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Mecanismos de comunicação celular

Noção introdutória
Mecanismos intracelulares complexos são necessários de modo a controlar quais os sinais
que são emitidos e quando são emitidos e para habilitar a célula recetora do sinal para que
esta interprete o mesmo e o use para guiar o seu comportamento.
A comunicação entre células é mediada principalmente por sinais moleculares
extracelulares. Alguns destes operam a longas distâncias, sinalizando para células bastante
longe de onde foram emitidos; outras sinalizam imediatamente aos seus vizinhos. A
maioria das células nos organismos multicelulares tanto emitem como recebem sinais. A
receção dos sinais depende dos seus recetores proteicos, normalmente (mas não sempre)
á superfície da célula (membranares), que se ligam á molécula de sinalização. A ligação
ativa o recetor, que por sua vez ativa uma ou várias vias de sinalização intracelular. Estas
cadeias de moléculas responsáveis pela transmissão do sinal intracelular –
maioritariamente proteínas de sinalização intracelular – distribuem o mesmo através da
célula, levando-o aos alvos intracelulares corretos. Estes alvos são, geralmente, proteínas
efetoras, que são alteradas quando a via de sinalização é ativada e proporcionam assim a
mudança do comportamento celular adequada. Dependendo do sina e da natureza e
estado da célula recetora, estes efetores podem ser proteínas reguladoras de genes
(fatores de transcrição), canais iónicos, componentes de uma via metabólica ou partes do
citoesqueleto – entre muitas outras coisas.

Moléculas de sinalização extracelular liam-se a recetores específicos


As células nos organismos multicelulares comunicam por várias centenas de tipos
diferentes de moléculas de sinalização. Estas moléculas incluem proteínas, pequenos
péptidos, aminoácidos, nucleótidos, esteroides, retinoides, derivados de ácidos gordos e
até gases dissolvidos como o óxido nítrico e o monóxido de carbono. A maioria destas
moléculas de sinalização são libertadas para o espaço extracelular por exocitose das
células sinalizadoras. Algumas, contudo, são emitidas por difusão através da membrana
plasmática, enquanto que outras são dispostas na zona exterior da célula, mas continuam
ligadas á mesma, providenciando um sinal a outras células somente quando estabelecem
contacto. Proteínas transmembranares podem ser usadas para sinalização desta forma; ou
os seus domínios extracelulares podem ser libertados da superfície da célula por um
processo de clivagem proteica e, depois, atuar a longas distâncias.
Independentemente da natureza do sinal, a célula alvo responde através de um recetor,
que especificamente se liga á molécula de sinalização e, posteriormente, inicia uma
resposta numa célula alvo. As moléculas de sinalização extracelular atuam frequentemente
a concentrações muito baixas e os recetores que as reconhecem normalmente ligam-se ás
mesmas com uma elevada afinidade.
Na maioria dos casos, os recetores são proteínas transmembranares da superfície celular
da célula alvo. Quando estas proteínas se ligam a uma molécula de sinalização extracelular
(um ligando), tornam-se ativas e geram vários sinais intracelulares que alteram o
comportamento da célula. Noutros casos, as proteínas recetoras encontram-se dentro da
célula alvo, e a molécula de sinalização tem de entrar dentro da célula para se ligar aos
mesmos: este processo necessita que a molécula de sinalização seja suficientemente
pequena e hidrofóbica para que se difunda através da membrana plasmática da célula
alvo.

As moléculas de sinalização extracelular podem atuar a distâncias curtas ou longas


