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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALFENAS

ROBERTA DE CÁSSIA PIMENTEL AZEVEDO

ESTUDO DA LIBERAÇÃO IN VITRO DE CAPTOPRIL CÁPSULAS


MAGISTRAIS POR CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA
EFICIÊNCIA

Alfenas/MG
2007
2

ROBERTA DE CÁSSIA PIMENTEL AZEVEDO

ESTUDO DA LIBERAÇÃO IN VITRO DE CAPTOPRIL CÁPSULAS


MAGISTRAIS POR CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA
EFICIÊNCIA

Dissertação apresentada como requisito parcial para


obtenção do título de Mestre em Ciências
Farmacêuticas pela Universidade Federal de
Alfenas.
Área de concentração: Avaliação físico-química e
microbiológica de fármacos e medicamentos.
Orientadora: Profª Drª Magali Benjamim de Araújo.

Alfenas/MG
2007
3

ROBERTA DE CÁSSIA PIMENTEL AZEVEDO

ESTUDO DA LIBERAÇÃO IN VITRO DE CAPTOPRIL CÁPSULAS


MAGISTRAIS POR CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA
EFICIÊNCIA

A Banca examinadora abaixo-assinada aprova a


Dissertação apresentada como requisito parcial para
obtenção do título de Mestre em Ciências
Farmacêuticas pela Universidade Federal de
Alfenas.
Área de concentração: Avaliação físico-química e
microbiológica de fármacos e medicamentos.

Aprovada em:

Prof.
Instituição: Assinatura:

Prof.
Instituição: Assinatura:

Prof.
Instituição: Assinatura:
4

Dedico este trabalho aos meus pais Fausto


Azevedo e Wálbia Maria Pimentel Azevedo,
responsáveis pela minha existência e
formação. Obrigada pelo amor
incondicional. Amo vocês!
5
AGRADECIMENTOS

A Deus, meu protetor e guia, presente em todos os momentos da minha


vida.

As farmácias A, B e C pelo fornecimento das cápsulas de captopril.

Às funcionárias do Laboratório Núcleo Controle de Qualidade, Audrei


Nunes Fernandes Matinatti, Cristiane Moreira Mendes, Daniela Cristina de Macedo
Vieira, Evanusa da Assunção Ribeiro de Oliveira, Marcilene Teodoro de Souza e
Sirléia Aparecida Ferreira Bento pela atenção dispensada e colaboração.

Às bibliotecárias pela colaboração na elaboração das referências


bibliográficas.

A minha querida irmã Ana Carolina pelo carinho, amizade e incentivo


sempre.

A todos que direta e indiretamente colaboraram pela realização deste


trabalho.
6
RESUMO

O captopril é anti-hipertensivo e vasodilatador utilizado na insuficiência cardíaca


