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GENÉTICA, EPIGENÉTICA E COMPORTAMENTO – Marcos Alexandre Gebara Muraro – Psychiatry on line brasil

(polbr.med.br)

GENÉTICA, EPIGENÉTICA E COMPORTAMENTO –


MARCOS ALEXANDRE GEBARA MURARO
1 NOV 2018 EDITOR
Marcos Alexandre Gebara Muraro

Muitas tentativas improfícuas têm sido feitas no sentido de relacionar um comportamento ou


mesmo uma doença psiquiátrica a causas genéticas. É inquestionável, conforme fartamente
demonstrado nos estudos epidemiológicos, que o componente genético é extremamente importante
na gênese das doenças mentais, sem, no entanto, ser sua causa determinante. Algumas patologias
estão num patamar de maior preponderância da genética, como é o caso da esquizofrenia. Outras se
encontram num patamar intermediário, como a depressão e outras dependem muito mais do
componente ambiental, como se pode observar no transtorno de stress pós traumático. Mesmo no
caso da esquizofrenia ou do transtorno bipolar, onde os estudos com gêmeos univitelinos resultam
num índice de coincidência variante entre 60 e 80%, apesar de haver exatamente o mesmo genótipo,
um porcentual considerável não desenvolve a doença. Os gêmeos monozigóticos devem suas
similitudes à genética e suas diferenças ao ambiente.

Modernamente, estudos genéticos vêm mudando antigos paradigmas. Não há como responsabilizar
um único gene por um comportamento ou por uma doença, mas sim múltiplos genes atuando em
conjunto, cada qual prestando uma pequena contribuição para que, em conjugação com fatores
ambientais, o epifenômeno se manifeste. Apenas riscos ou predisposições podem ser herdados. Os
genes são responsáveis, através de sua capacidade transcricional, por codificar a síntese de
proteínas que vão constituir as inúmeras substâncias mediadoras do funcionamento mental. Estas
podem provocar anormalidades moleculares que irão “distorcer” circuitarias neuronais. A isto
denominamos “endofenótipos biológicos”. A conjuminação de muitos deles pode provocar um
sintoma. Teremos, então, o chamado “endofenótipo sintomático”, que ainda não é suficiente para
fazer eclodir o complexo cortejo de sintomas que compõem a síndrome. É necessário que diversas
oportunidades ambientais se aliem às fragilidades genotípicas para que os comportamentos
anormais venham a ocorrer. A doença, enquanto fenótipo, será a soma da expressão dos múltiplos
endofenótipos anormais com os fatores estressores ambientais. Um genótipo mais privilegiado
resiste a poderosos estressores ambientais, enquanto um genótipo mais debilitado sucumbe a
estressores mais fracos. A resiliência da economia psíquica aos estressores vai depender da
presença de sistemas compensatórios que possam absorver o impacto e propiciar a continuidade do
funcionamento normal.

Desde os estágios mais precoces do desenvolvimento embrionário, ocorre a neurogênese, com a


consequente migração e interconexão neuronal. Os neurônios recém formados têm que se deslocar
para que seus terminais axônicos e dendríticos encontrem os terminais de outros neurônios, nos
locais e nas sequências corretas. A sinaptogênese acontece em progressão geométrica, perdurando,
em proporções diferentes, por toda a vida. Os cones terminais dos filamentos neuronais, em seu
trajeto rumo ao seu destino final, são orientados (mecanismos de atração e repulsão eletrostática),
nutridos e selecionados pelas neurotrofinas (BDNF, VEGF, NGF, etc.) até que o “velcro molecular”
seja atingido. A “pavimentação da estrada” é feita pelas células gliais.