Muitas moléculas de sinalização celular permanecem ligadas á superfície celular da célula
emissora e transmitem o sinal apenas ás células que com a célula emissora contactam. É
exemplo deste processo a sinalização por contacto celular, que é especialmente
importante durante o desenvolvimento e nas respostas imunes. A sinalização por contacto
celular durante o desenvolvimento pode por vezes operar a distâncias relativamente
largas, onde as células comunicantes estendem longos processos, de modo a
estabelecerem contactos umas com as outras.
Na maioria dos casos, contudo, as células sinalizadoras secretam moléculas de sinalização
nos fluidos extracelulares. Estas moléculas excretadas podem percorrer algumas
distâncias para atuar em células alvo relativamente distantes, ou então podem atuar como
mediadores locais, afetando apenas as células que se encontram no mesmo local e
ambiente que as células sinalizadoras. Este processo é denominado de sinalização
parácrina. Usualmente, as células sinalizadoras e as células alvo na sinalização parácrina
são de diferentes tipos celulares, mas as células podem também produzir sinais que elas
próprias respondem: este processo é denominado sinalização autócrina. As células do
cancro, por exemplo, utilizam frequentemente esta estratégia de modo a estimular a sua
própria sobrevivência e proliferação.
Para que os sinais parácrinos atuem apenas localmente, as moléculas secretadas não
podem ser permitidas que se dispersem para longe; por esta razão, as mesmas são
rapidamente usadas pelas células avo vizinhas, destruídas por enzimas extracelulares, ou
imobilizadas na matriz extracelular.
Organismos multicelulares com grandes dimensões e complexos necessitam de
mecanismos sinalização com um longo alcance de modo a coordenar o comportamento
das células em partes remotas do corpo. Para isso, estes possuem tipos celulares
especializados na comunicação intercelular a longas distâncias. Os mecanismos mais
sofisticados correspondem ás células nervosas, ou neurónios, que tipicamente se
estendem sobre longos processos (axónios) que habilitam o contacto com células avo
localizadas a grandes distâncias, onde estes processos terminam em locais especializados
de transmissão de sinal, conhecidos como sinapses químicas. Quando ativados por
estímulos do ambiente ou de outras células nervosas, o neurónio envia impulsos elétricos
que rapidamente se propagam ao longo do axónio; quando tal impulso alcança a sinapse
na porção terminal do axónio, desperta a secreção de sinais químicos que atuam como
neurotransmissores.
Uma estratégia algo diferente ara sinalização através de longas distâncias utiliza células
endócrinas. Estas células secretam os seus sinais moleculares, chamados de hormonas, na
corrente sanguínea, que carrega as moléculas para distâncias longínquas, permitindo que
as mesmas atuem em células alvo que se podem encontrar em qualquer sítio do corpo.
Como a sinalização endócrina utiliza como via a corrente sanguínea e difusão, é um
processo relativamente lento. A sinalização sináptica, contrariamente é muito mais rápida
e, também, muito mais precisa. As células nervosas conseguem transmitir informação a
longas distâncias por pulsos elétricos que viajam a grandes velocidades. Uma outra
diferença baseia-se nas concentrações de substâncias englobadas nos dois métodos. Na
transmissão endócrina, a concentração das moléculas envolvidas necessita de ser muito
baixa. No caso da transmissão sináptica, a concentração dos neurotransmissores é muito
mais elevada.
A velocidade de resposta a um sinal extracelular depende não só do mecanismo de entrega
do sinal, mas também da natureza da resposta da célula alvo. Quando a resposta requer
apenas mudanças nas proteínas previamente presentes nas células, a mesma pode ocorrer
muito rapidamente. Quando a resposta envolve mudanças na expressão genética e na
síntese de novas proteínas, este processo normalmente demora muitos minutos ou horas,
dependendo do modo de entrega do sinal.

As Gap junctions permitem que células vizinhas partilhem informação de sinalização


As Gap junctions são canais repletos de água estreitos que se encontram em contacto
direto com o citoplasma de células epiteliais adjacentes, assim como outros tipos de
células. Estes canais permitem a troca de iões inorgânicos e outras moléculas solúveis em
água, mas não macromoléculas como proteínas ou ácidos nucleicos. Assim, as células
ligadas por Gap junctions podem comunicar umas com as outras diretamente, sem a
existência da barreira representada pela membrana plasmática. Deste modo, as Gap
junctions representam a forma de comunicação célular mais íntima, como uma ponte
citoplasmática entre células.
Em contraste com outros métodos de sinalização, as Gap junctions normalmente
permitem que as comunicações passem em ambas as direções simetricamente, e o efeito
típico deste processo corresponde á homogeneização das condições entre as células
comunicantes. Este processo pode também ser importante n transmissão do efeito de
sinais extracelulares que atuam sob a forma de mediadores intracelulares. No fígado, por
exemplo, uma quebra no nível de glucose sanguínea provoca a libertação de noradrenalina
proveniente de extremidades nervosas simpáticas. A noradrenalina estimula os
hepatócitos no fígado a aumentar o nível de quebra de glicogénio e na libertação de
glucose no sangue. Contudo, nem todos os hepatócitos são enervados por nervos
simpáticos. Deste modo, através de Gap junctions que ligam os hepatócitos, os hepatócitos
enervados transmitem o sinal aos hepatócitos não enervados.

