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Curso:

Prevenção da deficiência Intelectual: bases


genéticas e não-genéticas

Professor: médico geneticista, doutor João Monteiro de Pina-Neto

Aula 15 - AS ORIGENS DAS DOENÇAS


GENÉTICAS
19/11/2020

Mediadores:
Artur Lopes (Coord. Regional de Saúde e
Prevenção)
Patrícia Debrassi (APAE de BC-SC)
As origens das Doenças Genéticas

Como surgem as Doenças


Cromossômicas Numéricas?
As Recomendações de
Aristóteles estavam
corretas?
▪ Ele recomendou que os homens se tornassem pais
entre 37 e 54 anos e as mulheres mães entre 18 e
36 anos (Cline Horowitz, 1976; Haidl e col. 1996).
FreqUência das Doenças
Cromossômicas
▪ Em abortos espontâneos: ~ 50% no 1º Trimestre e 35% no 2º Trimestre

▪ Em natimortos: 5%

▪ Em nativivos: 0,6% = 1/200; há um grande número de cromossomopatias

▪ – no livro de Schinzel (2001) há mais de 1000 diferentes tipos, sendo isto no período dos
bandeamentos e FISH. Hoje, com MLPA e arrayCGH houve um aumento aumento para
muito mais( nem sei quantas).

Estariam em 8% de todas as gestações reconhecíveis, sendo 7% numéricas e 1%


estruturais (Jacobs, 1992).

CONCLUSÕES

São altamente freqüentes, mas sofrem uma intensa seleção natural.


Qual a origem das Anomalias
Cromossômicas?

▪ A maioria ( principalmente as numéricas ) resultam de Erros


Meióticos durante a gametogênese em pais clinicamente
normais e com cariótipos normais (Templado et al., 2005).
▪ As estruturais iniciam, principalmente, por rearranjos
cromossômicos novos na espermatogênese em homens de
idades mais avançadas.
Diferenças entre Oogênese e
Espermatogênese
Há diferenças acentuadas no desenvolvimento das células germinativas entre os sexos o que levam a
diferentes vulnerabilidades à eventos mutagênicos (Crow J.F., 2000). Por exemplo:

▪ Mutações por substituições de base são mais freqüentes nos homens e a freqüência aumenta com a
idade. Os genes mais relacionados ao efeito da idade paterna são o FGFR3, FGFR2 e o RET.

▪ Mutações de ponto tipo Hot Spot (exemplo: Síndrome de Apert) ocorrem quase exclusivamente em
homens e aumentam rapidamente com a idade paterna. É admitido que haja uma vantagem seletiva
para as células mutantes nos homens antes da meiose.

▪ A parada da meiose materna em dictióteno provavelmente vulnerabiliza os oócitos para a não


disjunção.

Crow (2000, 2006) calcula um total 3 NOVAS MUTAÇÕES DELETÉRIAS POR ZIGOTO.
Outras Diferenças
Descobertas
▪ Matsuda et al., 1989/Inoue et al., 1993: Não há sistemas de Reparo de DNA nas
espermátides maduras e espermatozóides.

▪ Os oócitos parados em dictióteno em especial e, em menor extensão, os oócitos


em divisão I ou II, possuem um eficiente sistema de reparo de DNA,
INDEPENDENTE DA IDADE MATERNA (Ashwood-Smith & Edwards, 1996).

▪ Brinkworth, 2000: A capacidade de resposta a mutágenos com apoptose das


células germinativas diminui com a idade nos homens.

▪ Kelso et al., 1997: Detectaram redução marcante com o aumento da idade, na


atividade dos sistemas de enzimas antioxidativas (glutatião peroxidase e
superòxido dismutase) do plasma seminal e espermatozóides em touros.
Estudos Epidemiológicos sobre a
Influência Materna e Paterna
nas Anomalias Cromossômicas
Numéricas
▪ A Idade Materna é o MAIS IMPORTANTE FATOR
ETIOLÓGICO envolvido nas Anomalias Cromossômicas
(Penrose, 1933). Hoje, se considera que este efeito é
confinado aos casos de anom. numéricas devidas a não
disjunção materna (Petersen et al., 1993).

