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MEDICAÇÃO EM SUÍNOS: TEORIA E PRÁTICA DA

APLICAÇÃO DE MEDICAMENTOS

Glauber Machado

Patos de Minas – MG
COMO O MERCADO PERCEBE O PROFISSIONAL ?
Percepção dos suinocultores americanos
sobre o Veterinário (Notas de 1 a 6)

Acons. Econômico
Ger. Pessoal
Genética
Nutrição
Construções
Registros e análises
Produção / Manejo
Acomp. Abate
Prevenção Doenças
Tratam. Doenças Fonte: Univ.
0 10 20 30 40 50 60 70 Illinois (Exec.
% Notas 5-6
Vet Survey
Program)
USO PRUDENTE DE ANTIMICROBIANOS
BOAS PRÁTICAS NO USO DE
MEDICAMENTOS NA PRODUÇÃO DE SUÍNOS

1. Avaliar cuidadosamente a necessidade do uso da


medicação, principalmente a terapêutica!
2. Utilizar a medicação específica após o preciso diagnóstico e
avaliação laboratorial.
3. Garantir que o medicamento utilizado tenha recomendação
específica para a fase em uso.
4. Cuidado com a bioequivalência no uso dos medicamentos
similares.
BOAS PRÁTICAS NO USO DE
MEDICAMENTOS NA PRODUÇÃO DE SUÍNOS

5. Usar criteriosamente as associações de drogas.

6. Usar a via de administração mais adequada.

7. Obedecer à prescrição quanto a dose e período de uso.

8. Evitar o uso indiscriminado de AB como promotores.

9. Evitar contaminação do manipulador e do meio-ambiente


SITUAÇÃO ATUAL
• Sistemas de produção: • Biossegurança e nível de
heterogêneos (no mínimo) consciência
• Condições de manejo e higiene • Acomodação técnica.
• Estrutura piramidal de produção • Insegurança, conhecimento
e sanidade
SITUAÇÃO ATUAL
• Sistemas de produção: • Biossegurança e nível de
heterogêneos (no mínimo) consciência
• Condições de manejo e higiene • Acomodação técnica.
• Estrutura piramidal de produção • Insegurança, conhecimento
e sanidade

Pré-1 Pré-2 Ini-1 Ini-2 CHQ-1 REC CHQ-2 TER

0 25 36 49 70 90 110 120 160


SITUAÇÃO ATUAL
• Sistemas de produção: • Biossegurança e nível de
heterogêneos (no mínimo) consciência
• Condições de manejo e higiene • Acomodação técnica.
• Estrutura piramidal de produção • Insegurança, conhecimento
e sanidade

Pré-1 Pré-2 Ini-1 Ini-2 CHQ-1 REC CHQ-2 TER

0 25 36 49 70 90 110 120 160


SITUAÇÃO ATUAL
SISTEMA DE PRODUÇÃO X TERAPÊUTICA
SISTEMA DE PRODUÇÃO X TERAPÊUTICA
OBJETIVOS

• Conceitos básicos

• Classificações dos antimicrobianos

• Mecanismos de ação

• Associações

• Casos práticos

• Experimentos
OBJETIVOS

• Conceitos básicos

• Classificações dos antimicrobianos

• Mecanismos de ação
EM SE TRATANTO DE TERAPIA COM
• Associações
ANTIMICROBIANOS,
• Casos práticos PODEMOS FAZER MAIS (E MELHOR) DO

• Experimentos QUE AQUILO QUE TEM SIDO APLICADO


NA ROTINA DAS GRANJAS.
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS
• Estrutura química

• Origem

• Ação biológica

• Espectro de ação

• Mecanismo de ação
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS
• Estrutura química

• Origem

• Ação biológica

• Espectro de ação

• Mecanismo de ação
Ação Biológica: BACTERICIDA x BACTERIOSTÁTICO
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS

• Bactericidas:
– Penicilinas, cefalosporinas, polimixinas, bacitracinas,
sulfas, quinolonas