Diferentes tipos de células normalmente repostem diferentemente á mesma molécula de


sinalização extracelular
A resposta de uma célula a sinais extracelulares depende não apenas das proteínas
recetoras que a mesma possui mas também da maquinaria intracelular pela qual a célula
integra e interpreta os sinais recebidos. Assim, uma única molécula de sinalização
normalmente possui diferentes efeitos em diferentes tipos de células alvo. O
neurotransmissor acetilcolina, por exemplo, diminui a taxa e a força da contração
muscular nas células musculares cardíacas, mas estimula as células musculares
esqueléticas a contrair. Neste caso, as proteínas recetoras de acetilcolina nas células
musculares esqueléticas diferem das presentes nas células musculares cardíacas.
A mesma molécula de sinalização ligada a proteínas recetoras idênticas, normalmente
produzem respostas diferentes em diferentes tipos de células, onde a acetilcolina também
serve de exemplo na sua ligação a proteínas recetoras idênticas no músculo cardíaco e nas
células das glândulas salivares que gera respostas extremamente distintas. Em alguns
casos, este facto reflete diferenças nas proteínas de sinalização intracelular ativadas,
enquanto que noutros reflete diferenças nas proteínas efetoras ou genes ativados. Assim,
um sinal extracelular por si só possui pouco conteúdo informativo; ele simplesmente
induz a célula a responder de acordo com o seu estado predeterminado, este que depende
na história de desenvolvimento da célula e nos genes específicos que a mesma expressa.

Os sinais de gás óxido nítrico regulam diretamente a atividade de proteínas específicas


dentro da célula alvo
Antes de abordarmos recetores de superfície da célula, iremos considerar algumas
moléculas de sinalização importantes que ativam recetores intracelulares. Estas moléculas
incluem o óxido nítrico e hormonas esteroides. Apesar da maioria das moléculas de
sinalização serem hidrofílicas e se ligarem a recetores localizados á superfície da célula
alvo, algumas são hidrofóbicas o suficiente ou pequenas o suficiente ou ambas, para
passarem diretamente através da membrana plasmática da célula alvo. Uma vez dentro da
célula alvo, estas moléculas regulam diretamente a atividade de proteínas intracelulares
específicas. Um exemplo importante deste processo é o caso do óxido nítrico, que atua
como uma molécula de sinalização tanto em animais como em plantas.
Nos mamíferos, uma das várias funções do óxido nítrico é a do relaxamento do músculo
liso. Este mecanismo acontece, por exemplo. nas paredes dos vasos sanguíneos, Nervos
autonómicos na parede sanguínea libertam acetilcolina; a acetilcolina atua nas células
endoteliais próximas que constituem o interior do vaso; e as células endoteliais
respondem libertando óxido nítrico, que relaxa as células do músculo liso, permitindo ao
vaso que se dilate. Este efeito do óxido nítrico nos vasos fornece um mecanismo de
explicação para o mecanismo de funcionamento da nitroglicerina, que é usada a dezenas
de anos no tratamento de pacientes com angina (dor resultante do fluxo insuficiente de
sangue para o músculo cardíaco). A nitroglicerina é convertida em óxido nítrico, que
relaxa os vasos sanguíneos. Este mecanismo reduz a carga de trabalho no coração e,
consequentemente, reduz o oxigénio necessário ao músculo cardíaco.
Muitos tipos de células nervosas utilizam o óxido nítrico de forma mais direta para
sinalização aos seus vizinhos. O óxido nítrico libertado por nervos autonómicos no pénis o
que causa a dilatação local dos vasos sanguíneos que é responsável pera ereção. O óxido
nítrico é também produzido por macrófagos ativos e neutrófilos, o que ajuda estes últimos
a matarem micoorganismos invasores.
Como o óxido nítrico passa diretamente através da membrana, rapidamente se difunde da
célula onde é produzido para as células vizinhas. Ele atua apenas localmente porque
possui uma semivida curta – cerca de 5 a 10 segundos – no espaço extracelular antes que o
oxigénio e água o convertam em nitratos e nitritos.
Em algumas células alvo, incluindo células do músculo liso, o óxido nítrico liga-se
reversivelmente ao ferro no local ativo da enzima guanilil ciclase, estimulando esta enzima
a produzir uma pequena molécula de sinalização intracelular, o chamado GMP cíclico,
Assim, a guadinil ciclase atua tanto como um recetor intracelular para o óxido nítrico
como uma proteína de sinalização.
O monóxido de carbono é outro gás que é usado como molécula de sinalização extracelular
e, como o óxido nítrico, pode atuar pela estimulação da guanilil ciclase. Contudo, estes
gases não são as únicas moléculas de sinalização que conseguem passar diretamente
através da membrana plasmática de uma célula alvo.