▪ Os resultados dos estudos epidemiológicos sobre a idade


paterna são CONFLITANTES: alguns detectaram efeito
positivo, enquanto outros não. Isto ocorreu, provavelmente,
porque não foram separados os casos de origem materna dos
de origem paterna (?).
Origem Paterna ou Materna das
Anomalias Cromossômicas(dados
obtidos por estudos em sangue com
DNA)
5.1 – Nas Trissomias Autossômicas

🢭 5 a 10% das Trissomias 21 são de origem paterna (Petersen & Mikkelsen, 2000).
Portanto, as S. De Down provem de 90 a 95% de erros meióticos (não disjunção)
MATERNOS.

🢭 10 a 17 % das outras trissomias são de origem paterna, exceto a T.16 que é de origem
100% na meiose I materna (Warburton & Kinney, 1996). Portanto 83 a 90% são de
origem materna.

CONCLUSÃO

A origem paterna é pequena, mas existe.


Origem Paterna ou Materna nas
Anomalias Cromossômicas
5.2 - Aneuploidias dos Cromossomos Sexuais

🢭 S. Klinefelter: 50% são de origem paterna; efeito significante da IP foi detectado nos casos
derivados de anom. paterna (Lorda-Sanchez et al., 1992)

🢭 Sindrome de Turner: 80% são de origem paterna (Lorda-Sanchez et al., 1992; Martinez-Pasarell
et al., 1999) por perda do cromossomo X paterno.

🢭 47, XYY: 100% de origem paterna (Lorda-Sanchez et al., 1992)

🢭 47,XXX: 10% de origem paterna (McDonald et al., 1994)

CONCLUSÃO

Nas aneuploidias dos cromossomos sexuais a origem


paterna é mais significativa.
Origem Paterna ou Materna
nas Anomalias cromossômicas
5.3 - Nas anomalias estruturais de novo

🢭 84% são de origem paterna (Olson e Magenis, 1988).

5.4 - Nas Triploidias

🢭 60% são de origem paterna (Zaragoza et al., 2000).

CONCLUSÃO

Há franco predomínio da origem paterna,


principalmente nas anomalias estruturais de novo.

OBS: Todos estes estudos se baseiam somente em gestações clinicamente


viáveis.
Diversos estudos tem sido feito analisando
a relação entre a origem das anomalias
cromossômicas estruturais e a idade
paterna. Estes estudos se concentraram na
avaliação das anomalias cromossômicas em
homens diretamente nos espermatozóides. É
possível o estudo do cariótipo de cada
espermatozóide diretamente ou através da
técnica de FISH ou da técnica de FIV
heteróloga. Vamos mostrar os estudos do
cariótipo dos espermatozóides por uma
técnica de Fertilização Invitro Heteróloga
Homem-Hamster, feita no nosso laboratório.
Protocolo Geral da técnica de FIV
Heteróloga (homem x hamster)
OBTENÇÃO DOS OÓCITOS
SEM ZONA PELÚCIDA

Injeção de
1º dia
PMSF
(58-60h)
3º dia Injeção de HCG CAPACITAÇÃO DOS
ESPERMATOZÓIDES
(17h)
Ejaculação

Sacrificio das fêmeas Tratamento da amostra


fresca
4º dia TARDE: Tratamento enzimático (1 MANHÃ:
h) “swim-up” (1 h)
Obtenção dos oócitos Capacitação

Inseminação

Teste de hamster

Cultivo ( 12h 30min)


5º dia
Bloqueio da 1ª divisão mitótica (4h 30min)

Fixação e obtenção das metáfases


Estudos dos Efeitos da Idade
Paterna nas Anomalias
Cromossômicas
7.1 – Com a Técnica da FIV Heteróloga:
A) Martin and Rademaker
(Am. J. Hum. Genet., 41: 484-92, 1987)

Estudaram 1.582 metáfases de 30 homens,


variando de 10-137 metáfases por doador.
Resultados Obtidos

Doador No.Met. %Num %Hiper %Est


20-29a(10) 557 5.7 2.3 2.5
30-39a(10) 626 4.6 1.3 5.6
40-44a(05) 213 2.9 0.0 7.7
45-55a(05) 186 4.4 0.0 13.6
B) Sartorelli, Mazzucatto & Pina-
Neto, Fert Ster 76(6): 1119-1123,
2001