• Bacteriostáticos:
– Macrolídeos, tetraciclinas, florfenicol, pleuromutilinas,
aminoglicosídeos, aminociclitóis, lincosamidas
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS
Ação bactericida Tempo-Dependente ou Dose-Dependente

Aminoglicosídeos, Sulfas, tetraciclinas, florfenicol,


Quinolonas macrolídios, lincosamidas, penicilinas
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS
Estrutura química
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS
Estrutura química
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS
Ação sobre a síntese protéica via ribossomos (proteínas defeituosas ou
inibição da síntese)
MACROLÍDEOS
• Em sua maioria derivados do Streptomyces sp.
• Lactonas macrocíclicas ligadas a cadeias de açúcares
• Eritromicina (1950)
• Leucomicina, Tilosina, Tlmicosina, Azitromicina, Claritromicina,
Oleandomicina, Espiramicina, Eritromicina, Aivilosina
• Bloqueiam translocação dos a.a’s na subunidade 50S
• Vantagens terapêuticas: ampla distribuição tecidual, meia-vida
prolongada, elevada concentração em células mononucleares e
macrófagos, espectro de ação, boas possibilidades de associação.
BIODISPONIBILIDADE
CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA X NÍVEL TECIDUAL
Tecido Tecido
SNC Vaso Sangüíneo
Podal Oftálmico

Tecido Glândula Tecido Tecido Tecido


Gastrintestinal Mamária Pulmonar Renal Cardíaco

Exemplos práticos: OTC x Florfenicol x Tilmicosina x Tulatromicina

Importante para definição e interpretação do MIC


BIODISPONIBILIDADE
PRODUTO DOSE: MG/KG MÉDIA %
Tiamulina Biodisponibilidade
10 a 50 > 90%
Valnemulina 3 a 12 > 90%
Espiramicina 56 24% (60% jejum) **
Lincomicina 33 41% (73% jejum) **
Espectinomicina 2 4%
Aminoglicosídios  0%
Clortetraciclina 40 11 - 28%
Oxitetraciclina 45 3 - 4,8%
Doxiciclina 10 40 - 50% *
Penicilina G 52 45%
Amoxicilina 20 39% (55% revestida, 80%V?)
Trimetoprima 8 87%
Sulfadiazina 39 87%
Ciprofloxacina 5 53 14%
Danofloxacina > 90%
Enrofloxacina 10 85%
Norfloxacina 5 36%
Florfenicol 88%
Colistina 40 a 50 ppm  0%
BIODISPONIBILIDADE NA PRÁTICA

DOX, CTC e OTC: NÃO são bioequivalentes


ASSOCIAÇÕES DE ANTIMICROBIANOS

“A associação de antimicrobianos deve refletir o conhecimento


do profissional, e não a prática condenável de se tentar
atingir a doença ao acaso”

Quando associar antimicrobianos ?

Insegurança ou necessidade técnica ?