Os recetores nucleares são proteínas reguladoras de genes


Várias pequenas moléculas de sinalização hidrofóbicas difundem-se diretamente através
da membrana de células alvo e ligam-se a recetores intracelulares que são proteínas
reguladoras de genes. Estas moléculas de sinalização incluem hormonas esteroides,
hormonas tiroides, retinoides e vitamina D. Apesar destes diferirem muito uns dos outros
na estrutura química e função, todos eles atuam por um mecanismo semelhante. Eles
ligam-se á proteína recetora intracelular específica e alteram a sua habilidade de controlar
a transcrição de genes específicos. Assim, estas proteínas servem ambas como recetores
intracelulares e como efetores intracelulares para o sinal.
Os recetores são todos estruturalmente relacionados, sendo parte de uma larga
superfamília de recetores nucleares. Muitos membros da família foram identificados por
apenas sequências de DNA, e o seu ligando não é ainda conhecido.
As hormonas esteroides, que incluem o cortisol, as hormonas sexuais, a vitamina D (nos
vertebrados) são todas feitas a partir de colesterol. O cortisol é produzido no córtex da
glândula suprarrenal e influencia o metabolismo de muitos tipos de células. As hormonas
esteroides sexuais são produzidas nos testículos e nos ovários e são responsáveis pelas
características sexuais secundárias que distinguem os machos das fêmeas. A vitamina D é
sintetizada na pele em resposta à luz solar; após ter sido convertida á sua forma ativa no
fígado ou nos rins, ela regula o metabolismo do Ca 2+, promovendo a absorção de Ca 2+ no
intestino e reduzindo a sua excreção nos rins. As hormonas tiroides, que são feitas a partir
do aminoácido tirosina, atuam de modo a aumentar a taxa metabólica de muitos tipos de
células, enquanto que os retinoides, como o ácido retinóico, é produzido a partir da
vitamina A e possui papéis importantes como mediadores locais no desenvolvimento dos
vertebrados. Mesmo sendo estas moléculas relativamente insolúveis em água, elas são
solubilizados para o transporte na corrente sanguínea e outros fluidos extracelulares pela
ligação de proteínas carregadoras específicas, proteínas estas das quais se separam antes
de entrar na célula alvo.
Os recetores nucleares ligam-se especificamente ás sequências de DNA adjacentes aos
genes que os ligandos regulam. Alguns dos recetores, coo os para o cortisol, são
localizados primariamente no citosol e entram no núcleo apenas depois da ligação com o
ligando; outros, como os recetores tiroides e retinoides, encontram-se ligados ao DNA do
núcleo mesmo na ausência do ligando. Em todos os casos, os recetores inativos
normalmente encontram-se ligados a complexos de proteínas inibitórias. A ligação do
ligando altera a conformação da proteína recetora, causando a dissociação do complexo
inibitório, enquanto que causa ao mesmo tempo que o recetor se ligue ás proteínas
coativadoras que estimulam a transcrição genética. Noutros casos, contudo, a ligação de
um ligando a um recetor intracelular inibe a transcrição: alguns recetores da hormona
tiroide, por exemplo, atuam como ativadores transcricionais na ausência da sua hormona
e tornam-se repressores transcricionais quando a hormona se liga.
A resposta transcricional normalmente acontece em múltiplos passos. Nos casos em que a
ligação ativa a transcrição, por exemplo, a estimulação direta de um pequeno número de
genes específicos ocorre dentro de cerca de 30 minutos e constitui a chamada resposta
primária; as proteínas que são produtos destes genes por sua vez ativam outros genes,
uma resposta secundária; e continuando da mesma forma. Em adição, algumas das
proteínas produzidas na resposta primária podem atuar de volta de modo a inibir a
transcrição genes da resposta primária, limitando assim a resposta.
As respostas ás hormonas esteroides e tiroides, vitamina D e retinoides são determinadas
de acordo com a natureza da célula alvo bem como a natureza da molécula de sinalização.
Muitos tipos de células possuem recetores intracelulares idênticos, mas o conjunto de
genes que o recetor regula difere em cada tipo de célula. Um recetor intracelular pode
assim regular um gene apenas se existir a combinação certa de outras proteínas
reguladoras de genes, e muitas destas são específicas quanto ao tipo de célula.