▪ Estudamos 1270 metáfases sendo 520 de 5 doadores


entre 23-39 anos e 750 de 7 doadores entre 59-74
anos, variando entre 55 e 167 metáfases por doador.
Resultados Obtidos

Doador No.Met. %Num %Hiper %Est


23-39(5) 520 13.3 0.4 4.0
59-74(7) 750 17.2 2.5* 9.5**

(*): P=.0200 (**): P=.0114


Tipos e Freqüência de
Anomalias Estruturais nos
Grupos Estudados
Tipo Anom. Est. No.(%)Cont. No.(%)idosos
Frag. Acêntricos 07 (1.3) 34 (4.5)
Quebras Cromoss. 10 (1.9) 17 (2.3)
Del.,Anéis,Gaps crom. 00 (0.0) 07 (0.9)
Quebras Cromat. 07 (1.3) 11 (1.5)
Figuras Radiais 00 (0.0) 07 (0.9)
Fissões Cêntricas 01 (0.2) 05 (0.7)
Sítios Frágeis 00 (0.0) 03 (0.4)
Gaps Cromat. 00 (0.0) 05 (0.7)
Total 25 (4.8) 89 (11.9)
Conclusões dos estudos com o
método Hamster-Homem (Buwe et
al, 2005)

▪ 1. Não há um consenso sobre a relação entre IP e


hiperploidia: Martin&Rademaker detectaram
correlação negativa; Sartorelli et al., detectaram
correlação positiva. Atribuem estas diferenças a
problemas do método.
▪ 2. Os dados sugerem fortemente uma
correlação entre IP e anom. crom. estruturais.
8. Mecanismos das Anomalias
Cromossômicas na Meiose
▪ Os efeitos da Idade Paterna na Freqüência de
Mutações estariam relacionadas a:

1. Não haver sistema de reparo de DNA nas


espermátides e nos espermatozóides.

1. Queda de atividade das enzimas anti-oxidantes.

1. Modelo de “Êrro de Cópia” de Penrose, mais


intenso nos homens que possuem muito mais
divisões mitóticas nas espermatogônias, que se
tornam mais vulneráveis (Crow, 1997).
▪ Estas características aumentam a
vulnerabilidade aos agentes que lesam a
cromatina, que são em grande número:

a) Endógenos: stress oxidativo relacionado a idade.

a) Exógenos: Radiações Ionizantes; agentes


alquilantes; inibidores do reparo de DNA;
agentes anti-neoplásicos; etc.
Em relação as anomalias numéricas, que também aumentam com a IP,
embora em menor intensidade, os estudos atuais dos fatores envolvidos
com a Não Disjunção (a qual é mais significativa nas mulheres) mostram:

Alterações da RECOMBINAÇÃO MEIÓTICA são o principal fator de risco


identificado (Lamb et al., 1996, 1997). Uma redução na freqüência de
recombinação e recombinações localizadas nas regiões teloméricas e
pericentroméricas aumentam a suscetibilidade para não disjunção. Porém
este fator de risco tem sido detectado ser mais importante nos grupos de
Trissomias 21 de mulheres mais jovens (Lamb et al., 2005).
Transmissão das Anomalias
Cromossômicas dos
Espermatozóides para os Fetos
▪ Estop, Márquez, Munné, Navarro, Benet & Templado (1995)
estudaram 247 pontos de quebra detectados em 2.389
metáfases de espermatozóides estudados comparando com os
pontos de quebra de rearranjos cromossômicos de novo
estudados por Warburton (1991) em casos de diagnóstico pré-
natal e mostraram que existe uma associação significante, com
tendência de ocorrerem nos mesmos locais, sugerindo uma
origem paterna para os rearranjos de novo presentes à
amniocentese, corroborando os dados de Olson & Magenis.
CONCLUSÕES

▪ Os pais contribuem na origem das anomalias cromossômicas,


principalmente nas aneuploidias dos cromossomos sexuais e nas
anomalias estruturais de novo. Há evidências nos estudos citogenéticos
de gametas de efeito da Idade Paterna, principalmente nas anomalias
estruturais.
▪ Ainda são necessárias melhoras nas técnicas de estudo citogenético dos
gametas e mais estudos das anom. crom. dos espermatozóides.

