niveles
menores de insulina. Esta variación sólo ha
sido identificada en poblaciones indígenas
americanas, en quienes su prevalencia es
alta. La prevalencia en mestizos mexicanos
es 18.3%. La asociación entre otros alelos de
ABC-A1 a la diabetes tipo 2 ha sido informa-
da en otras poblaciones. Este es el caso de
R1615P, K776N (en el estudio de Copenha-
gen) y un haplotipo localizado en el exon 2
(en japoneses).
Independiente de las variaciones alélicas, la
actividad del transportador ABC-A1 es baja
en monocitos de personas con diabetes. La
hiperglucemia, las concentraciones altas de
ácidos grasos saturados y los productos avan-
zados de glucosilación reducen la expresión
del gen. Por lo anterior, se requieren estudios
adicionales para discernir si la relación entre
una menor actividad de ABC-A1 es causa o
consecuencia de la diabetes.
La hiperleptinemia es otro mecanismo posi-
ble para iniciar la apoptosis de las células
beta. La leptina es una hormona producida
en el tejido adiposo y cuya concentración es
alta en la obesidad. La exposición crónica de
islotes a concentraciones altas de leptina
resulta en apoptosis, en la que participa la
interleucina 1-beta. Otros mediadores de
inflamación como TNF-alfa e interleucina-6
también pueden inducir la apoptosis; sin
embargo, su concentración en el páncreas es
muy baja, por lo que su relevancia clínica
es discutible.
El depósito del polipéptido amiloide
pancreático (IAPP, conocido también como
amilina) juega un papel controversial en la
disfunción de las células beta. La presencia
amiloide en los islotes es demostrable en
la mayoría de los pacientes con diabetes tipo
2; esta anormalidad existe sólo en 10% de
los pacientes con intolerancia a la glucosa.
El IAPP se produce en la célula beta y se
70
co-secreta con la insulina. Su concentración
en plasma es baja (5-15 pmol/L); como suce-
de con el péptido C, su excreción es renal. La
producción de IAPP no es exclusiva del
humano. Modelos animales que desarrollan
diabetes en forma espontánea tienen genes
homólogos a IAPP. En contraste, especies
que son resistentes a la diabetes tienen for-
mas de IAPP con una estructura distinta,
caracterizada por no formar fibrillas. La pre-
sencia de prolina en los residuos 24 a 29 es
necesaria para mantener la estructura de la
fibrilla. La inserción del gen humano en un
ratón resulta en hiperglucemia, depósito de
amiloide pancreático y disminución de la
masa de células beta. La toxicidad del amiloi-
de a las células beta depende de su tamaño;
las fibrillas de tamaño mediano son las res-
ponsables del daño celular. La incubación
por 24 horas de las células beta con las fibri-
llas de tamaño intermedio altera la membra-
na celular; en 48 horas ocurre la apoptosis de
la célula. Sin embargo, su papel como factor
inicial del daño pancreático es discutible, ya
que depósitos mayores de amiloide no son
más frecuentes en los pacientes con intole-
rancia a la glucosa comparados contra indivi-
duos control. Algunos autores consideran que
el amiloide es una consecuencia de la disfun-
ción de la célula beta y no su causa.
La exposición a agentes que aumentan la con-
centración de calcio en el citosol pueden
inducir apoptosis de las células beta. Ejemplo
de ello son las sulfonilureas. Por tal razón,
algunos autores han postulado que las
sulfonilureas de acción corta (como la repa-
glinida) pudiesen tener efectos menos deleté-
reos sobre la célula beta que las de acción
larga (como la glibenclamida). Sin embargo,
no existe evidencia derivada de estudios con-
trolados que apoye tal conclusión.
La pérdida de células beta puede ser com-
pensada por procesos de regeneración.53 La
existencia de células con la capacidad para
diferenciarse en células beta durante la vida
posembrionaria ha sido propuesta con base
en la observación de que el número de célu-
las beta aumenta en estados de resistencia a
la insulina extrema o durante el embarazo.
Además, algunos casos tratados con una
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
derivación gástrica en Y de Roux desarrollan
nesidioblastosis (hipertrofia de células beta),
la cual se manifiesta por hipoglucemias pos-
prandiales graves. Incluso, algunos casos con
insulinomas únicos o múltiples han sido
informados después de tal procedimiento
quirúrgico. La explicación más aceptada para
explicar la nesidioblastosis es el cambio de la
concentración de GLP-1 (péptido similar al
glucagon-1) y de otras hormonas gastroin-
testinales que ocurre después de la cirugía.
La concentración de GLP-1 aumenta varias
veces su valor normal y la anormalidad per-
siste a largo plazo. El fenómeno es explicado
por los cambios resultantes en el tránsito
intestinal, los cuales aumentan la exposición
de las células L (localizadas en ileon y colon)
al bolo alimenticio. Como se describirá en
detalle más adelante, GLP-1 aumenta
la masa de células beta en animales de
experimentación. Otras hormonas cuya
concentración sanguínea se modifica por la
cirugía son la ghrelina (la cual disminuye;
estimula el apetito y tiene efectos adversos
sobre el metabolismo de carbohidratos), el
péptido YY y la oxyntomodulina. Empero, la
existencia de células con la capacidad de
diferenciarse en células beta en el animal
adulto no ha sido confirmada en animales
transgénicos en que se han manipulado
varios de los genes que regulan su diferen-
ciación (como el gen PDX-1).
Dos de las alternativas existentes para el tra-
tamiento de la diabetes han postulado que
pueden modificar la supervivencia de las
células beta o estimular su regeneración.
GLP-1 es una hormona gastrointestinal que
tiene efectos antihiperglucemiantes aumen-
tando la secreción de insulina inducida por
glucosa, disminuyendo la secreción de gluca-
gon y retrasando el vaciamiento gástrico.
Como se describirá más adelante, la concen-
tración de GLP-1 es anormalmente baja en la
diabetes tipo 2. Su concentración puede ser
modificada inhibiendo la enzima encargada
de su metabolismo (DPP-IV) o administrán-
dola (en forma de análogos o modificando su
estructura para prolongar su vida media, lo
que permite alcanzar concentraciones
suprafisiológicas).54 Estudios realizados con
terapias que incrementan la concentración
de GLP-1 han demostrado que GLP-1 (admi-
nistrado en forma crónica) aumenta la
expresión del gen de la insulina, induce
la proliferación de las células beta e inhibe su
apoptosis. Los efectos antiapoptosis son inde-
pendientes de la modificación de la
glucemia. El mecanismo por el que GLP-1
modifica la masa de células beta se descono-
ce; uno de los potenciales mecanismos es
el aumento de la expresión del gen PDX-1
inducido por la incretina. Observaciones
similares han sido informadas en cultivos de
células beta provenientes de humanos; sin
embargo, sólo disminuyó la apoptosis sin
que se observaran nuevas células beta. Los
resultados son similares entre los diversos
inhibidores de DPP-IV y las terapias que per-
miten alcanzar dosis suprafisiológicas de
GLP-1. Los inhibidores de DPP-IV y las incre-
tinas pueden inhibir la apoptosis al eliminar
los efectos tóxicos de la hiperglucemia.
Empero, la relevancia clínica de las acciones
de las incretinas sobre la regeneración de las
células beta es discutible. Serán necesarios
estudios a largo plazo que demuestren que
los pacientes tratados con estos fármacos tie-
nen una mejoría gradual en su capacidad de
secreción de insulina. Además, se esperaría
que el porcentaje de casos que requieren de
un tratamiento hipoglucemiante adicional
para mantenerse en metas de control glucé-
mico sea menor con las alternativas que
modifican la concentración de GLP-1 compa-
rado contra otros medicamentos hipogluce-
miantes. Sin embargo, no existen estudios
con un seguimiento suficiente para soportar
tales conclusiones.
Por otra parte, diversos autores han propues-
to que las tiazolidinedionas pueden modifi-
car el número y función de las células beta.