As três maiores classes de proteínas recetoras de superfície celular são os canais iónicos
acoplados, a proteína G acoplada e os recetores de enzima acoplada
Em contraste com as pequenas moléculas de sinalização hidrofóbicas que se ligam aos
recetores intracelulares, a maioria dos sinais extracelulares liga-se a proteínas recetoras
específicas na superfície da célula alvo, não entrando assim no citosol ou núcleo da célula.
Estes recetores de superfície celular atuam como transdução do sinal convertendo o
evento de ligação do ligando ao recetor em sinais intracelulares que alteram o
comportamento da célula alvo.
A maioria das proteínas recetores de superfície celular pertencem a três classes, definidas
pelos seus mecanismos de transdução. Os recetores de canais iónicos acoplados, estão
envolvidos em rápida transmissão sináptica entre células nervosas e outras células alvo
eletricamente excitáveis, como células musculares. Este tipo de sinalização é mediado por
um pequeno número de neurotransmissores que abrem ou fecham provisoriamente um
canal iónico formado por uma proteína á qual se ligam brevemente, mudando a
permeabilidade iónica da membrana plasmática. A maioria dos recetores por canais
iónicos acoplados pertencem a uma larga família de proteínas transmembranares.
Os recetores por proteínas G acopladas atuam por, indiretamente, regularem a atividade
de uma proteína alvo separada da membrana plasmática, que é geralmente ou uma enzima
ou um canal iónico. Uma GTP-binding protein trimérica (proteína G) medeia a interação
entre o recetor ativado e a sua proteína alvo. A ativação da proteína alvopode mudara
concentração de um ou ou mais mediadores intracelulares (se a proteína alvo for uma
enzima), ou pode mudar a permeabilidade iónica da membrana plasmática (se a proteína
alvo for um cnal iónico). Os pequenos mediadores intracelulares atuam de modo a alterar
o comportamento de outras proteínas na célula. Todos os recetores de proteína G
acoplada pertencem a uma família de proteínas transmembranares.
Os recetores acoplados a enzimas ou funcionam diretamente como enzimas ou
associadoas diretamente com enzimas que os mesmos ativam. Eles são normalmente
proteínas transmembranares de passagem únicaque possui o seu local de ligação ao
ligando fora da célula e a sua zona catalítica ou zona de ligação da enzima dentro da célula.
Os recetores acoplados de enzimas são heterogéneos na sus estrutura comparados com as
outras duas classes. A grande maioria, contudo, são ou proteínas cinases ou são recetores
associados com proteínas cinases, que fosforilam conjuntos específicos de proteínas na
célula alvo quando ativados.
A maioria dos recetores de superfície celular ativados retransmitem sinais utilizando
pequenas moléculas e uma rede de proteínas intracelulares de sinalização
Uma combinação de pequenas e grandes moléculas intracelulares de sinalização
retransmite sinais recebidos á superfície da célula, quer por proteínas G ou por enzimas
acopladas, pelo interior da célula.
As pequenas moléculas de sinalização celular são chamadas de segundos mensageiros.
Eles são gerados em grande número, em resposta á ativação de um recetor e,
frequentemente, difundem-se da sua fonte de origem, espalhando o sinal a outras partes
da célula. Alguns, como o AMP cíclico ou o Ca 2+, são solúveis em água e difunde-se no
citosol, enquanto que outros, como o diacilglicrol, são solúveis em lípidos e difundem-se ao
nível do plano da membrana plasmática. Em qualquer caso, eles passam o sinal por ligação
e alteração da conformação e comportamento de proteínas de sinalização ou proteínas
efetoras.
As maiores moléculas de sinalização intracelulares são proteínas intracelulares de
sinalização, que auxiliam a retransmissão do sinal dentro da célula ao geral pequenos
mediadores intracelulares ou ativando próxima proteína de sinalização ou efetora da via.
Estas proteínas formam uma rede funcional, onde cada proteína ajuda ao processamento
do sinal.

