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Artigo Epigenetica
Artigo Epigenetica
RESUMO
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Rua Prof. Pedro Viriato Parigot de Souza, 5300- Bloco Marrom- Laboratório de Genética
Campo Comprido, Curitiba- Paraná, CEP 81280-330. Tel: (41) 3317-3296
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E-mail: kbraun@up.edu.br
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Histona acetil-transferase HAT Acetilação das
histonas: ativação da
cromatina
Histona Metil-transferase HMT Ex: SUV39
são dos genes por meio de mecanismos diretos por dois complexos idênticos, cada um cons-
e indiretos. Primeiro, a metilação de ilhas CpG tituído de 4 proteínas histonas, que formam
presentes nas regiões promotoras dos genes um octâmero. As proteínas histonas presentes
impede diretamente, através de uma barreira em cada nucleossomo são: a H2A, H2B, H3
física, o seu reconhecimento pelos fatores de e H4.(21) Duas voltas da molécula de DNA
transcrição, resultando na inativação do gene. incorporam-se a esta estrutura, que tem tam-
(16,17)
Segundo, a metilação ocorre em uma re- bém a proteína histona H1 associada ao DNA,
gião que apresenta domínios de ligação para contribuindo para sua condensação.
a metilação (MBD), que se localiza ao redor As modificações das histonas regu-
de um sítio de regulação da transcrição e atrai lam as funções da cromatina alterando a
de forma indireta as proteínas de domínio de acessibilidade do DNA aos diferentes fato-
ligação de metilação, como as MeCp2, que res que atuam em trans, como as enzimas
recrutam correpressores e desacetilases de de transcrição, ou pelo recrutamento de
histonas (HDACs) inativando a configuração da proteínas específicas que reconhecem as
cromatina ao redor do gene, desligando-o.(18,19) modificações ocorridas nas histonas.(22)
66 As ilhas CpG são alvos de proteínas Acredita-se que a acetilação das histonas
que se combinam com os CpG não metilados H3 e H4 nas caudas N-terminais seja um sinal
e iniciam a transcrição do gene. Tipicamente predominante para a ativação da cromatina,
as regiões não metiladas dos pares CpG são aumentando a acessibilidade da maquinaria de
localizadas em genes de tecido-específico e transcrição. Esse sinal é removido pela ação das
em genes essenciais, como os de manutenção, desacetilases de histonas (HDAC), que promo-
que estão envolvidos na preservação da rotina vem a condensação da cromatina.(5,23)
celular e são expressos na maioria dos tecidos.
(7)
Em contraste, as regiões CpG metiladas são 2.1.3 Acetilação de histonas e demetilação
geralmente associadas ao DNA silencioso, de DNA
pois apresentam as regiões MBD, que podem
bloquear as proteínas sensíveis à metilação (7) O fluxo da informação epigenética
A metilação do DNA também é con- pode ser realizado em ambas as direções:
trolada pela cromatina, através de uma da cromatina para o DNA ou vice-versa. Essa
interação bi-direcional entre ambas.(5) Os bilateralidade é um mecanismo de autorreforço
mecanismos epigenéticos atuam na mudan- para a manutenção da informação epigenética.
ça da acessibilidade da cromatina para a (5)
A perda indevida de modificações da croma-
regulação da transcrição local e globalmen- tina associada ao DNA metilado será rapida-
te, através de modificações na molécula de mente corrigida pelo recrutamento de enzimas
DNA, via metilação, e também através das modificadoras de cromatina.(18, 19) E a perda
modificações ou rearranjos dos nucleosso- aberrante de metilação do DNA será corrigida
mos.(6) O DNA hipometilado está associado pelo recrutamento de DNMts pela cromatina
que envolvem esse gene, estão relacionadas se utilizam da epigenética.(2,30,31) Entre essas,
com o desenvolvimento de câncer.(5) tem-se aquelas que se utilizam de nucleosídeos
O aumento anormal da atividade análogos aos do DNA, como o medicamento
da HDAC pode resultar na inativação de Azacitidina, um análogo a nucleosídeos que
transcrição de genes supressores tumorais, incorpora-se no DNA que está em replicação e
provocando a inibição de sua transcrição inibe a metilação, reativando os genes silencia-
devido a desacetilação das histonas seguida dos previamente. Essa terapia está em estudo,
da metilação do DNA, inativando o gene.(5) principalmente para doenças em que ocorre
Na transformação maligna da célula hipermetilação de genes, como as síndromes
são observadas importantes modificações, mielodisplásicas e leucemias.(31)
como a perda da metilação em oncogenes O oligonucleotídeo antisense MG98
e em genes pro-metastáticos, hipometilação que abaixa os níveis de DNMT1 está apre-
global dos elementos repetitivos e hipermeti- sentando resultados promissores na fase 1
lação em um conjunto de genes, tais como: das triagens clínicas e marcando tumores
genes supressores tumorais, genes de molé- sólidos e células cancerosas dos rins. (32)
68 culas de adesão, genes do reparo do DNA e As análises moleculares de biópsias de
em genes inibidores de metástases. cânceres de cabeça e pescoço, seguidas
A hipometilação de genes específicos do tratamento de MG98, revelaram a de-
talvez seja secundária para as mudanças metilação de genes de supressão tumoral
locais da cromatina, marcadas pelos fatores que se encontram metilados e também de
de transcrição reconhecendo sequências oncogenes que se encontravam metilados
específicas. As mudanças globais na croma- anteriormente ao tratamento. (7)
tina que ocorrem no câncer são devidas à Pequenas moléculas como o ácido val-
ativação das HAT, bem como da expressão próico que reduzem os níveis de HDACs estão
acima do normal de metiltransferase das sendo usadas para induzir a morte das células
histonas que desencadeia a demetilação tumorais e conter o crescimento do tumor.(7)
global do DNA nas células cancerosas. Combinações de terapias epigené-
Poderá ocorrer também um aumento na ticas (agentes demetiladores associados
atividade da DNA demetilase, acarretando com inibidores de HDACs) ou terapias
uma demetilação global do DNA.(5) epigenéticas seguidas de quimioterapias
Hipometilação leva à instabilidade ge- convencionais (ou imunoterapias), talvez
nômica, que provoca quebras cromossômicas, sejam mais efetivas, porque elas podem
servindo como um mecanismo de ativação de reativar genes silenciados, incluindo genes
genes prometastáticos em estágios avança- de supressão tumoral, que favorecem a
dos de câncer. A hipermetilação serve como ativação de células para agirem de acordo
um mecanismo para um crescimento descon- com estas terapias, matando as células
trolado dessas células metastáticas.(5) cancerosas. (2, 29, 33)
25 Fuks F, Hurd P J, Deplus R & Kouzarides T. The 33 Mongan N P, Gudas L J. Valproic acid in
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