O SNC é composto por cerca de 100 bilhões de neurônios que fazem aproximadamente 100 trilhões
de sinapses numa citoarquitetura impressionantemente bem organizada, o conectoma, no intuito de
permitir o fluxo normal da neurotransmissão. Por volta da época do nascimento 90% dos neurônios
existentes cometem o chamado “suicídio apoptótico” devido a um processo previsto no genoma
denominado “morte celular programada” que nada mais é do que a seleção e sobrevivência dos
neurônios mais dotados por eliminação competitiva. Do trilhão original somente 10% sobrevivem.
Alterações na neurogênese, na migração e seleção neuronal, na sinaptogênese e, por conseguinte na
neurotransmissão podem implicar em comportamentos anormais e doenças, contrariando o objetivo
natural da aquisição de boas habilidades cognitivas e motoras. Outro processo eliminatório, também
previamente impresso no genoma é a “poda sináptica” ou “prunning”, ocorrido por volta dos 5 anos
de idade, no qual 50% das sinapses existentes são eliminadas no intuito de organizar a
neurotransmissão que pode ser obtida por contiguidade, diretamente das conexões físicas, ou por
difusão, quando um neurotransmissor logra sensibilizar um receptor à distância, fora de sua sinapse
específica. Estão envolvidos neste processo neurotransmissores de início rápido, como o glutamato
(excitatório) e o GABA (inibitório), cujas cascatas bioquímicas intracelulares que provocam levam
milissegundos e neurotransmissores de início lento, como é o caso da serotonina, noradrenalina,
dopamina, acetilcolina e outros, cujas ações podem durar horas, meses ou dias. Ao tocar um
receptor, que é um conjunto de proteínas, o neurotransmissor, que pode ser uma pequena amina
biogênica ou um polipeptídeo, desencadeia uma sequência incontável de eventos bioquímicos
decorrentes da ação de enzimas e mensageiros proteicos que vão “ligar ou desligar genes” de ação
rápida ou tardia, fatores de transcrição para a produção de novas proteínas. O DNA contém todas as
informações necessárias para regular o funcionamento celular sempre através da síntese de
proteínas provocada pela abertura de sua dupla hélice e a subsequente cópia, por imagem especular,
de um segmento pelo RNA mensageiro que vai fabricar as novas proteínas correndo sobre os
“grampos de magnésio” dos ribossomos no retículo endoplasmático ou no aparelho de Golgi. Estas
proteínas comporão os produtos gênicos que determinarão todas as ocorrências mentais. Entre eles
neurotransmissores, receptores, fatores neurotróficos, bombas de recaptura e transporte, canais
iônicos, arcabouços e membranas neuronais e tudo o que é necessário para a rápida movimentação
de axonios e dendritos, conexão e desconexão de sinapses, formação de circuitos,
neurotransmissão, sobrevivência e morte celular. Qualquer atividade psíquica tem, como substrato,
um acontecimento cerebral. Sinapses são feitas e desfeitas, circuitarias neuronais são abertas e
fechadas contínua e dinamicamente. O “exercício mental” é extremamente importante para a
consistência de circuitos neuronais assim como para a sobrevivência dos neurônios, por maior
demanda de fatores neurotróficos. Hoje sabemos que também a atividade física contribui para a
produção de neurotrofinas. O stress crônico precoce com elevados níveis de cortisol, através da
metilação do DNA, impede a expressão de genes necessários para a produção de BDNF, VEGF e
NGF, facilitando a ação de interleucinas e citocinas pró-inflamatórias, dificultando, assim, a
neurogênese, migração, sinaptogênese, seleção e sequenciamento dos neurônios, resultando em
inervação confusa e errônea que vai influenciar negativamente o funcionamento cerebral por toda a
vida. No organismo adulto o stress crônico, via cortisol, inibe os mecanismos regulatórios de bio-
feedback, levando à hiperatividade do eixo HPA, inflamação e atrofia cerebral.

Apesar de todas as células do organismo conterem todo o acervo genético disponível, apenas uma
pequena parte dos genes se expressa. A função transcricional de um gene, que vai redundar na sua
capacidade de sintetizar proteínas é passível de regulação e responsiva a fatores ambientais.
Através da chamada regulação epigenética, hormônios, toxinas, estresse, aprendizado, influências
socio-ambientais, medicamentos e psicoterapia podem modificar a transcrição, e, portanto, a
expressão gênica. Isto pode explicar os mecanismos de diferenciação celular e da diversa interação
com o ambiente por diferentes circuitos neurais. Ao longo da existência o DNA vai “ganhando
experiência”. O processo de metilação, decorrente do stress, enovela segmentos do DNA, impedindo
a expressão dos genes cujos “locus” são “enrolados”. Contrariamente, num ambiente propício,
haverá menor metilação, maior produção de neurotrofinas, resultando em maior neuroplasticidade.
Experimentos muito recentes demonstram sobejamente que tratamento farmacológico e
psicoterapia são capazes de “desmetilar” o DNA, inaugurando novos circuitos neurais. Estudos ainda
mais recentes, que precisam ser mais replicados, apontam no sentido de que a metilação forçada do
DNA por gerações sucessivas pode ser sinalizada para as células germinativas, podendo ser
transmitida às gerações futuras mesmo na ausência do fator ambiental estressor.

Há mais de um século, o psiquiatra Carl Gustav Jung entendeu que o desenvolvimento psíquico
obedecia a um fio diretor, um padrão herdado para organizar a consciência e funcionar, comum a
todos os indivíduos da espécie humana e que todos atravessam o mesmo caminho evolutivo, sem,
no entanto, perder sua singularidade. Herdamos predisposições, possibilidades e riscos, sendo que,
embora tenhamos os mesmos traços que nos caracterizam como espécie, a história pessoal de
cada ser o torna único e inimitável. O que Jung chamou de “arquétipo” é um potencial hereditário
para o funcionamento psíquico, sendo, portanto, um conceito genético plenamente validado, mais de
cem anos depois, pelas mais modernas descobertas da genética, epigenética e biologia molecular.