▪ Os BANCOS DE ESPERMA Europeus e Americanos LIMITAM os


DOADORES a IDADES ABAIXO DE 40 ANOS.
Não Disjunção
Idade Materna e Não Disjunção
ASPECTOS GENÉTICOS
ORIGEM DAS ALTERAÇÕES GENÉTICAS
Microdeleções / Síndromes de Genes Contíguos / Doença Genômica

▪ Microdeleções não são eventos ao acaso:


ocorrem em regiões flanqueadas pôr
DUPLICONS (DNA repetitivo tipo LCR; papel na
evolução cariotípica; criam instabilidade pôr
recombinações desiguais)

▪ Síndromes de Genes Contíguos (Microdeleções


ou microduplicações)

▪ Doença Genômica: Doenças decorrentes do


GENOMA (de fora do gene)
ASPECTOS GENÉTICOS

Recombinação Genética
homóloga DESIGUAL
entre cromossomos
homólogos (meiose) a
cromátides irmãs (mitose)
devido ao
mal-alinhamento
produzidos pelos LCR:
Então
microdeleções/duplicações
surgem pela manutenção
no nosso genoma dos
LCRs
Quero agradecer as pessoas que me
ajudaram nos estudos de alterações
cromossômicas relatados aqui:
Profa Elza Prestes Sartorelii ( in
memorian), minha pós-graduanda que fez
comigo os estudos de alterações
cromossômicas em espermatozóides, tendo
sido professora da UFSC em Florianópolis.
Profa Dra Cristina Templado da Fac
Medicina da UABarcelona, aonde aprendi
as técnicas de Citogenética da Reprodução
Humana.
Profa Dra Susan Malcolm da Universidade
de Londres, Institute of Child Health,
aonde me iniciei nos estudos das
microdeleções/duplicações.
Estudos das MUTAÇÕES
1. Conceito: Mudanças na estrutura/composição do
material genético ( cromossomos e genes) podendo
haver alterações nas informações genéticas levando a
mudanças fenotípicas.
2. Classificação:
a) quanto ao nível: Genômicas, Cromossômicas e
Gênicas.
b) quanto à origem: Espontâneas e Induzidas(agentes
mutagênicos).
c) quanto a adaptabilidade: Neutras, Benéficas e
Deletérias ou Patogênicas( a grande maioria, pois as
espécies vivem no máximo de adaptabilidade).
d) quanto ao tipo celular : Somáticas(Cancer) e
Germinativas( Doenças congênitas e Canceres
Familiais).
e) quanto ao tipo de DNA atingido: no DNA
codificante, nas regiões regulatórias e no DNA
repetitivo.
3. Processos envolvidos nas mutações gênicas

Agora vamos estudar as origens das doenças


monogênicas devidas as mutações gênicas
3.1- Erros nos processos de Duplicação do DNA.
3.2- Falhas no processo de Reparo do DNA.
4. Tipos de Processos que geram as mutações:
Há vários tipos de processos envolvidos na produção
das mutações gênicas, por ex. Substituições de pares
de bases do DNA ou MUTAÇÃO DE PONTO; é o tipo mais
comum; as que produzem códigos sem sentido na
leitura; as que deslocam o local do início da
leitura; mutações no local do processamento do RNA;
deleções ou duplicações (pequenas e grandes);
inserções, inversões ou translocações; recombinações
desiguais do material genético levando a deleções ou
duplicações.
Mutação de Ponto ou substituição de pares de
base na estrutura de uma determinada posição
na região codificadora. É o tipo mais comum
entre os mecanismos de alteração da
sequência do DNA. Ex. Na anemia falciforme
há uma substituição na posição 6 do código
genético que controla a síntese da cadeia
beta da globina da hemoglobina. A mudança
produz uma troca de aminoàcidos nesta
posição de valina para ácido glutâmico, o
que muda as cargas elétricas e desestabiiza
a estrutura da hemoglobina, a qual em baixa
concentração de oxigênio sofre o fenômeno da
falcização, alterando a forma da hemácia
levando à hemólise (anemia hemolítica).
Estudo das Mutações Induzidas:
Agentes Mutagênicos
Se classificam em : a) Físicos:
Radiações Ionizantes e Não
Ionizantes b) Químicos: Substâncias
Químicas c) Biológicos; ex. vírus.
Efeitos Biológicos das Radiações
1. Efeitos Somáticos
a) Imediatos: Síndrome Aguda das
Radiações( morte); Abortamentos e
Natimortalidade; Teratogênese.
B) Tardios: Carcinogênese.
2. Efeitos Germinativos
a) Infertilidade
b) Mutações Genéticas: Aberrações
Cromossômicas; Doenças Gênicas.
Fontes Naturais de Radiação:
→ Raios Cósmicos: Provêm Sol
Altitude
Espaço
Dose
Interestelar