Muitas proteínas de sinalização intracelulares funcionam como interruptores moleculares


que são ativados por fosforilação ou ligação de GTP
Duas importantes classes de interruptores moleculares que operam em vias de sinalização
intracelulares dependem do ganho ou perda de grupos fosfato para a sua ativação ou
inativação, embora o método como o fosfato é ganho ou perdido é muito diferente nas
duas classes.
1ª Classe
A classe mais ampla consiste em proteínas que são ativadas ou inativadas por fosforilação.
Para estas proteínas, o interruptor é acionado numa direção específica pela proteína
cinase, que covalentemente adiciona um ou mais grupos fosfato á proteína de sinalização,
e na outra direção do interruptor existe a proteína fosfatase, que remove grupos fosfato. A
atividade de qualquer proteína regulada por fosforilação depende do balanço a qualquer
instante entre as atividades das cinases que fosforilam e das fosfatases que desfosforilam.
Muitas proteínas de sinalização controladas por fosforilação são elas próprias proteínas
cinases, e este processo está frequentemente organizado por cascatas de fosforilação.
Numa cascata, uma proteína cinase, ativada por fosforilação, fosforila a próxima proteína
cinase da sequência, retransmitindo o sinal em diante e, no decorrer do processo,
amplificando o sinal e por vezes espalhando-o a outras vias de sinalização. Dois grandes
tipos de proteínas cinases operam como proteínas de sinalização intracelulares. A grande
maioria são cinases de serina/treonina, que fosforilam proteínas em serina (e com menos
frequência) em treoninas. Outras são tirosina cinases, que fosforilam proteínas em
tirosinas.
2ª Classe
A outra classe importante de interruptores moleculares que funcionam por ganho ou
perda de grupos fosfato consistem nas GTP binding proteínas. Estas proteínas alteram
entre um estado ativo, quando o GTP está ligado, e um estado inativo quando o GTP não
está ligado. No estado ativado, elas possuem atividade de GTPase intrínseca e inativam-se
a si próprios ao hidrolisar o GTP em GDP.
Existem dois grupos principais de GTP-binding proteínas. Grandes GTP-binding proteínas
triméricas (também chamadas de proteínas G) que ajudam a retransmitir os sinais dos
recetores de proteína G acoplados que foram ativados. Existem também pequenas
GTPases monoméricas que ajudam a retransmitir os sinais provenientes de muitas classes
de recetores de superfície celular.
Proteínas reguladoras específicas controlam ambos os tipos de GTP-binding proteínas.
GTPase-activating proteínas (GAPs) conduzem as proteínas a um estado inativo ao
aumentar a taxa de hidrólise de GTP ligado.
Nota: O AMP cíclico e o Ca2+ são exemplos de segundos mensageiros
Sinalização através de recetores de superfície celular acoplados a
proteínas G e pequenos mediadores intracelulares

Todos os eucariotas utilizam recetores de superfície celular acoplados a proteínas G.


Alfumas proteínas G regulam a produção de AMP cíclico. O AMP cíclico atua como um
pequeno mediador intracelular. O AMP cíclico é sintetizado a partir de ATP pela ligação da
enzima adenilil ciclase á membrana plasmática, e é rapidamente e continuamente
destruído pelas fosfodiesterases de AMP cíclico que hidrolisam o AMP cíclico.
Muitas moléculas de sinalização extracelular funcionam aumentando a concentração de
AMP cíclico, realizando este facto aumentando a atividade da enzima adenilil ciclase em
deterimento da atividade da fosfodiesterase de AMP cíclico.

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