Las células beta contienen receptores PPAR
gama, para los cuales las tiazolidinedionas
son ligandos. La incubación con estos fárma-
cos de las células beta de modelos animales
de diabetes (como la rata Zucker) disminuye
a la mitad su contenido de triglicéridos y
aumenta su capacidad de secretar insulina
en respuesta a diversos secretagogos (inclu-
yendo la glucosa). Además disminuye el
número de células en apoptosis y el depósito
71
SAM Diabetes • Libro 2
de amiloide en los islotes. Por otra parte, pro-
tege a las células de los efectos tóxicos indu-
cidos por los ácidos grasos. Sin embargo, la
relevancia clínica de los hallazgos in vitro es
cuestionable. En humanos se han descrito
cambios favorables en la secreción de insuli-
na en pacientes hiperglucémicos. Por ejem-
plo, existe aumento en la cantidad de insuli-
na secretada en los primeros 15 minutos
después de un bolo intravenoso de glucosa y
un decremento en la concentración de
proinsulina. Empero, tales cambios pueden
ser explicados por la eliminación del efecto
tóxico de la hiperglucemia sobre el páncreas.
La mejor evidencia clínica del efecto de las
tiazolidinedionas sobre la función de la célu-
la beta proviene del estudio ADOPT (A Dia-
betes Outcome Progression Trial).55 En él, se
comparó el efecto de la rosiglitazona, el met-
formin y la glibenclamida en 4 360 pacientes
de reciente diagnóstico que no habían recibi-
do tratamiento farmacológico. Su desenlace
primario fue el mantener un control glucé-
mico aceptable definido como una glucemia
de ayuno menor de 140 mg/dL. La duración
promedio del seguimiento fue de cuatro
años. Una limitante del estudio fue el alto
porcentaje de pacientes que no completaron
el estudio (40% en promedio para los tres tra-
tamientos). La falla al tratamiento ocurrió en
15% de los tratados con rosiglitazona, 21%
con metformin y 34% con glibenclamida. Sólo
40% de los tratados con rosiglitazona tenían
una HbA1c menor de 7% al término del
estudio; este porcentaje fue discretamente
mayor contra lo observado en los otros gru-
pos (metformin 36, glibenclamida 26%). El
valor promedio de HbA1c fue 0.13% menor
comparado con el grupo que recibió metfor-
min. La función de la célula beta fue evalua-
da por HOMA-S durante el seguimiento. Se
observó un deterioro progresivo en los tres gru-
pos. Esta observación es contraria a un incre-
mento significativo en la masa de las células
beta. La velocidad de pérdida fue menor en
el grupo que recibió rosiglitazona (-2% por
año vs -3.1% por año para el metformin y
-6% por año con la glibenclamida). En suma,
los datos del estudio ADOPT no apoyan que
los efectos in vitro de las tiazolidinedionas
sobre la masa de células beta tengan una
relevancia clínica mayor.
72
FACTORES GENÉTICOS QUE REGULAN
LA SECRECIÓN DE INSULINA
La secuencia de eventos que determina la
secreción de la insulina inicia con la utiliza-
ción de la glucosa en el interior de la célula
beta, la cual aumenta la concentración de
ATP. Como resultado, ocurre el cierre de los
canales de potasio dependiente de ATP, lo
cual es causa de despolarización de la mem-
brana. Los canales de potasio dependientes
de ATP están compuestos por dos tipos de
proteínas: SUR1 (receptor de sulfonilureas
tipo 1, el cual forma parte de la familia de los
transportadores ABC) y la subunidad Kir6.2
(la cual forma el canal de potasio). La despo-
larización de la membrana activa los canales
de calcio dependientes de voltaje, lo que
incrementa la concentración de calcio intra-
celular, evento que es la señal para la exoci-
tosis de los gránulos que contienen insulina.
Por tanto, son múltiples los pasos en los que
el proceso secretorio de la insulina puede ser
alterado. Secretagogos como las sulfonilure-
as se unen a una porción de los canales de
potasio dependientes de ATP (conocida como
receptor de sulfonilureas tipo 1); como resul-
tado, se cierran los canales de potasio. Efec-
tos opuestos ocurren con el diazóxido, el cual
abre los canales de potasio y disminuye la
secreción de insulina.
Durante la década más reciente, se han iden-
tificado diversos genes que modifican la
secreción de la insulina.56 Algunos lo hacen
alterando los procesos secretorios, otros dis-
minuyen la expresión del gen de la insulina.
Uno de los que altera la secreción de la insu-
lina es el gen KCNJ11, el cual contiene la
información de la subunidad Kir6.2 del
transportador de potasio dependiente de
ATP. Los defectos que disminuyen su función
o que los hacen resistentes a la acción inhibi-
toria del ATP son una de las causas de
diabetes neonatal, variante infrecuente que
se presenta en 1:400 000 nacimientos. La
diabetes neonatal se diagnostica en los pri-
meros tres meses de vida. Existen formas
transitorias y permanentes. Las mutaciones
de KCNJ11 pueden ser causa de ambas
presentaciones clínicas. Cuando es causa de
formas permanentes, se asocia con otras
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
anormalidades como retraso en el desarrollo
psicomotor, debilidad muscular, epilepsia y
dismorfias. Algunos casos de diabetes neona-
tal permanente debidas a mutaciones de
KCNJ11 pueden ser tratados con dosis inusual-
mente altas de sulfonilureas, las cuales se
unen a la porción SUR1 del transportador de
potasio y permiten su cierre. La expresión
clínica de los defectos en KCNJ11 es muy
variable.57 En algunas familias con varios
familiares afectados, la misma mutación se
asoció con la diabetes neonatal transitoria,
diabetes tipo 1 y un cuadro similar a diabetes
tipo 2. La diabetes neonatal puede ser debida
a defectos en otros genes. Una minoría de los
casos se explica por mutaciones en el gen de
la glucocinasa, lo que impide la generación
de ATP derivado de la utilización de la gluco-
sa en la célula beta. También puede ser debi-
da a mutaciones del factor 1 de unión al pro-
motor del gen de insulina (IPF-1), el cual
juega un papel crítico en el desarrollo del
páncreas. Adicionalmente mutaciones en
FOXP3 son causa de poliendocrinopatía
autoinmune, (conocida como síndrome IPEX
por alteraciones en la inmunorregulación,
enteropatía, poliendocrinopatías y su trans-
misión es ligada al cromosoma X), la cual
puede expresarse en los primeros tres meses
de vida. La mayoría de los casos de diabetes
neonatal transitoria muestra asociación con
la región 6q24, la cual incluye dos genes can-
didatos. ZAC (proteína que regula la apopto-
sis) y HYAMI (cuya función se desconoce).
De febrero de 2007 a la fecha se han publi-
cado cinco estudios con múltiples marcado-
res que exploraron el genoma humano en
busca de regiones asociadas a la diabetes tipo
2. Fueron realizados en poblaciones de Fran-
cia, Inglaterra, Finlandia, diversos países euro-
peos, Hong Kong y Sudáfrica. El número de
casos varió de 865 a 5 065; el de controles
fue entre 986 y 12 562. Esto permitió identi-
ficar o confirmar la asociación independiente
de nueve genes a la enfermedad. La mayoría
regulan la síntesis o secreción de la insulina.
Estos genes son: PPARG, KCNJ11, TCF7L2,
CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, HHEX/IDE,
FTO y SLC30A8. Tales aportaciones han sido
posibles por la disponibilidad de plataformas
(como Affymetrix 500k e Illumina Human
Hap 300) que permiten hacer múltiples
genotipos en poco tiempo y con un costo
accesible para algunos centros. Las platafor-
mas existentes varían en su diseño y en su
cobertura de los polimorfismos de nucleótido
único (SNPs) más comunes (65 a 75%).
Los alelos de riesgo de los genes antes men-
cionados son frecuentes en las poblaciones
analizadas a la fecha. Interactúan entre sí
teniendo fenómenos aditivos en el riesgo de
sufrir diabetes. La contribución del riesgo
global es pequeña para todos los genes; el
riesgo relativo varía de 1.1 a 1.2. El de mayor
contribución es TCF7L2. Los individuos que
tengan todos los alelos de riesgo de los nueve
genes tienen 21 veces más riesgo de sufrir
diabetes comparado contra sujetos que no
tienen alguno de ellos. Pese a lo anterior, la
contribución a nivel poblacional de tales
variaciones genéticas es pequeña. Por ello,
para identificar un SNP que se asocie con un
riesgo relativo de 1.15 se requerirá un tama-
ño de muestra de 11 500 casos y 11 500 con-
troles si la prevalencia del alelo menos
frecuente es de al menos 20%. A continua-
ción se describirán los mecanismos por los
que los nueve genes identificados pueden
contribuir al riesgo de tener diabetes tipo 2.