ASSOCIAÇÕES DE ANTIMICROBIANOS
• Porquê e quando associar ?
– Infecções mistas, com sensibilidades distintas
– Obtenção de maior efeito terapêutico (sinergismo)
– Infecções graves de causa desconhecida (até que se defina
exatamente o diagnóstico)
– Processos infecciosos em animais imunodeprimidos (prática clínica
indica maior eficiência)
– ....”sensação de segurança do RT”....
• Respeitar a dosagem de cada droga individualmente.
ASSOCIAÇÕES DE ANTIMICROBIANOS
• Regra básica:
– BACTERICIDA + BACTEROSTÁTICO = antagonismo
– BACTERICIDA + BACTERICIDA = sinergismo (???)
– BACTERIOSTÁTICO + BACTERIOSTÁTICO = ???
• Realidade prática:
– BACTERICIDA + BACTEROSTÁTICO = sinerg./antag./aditivo
– BACTERICIDA + BACTERICIDA = sinergismo ou aditivo
– BACTERIOSTÁTICO + BACTERIOSTÁTICO = aditivo
– Várias exceções !!!
ASSOCIAÇÕES DE ANTIMICROBIANOS
• ANTAGONISMOS TÍPICOS:
– Penicilina / Tetraciclinas / Cloranfenicol
– Tetraciclinas / Aminoglicosídeos (30 S RNA)
– Macrolídeos / Lincosamidas (50 S RNA)
– Florfenicol / Outros
• SINERGISMOS TÍPICOS:
– Sulfas / TMP (inibição sequencial)
– Beta-lactâmicos / ácido clavulânico
– Macrolídeos+TTC / Pleuromutilinas+TTC / Linc+Spect.
• (ação simultânea sobre 50S e 30S)
ASSOCIAÇÕES DE ANTIMICROBIANOS
Mendonza, S. et al. (2002) FIC Determinations for Florfenicol
and other antibiotics against Mycoplasma hyopneumoniae. In:
Proceedings of the 17th IPVS Congress, Ames, Iowa, USA,
Volume 2, p. 111:
• Florfenicol + Tilosina = 6/6 Antagônicos
• Florfenicol + OTC = 2/6 Antagôn. e 4/6 Indiferentes
• Florfenicol + Tiamulina = 4/6 Antagôn. e 2/6 Indifer.
• Florfenicol + Lincomicina = 1/6 Antagôn., 3/6 Indif. e 2/6 Sinérgicos.
ASSOCIAÇÕES DE ANTIMICROBIANOS
Sensibilidade in vitro de patógenos respiratórios de suínos para a
combinação de tiamulina e amoxicilina:

Prapasarakul et al. (2006)


TESTES DE SENSIBILIDADE

• Qualitativos: difusão (discos, fitas)

• Quantitativos: diluição

– MIC: concentração
inibitória mínima

– MIC50, MIC90
TESTES DE SENSIBILIDADE

• Qualitativos: difusão (discos, fitas)


MIC MBC
• Quantitativos: diluição

– MIC: concentração
inibitória mínima

– MIC50, MIC90
Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2001) 48, 5-16
© 2001 The British Society for Antimicrobial Chemotherapy

Supplement

Determination of minimum inhibitory concentrations


Jennifer M. Andrews*,1
1 Department of Microbiology, City Hospital NHS Trust,

Birmingham B18 7QH, UK


CONCENTRAÇÃO INIBITÓRIA MÍNIMA (CIM) DE OITO ANTIMICROBIANOS
FRENTE ISOLADOS DE STREPTOCOCCUS SUIS
TESTES DE SENSIBILIDADE
• Quando o veterinário de campo pode (ou deve) solicitar o MIC ?
– Casos de resistência crônica, onde não há resposta a determinado
antimicrobiano de eleição (Exemplo: Brachyspira hyodysenteriae –
2012/2013);
– Drogas em que não há disco de antibiograma disponível;
– Vigilância epidemiológica e acompanhamento sanitário intenso:
avaliação mais dinâmica do desenvolvimento de resistência pelos
isolados de campo; maior “sobrevida”para o uso de determinados
medicamentos e ajuste de dosagem.
TESTES DE SENSIBILIDADE
• Qual a correlação possível entre os testes “in vitro” e a aplicação
“in vivo” ?
– Qualitativos: muito pequena.
• Testes de triagem, eliminação.
• Continuam altamente recomendáveis
• Resistência in vitro = Resistência in vivo (com raras exceções)
• Sensibilidade in vitro nem sempre implica em eficiência in vivo:
dosagem, farmacodinâmica, extensão, secreções, encapsulamento,
interações, manipulação, qualidade, mistura, etc..
TESTES DE SENSIBILIDADE
• Qual a correlação possível entre os testes “in vitro” e a
aplicação “in vivo” ?
– Quantitativos: alguma.
• Correlação com bioensaios (presença do fármaco ativo no tecido
alvo ou nos fluidos corporais). Depende das características
farmacocinéticas da droga (Ex: tulatromicina x tetraciclina)
• Definição de MIC: eficiência terapêutica + farmacologia clínica +
sensibilidade in vitro (padrões NCCLS)
TESTES DE SENSIBILIDADE
PERFIL DE SENSIBILIDADE
CTC X OTC