congestiva e encontra-se disponível, no mercado brasileiro, sob a forma de
comprimidos e cápsulas magistrais. O objetivo deste estudo foi avaliar o perfil de
dissolução do captopril na forma farmacêutica cápsulas magistrais, quando
submetidas a diferentes condições de pH, aparelhagens, velocidades de agitação do
meio de dissolução e métodos para quantificação. A validação do procedimento de
dissolução e do método de análise foram alvo deste estudo. No desenvolvimento do
teste de dissolução, diversas condições foram testadas: dois meios de dissolução
HCl 0,1 M e HCl 0,01 M, aparelhagens pá e cesta e velocidade de agitação do meio
de 50 rpm e 100 rpm. Foram retiradas alíquotas nos tempos de 5, 10, 15, 20 e 45
minutos. As concentrações do fármaco no meio foram determinadas por
cromatografia líquida alta eficiência (CLAE), com fase móvel constituída de ácido
fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55), C18, vazão da fase móvel de 1 mL/minuto e
detecção a λ 212 nm. Nestas condições o tempo de retenção obtido foi de 1,76
minutos. E por espectrofotometria com detecção também a λ 212 nm. Os resultados
mostraram que o método cromatográfico foi o mais adequado para avaliação de
captopril na forma farmacêutica cápsulas, enquanto a técnica espectrofotométrica
(recomendado pelas Farmacopéias Brasileira e Americana) apresentou baixa
seletividade. O método cromatográfico é o único das técnicas estudadas capaz de
identificar e quantificar o produto de degradação dissulfeto de captopril presente nas
formulações de captopril. O procedimento de dissolução nas condições selecionadas
foi preciso (farmácia A DPR=4,05%, farmácia B DPR=3,60% e farmácia C
DPR=2,85%), exato (farmácia A=98,48%, farmácia B=98,80% e farmácia
C=99,04%), específico. Na faixa de concentração de 15 µg/mL a 30 µg/mL houve
linearidade (r=0,9996). Após avaliação estatística dos resultados obtidos sugerem-se
as seguintes condições selecionadas para o teste de dissolução de captopril
cápsulas meio HCl 0,01 M 900 mL, cesta, 50 rpm por 20 minutos e por CLAE, que
demonstraram melhor capacidade de liberação do fármaco. Todas as cápsulas
apresentaram resultados satisfatórios nos testes de qualidade a que foram
submetidas das farmácias magistrais participantes.
Palavras-chave: Captopril. Cápsulas. Dissolução.
7
ABSTRACT

Captopril is an anti-hypertensive and vasodilator agent utilized in the congestive


cardiac insufficiency. Can be commercially found in Brazil in the form of tablets and
compounded capsules. The aim of this study was to evaluate the dissolution profile
of captopril in capsules obtained from compounded pharmacies (denominated A, B
and C), when submitted to different conditions of pH, apparatus, stirring speed of
dissolution media and analytical method. The validation of the dissolution procedure
and the quantitation method were also evaluated. In the development of the
dissolution test, several experimental conditions were tested: two dissolution media
(0.1 M HCl and 0.01 M HCl, 900 ml), USP apparatus 1 and 2 and stirring speeds 50
and 100 rpm. Sample aliquots were withdrawn at 5, 10, 15, 20 and 45 minutes. The
drug concentrations in dissolution medium were determined by liquid
chromatography (HPLC) mobile phase mixture of phosphoric acid 0,11% (V/V) and
methanol (45:55), UV detection at λ 212 nm, C18 column, 5 µm, 25 ºC, at 1 ml/min
flow rate and Rt around 1.76 min) and ultraviolet spectrophotometry (λ 212 nm). The
results showed that the chromatographic method was most suitable for captopril
capsules evaluation, while the spectrophometric method (recommended by the
Brazilian and the United States Pharmacopeias) presented low specificity. The
chromatographic method is it possible to identify and to quantify the degradation
product captopril disulfide, which may be present in captopril dosage forms. The
dissolution procedure in the selected conditions was precise (pharmacy A
RSD=4.05%, pharmacy B RSD=3.60% and pharmacy C RSD=2.85%), accurate
(pharmacy A= 98.48%, pharmacy B= 98.80% and pharmacy C=99.04%), specific.
The method was linear in the concentration range 15 µg/ml to 30 µg/ml (r=0,9996).
With base in the statistical results pointed the selected conditions of dissolution test
for capsules using, 900 ml of 0.01M HCl, basket apparatus, stirring speed 50 rpm, for
20 minutes showed better capacity of release drug assessed by HPLC. All capsules
from participating compounding pharmacies presented satisfactory results in all tests
assessed.

Key words: Captopril. Capsules. Dissolution.