PPAR GAMA
Desde hace varios años, variaciones en el gen
que codifica el receptor nuclear PPAR
gamma 2 han sido asociadas con un mayor
riesgo de tener diabetes.58 La más común es
el polimorfismo Pro12Ala, la cual es debida a
una mutación sin sentido en el exon B.
Resulta en una menor transcripción. El alelo
Ala12 se asocia con un menor riesgo de dia-
betes tipo 2. Su prevalencia difiere entre las
poblaciones (4% en asiáticos y 28% en cau-
cásicos). Nuestro grupo analizó su prevalencia
en una cohorte de mestizos y en diversas
etnias mexicanas; la prevalencia encontrada
del alelo Ala12 varió entre 5% en purépe-
chas hasta 20% en triques.59 La prevalencia
en mestizos fue 10%. Los casos con el alelo
Ala12 tenían un peso corporal mayor; por el
contrario, los indicadores clínicos de resis-
tencia a la insulina eran menos frecuentes en
ellos. Un meta-análisis que incluyó a 16
73
SAM Diabetes • Libro 2
estudios de asociación demostró que el alelo
Pro12 se asocia con la diabetes tipo 2, con un
riesgo relativo de 1.25. La magnitud del ries-
go asociado con Pro12 fue replicada en un
estudio finlandés. Sin embargo, su contribu-
ción desde el punto de vista poblacional es
mayor que el de otros genes, ya que el alelo
de riesgo es muy común. Su presencia predi-
jo una mayor progresión a diabetes en los
pacientes con intolerancia a la glucosa,
incluidos en el estudio DPP (Programa de
Prevención de Diabetes). El riesgo es aún
mayor en casos con consumo alto de grasa
en su dieta o que tienen una vida sedentaria.
Se desconocen los mecanismos por los que
Pro12 aumenta el riesgo de diabetes. Estu-
dios en sujetos sin diabetes han informado
que los individuos con Pro12 tienen menor
sensibilidad a la insulina que las personas
con el alelo Ala12. Cambios en la concentra-
ción de adiponectina y en la producción
hepática de glucosa han sido propuestos
como otras explicaciones posibles, empero
existen resultados contradictorios.
TCF7L2
Variaciones en el gen del factor transcripcio-
nal TCF7L2 son el factor genético con mayor
fortaleza de asociación a la diabetes tipo 2.60
Localizado en el cromosoma 10q, fue identi-
ficado en el estudio deCODE. Sin embargo, el
LOD score obtenido fue menor comparado
con el de otras regiones cromosómicas (1.69
vs 3), por lo que no se le otorgó una impor-
tancia mayor. Sin embargo, en 2006, Grant y
colaboradores informaron en una población
de Islandia la asociación de un SNP
(DG10S478) con la diabetes, con un valor de
p de 7.8 x 10-15. El riesgo relativo es de 1.56.
Sin embargo, su contribución al riesgo pobla-
ción es moderado (10 a 25%). Los resultados
fueron replicados en más de 50 estudios
incluyendo poblaciones diversas. En la
población mexicana se confirmó la asocia-
ción; la frecuencia del alelo de riesgo es 0.15.
Una excepción inesperada fueron los resulta-
dos negativos informados en indios pima. Se
han genotipificado otros SNPs próximos
al originalmente descrito. La mayor asocia-
ción se encontró con rs7903146; empero, las
74
conclusiones no variaron a lo antes mencio-
nado. El alelo T del SNP rs7903146 es la
fuente de la asociación con la diabetes. El
cambio de base no tiene consecuencias fun-
cionales. Por ello, no se conocen los detalles
por los que se produce el aumento del riesgo.
Una explicación alternativa es que otras
regiones del gen sean las responsables de la
asociación. Datos a favor de esta hipótesis
fueron informados por investigadores chinos
los cuales identificaron que el SNP 290487
(localizado en el extremo 3' del gen) se aso-
cia en forma independiente con la diabetes,
aun al considerar la presencia del alelo T del
rs7903146.
TCF7L2 codifica al factor transcripcional
TCF4, el cual participa en la vía de señaliza-
ción de Wnt, la cual regula el crecimiento
celular; defectos en varias Wnt han sido
implicados en la génesis de diversas neopla-
sias. Además, regulan la respuesta a diversas
infecciones. La cascada de señalización de las
Wnt depende del aumento de concentración
de la β-catenina, la cual se activa o reprime la
expresión de múltiples genes al unirse con
otros cofactores. En ausencia de la estimula-
ción Wnt, la concentración de la β-catenina
se mantiene baja debido a que forma un com-
plejo con otras proteínas como la Axina, la
APC (adenomatous polyposis coli) y la cinasa 3 β
de la glucógeno sintetasa (GSK-3). La β–cate-
nina es fosforilada por la GSK-3, lo que per-
mite que se una a radicales ubiquitina y sea
degradada en el proteosoma. La unión de
Wnt a sus receptores (incluyendo el receptor
Frizzled (receptor FZ), LRP5 y LRP6) impide
la interacción de la β-catenina con las proteí-
nas que determinan su fosforilación. Como
resultado, aumenta de su concentración
intracelular y su transferencia al núcleo
donde interactúa con diversos factores de
transcripción como TCF4 para activar o repri-
mir un gran número de genes. En condicio-
nes basales, TCF4 se encuentra formando un
complejo (con el factor Groucho y la desace-
tilasa de histonas) que tiene funciones como
correpresor. La β–catenina desplaza al factor
Groucho lo que le permite unirse a
otros coactivadores (acetilasa de histonas
CBP/p300, el miembro Brg-1 del complejo
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
SW1/SNF) que hacen posible la remodela-
ción de la cromatina que rodea los sitios
que reconocen a TCF4. El complejo β–cateni-
na/TCF4 se une a otros factores (como los
Legless, Pygopus y el hyrax/parafibromina);
su unión aumenta la interacción del comple-
jo con las regiones cromosómicas a las que se
unen. Los genes blanco son múltiples; fre-
cuentemente sus acciones son redundantes u
opuestas. Entre ellos se encuentran factores
transcripcionales que regulan la secreción de
insulina (como HNF-4 alfa, Tcf1, Tcf2), la glu-
cocinasa, el receptor IGF-1 e IRS2.
La eliminación de la expresión de TCF7L2 en
modelos animales es letal poco tiempo des-
pués del nacimiento. Los ratones tienen
atrofia del intestino y pérdida de las células
enteroendocrinas. Por ello, se postuló que
las variantes de riesgo de TCF7L2 se asocian
con una menor secreción de insulina mediada
por GLP-1; TCF4 activa la transcripción del
gen del proglucagon (el cual contiene a GLP-
1). Tal hipótesis fue confirmada en los partici-
pantes del estudio DPP. Los sujetos homocigo-
tos para el alelo T del SNP rs7903146 tenían
una capacidad secretoria de insulina (evalua-
do por medio del índice de utilización de glu-
cosa [disposition index]) comparado contra el
resto de la población; paradójicamente la sen-
sibilidad a la insulina es mayor en ellos. En el
mismo estudio se observó que las personas
con el alelo T (en especial en los homocigotos)
tenían una reducción mayor de la incidencia
de diabetes con los cambios intensivos del
estilo de vida y con el metformin comparado
con aquellos con el alelo CC. Entre las perso-
nas con diabetes, el alelo de riesgo se asocia a
una menor respuesta a las sulfonilureas; la
respuesta al metformin no es modificada por
su presencia. Sin embargo, el defecto en la
secreción de insulina no es exclusivo al estí-
mulo mediado por las incretinas. Lyssenko y
colaboradores demostraron que la secreción
de insulina es menor a diversos estímulos
administrados por vía oral o intravenosa en
pacientes con el alelo de riesgo. Los autores
extendieron sus observaciones al medir la
expresión de TCF7L2 en islotes de personas
con diabetes; la expresión es cinco veces
mayor en comparación con los controles. De
acuerdo con este resultado, la sobreexpresión
de TCF7L2 en islotes disminuye la secreción de
insulina. Empero, se requieren estudios con-
firmatorios para aceptar que el aumento de la
expresión de TCF7L2 es el mecanismo que
altera la capacidad de la célula beta para secre-
tar insulina. Finalmente, los sujetos con el
alelo de riesgo tienen una mayor tasa de pro-
ducción hepática de glucosa.
En un análisis no planeado de los datos del
estudio DPP se identificó que los casos con el
alelo de riesgo tenían IMC y perímetros de
cintura menores que el resto de la población.
Sin embargo, no es posible proponer un efec-
to independiente del alelo de riesgo sobre la
adiposidad con la evidencia disponible.