→ Radiação Terrestre: Minerais → Radônio:

Urânio e Construção
Gás desintegração
Tório Urânio 222
Média 90% população= 0,3 a 0,6 Tório 220
mSv/ano
Praia de Guarapari (ES)= 175M Ambientes
mSv/ano Fechados
Morro Chápeu (MG)= 250mSv/ mSv/ano
Fontes Artificiais de Radiação:
→ Fontes Médicas: Maior fonte de exposição artificial
Dose permissivel é 0,3r/semana
proibido acumular mais de 200 r corpo
ou 50r gônadas
chumbo protege
→ Explosões Nucleares:
Primeiras bombas atômicas Hiroshima Nagasaki 1945 ao emplodir
bombas pequenas parte da radioatividade liberada na explosão
retoma superfície terrestre, ventos distrubuem no planeta leva anos.

→ Centrais nucleoelétricas: Gera energia por fissão nuclear


durante operação das centrais, exploração Urânio, fabricação
de combústivel, lixo atômico, expõe trabalhadores.
Podem ocorrer acidentes radiológicos e nucleares
Radiações Eletromagnéticas:
Poder
penetração
Gama > raio X
■ Raios x e Raios Gama(γ) chumbo
→diferem na origem
RAIOS X
■ Raios x: Produzidos nos orbitais de átomos
ionizados
RAIOS γ
■ Raios Gama: São emitidos a partir do núcleo
Tipos Radiações Ionizantes:
Partículas alfa( ) :
Tório(Th),Plutônio(P
Desintegra elemento Número
u)
Atômico
Netúnio(Np)
Gera
Radiação
Gama
Energia elevada ordem de 5a 10MeV( mega-
elétron-volts).

poder de penetração freada Papel


Partículas beta( ) :
Núcleo
elemento Carga +
Radioativo ou -

Radiação
Gama
Poder penetração maior que partícula alfa
Agentes mutagênicos Físicos: Raio X
Desintegr Radiações

U (Urânio) a
Ionizantes

Incidem Ionizam

Átomos e Moléculas Átomos


Molécula
Interação da Radiação X Matéria:
Ação Indireta X ray
γ ray
Água

Radicais Livres

Mutação

+
Ação Direta

Aminoácidos

Proteínas

DNA

MUTAÇÃO
Absorvida
Radiaçã
o
Proporcional Dano

→ Dose absorvia: Energia transferida por unidade de massa de tecido (Gy)


gray
→ Radiação Gama > Radiação Alfa

→ Dose Equivalente= Dose absorvida X Fator de


Qualidade
Tipos danos no DNA ( provocados Radiação Ionizante):

DÍMERO D E
PIRIMIDINA

QUEBRA DA
FITA SIMPLES

ACÚCA
R AÇÚCA
R

PERDA
DA
Danos de
BASE bases

QUEBRA DE QUEBRA DA
PONTES DE FITA DUPLA
HIDROGÊNIO
Radiação UV(Ultra Violeta):

→ Espectros
:
→ UVC( 100 á 290nm), UVB(290 á 320 nm), UVA(320 a 400 nm)

Solar:UVA e UVB UVC:


Germicida
Radiação UV(Ultra Violeta):
Podem Induzir: Dímeros de
Pirimidinas
Provocadas por UVC:

Ciclobutano : Ligação covalente


Bases Pirimídicas liga C6-C6 e C5-C5

Dímeros T-T > C-C

Distorção DNA cessa replicação


Mutação
Agentes Mutagênicos Químicos:
Hidrocarbonetos Policíclios Aromáticos (PAH):

Combustão: Matéria
orgânica Fumaça: Veículos
Madeira Óleos Cigarro Indúst
Combustíveis s rias

Poluição Urbana
Mutagênica (PAH)
Adutos
DNA
Agentes Mutagênicos Químicos:
Poluentes Atmosféricos:

Carros

NO2(dióxido de nitrogênio)

(PAH)
Intercalante
Benzo(a)pireno

Forma

Nitrobenzo(a)pireno
Mutagenicidade
Aumentada
Agentes Mutagênicos Químicos:
→ Aminas heterocíclicas (HCA):

Carne, Frango, Peixe


Pirólise

HCA

Reage
DNA

MUTAÇÃO
Churrasco:

Dois Agentes Mutagênicos:

Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos

Aminas
Heterocíclicas
Agentes Mutagênicos Químicos:
Fungo
→ Aflatoxinas: Aspergillus flavus
Temperatura
Umidade
Micotoxina altamente mutagênica

Aflatoxina B1e M1
Ou
Biotransformação :
Fígado, formam 8,9-Epóxido
Ligam macromoléculas hepáticas
Formam adutos no DNA
Mutação ou câncer hepático

Aflatoxina ligada
DNA
Agentes Mutagênicos Químicos:
Compostos N-Nitrosos:

Presentes alimentos Agentes Nitrosantes
Conservantes Organismo
N2O3 pH( neutro e
Nitratos ou Nitritios ácido)

Reagem Aminas
e
Amidas

Nitrosamina
s
Nitrosamida
Proibido EUA, liberado
s
Brasil
Agentes Mutagênicos Químicos:
→ Compostos N-Nitrosos:
Nitrosaminas Carnes Curadas: salsicha, salame, bacon,
presunto
Temperatura nitrosação
Peixes e frutos do mar, defumados ou tratados com
sal

Leite e produtos Bebidas Alcóolicas: Fermantadas ou


laticínio destiladas
Precursores da nitrosamina são
biossentetizados no malte verde e durante o
processo de secagem
Picles, vegetais
conserva Produtos de borracha: Aminas
alquiladas são usadas na produção de
borracha, foi detectado presença de
compostos N-Nitrosos em bicos de
mamadeiras e chupetas, poderia migrar
para leite ou saliva das crianças
Agentes Mutagênicos Químicos:
Corantes:

Exigência mercado consumidor


10.000 tipos
30% textil têxteis, alimentícios,
farmacológicos,agropecuários,
cosmetológicos,plásticos
e automobilísticos

Lavagem e retirada de POLUIÇÃO


excesso
Tratamento
■ Benzidina:

Carcinogênica e potencialmente mutagênica


Países menos desenvolvidos como Brasil,
México, Índia e Argentina não têm cessado
completamente a produção de alguns corantes à
base de benzidina, de grande pontencialidade
econômica

Câncer bexiga. Estômago, rim , SNC, cavidade


oral, esofago, fígado, pâncreas.
■ Substâncias químicas Organocloradas:
PraguicidasOrganoclorados:

Mutagênicos liberados lentamente


Proibidos Brasil mas ainda usam
Ingestão pequenas () alimentações são mutagênicas

ex: DDT-Dicloro-Difenil-Tricloroetano
câncer: mama, pulmão, estômago, pâncreas e próstata

Cloro sozinho não é carcinogênico mas combinado com matéria


orgânica pode tornar produto mutagênico( estudos in vivi
e in vitro).
■ Dioxinas:(2,3,7,8-
tetraclorodibenzo-p-dioxina)
→ Produto Combustão Organoclorado

Lixo
Queima plástico
Solventes

Defensivo Borracha
PV
Agrícola
C

Contaminam: Meio ambiente, risco ocupacional

Mecanismo de mutagênese
desconhecido
Agentes Mutagênicos Químicos:
→ Metais:
Cádmio Ferro
1) Arsênico Níquel Cobalto