8
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS

µL microlitro (s)
ANOVA análise de variância
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
AP alta permeabilidade
AS alta solubilidade
ASC área sobre a curva
AVC acidente vascular cerebral
BP baixa permeabilidade
BS baixa solubilidade
CIVIV correlação in vitro in vivo
CLAE cromatografia líquida de alta eficiência
DPR desvio padrão relativo
ECA enzima conversora de angiotensina
ED eficiência de dissolução
EHL equilíbrio hidrofílico-lipofílico
FAFAR-UFMG Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas
Gerais
kgf kilograma força
IC50 concentração requerida para atingir 50% do efeito inibitório
máximo
ICC insuficiência cardíaca congestiva
M molar
MAPA monitorização ambulatorial da pressão arterial
mm milímetro (s)
mM milimolar
PAD pressão arterial diastólica
PAS pressão arterial sistólica
PTFE politetrafluoroetileno
q.s.p quantidade suficiente para
r coeficiente de correlação
R reagente
RDC Resolução da Diretoria Colegiada
rpm rotação por minuto
SQR sustância química de referência
SR solução reagente
TGI trato gastrintestinal
UV ultravioleta
USP United States Pharmacopeia
Vis visível
V/V volume por volume

LISTA DE FIGURAS
9

Figura 1 - Estrutura química do captopril, MM = 217,29 g/mol (F. BRAS,


2002)................................................................................................ 44

Figura 2 - Estrutura química do dissulfeto de captopril MM = 432,5 g/mol 81


(MARCATTO et al., 2006).............................................................

Figura 3 - Espectro de absorção no ultravioleta do captopril padrão primário


em ácido clorídrico 0,1 M, concentração: 25 µg/mL....................... 100

Figura 4 - Espectro de absorção no ultravioleta do captopril padrão primário


em ácido clorídrico 0,01 M, concentração 25 µg/mL..................... 101

Figura 5 - Espectro de absorção no ultravioleta do captopril padrão primário 101


em ácido clorídrico 0,1 M (1ª diluição), concentração: 125 µg/mL
e fase móvel (2ª diluição), concentração 25 µg/mL.......................

Figura 6 - Espectro de absorção no ultravioleta do captopril padrão primário 101


em ácido clorídrico 0,01 M (1ª diluição), concentração: 125
µg/mL e fase móvel (2ª diluição), concentração 25 µg/mL............

Figura 7 - Cromatograma do captopril padrão primário obtido no teste de 103


doseamento Condições cromatográficas: fase móvel mistura de
ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min;
coluna C-18 (100 x 4,6 mm); detecção λ 220 nm; nº pratos
teóricos 578,8 por coluna; fator de assimetria 1,4; fator
capacidade 0,7 e resolução 2,1......................................................

Figura 8 - Cromatograma do captopril padrão secundário obtido no teste de 103


doseamento Condições cromatográficas: fase móvel mistura de
ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min;
coluna C-18 (100 x 4,6 mm); detecção λ 220 nm; nº pratos
teóricos 579,1 por coluna; fator de assimetria 1,1; fator
capacidade 0,8 e resolução 2,2......................................................

Figura 9 - Cromatograma da solução de captopril padrão secundário (500 107


µg/mL) obtida no teste de substâncias relacionadas da solução
3. Condições cromatográficas: fase móvel mistura de ácido
fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min; coluna
C-18 (100 x 4,6 mm) e detecção λ 220 nm; resolução 2,49...........

Figura 10 - Cromatograma do captopril da solução de padrão secundário


(10 µg/mL) obtida no teste de substâncias relacionadas da
solução 1. Condições cromatográficas: fase móvel mistura de
ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1
mL/min;coluna C-18 (100 x 4,6 mm) e detecção λ 220 nm......... 107

Figura 11 - Cromatograma da solução de captopril padrão secundário (10


10
µg/mL) obtida no teste de substâncias relacionadas da solução
2. Condições cromatográficas: fase móvel mistura de ácido
fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min, 108
coluna C-18 (100 x 4,6 mm) e detecção λ 220 nm.....................

Figura 12 - Cromatograma de captopril padrão secundário a 1000 µg/mL.