Resultados contradictorios han sido informa-
dos al respecto.
Las funciones de TCF7L2 no se limitan a regu-
lar la secreción de insulina. Nuestro grupo
demostró que variaciones alélicas de TCF7L2
modulan la concentración de triglicéridos en
pacientes con hiperlipidemia familiar combi-
nada.61 Los casos con el alelo T del SNP
rs7903146 tienen concentraciones mayores
de triglicéridos. Se midió la expresión de
TCF7L2 en grasa subcutánea; los sujetos
hipertrigliceridémicos tienen una menor
expresión del factor de transcripción en com-
paración con sujetos normolipidémicos. La
presencia del alelo T no modificó la expresión
de TCF7L2.
KCNJ1
Polimorfismos del gen KCNJ11 han sido
implicados como factores que aumentan la
susceptibilidad para tener diabetes tipo 2. El
polimorfismo E23K es más frecuente en
pacientes con diabetes tipo 2 que en el resto
de la población; sin embargo, la fortaleza de
la asociación es baja. Se asocia con un riesgo
relativo de 1.2. Debido a que la variante de
riesgo es frecuente en poblaciones caucásicas
(heterocigotos 47%, homocigotos 12%), su
contribución poblacional puede ser significa-
tiva. La variante disminuye la afinidad del
transportador por el ATP; la magnitud
del defecto es notablemente inferior a lo
que ocurre con las mutaciones que causan
diabetes neonatal.
75
SAM Diabetes • Libro 2
HHEX/IDE
El gen HHEX/IDE se localiza en el cromoso-
ma 10, próximo a TCF7L2. La región
cromosómica donde se encuentra había sido
asociada a la diabetes en múltiples estudios.
HHEX codifica a un factor de trascripción
importante en el desarrollo del páncreas. IDE
codifica para la enzima encargada de la degra-
dación de la insulina. Varios grupos lo han
incluido en estudios de genes candidatos,
donde se han obtenido resultados contradic-
torios. Los pacientes con los alelos de riesgo
tienen una secreción menor de insulina.
IGF2BP2
IGF2BP2 codifica la proteína de unión tipo 2
del factor de crecimiento similar a la insulina
tipo2 (IGF2). Se localiza en el cromosoma 3;
esta región no había sido implicada en estu-
dios con múltiples marcadores. IGF2BP2
regula la transcripción de IGF2, la cual es un
determinante de la proliferación celular y
modula la acción de la insulina.
CDKN2A Y CDKN2B
En el brazo corto del cromosoma 9 se encon-
tró una región con ligamiento a la diabetes
tipo 2. Los SNP con mayor asociación residen
en los genes CDKN2A y CDKN2B. Se ha
informado asociación con enfermedad
cardiovascular con SNPs localizados para la
misma región cromosómica; sin embargo,
estos marcadores son distintos a los aso-
ciados con la diabetes. CDKN2A y CDKN2B
codifican para p15INK4b y p16INK4a, respecti-
vamente. p16INK4a regula la replicación de
las células beta al inhibir a la CDK4 (cinasa
dependiente de ciclina tipo 4).
CDKAL1
El gen CDKAL1 codifica la proteína 1 pareci-
da a la proteína-1 asociada a la subunidad
regulatoria de la CDK5. Se desconoce su
acción. El mecanismo postulado es como
un inhibidor de CDK5, enzima que participa
en los fenómenos de glucotoxicidad en las
células beta. Los casos con los alelos de
76
riesgo del gen CDKAL1 tienen una capacidad
reducida de secreción de insulina.
SLC30A8
Un SNP del gen SLC30A8 se asocia con dia-
betes tipo 2. Resulta en la sustitución de
arginina por triptofano. SLC30A8 es un trans-
portador de zinc específico a la célula beta.
Participa en la regulación de la síntesis de la
insulina y en su acumulación en los gránulos
secretorios. Su presencia se asocia con una
reducción en la secreción de insulina.
FTO
El gen FTO fue asociado con la diabetes en
un estudio inglés. Sin embargo, al controlar
por el efecto confusor de la obesidad, se
identificó que la asociación con la diabetes
era indirecta y era explicada por la obesi-
dad.62 Los SNPs con mayor asociación a la
diabetes eran los mismos relacionados con
la obesidad. Se localizan en el primer intron
del gen. La frecuencia del alelo de riesgo
mayor varía entre los grupos étnicos (0.45
en caucásicos, 0.14 en asiáticos). El riesgo
atribuible a variaciones en el gen FTO para
el riesgo de tener obesidad es 20.4 y 12.7%
para sobrepeso. Ninguno de los SNPs asocia-
dos con obesidad o diabetes resultan en
cambios funcionales. Se desconoce la fun-
ción de FTO. Fue descubierto durante el
estudio de un modelo murino que tiene los
dedos fusionados de las extremidades
inferiores. Se expresa en múltiples tejidos; su
mayor expresión ocurre en el cerebro y en
las células beta.
CALPAINA 10
Un estudio con múltiples marcadores realiza-
do en mexicoamericanos localizó una región
del cromosoma 2q37.3, la cual tenía una
fuerte asociación con la diabetes tipo 2. Varia-
ciones alélicas de la región podrían explicar
21 a 30% de la agregación familiar de la
enfermedad. Poco tiempo después se identifi-
có que el gen calpain 10 era el responsable de
la asociación. Calpaina 10 es una cistein-pro-
teasa que participa en la regulación de la
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
apoptosis, en especial en las células beta.
Forma parte de una familia de proteasas loca-
lizadas en el citoplasma, las cuales son activa-
das por calcio. Son múltiples los sustratos de
las calpainas; incluyen proteínas del citoes-
queleto, factores de transcripción y enzimas
que regulan la diferenciación de las células y
su apoptosis. Mutaciones en algunas de las
calpainas han sido demostradas en casos con
cáncer gástrico (calpaina 9), distrofia muscu-
lar (calpaina 3) y en enfermedades neurode-
generativas. Existen 10 isoformas de la cal-
paina 10 (denominadas de la a la h). La
expresión de las isoformas varía de acuerdo
con el tejido estudiado. La sobreexpresión de
calpaina-10 se asocia con una mayor apopto-
sis de las células beta. El efecto opuesto (resis-
tencia a la apoptosis) ocurre en el ratón defi-
ciente de la calpaina-10. La enzima también
se expresa en el músculo y en los adipocitos
(donde participa en la diferenciación celular).
Se han descrito diversos polimorfismos rela-
cionados con la diabetes. La asociación con la
diabetes fue confirmada por nuestro grupo en
mestizos mexicanos.63,64 Los alelos de menor
frecuencia de los SNP-44 y SNP110 se asocia-
ron con la diabetes con un OR de 2.72. Otros
SNP que tuvieron ligamiento con la diabetes
en mexicoamericanos no se encontraron aso-
ciados con la enfermedad en nuestra pobla-
ción (SNP-43,-19,-63). Observaciones simila-
res han sido informadas en otros grupos
étnicos. El riesgo de sufrir diabetes varía entre
los SNPs que cubren la extensión del gen de
la calpaina-10. Aun variaciones en los intro-
nes también pueden estar asociadas con la
enfermedad. La mayoría de los autores agru-
pan los SNP por haplotipos; la asociación con
la enfermedad difiere entre las poblaciones
en cuanto al haplotipo responsable. No se
conocen los mecanismos por los que las
variaciones del gen de la calpaina-10 resultan
en diabetes. El mecanismo más probable es
afectando la secreción de insulina. La anor-
malidad puede ser resultado ya sea de una
mayor apoptosis de las células beta o por
defecto en el proceso secretorio de la insulina.
La inhibición de la calpaina 10 disminuye la
secreción de la insulina; calpaina 10 participa
en la proteólisis de SNP-25, una proteína que
participa en la fusión de los gránulos secreto-
rios a la membrana celular.
GENES RELACIONADOS
A LA DIABETES TIPO MODY
La diabetes tipo MODY no será tema de esta
revisión. Sin embargo, variaciones en los
genes que causan la diabetes tipo MODY
modifican la capacidad secretoria del páncreas y
han sido implicados como un determinante
de la falla de la célula beta en la diabetes tipo
2. Los genes que se han asociado con la dia-
betes tipo MODY son HNF4 alfa (MODY1),
glucocinasa (MODY2), HNF1alfa (MODY3),
IPF1 (MODY4), HNF1beta (MODY5) y Neu-
roD1/Beta2 (MODY6). Todas las variantes de
MODY tienen en común una menor capaci-
dad secretoria, aunque difieren entre sí por
su respuesta a las sulfonilureas y por el riesgo
de complicaciones microvasculares.