Inibem proteínas de reparo DNA que tenham zinco

2)
Interag
Cr(IV) Cr(III) e
Redu
z
célula
Impede
Replicação
MUTAÇÃO
Agentes Mutagênicos Químicos:

Formaldeído: H2CO
Preservativo laboratorial
Cosméticos antimicrobiano, alisantes
É mutagênico
■ Salões de beleza uso indiscriminado,
expõe pessoas que usam e principalmente
cabelereiros expõem por mais tempo.
Agentes Mutagênicos Químicos:
Tinturas de Cabelo:
Presença substâncias mutagênicas
Azo (N=N) Aminas Aromáticas
N-Nitrosos
Amônia
Peróxido de Hidrogênio
Agentes Mutagênicos Biológicos:
Vírus:

HBV E HBC
Hepatite B e
C

→ “Stress oxidativo” gera espécies reativas


→ de oxigênio
Mutagênicos Indiretos


HPV-16(Papilomavírus humano):
Diretamente mutagênico induz genes E6 e
E7
Reparo de DNA:

1. Mismatch repair
Erros de replicação, bases mal pareadas.

2. Reparo por excisão de bases (BER)


Bases anormais, bases modificadas.

3. Reparo por excisão de nucleotídeos (NER)


Repara danos que distorcem a dupla hélice de DNA.

4. Reparo de quebra de fita dupla (HR e NHEJR)


Reparo por excisão de bases (BER)
Xeroderma Pigmentosum Síndrome de Cockayne

Hipersensibilidade a luz
Alta incidência de câncer de pele
Quero agradecer ao meu ex-aluno
Leonardo Pereira Franchi, pós-
graduando do departamento de
Genética da FMRP, por ter me
cedido seu material da aula que
ministrou em minha disciplina de
Pós-Graduação Genética e
Reprodução Humana.
Idade Paterna e Mutações Gênicas
A idade paterna tem aumentado nas últimas
décadas, sendo isto bem registrado nos USA e
UK( Yatsenko e Turek,2018). Para eles idade
avançada é aquela acima de 40 anos.
A maior consequência disto ao nível dos
espermatozóides são as MUTAÇÕES GÊNICAS
patogênicas em genes únicos (MUTAÇÕES DE
PONTO) devidos a erros na replicação do DNA
por alterar o REPARO do DNA tipo
mismatch.Então estas mutações passam para os
descendentes como mutações novas.Então estas
mutações se acumulam nas gônadas dos homens
mais velhos.
Doenças Autossômicas dominantes relacionadas
com idade paterna
Doença Gene Tx natural Tx IPA
mutação
Acondro- FGFR3 1/15000 1/1250
plasia
S.Apert FGFR2 1/50000 1/5263
S.Crouzon FGFR2 1/50000 1/6250
S.Pfeiffer FGFR2 1/100000 1/16666
TumorWilms WT1 1/10000 1/4761
NF1 NF1 1/3000 1/1034
Osteog.Imp.COLA1/2 1/10000 1/4000
D.Policíst.
Renal PKD1/2 1/1000 1/833
D.Tanatofó.FGFR3 1/20000 1/6290
Outras doenças relacionadas: Hemofilia
A,S.Lesh-Nyhan, Treacher-Collins,Esclerose
Tuberosa, etc.
Consanguinidade:
Não sabemos exatamente quantos genes temos;
calcula-se hoje é que sejam 30.000. Todos os
seres humanos possuem 3 a 5 genes deletérios
recessivos(escondidos), estão em
heterozigose. A consanguinidade influi no
aparecimento de Doenças Autossômicas
Recessivas e nas Doenças Multifatoriais. Já
discuti como se formam os casais ambos
heterozigotos para doenças autossômicas
recessivas; como falei é muito mais fácil
estas doenças ocorrerem em casais
consanguíneos, porque o mesmo gene de uma
determinada doença pode estar presente na
família sendo , portanto , mais fácil um
casal primo ou tio-sobrinha serem
heterozigotos para uma certa doença.

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