Condições cromatográficas: fase móvel mistura de ácido
fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min;
coluna C-18 (100 x 4,6 mm); detecção λ 220 nm, nº pratos
teóricos 579,6 por coluna; fator de assimetria 1,1; fator
capacidade 0,7 e resolução 2,2.................................................... 111

Figura 13 – Cromatogramas superpostos de captopril cápsulas das


farmácias A, B e C a 1000 µg/mL. Condições cromatográficas:
fase móvel mistura de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol
(45:55); vazão 1 mL/min; coluna C-18 (100 x 4,6 mm); detecção
λ 220 nm, nº pratos teóricos médio 578,2 por coluna; fator de
assimetria médio 1,1; fator capacidade médio 0,7 e resolução
média 2,3...................................................................................... 112

Figura 14 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a


condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, cesta
como aparelhagem, velocidade de agitação 50 rpm e
quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm.......................... 123

Figura 15 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a


condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, cesta
como aparelhagem, velocidade de agitação 50 rpm e
quantificação cromatográfica em λ 212 nm.................................. 124

Figura 16 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a


condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, cesta
como aparelhagem, velocidade de agitação 100 rpm e
quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm............................ 124

Figura 17 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a


condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, cesta
como aparelhagem, velocidade de agitação 100 rpm e
quantificação cromatográfica em λ 212 nm.................................. 124

Figura 18 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a


condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação 50 rpm e
quantificação em espectrofotométrica λ 212 nm.......................... 125

Figura 19 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a


condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação 50 rpm e
quantificação cromatográfica em λ 212 nm.................................. 125
11

Figura 20 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a


condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação 100 rpm e
quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm.......................... 125

Figura 21 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a


condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação 100 rpm e
quantificação cromatográfica em λ 212 nm.................................. 126

Figura 22 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a


condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução, cesta
coma aparelhagem, velocidade de agitação 50 rpm e
quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm.......................... 126

Figura 23 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a


condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução, cesta
como aparelhagem, velocidade de agitação 50 rpm e
quantificação cromatográfica em λ 212 nm.................................. 127

Figura 24 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a


condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução, cesta
como aparelhagem, velocidade de agitação 100 rpm e
quantificação espectrofométrica em λ 212 nm............................. 127

Figura 25 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a


condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução, cesta
como aparelhagem, velocidade de agitação 100 rpm e
quantificação cromatográfica em λ 212 nm.................................. 127

Figura 26 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a


condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação 50 rpm e
quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm..........................
128
Figura 27 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a
condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação 50 rpm e
quantificação cromatográfica em λ 212 nm.................................. 128

Figura 28 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a


condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução, pá
coma aparelhagem, velocidade de agitação 100 rpm e
quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm.......................... 128

Figura 29 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a


condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação 100 rpm e
quantificação cromatográfica em λ 212 nm.................................. 131
12

Figura 30 - Cromatograma do captopril padrão secundário a 27,7 µg/mL


obtido no ensaio de dissolução utilizando cesta como
aparelhagem, meio HCl 0,01 M e velocidade de agitação 50
rpm. Condições cromatográficas: fase móvel mistura de ácido
fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min;
coluna C-18 (100 x 4,6 mm); detecção λ 212 nm......................... 131

Figura 31 - Cromatograma do captopril cápsula a 27,7 µg/mL obtido no


ensaio de dissolução utilizando cesta como aparelhagem, meio
HCl 0,01 M e velocidade de agitação 50 rpm. Condições
cromatográficas: fase móvel mistura de ácido fosfórico 0,11%
(V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min; coluna C-18 (100 x
4,6 mm); detecção λ 212 nm........................................................ 131

Figura 32 - Representação gráfica da curva analítica para captopril padrão


secundário utilizando CLAE......................................................... 133

Figura 33 – Cromatogramas obtidos com captopril amostra (cor verde),


placebo (placebo) e cápsula vazia (cor rosa), após dissolução
em ácido clorídrico 0,01 M, com aparelhagem cesta a 150 rpm
1 h de teste. Condições cromatográficas: fase móvel mistura de
ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min;
coluna C-18 (100 x 4,6 mm); detecção λ 212 nm........................ 136