Los genes HNF4 alfa y HNF1alfa contribuyen
a la génesis de la diabetes tipo 2, en especial,
la de aparición temprana (antes de los 40
años).65 Variaciones del gen HNF1alfa tienen
expresiones clínicas distintas que van desde
un cuadro similar a la diabetes tipo 1 no
autoinmune hasta defectos moderados en la
secreción de insulina. En la etnia Oji-Cree
la variante G319S se asocia con una presen-
tación temprana de la hiperglucemia; está
presente en 40% de las personas con diabe-
tes pertenecientes a tal población. Otros poli-
morfismos frecuentes de HNF1alfa tienen
una prevalencia mayor a la esperable por
azar en casos con diabetes tipo 2.
Se han descrito más de 35 mutaciones del
gen HNF4alfa causantes de MODY.66 El cua-
dro clínico es similar al originado por defec-
tos en HNF1alfa, lo cual se debe a que
HNF4alfa regula la transcripción de
HNF1alfa. Se distingue de otras etiologías de
MODY por una mejor respuesta a las sulfo-
nilureas, un déficit mayor en la secreción de
insulina y valores promedio menores de tri-
glicéridos y lipoproteína (a). En modelos
animales, la deficiencia de HNF4alfa resulta
en menor expresión del gen de insulina y
una menor función de los canales de potasio
dependientes de ATP. Además existe estea-
tosis hepática. HNF4alfa se expresa prefe-
rentemente en hígado y riñón y en menor
cantidad en las células beta, intestino y
77
SAM Diabetes • Libro 2
colon. Coordina la expresión de múltiples
genes. Se une a 12% de los genes del hepa-
tocito y 11% de los de la célula beta. El por-
centaje es aún mayor cuando se limita el
análisis a los genes que se están expresando.
Muchos de los genes blanco de HNF4 alfa
participan en el metabolismo de la glucosa,
el colesterol y los ácidos grasos. Como resul-
tado, variaciones funcionales del gen modu-
lan la gravedad de dislipidemias (como la
hiperlipidemia familiar combinada) y se aso-
cian con los componentes del síndrome
metabólico.
La contribución de HNF4 alfa en la diabetes
tipo 2 es motivo de controversia. Variantes
localizadas en el promotor de HNF4 alfa han
sido asociadas consistentemente con un
riesgo mayor de diabetes tipo 2 (en Ashke-
nazi y en finlandeses). Esta asociación
explica el LOD score alto encontrado en el
cromosoma 20 para la diabetes tipo 2. Otros
SNPs del gen están asociados con la enfer-
medad en afroamericanos, franceses y en
pimas. Su contribución en un estudio fran-
cés fue mayor que la de las variaciones de
los genes PPAR gamma y calpaina 10. Sin
embargo, los resultados no han sido replica-
dos de manera consistente.
Nuestro grupo informó las primeras
mutaciones en los genes HNF 4alfa
(Asp1263His/Tyr y Arg1543Gln) y HNF1
alfa (Gln4863codon de paro) en población
mexicana.67 Fueron identificadas en una
cohorte de 40 pacientes con diabetes tipo 2
diagnosticada antes de los 40 años. Se bus-
caron variaciones en otros genes MODY en
todos los casos, sin encontrarse ninguna de
las asociadas con la enfermedad. Esta obser-
vación sugiere que defectos en los genes
MODY están presentes en un porcentaje
pequeño de los casos mexicanos con diabe-
tes de aparición temprana.
Variaciones en los genes MODY restantes
han sido implicadas en la fisiopatología de
la diabetes tipo 2. Ejemplo de ello es la
variante -30G/A de la glucocinasa y varios
SNPsde IPF1.
78
DNA MITOCONDRIAL
Una mutación en la posición 3243 del DNA
mitocondrial es la causa de la diabetes
transmitida por línea materna asociada
a sordera (también conocido como síndro-
me DIDMOAD). El DNA mitocondrial del
humano es una molécula circular que con-
tiene 16 569 pares de bases. Existen varias
copias de DNA por mitocondria. Dado que
existen numerosas mitocondrias por célula,
puede haber 100 a 1000 moléculas de
DNA mitocondrial por célula. Contiene la
información de 13 proteínas que participan
en la cadena respiratoria y en la síntesis de
las proteínas mitocondriales. La diabetes
causada por mutaciones del DNA mitocon-
drial se caracteriza por su aparición en
la tercera década de la vida. Su expresión
clínica es diversa. Las manifestaciones son
similares a las de la diabetes tipo 1 en la
mayoría de los casos. Sin embargo, puede
presentarse como una diabetes tipo 2 al ini-
cio, la cual requiere del empleo de insulina
en un periodo corto. La hiperglucemia es
explicada por una menor secreción de insu-
lina en combinación con un aumento de la
producción hepática de glucosa. Se asocia
con la incapacidad para escuchar tonos
altos. Puede acompañarse de cardiomio-
patía, debilidad muscular progresiva,
insuficiencia renal y problemas del
tránsito intestinal. El porcentaje de casos
con diabetes que tiene mutaciones en el
DNA mitocondrial varía entre 0.2 a 2%,
dependiendo del grupo étnico en estudio;
las frecuencias mayores han sido informa-
das en Japón. La mutación 3243A>G
resulta en una menor síntesis de las proteí-
nas mitocondriales. Por lo tanto, las
mitocondrias tienen capacidad oxidativa
menor y sintetizan menos ATP. Se descono-
ce el mecanismo que explica la disfunción
de la célula beta. Posibles explicaciones
incluyen cambios en la cantidad de ATP
intracelular que modifiquen el cierre
de los canales de potasio, menor capacidad
sintética de proteínas o la activación
de la AMP cinasa (enzima que reprime la
síntesis proteica).68
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
Además de la mutación 3243A>G, otras
mutaciones del DNA mitocondrial han sido
informadas. Diversas deleciones son causa de
los síndromes de Pearson y Kearns Sayre, las
cuales simulan una diabetes tipo 1.
OTROS GENES
Informes de grupos o casos aislados sugieren
que existen más genes involucrados en la
deficiencia de insulina. Algunos de ellos alte-
ran la función mitocondrial. El gen LARS2
codifica la sintasa mitocondrial Leu-tRNA. La
enzima localizada en el citoplasma es impor-
tada a la mitocondria donde modifica el RNA
de transferencia de la mitocondria. Su defi-
ciencia tiene consecuencias similares en la
función mitocondrial que la mutación
3243A>G. Otro ejemplo es la frataxin,
proteína que regula la concentración de hie-
rro en la mitocondria. Variaciones de este gen
se asocian con menor secreción de insulina.
Por otra parte, mutaciones de IB1 (islote
cerebro-1) han sido demostradas en una
familia con diabetes. IB1 es homólogo de
JIP1, la cual es una cinasa que participa en la
apoptosis. Los mecanismos patogénicos
potenciales incluyen una mayor apoptosis de
la célula beta o menor activación de los
GLUT-2 (ya que IB1 es uno de sus transacti-
vadores). Mutaciones del gen MAPK8IPI, el
cual codifica un factor de transcripción de la
célula beta conocido como Is1 fueron infor-
madas en una familia japonesa con diabetes.
La variante L270V del gen ABCC8 (el cual
codifica al receptor de sulfonilureas-1 [SUR-
1]) se asocia con un riesgo mayor de diabetes
(OR=1.15). Polimorfismos del gen KLF11/
TIEG2 se asocian con diabetes de aparición
temprana. Este gen codifica un factor de
transcripción, el cual es inducido por TGFbe-
ta. Mutaciones en este gen son causa de un
cuadro clínico similar a la diabetes MODY.
Dos alelos del gen SLC2A2 (que codifica al
transportador de glucosa GLT2) han sido
identificados como de riesgo para diabetes
tipo 2. El alelo -866G>A del gen que codifica
UCP2 se asoció a un OR de 1.49 (1.0 a 1.9)
para sufrir diabetes incidente en un estudio
prospectivo hecho en Finlandia. Los casos
con el alelo tienen menor secreción de insu-
lina; se desconocen los detalles del efecto de
la variante de UCP2 sobre la función de la
célula beta. Por último, varios SNPs y muta-
ciones en el gen de la insulina han sido aso-
ciados con la fisiopatología de algunos casos
con diabetes tipo 2. Cambios de aminoácido
en las posiciones 24 y 65 tienen conse-
cuencias funcionales en la unión de la hor-
mona a su receptor o en la conversión de
proinsulina en insulina, respectivamente.