Pommier, P. (2006)
NÃO SÃO BIOEQUIVALENTES !
PERFIL DE SENSIBILIDADE
Drogas testadas Número de amostras Resistentes
(Pasteurella multocida)
Amoxicilina 36 (48%)
Ceftiofur 4 (5,33%)
Enrofloxacina 8 (10,66%)
Espiramicina 32 (42,6%)
Espectiomicina + Lincomicina 19 (25,33%)
Doxiciclina 37 (49,33%)
Florfenicol 4 (5,33%)
Flumequina 19 (25,3%)

Ristow et al. (2001)


Gentamicina 8 (10,6%)
Josamicina 52 (69,33%)
Norfloxacina 5 (6,66%)
Oxitetraciclina 27 (36%)
Sulfa + trimetropin 22 (29,33%)
Tiamulina 43 (57,33%)
MIC entre 0,008 e 0,016 ,
ainda altamente sensível,
tempo-dependente e 15
mg/Kg p.v sendo
suficientes
para manter níveis
plasmáticos acima do MIC
PERFIL DE SENSIBILIDADE
Streptococcus suis (109 casos)
Antimicrobianos %S %I %R
Amoxicilina 89 9,1 1,9
Ampicilina 40,4 30,2 29,4
Ceftiofur sódico 48,6 5,5 45,9
Florfenicol 68,8 25,7 5,5
Lincomicina 14,7 5,5 79,8
Penicilina 22 26,6 48,6
Sulfa-Trimetoprim 30,3 11,9 57,8
Pinto, F.F. et al. (2004)
CASOS PRÁTICOS
Reavaliar as dosagens praticadas a campo
Exemplo 1: associações “atrativas”, mas com dosagens efetivas incoerentes
dose
mg-T mg-Kg cons-dia mg/dia peso vivo mg/Kg/d ideal
colistina 1,6 8 8000 8 1,3 10,4 20 0,52 5 a 10
gentamicina 1,6 8 8000 8 1,3 10,4 20 0,52 5 a 10

qsp 100 500


CASOS PRÁTICOS
Reavaliar as dosagens praticadas a campo
Exemplo 1: associações “atrativas”, mas com dosagens efetivas incoerentes
dose
mg-T mg-Kg cons-dia mg/dia peso vivo mg/Kg/d ideal
colistina 1,6 8 8000 8 1,3 10,4 20 0,52 5 a 10
gentamicina 1,6 8 8000 8 1,3 10,4 20 0,52 5 a 10

qsp 100 500

•ASSOCIAÇÕES NÃO CORRIJEM DOSAGEM 10-20 VEZES INFERIOR !


•AMINOGLICOSÍDEOS SÃO DOSE-DEPENDENTES
CASOS PRÁTICOS
Reavaliar as dosagens praticadas a campo
Exemplo 2: posologia “de bula” da CIPRO para facilitar utilização:

peso mg/K dose


mg-T mg-Kg cons-dia mg/dia vivo g/d ideal
ciprofloxacina 50 100 100000 100 2,6 260 65 4 7 a 10

qsp 100 200


CASOS PRÁTICOS
Reavaliar as dosagens praticadas a campo
Exemplo 2: posologia “de bula” da CIPRO para facilitar utilização:

peso mg/K dose


mg-T mg-Kg cons-dia mg/dia vivo g/d ideal
ciprofloxacina 50 100 100000 100 2,6 260 65 4 7 a 10

qsp 100 200

A CIPROFLOXACINA TEM ATIVIDADE BACTERICIDA


DOSE-DEPENDENTE !!!
CASOS PRÁTICOS
Refletir sobre o manejo de arraçoamento e sua interferência
na farmacocinética
Exemplo 3: choque de clortetraciclina em porcas gestantes com 1 trato/dia
cons- peso mg/Kg/ dose
mg-T mg-Kg dia mg/dia vivo d ideal
CTC 20 300 300000 300 2 600 265 2,26 20 a 30
qsp 100 1500
CASOS PRÁTICOS
Refletir sobre o manejo de arraçoamento e sua interferência
na farmacocinética
Exemplo 3: choque de clortetraciclina em porcas gestantes com 1 trato/dia
cons- peso mg/Kg/ dose
mg-T mg-Kg dia mg/dia vivo d ideal
CTC 20 300 300000 300 2 600 265 2,26 20 a 30
qsp 100 1500