Figura 34 - Espectro de absorção na região do ultravioleta do dissulfeto de


captopril (0,9 µg/mL), do dissulfeto de captopril mais captopril
padrão secundário (0,9 µg/mL e 8,3 µg/mL, respectivamente)
e do captopril padrão secundário (8,3 µg/mL), após
dissolução em ácido clorídrico 0,01 M, com aparelhagem cesta
a 150 rpm e 1 h de
teste.............................................................................. 137

Figura 35 – Cromatograma obtido com captopril padrão secundário mais


dissulfeto de captopril (27,7 µg/mL e 3,3 µg/mL,
respectivamente), após dissolução em ácido clorídrico 0,01 M,
com aparelhagem cesta a 150 rpm e 1 h de teste. Condições
cromatográficas: fase móvel mistura de ácido fosfórico 0,11%
(V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min; coluna C-18 (100 x
4,6 mm); detecção λ 212 nm; resolução 2,4............................... 137

Figura 36 - Espectros de absorção na região do ultravioleta das cápsulas


vazias (farmácias A, B e C), após dissolução em ácido
clorídrico 0,01 M, com aparelhagem cesta a 150 rpm................. 138

Figura 37 - Espectros de absorção na região do ultravioleta dos placebos


(somente excipientes) das cápsulas de captopril das farmácias
A, B e C........................................................................................ 138

Figura 38 - Superposição dos cromatogramas obtidos com captopril


13
cápsulas (cor verde) (25 µg/mL), placebo (cor azul). Condições
cromatográficas: fase móvel mistura de ácido fosfórico 0,11%
(V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min; coluna C-18 (100 x
4,6 mm); detecção λ 212 nm........................................................ 139

Figura 39 - Espectro de absorção na região do ultravioleta do dissulfeto de


captopril (10 µg/mL), do dissulfeto de captopril mais captopril
padrão secundário (10 µg/mL e 25 µg/mL, respectivamente) e
do captopril padrão secundário (25 µg/mL).................................. 139

Figura 40 - Cromatograma obtido com captopril padrão secundário mais


dissulfeto de captopril (25µg/mL e 10 µg/mL,
respectivamente). Condições cromatográficas: fase móvel
mistura de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55);
vazão 1 mL/min; coluna C-18 (100 x 4,6 mm); detecção λ 212
nm; resolução 2,3....................................................................... 140

Figura 41 - Cromatograma de captopril padrão secundário a 1000 µg/mL


obtido no teste de doseamento. Condições cromatográficas:
fase móvel mistura de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol
(45:55); vazão 1 mL/min; coluna C-18 (100 x 4,6 mm); detecção
λ 220 nm; nº pratos teóricos 570,6 por coluna; fator de
assimetria 1,1; fator capacidade 0,6 e resolução 2,6................... 145

Figura 42 - Cromatograma do captopril comprimidos a 1000 µg/mL obtido


no teste de doseamento. Condições cromatográficas: fase
móvel mistura de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55);
vazão 1 mL/min, coluna C-18 (100 x 4,6 mm); detecção λ 220
nm; nº pratos teóricos 573,6 por coluna; fator de assimetria 1,1;
fator capacidade 0,6 e resolução 2,63......................................... 145

Figura 43 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a


condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, cesta
como aparelhagem, velocidade de agitação de 50 rpm e
quantificação espectrofotométrica λ 212 nm................................ 154

Figura 44 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a


condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, cesta
como aparelhagem, velocidade de agitação de 50 rpm e
quantificação cromatográfica λ 212 nm........................................ 154

Figura 45 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a


condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, cesta
como aparelhagem, velocidade de agitação de 100 rpm e
quantificação espectrofotométrica λ 212 nm................................ 154

Figura 46 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a


condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, cesta
como aparelhagem, velocidade de agitação de 100 rpm e
14
quantificação cromatográfica λ 212 nm........................................ 155

Figura 47 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a


condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação de 50 rpm e
quantificação espectrofotométrica λ 212 nm................................ 155