DEFECTOS FUNCIONALES QUE ALTERAN
LA SECRECIÓN DE INSULINA
La exposición prolongada a diversos secreta-
gogos ejerce un efecto tóxico sobre la secreción
de insulina. Ejemplos de ello son la glucosa y
los ácidos grasos. Como se mencionó ante-
riormente, la hiperglucemia depleta el
contenido de gránulos de insulina, disminu-
ye el número de transportadores de glucosa
y de la glucocinasa, reduce la actividad de la
activación de proteínas cinasas inducida por
AMP y altera la función de diversos factores
de transcripción que regulan la expresión del
gen de la insulina. Algunos de estos defectos
son reversibles si se normaliza la concentra-
ción de glucosa por varias semanas. Por ello,
es una observación frecuente que las dosis de
hipoglucemiantes orales y/o de insulina
requeridas para corregir un periodo de hiper-
glucemia grave puedan ser reducidas si se
mantiene un control metabólico por al
menos un mes. Lo mismo ha sido informado
en casos con diabetes de diagnóstico recien-
te; como resultado, la hiperglucemia remite
en forma temporal. La eliminación del efecto
tóxico de la glucemia disminuye la concen-
tración de proinsulina y en algunos casos, se
recupera en forma transitoria la primera fase
de secreción de insulina.
Los ácidos grasos alteran la secreción de
insulina, en especial en presencia de hiper-
glucemia. La utilización de glucosa y de
ácidos grasos resulta en la acumulación de
citrato en el citoplasma. El metabolito es
convertido en malonil-CoA, el cual inhibe
la enzima carnitoin-palmitoil tranferasa-1
(CPT-1) quien es responsable del transporte
79
SAM Diabetes • Libro 2
de los ácidos grasos al interior de la mitocon-
dria. Como consecuencia, se acumulan ácidos
grasos de cadena larga en el citosol, los cua-
les por sí mismos o por sus metabolitos alte-
ran la secreción de la insulina. Esta secuencia
de eventos no ocurre si no existen valores
normales o altos de glucosa; en este caso los
ácidos grasos son usados como fuente
principal de energía.
La secreción de insulina es estimulada por la
liberación de hormonas producidas en el
tubo digestivo. Las más importantes son GIP
(polipéptido insulinotrópico dependiente de
glucosa) y GLP-1 (péptido parecido al gluca-
gon tipo 1). Existen defectos funcionales
en la respuesta de la célula beta a
tales hormonas.
GIP es un péptido de 42 aminoácidos perte-
neciente a la familia peptídica glucagon-
secretina y se origina del Pro-GIP constitui-
do por 153 aminoácidos. Es secretado por las
células K, localizadas principalmente en el
duodeno pero presentes a lo largo de toda la
mucosa del intestino delgado. Su secreción
es estimulada por la ingestión de alimentos
ricos en carbohidratos y grasas que produ-
cen un incremento de 10 a 20 veces en su
concentración plasmática.
GLP-1 es uno de los varios productos del gen
del proglucagon. Enzimas proteolíticas que
cortan a pares de aminoácidos en el extremo
carboxilo de prohormonas (conocido por
ello como convertasas de prohormonas),
son las responsables de su liberación. La
enzima convertasa de prohormonas tipo 1/3
es la responsable de liberar GLP-1 y GLP-2
del proglucagon en las células L (localizadas
en el ileon y colon); la PC tipo 2 lo es de la
liberación del glucagon en las células α
del páncreas. La administración oral de
nutrientes produce un incremento bifásico
de GLP-1 en plasma (un pico temprano a los
15 a 20 minutos, seguido por un segundo
pico aproximadamente una a dos horas des-
pués). La secreción de GLP-1 es iniciada por
factores neurales y endocrinos originados
por el ingreso de los nutrientes al
tracto gastrointestinal.
80
La vida media circulante de ambas hormonas
es muy breve: 1 a 2 minutos la de GLP-1 y 7
a 8 minutos la de GIP. Tanto GIP como GLP-1
son rápidamente degradados por la enzima
dipeptidil-peptidasa tipo IV (DPP-IV). DPP-
IV corta a las hormonas a nivel del aminoá-
cido alanina situado en posición 2 del extremo
amino terminal, convirtiéndolas en fragmen-
tos peptídicos inactivos.
Existen receptores para ambas hormonas en
las células beta. Pertenecen a la familia de
receptores acoplados a la proteína G. La
unión de GIP y GLP-1 con sus receptores
causa una activación de la adenil ciclasa a
través de la proteína G, produciendo incre-
mento intracelular del AMP cíclico, lo cual
activa a la proteína cinasa-A (PKA) y al fac-
tor tipo II de intercambio del nucleótido de
guanina regulado por AMPc. Ambas proteínas
generan eventos intracelulares que involucran
el cierre de los canales de potasio sensibles a
ATP (k-ATP), despolarización de la célula β,
elevación del calcio intracelular, inhibición
de los canales de potasio dependientes de
voltaje y exocitosis de los gránulos de insuli-
na. El efecto de GLP-1 en la liberación de
insulina es dependiente de glucosa, cesando
su efecto secretor cuando la glucemia es
menor de 80 mg/dL. Además de su efecto
insulinotrópico, GLP-1 estimula la transcrip-
ción de los genes de insulina así como todos
los pasos involucrados en las biosíntesis de
insulina en células β aisladas. En estudios in
vitro, GIP y GLP-1 incrementan la masa celu-
lar por medio de la estimulación de la proli-
feración celular e inhibición de la apoptosis.
La actividad de ambas hormonas es anormal
en los pacientes con diabetes.69 Las concen-
traciones de GIP son normales o altas y no se
obtiene una respuesta mayor al administrar
cantidades adicionales. En contraste, las
concentraciones de GLP-1 son normales o
bajas y se obtiene una normalización de la
respuesta al aumentar sus niveles sanguíneos.
Por ello, diversos mecanismos han sido pues-
tos en práctica para aumentar su concentra-
ción. Ejemplo de ello es el uso de análogos de
liberación prolongada o inhibidores de
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
DPP-IV, los cuales tienen una capacidad
hipoglucemiante moderada. GLP-1 suprime la
secreción de glucagon, efecto que es depen-
diente de glucemia; no ocurre en presencia
de hipoglucemia. Ambas acciones (la estimu-
lación de la secreción de insulina y la inhibi-
ción de la liberación de glucagon) tienen
efectos positivos sobre el patrón de secreción
de insulina. Mejora la pulsatilidad y puede
haber una recuperación transitoria de la pri-
mera fase de secreción de insulina.
MÉTODOS PARA MEDIR
LA SECRECIÓN DE INSULINA
Aunque la concentración de insulina, péptido
C y proinsulina son los indicadores de la fun-
ción de la célula beta en la práctica, estos
métodos no permiten evaluar la secreción de
insulina que ocurre en respuesta a estímulos
fisiológicos. Por ello, se han diseñado diversas
alternativas que pretenden cumplir con tal
objetivo. Sin embargo, por su complejidad,
sólo se usan en estudios de investigación.70
Los métodos para medir la función de la célu-
la beta se clasifican en tres grupos: bajo
condiciones basales, con administración
intravenosa de glucosa y posterior a una
carga oral de glucosa.
ESTUDIOS QUE EVALÚAN LA FUNCIÓN
DE LA CÉLULA BETA EN CONDICIONES
BASALES
Incluyen a la insulinemia de ayuno, el pépti-
do C y la relación proinsulina/insulina. La
concentración de insulina en sangre depende
de factores adicionales a su tasa de secreción.
En especial, la extracción hepática de la insu-
lina es un determinante mayor de su con-
centración. Esta característica impide consi-
derar a la insulina de ayuno como un
indicador preciso de la capacidad secretoria
del páncreas. La concentración de péptido C
es un mejor indicador de la función de la
célula beta ya que el hígado no participa en
su excreción. Una alternativa aún mejor es la
relación proinsulina/insulina, debido a que
deficiencias en el proceso secretorio resultan
en la secreción de cantidades anormales de
las diversas formas inmaduras de la insulina
(como la proinsulina). Desafortunadamente,
por su costo, este método se limita a estudios
de investigación.