MESMO COM BOA DISPONIBILIDADE, A DOSE EFETIVA ESTÁ MUITO


AQUÉM DO NECESSÁRIO, NÃO PERMITIRÁ ALCANÇAR O MIC...ALÉM
DISSO, A MEIA VIDA DA CTC É DE 4 A 5 HORAS, O QUE NÃO CONDIZ COM
O ESQUEMA DE ARRAÇOAMENTO !!!
ARRAÇOAMENTO X FARMACOCINÉTICA
ARRAÇOAMENTO X FARMACOCINÉTICA

(IPVS, 2006)

Para manter a concentração plasmática de OTC acima do MIC


durante todo o dia, é necessária uma administração oral única
de 30 mg/Kg p.v, que representa nesse caso 1000 ppm.
PONTOS CRÍTICOS DA TERAPIA COM ANTIMICROBIANOS !

• Diagnóstico equivocado
– Visão macro, experiência clínica, casuística, amostragem, coleta,
interpretação
• Seleção do medicamento e/ou associações
• Produção das rações medicadas
– Garantias de: processo, rotinas, mistura, estoques...
• Ajuste dos períodos e duração dos pulsos
• Dosagem efetiva e via de aplicação
• Qualidade do produto
• Revisão periódica e ajustes
DIAGNÓSTICO

Tonsilas
Cornetos

Swab nasal
Lavado traqueal

Pulmão

Envio de material para laboratório


DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO: AMOSTRAGEM E QUALIDADE DA COLETA!
QUALIDADE DO PRODUTO !

• Existe medicamento veterinário GENÉRICO ?

– Por definição, Genérico é aquele medicamento submetido a


TODAS as análises comparativas a um outro “de marca”,
DEVENDO possuir comprovação de segurança, eficácia e
qualidade atestados por diversos ensaios químicos e
farmacológicos e, em especial, ser bioequivalente ao
medicamento referência. (lei nº 9.787 de 10 fevereiro de 1.999)

– Em Medicina Veterinária, ainda não existem medicamentos


Genéricos, somente Similares.
QUALIDADE DO PRODUTO
Comparação do índice de segregação de partículas em 3 premixes
comerciais de CTC:

Dereu & Defontaine (2006)


QUALIDADE DO PRODUTO !

• O que é bioequivalência ?

– Consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre


produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo
idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio ativo, e que
tenham igual biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo
desenho experimental. (lei nº 9.787 de 10 fevereiro de 1.999).
QUALIDADE DO PRODUTO !

• Como fazer, em condições práticas, no Brasil ?

– Avaliar SEMPRE. Assumir que existem problemas reais.

– Não subestimar suas percepções clínicas.

– Ter critérios técnicos rigorosos para sua avaliação clínica.


PONTOS CRÍTICOS !
• Não descarte a possibilidade de que a
frustração do resultado seja causada por:
– Diagnóstico equivocado
– Dosagem errada
– Duração insuficiente
– Início tardio
– Erros de mistura
– Produto de má qualidade

Planilha de checagem de dose


ABSORÇÃO POR VIA ORAL
BOA (ação sistêmica) FRACA (ação entérica)
Amoxicilina Apramicina

Fonte: Sobestiansky & Barcellos, 1998


Doxicilina Colistina
Lincomicina Espectinomicina
Penicilinas V Estreptomicina
Sulfas Gentamicina
Tetraciclinas Neomicina
Tiamulina
Trimetoprim
Tilosina
ATUALIZAÇÃO TÉCNICA

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