Figura 48 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a


condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação de 50 rpm e
quantificação cromatográfica λ 212 nm........................................ 155

Figura 49 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a


condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação de 100 rpm e
quantificação espectrofotométrica λ 212 nm................................ 156

Figura 50 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a


condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação de 100 rpm e
quantificação cromatográfica λ 212 nm........................................ 156

Figura 51 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a


condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução, cesta
como aparelhagem, velocidade de agitação de 50 rpm e
quantificação espectrofotométrica λ 212 nm................................ 156

Figura 52 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a


condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução, cesta
como aparelhagem, velocidade de agitação de 50 rpm e
quantificação cromatográfica λ 212 nm........................................ 157

Figura 53 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a


condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução, cesta
como aparelhagem, velocidade de agitação de 100 rpm e
quantificação espectrofométrica λ 212 nm................................... 157

Figura 54 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a


condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução, cesta
como aparelhagem, velocidade de agitação de 100 rpm e
quantificação cromatográfica λ 212 nm........................................ 157

Figura 55 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a


condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação de 50 rpm e
quantificação espectrofotométrica λ 212 nm................................ 158

Figura 56 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a


condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação de 50 rpm e
15
quantificação cromatográfica λ 212 nm........................................ 158

Figura 57 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a


condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação de 100 rpm e
quantificação espectrofotométrica λ 212 nm................................ 158

Figura 58 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a


condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação de 100 rpm e
quantificação cromatográfica λ 212 nm........................................ 159
16
LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Classificação dos termos descritivos de solubilidade, segundo a


F. Bras. IV..................................................................................... 73

Tabela 2 - Variação de peso em cápsulas duras, segundo Farmacopéia


Brasileira IV.................................................................................. 78

Tabela 3 - Condições avaliadas no desenvolvimento do ensaio de


dissolução para as cápsulas de captopril das farmácias A, B e 83
C...................................................................................................

Tabela 4 - Concentração das soluções utilizadas na construção da curva


analítica do captopril padrão secundário por CLAE...................... 87

Tabela 5 - Concentração das soluções utilizadas para avaliação de


exatidão do método de análise (CLAE)........................................ 93

Tabela 6 - Variação de peso em comprimidos, segundo F. Bras. IV .............. 95

Tabela 7– Resultados obtidos de área de picos na aferição do padrão


secundário de captopril por CLAE, utilizando como fase móvel
mistura de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55) e
detecção λ 220 nm....................................................................... 102

Tabela 8- Resultados obtidos na determinação do ponto de fusão para


captopril padrão secundário (n=3)................................................ 104

Tabela 9- Resultados obtidos na determinação do poder rotatório específico


para captopril padrão secundário................................................. 105

Tabela 10 - Resultados obtidos na determinação de peso de cápsulas de


captopril de distintas farmácias 110
magistrais......................................................................................

Tabela 11- Resultados de área obtidos para o teste de limite de dissulfeto


de captopril (farmácias A, B e C).................................................. 113

Tabela 12– Resultados obtidos de área e porcentagem de teor obtidos no


doseamento do captopril cápsula (farmácias A, B e C)............... 114

Tabela 13- Resultados de teor obtidos na uniformidade de conteúdo do


captopril cápsulas (farmácias A, B e C)...................................... 115

Tabela 14 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em


função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M
como meio dissolução, cesta coma aparelhagem, velocidade de
agitação 50 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212
nm................................................................................................. 116
17
Tabela 15 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em
função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M
como meio dissolução, cesta coma aparelhagem, velocidade de
agitação 50 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212
nm................................................................................................. 116

Tabela 16 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em


função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M
como meio dissolução, cesta coma aparelhagem, velocidade de
agitação 100 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212
nm................................................................................................. 116

Tabela 17 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em


função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M
como meio dissolução, cesta coma aparelhagem, velocidade de
agitação 100 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212
nm............................................................................................... 117

Tabela 18 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em


função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M
como meio dissolução, pá coma aparelhagem, velocidade de
agitação 50 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212
nm................................................................................................. 117