Empero, la concentración de cualquiera de
los parámetros antes mencionados en condi-
ciones de ayuno representa una evaluación
aislada que carece de representatividad de la
respuesta secretoria de insulina bajo diversos
estímulos y valores de glucemia. El paráme-
tro HOMA-B pretende resolver esta limitan-
te al tomar en cuenta el valor de la glucemia.
Los valores pueden ser expresados como el
porcentaje de la capacidad de secreción de
insulina comparada contra una población
normal. El modelo asume una tasa de pro-
ducción de insulina de 10 mU/min, teniendo
una glucemia de 72 mg/dL, asumiendo un
espacio de distribución de 13 litros y una
vida media de la insulina de 4 minutos. En su
descripción original, la secreción de insulina
fue estimada con la siguiente fórmula:
HOMA B = (20x insulina)/(glucemia-3.5).
El valor de insulina se expresa en mU/L, el
de glucosa en mmol/L (para convertir mg/dL
en mmol/L se divide el valor entre 18).
Años más tarde, los autores del HOMA-B
modificaron las ecuaciones en que se basa su
estimación. Abandonaron las ecuaciones
lineares y las sustituyeron por relaciones
exponenciales, lo que permite ajustar la tasa
de secreción de insulina a valores distintos de
glucemia (en especial por arriba de 180
mg/dL). Además se crearon versiones en que
se puede usar el valor de insulina medido
con ensayos específicos (los cuales no inclu-
yen en el resultado la concentración de for-
mas inmaduras de insulina) o por RIA (que
incluye todas las variantes de insulina). Tam-
bién diseñaron una alternativa que utiliza al
péptido C, en vez de la insulina. La nueva
herramienta fue denominada HOMA2, la
cual requiere el uso de un programa de
cálculo (basado en excel) disponible sin
costo. Los resultados de los dos métodos fue-
ron comparados contra un estándar de oro;
los resultados obtenidos con HOMA1 sobre-
estiman la secreción de insulina. Sus autores
recomiendan usar el promedio de tres medi-
ciones para aumentar la precisión y reprodu-
cibilidad de la estimación. Su coeficiente de
81
SAM Diabetes • Libro 2
correlación contra el clamp hiperglucémico es
0.61 y contra la respuesta aguda de insulina
durante el modelo mínimo es 0.63.
Pese a sus limitantes, el valor de HOMA-B
ha demostrado ser un método útil para
evaluar los cambios en el tiempo de la
secreción de insulina. Fue empleado en el
estudio UKPDS. No debe ser usado para
realizar comparaciones entre grupos étni-
cos, ya que se requiere tener un grupo de
referencia para cada población. Su empleo
es incorrecto en pacientes tratados con
insulina. Sus resultados siempre deben ser
evaluados en forma simultánea con el
HOMA-IR (marcador que estima la sensi-
bilidad a la insulina); existe una relación
inversa entre estas variables. Por ello, el
análisis aislado de HOMA-B puede llevar a
conclusiones incorrectas, como asumir
que un individuo con alta sensibilidad a la
insulina tiene una capacidad de secreción
de insulina anormalmente baja.
ESTUDIOS QUE EVALÚAN LA FUNCIÓN
DE LA CÉLULA BETA DURANTE
LA ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA
E GLUCOSA
La respuesta aguda a la insulina (AIRg, por
sus siglas en inglés) después de un bolo de
glucosa intravenosa es el método más utili-
zado. Se administra 0.3 g/kg de glucosa en
un periodo de 3 minutos. Se toman mues-
tras a los tiempos –5, 0, 1, 3, 5 y 10 minutos.
Existen variantes dependiendo del autor
consultado; algunos emplean 0.5 g/kg y
extienden el muestreo hasta 30 minutos. La
respuesta aguda a la insulina se calcula
mediante el área bajo la curva en los prime-
ros 10 minutos de la prueba. La primera fase
de secreción de insulina se estima por la
suma del valor en los minutos 1 y 3 (algunos
autores le restan el valor basal). Sin impor-
tar qué rutina se use, es importante lograr
un incremento de la glucemia (generalmen-
te mayor de 300 mg/dL) para que la prueba
sea analizable. La respuesta aguda de insuli-
na depende de la cantidad de insulina alma-
cenada en los gránulos de la célula beta. Sin
embargo, no es independiente del efecto
82
confusor causado por la extracción de insu-
lina por el hígado. Por lo tanto, la AIRg
resulta de la capacidad secretoria del páncre-
as y de la tasa de extracción hepática de
insulina. Además, la vía de administración y
el nivel de glucosa suprafisiológico que se
alcanza durante la prueba no reproducen las
condiciones habituales. Finalmente, el
resultado debe ser analizado en el contexto
de la sensibilidad a la insulina del individuo.
Con este fin se propuso el empleo del índice
de disposición, el cual se estima multiplican-
do AIRg por el índice de sensibilidad (SI)
estimado por el modelo mínimo. La relación
entre ambos parámetros es hiperbólica
(FIGURA 5), es decir, a mayor sensibilidad a
la insulina, la secreción de la hormona es
menor. A mayor índice de disposición,
mejor es la respuesta de la célula beta. Como
se muestra en la FIGURA 4, el valor del índi-
ce de disposición integra en un valor la res-
puesta de la célula beta a un determinado
nivel de sensibilidad a la hormona. Por lo
tanto, variaciones en la sensibilidad a la
insulina no modifican el índice de disposi-
ción, mientras exista una función adecuada
de la célula beta. Por el contrario, un decre-
mento progresivo del índice de disposición
pronostica el deterioro de la tolerancia a la
glucosa y la aparición de la hiperglucemia de
ayuno.
Se ha usado el péptido C como sustituto de
la insulina para superar las limitaciones
de la AIRg. Sin embargo, se requiere del
empleo de un modelo de dos compartimen-
tos para su interpretación. Tal estrategia
permite distinguir tres componentes del pro-
ceso secretorio: basal, primera y segunda
fase. Su empleo se limita a estudios de inves-
tigación. Algunos grupos han propuesto el
empleo del índice de adaptación, el cual sus-
tituye la AIRg en la fórmula del índice de
disposición, por la secreción estimada
durante la primera fase.
Otras alternativas para medir la secreción de
insulina incluyen la infusión gradual de can-
tidades crecientes de glucosa hasta inducir
hiperglucemia durante un clamp y la infusión
intravenosa de arginina.
 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina
Glucosa K+ Ca2+ Insulina

ABC-A1 ABC-A1

Glucocinasa

Glucosa-6-P
Colesterol
Ca2+
Granulos
Glocólisis secretorios
de insulina
Sarcolema
ATP/ADP Insulina
mRNA

+
Núcleo
TCF-4 y otros factores
transcripcionales +
GLP-1
Gen de la insulina

FIGURA 5. Eventos que determinan la secreción de la insulina.

La secuencia de eventos que determina la secreción de la insulina inicia con la utilización de la glucosa en el interior de la célula
beta, la cual aumenta la concentración de ATP. Como resultado, ocurre el cierre de los canales de potasio dependiente de ATP, lo
cual es causa de despolarización de la membrana. Los canales de potasio dependientes de ATP están compuestos por dos tipos
de proteínas: SUR1 (receptor de sulfonilureas tipo1, el cual forma parte de la familia de los transportadores ABC) y la subunidad
Kir6.2 (la cual forma el canal de potasio). La despolarización de la membrana activa los canales de calcio dependientes de
voltaje, lo que incrementa la concentración de calcio intracelular, evento que es la señal para la exocitosis de los gránulos que
contienen insulina. Son múltiples los pasos en los que el proceso secretorio de la insulina puede ser alterado. Secretagogos
como las sulfonilureas se unen a una porción de los canales de potasio dependientes de ATP (conocida como receptor de
sulfonilureas tipo 1); como resultado, se cierran los canales de potasio. Efectos opuestos ocurren con el diazóxido, el cual abre
los canales de potasio y disminuye la secreción de insulina. El proceso secretorio puede ser alterado por la acumulación de
colesterol (por defectos en la actividad del transportador ABC-A1) o de triglicéridos en la célula beta. La exposición a
concentraciones altas de ácidos grasos y glucosa también son causa de la disfunción de la célula beta.

ESTUDIOS QUE EVALÚAN LA FUNCIÓN miden las concentraciones de glucosa, insuli-

DE LA CÉLULA BETA DURANTE
LA ADMINISTRACIÓN ORAL DE GLUCOSA
Tiene como ventajas simular las condiciones
fisiológicas, incluyendo la respuesta a las
incretinas. Sin embargo, la absorción de los
secretagogos ocurre a una tasa difícil de esti-
mar. Se han propuesto diversas fórmulas
(como el índice insulinogénico) o el área
bajo la curva de la concentración de insulina
como indicadores aproximados de la secre-
ción de insulina. Un grupo ha empleado una
versión por vía oral del modelo mínimo en
que se administra una carga de 75 g y se
toman 22 muestras durante cinco horas. Se
na y péptido C; se emplea un modelo de dos
compartimentos para estimar la cinética del
péptido C. El método permite distinguir dife-
rencias en la secreción de insulina entre los
diversos status de tolerancia a la glucosa. Sin
embargo, su empleo se limita a estudios de
investigación.
No existe una opción ideal para medir la
secreción de insulina. No existe consenso
sobre cuál es el método considerado como
patrón de oro y no hay alguno libre de pro-
blemas conceptuales o logísticos. Sin impor-
tar qué alternativa se seleccione, siempre
deberá estar acompañada de la medición

83
SAM Diabetes • Libro 2
complementaria de la sensibilidad a la
insulina. Aun con el empleo del clamp euglu-
cémico hiperinsulinémico, será necesario
realizar un método adicional para medir la
secreción de insulina. Por lo anterior, diver-
sas revisiones sugieren la combinación de un
84
método basado en mediciones de ayuno más
un método dinámico (AIRg o una curva
de tolerancia a la glucosa). Especial cuidado
se deberá tener al comparar pacientes
con diversos estados de tolerancia a
la glucosa.
 Integración de los procesos
que determinan la aparición
de la diabetes tipo 2
La diabetes tipo 2 es el resultado final de un
proceso iniciado décadas atrás, que resulta de
la interacción de factores genéticos y ambien-
tales. Por mucho tiempo se ha discutido la
contribución de los dos defectos principales
(falla de la célula beta y resistencia a la insuli-
na) a la génesis de la diabetes. Con la infor-
mación actual no es posible identificar el
defecto inicial. Defectos en la pulsatilidad con
la que se secreta la insulina son causa de
menor actividad de la hormona en los tejidos
periféricos. A su vez, mutaciones en molécu-
las que son efectores de la acción de la insuli-
na (como los transportadores de glucosa
GLUT2) son causa de anormalidades en la
secreción de insulina. En suma, es probable
que, en la mayoría de los casos con diabetes
tipo 2, la identificación del defecto inicial sea
poco importante y sin implicaciones prácticas.
La resistencia a la insulina y los mecanismos
Esteatosis hepática
Obesidad Resistencia
abdominal a la insulina
Intolerancia
a la glucosa Dislipidemia
Producción hepática
de lipoproteínas
Hiperglucemia Defectos en
Hiperinsulinemia su catabolismo
Hipertrigliceridemia
LDLs pequeñas y densas
HDL bajo
FIGURA 6. La resistencia a la insulina y la obesidad abdominal como determinantes de los componentes
del síndrome metabólico
bioquímicos que participan en su génesis
juegan un papel relevante en la fisiopatolo-
gía de las comorbilidades de la diabetes
(FIGURA 6). Su presencia permite entender la
asociación de la diabetes tipo 2 con la hiper-
trigliceridemia, la hipoalfalipoproteinemia y
la esteatosis hepática. Tales asociaciones no
ocurren en variantes de la diabetes en que la
resistencia a la insulina no juega un papel
importante (como la diabetes tipo MODY).
Los mecanismos por los que se produce la
resistencia a la insulina son múltiples y pro-
bablemente complementarios. Es factible
que un porcentaje significativo de los casos
resulte de la suma de defectos menores en la
expresión o acción de las múltiples molécu-
las que participan en la señalización de la
insulina. Sin embargo, la exposición por
años a un estilo de vida caracterizado por un
aporte excesivo de calorías y escasa actividad
Obesidad
abdominal
Hipertensión
arterial
Disfunción endotelial
Actividad
adrenérgica
Retención
de sodio
Angiotensinógeno
85
SAM Diabetes • Libro 2
física es capaz de inducir respuestas adaptati-
vas (como la resistencia a la insulina), aun en
ausencia de defectos en los genes que parti-
cipan en la acción de la insulina. La menor
actividad de la insulina en el tejido adiposo
puede ser vista como un mecanismo para
mitigar los efectos adipogénicos de la insuli-
na en el adipocito y evitar su expansión. Las
alteraciones resultantes en la función del
adipocito alteran su capacidad de secretar
hormonas. Aumenta la síntesis de hormonas
como los mediadores de inflamación que
inducen resistencia a la insulina en otros
órganos y disminuye la secreción de otras
(como la adiponectina) que tienen acciones
benéficas sobre el metabolismo de carbohi-
dratos. Para algunos autores, el aumento de
producción de citocinas es un mecanismo
compensatorio fallido, activado con el fin de
reprimir el apetito. Finalmente, el adipocito
es incapaz de seguir almacenando sustratos
de energía, los cuales se depositan en tejidos
anormales como el músculo, el hígado y las
células beta. La acumulación de lípidos en
tales órganos es, a su vez, un mecanismo de
defensa para evitar la acumulación de sus-
tancias de mayor toxicidad en la circulación
(como los ácidos grasos) o en los tejidos
(como la ceramida y el diacilglicerol). La pre-
sencia de lípidos tóxicos en la mayoría de los
tejidos induce apoptosis y la muerte celular.
En suma, la resistencia a la insulina es un
mecanismo patogénico que participa en la
génesis de las complicaciones macrovasculares
de la diabetes; sin embargo, es además un
mecanismo de defensa contra la acumulación
anormal de sustratos de energía en los tejidos.
En contraste, la deficiencia de insulina es el
determinante principal de la aparición de la
hiperglucemia. El defecto secretorio está pre-
sente décadas antes de la detección de los
estados que preceden a la aparición de la dia-
betes (intolerancia a la glucosa o glucosa
anormal de ayuno). Resulta de la combina-
ción de defectos funcionales y de la pérdida
gradual de la masa de células beta. Factores
genéticos juegan un papel relevante en la
eficiencia del páncreas para secretar la hor-
mona y determinando la masa de células
86
beta. Las primeras anormalidades demostra-
bles son los cambios de la pulsatilidad de la
insulina, seguido de la pérdida de la primera
fase de secreción de insulina en respuesta a
la glucosa intravenosa, acompañada de una
secreción aumentada en tiempo y magnitud
durante las horas siguientes al consumo de
alimentos. Como resultado, es frecuente que
ocurran hipoglucemias entre la tercera y
cuarta hora posprandial. El depósito de áci-
dos grasos, colesterol y otros lípidos tóxicos
contribuyen a la disminución de la masa
de células beta. La cantidad de insulina
secretada disminuye y es insuficiente para
inhibir la lipólisis y la gluconeogénesis (fenó-
menos que son reprimidos a concentraciones
de insulina menores a las requeridas para
inducir la utilización de glucosa en el múscu-
lo estriado). La hiperglucemia ocurre al ini-
cio después del consumo de los alimentos,
momento en que su depuración depende de
la utilización por el tejido muscular. La
hiperglucemia de ayuno ocurre cuando
la producción hepática de glucosa no puede
ser reprimida por las concentraciones de
insulina. El defecto secretorio se agrava con
la aparición de la hiperglucemia; sin embar-
go, la anormalidad es parcialmente reversible
con el tratamiento hipoglucemiante. La masa
de células beta es menor a 40% al momento
del diagnóstico de la diabetes; su pérdida es
un proceso continuo que determinará la falla
al tratamiento hipoglucemiante a mediano
plazo. Este fenómeno ocurre sin importar el
tipo de tratamiento y su intensidad es pro-
porcional a la magnitud de la hiperglucemia.
Por ello, todo médico deberá considerar el
empleo de insulina en forma temprana.
Cerca de 50% de los pacientes con diabetes
tipo 2 requerirán de insulina a los 10 años de
diagnóstico.
En suma, esta revisión presenta los avan-
ces ocurridos en el estudio de la fisiopato-
logía de la diabetes. La información es pre-
sentada con un enfoque clínico, sin por
ello olvidar los detalles de las anormalida-
des moleculares. Su compresión ayudará
al lector a seleccionar de mejor manera las
alternativas terapéuticas.

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