Tabela 19 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em


função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M
como meio dissolução, pá coma aparelhagem, velocidade de
agitação 50 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.... 117

Tabela 20 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em


função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M
como meio dissolução, pá coma aparelhagem, velocidade de
agitação 100 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212
nm................................................................................................. 118

Tabela 21 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em


função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M
como meio dissolução, pá coma aparelhagem, velocidade de
agitação 100 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm..
118
Tabela 22 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em
função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M
como meio dissolução, cesta coma aparelhagem, velocidade de
agitação 50 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212
nm................................................................................................. 118

Tabela 23 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em


função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M
como meio dissolução, cesta coma aparelhagem, velocidade de
agitação 50 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.... 119
18

Tabela 24 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em


função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M
como meio dissolução, cesta coma aparelhagem, velocidade de
agitação 100 rpm e quantificação espectrofométrica em λ 212
nm................................................................................................. 119

Tabela 25 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em


função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M
como meio dissolução, cesta coma aparelhagem, velocidade de
agitação 100 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm..
119
Tabela 26 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em
função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M
como meio dissolução, pá coma aparelhagem, velocidade de
agitação 50 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212
nm................................................................................................. 120

Tabela 27 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em


função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M
como meio dissolução, pá coma aparelhagem, velocidade de
agitação 50 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.... 120

Tabela 28 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em


função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M
como meio dissolução, pá coma aparelhagem, velocidade de
agitação 100 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212
nm................................................................................................. 120

Tabela 29 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em


função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M
como meio dissolução, pá coma aparelhagem, velocidade de
agitação 100 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.. 121

Tabela 30 - Valores de eficiência de dissolução das farmácias analisadas.. 129

Tabela 31 – Resultados obtidos de área para a construção da curva de


calibração de captopril padrão secundário utilizando fase móvel
mistura de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão
1 mL/min; coluna C-18 (100 x 4,6 mm); detecção λ 212 nm........ 132

Tabela 32 - Resultados obtidos de área obtidos para avaliação da precisão


do método de análise................................................................... 134

Tabela 33 – Resultados obtidos experimentais referentes à determinação


da porcentagem dissolvida de captopril em cápsulas da
farmácia A, em dois diferentes dias............................................. 134

Tabela 34 - Resultados obtidos experimentais referentes à determinação da


porcentagem dissolvida de captopril em cápsulas da farmácia
19
B, em dois diferentes dias............................................................ 135

Tabela 35 - Resultados obtidos experimentais referentes à determinação da


porcentagem dissolvida de captopril em cápsulas da farmácia
C, em dois diferentes dias............................................................ 135

Tabela 36 - Resultados experimentais obtidos na determinação da


estabilidade da SQR e placebo das cápsulas.............................. 140

Tabela 37 - Resultados experimentais obtidos para o teste de recuperação


do método de análise realizado nos placebos de cápsulas
contendo captopril........................................................................ 141

Tabela 38 - Resultados experimentais do teste de recuperação para o


procedimento de dissolução realizado nos placebos de
cápsulas contendo captopril......................................................... 141

Tabela 39 - Resultado obtido na determinação de peso para comprimido de


captopril, medicamento de referência........................................ 142

Tabela 40 - Resultado obtido no teste de dureza para comprimido de


captopril, medicamento referência............................................... 143

Tabela 41 - Resultados obtidos de área no limite de dissulfeto de captopril. 146

Tabela 42 - Resultados de área e porcentagem de teor obtidos no


doseamento do captopril comprimidos, medicamento referência. 147

Tabela 43 - Resultados obtidos de área e teor na uniformidade de conteúdo


do captopril comprimido, medicamento referência....................... 148

Tabela 44 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida


em função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1
M como meio dissolução, cesta como aparelhagem, velocidade
de agitação de 50 rpm e quantificação espectrofotométrica λ
212 nm..........................................................................................
148
Tabela 45 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida
em função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1
M como meio dissolução, cesta como aparelhagem, velocidade
de agitação de 50 rpm e quantificação cromatográfica λ 212 nm 149

Tabela 46 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida


em função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1
M como meio dissolução, cesta como aparelhagem, velocidade
de agitação de 100 rpm e quantificação espectrofotométrica λ
212 nm.......................................................................................... 149

Tabela 47 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida


em função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1
20
M como meio dissolução, cesta como aparelhagem, velocidade
de agitação de 100 rpm e quantificação cromatográfica λ 212
nm................................................................................................. 149

Tabela 48 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida


em função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1
M como meio dissolução, pá como aparelhagem, velocidade de
agitação de 50 rpm e quantificação espectrofotométrica λ 212
nm................................................................................................. 149

Tabela 49 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida


em função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1
M como meio dissolução, pá como aparelhagem, velocidade de
agitação de 50 rpm e quantificação cromatográfica λ 212 nm..... 150

Tabela 50 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida


em função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1
M como meio dissolução, pá como aparelhagem, velocidade de
agitação de 100 rpm e quantificação espectrofotométrica λ 212
nm................................................................................................. 150

Tabela 51 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida


em função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1
M como meio dissolução, pá como aparelhagem, velocidade de
agitação de 100 rpm e quantificação cromatográfica λ 212 nm... 150

Tabela 52 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida


em função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01
M como meio dissolução, cesta como aparelhagem, velocidade
de agitação de 50 rpm e quantificação espectrofotométrica λ
212 nm.......................................................................................... 150

Tabela 53 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida


em função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01
M como meio dissolução, cesta como aparelhagem, velocidade
de agitação de 50 rpm e quantificação cromatográfica λ 212 nm 151

Tabela 54 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtidas


em função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01
M como meio dissolução, cesta como parato, velocidade de
agitação de 100 rpm e quantificação espectrofométrica λ 212
nm................................................................................................. 151

Tabela 55 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida


em função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01
M como meio dissolução, cesta como aparelhagem, velocidade
de agitação de 100 rpm e quantificação cromatográfica λ 212
nm................................................................................................. 151

Tabela 56 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida


21
em função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01
M como meio dissolução, pá como aparelhagem, velocidade de
agitação de 50 rpm e quantificação espectrofotométrica λ 212
nm................................................................................................. 151

Tabela 57 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida


em função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01
M como meio dissolução, pá como aparelhagem, velocidade de
agitação de 50 rpm e quantificação cromatográfica λ 212
nm................................................................................................. 152

Tabela 58 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida


em função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01
M como meio dissolução, pá como aparelhagem, velocidade de
agitação de 100 rpm e quantificação espectrofotométrica λ 212
nm................................................................................................. 152

Tabela 59 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida


em função do tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01
M como meio dissolução, pá como aparelhagem, velocidade de
agitação de 100 rpm e quantificação cromatográfica λ 212 nm... 152

Tabela 60- Valores de eficiência de dissolução do captopril comprimido,


medicamento referência............................................................... 159
22
SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO............................................................................... 30

2 JUSTIFICATIVA............................................................................. 33

3 OBJETIVO..................................................................................... 36

4 REVISÃO DA LITERATURA......................................................... 37

4.1 AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS................................................ 37

4.2 CAPTOPRIL..................................................................................... 43

4.2.1 Características físico-químicas e químicas................................ 44

4.2.2 Absorção......................................................................................... 46

4.2.3 Distribuição..................................................................................... 46

4.2.4 Metabolismo e eliminação............................................................. 46

4.2.5 Posologia........................................................................................ 47

4.2.6 Interação com outros fármacos................................................... 48

4.2.7 Contra-indicações........................................................................... 48

4.2.8 Precauções...................................................................................... 49

4.2.9 Reações adversas......................................................................... 49

4.2.10 Mecanismo de ação........................................................................ 50

4.3 DISSOLUÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS........... 51

4.3.1 Fatores que influenciam a dissolução e os resultados do


teste.............................................................................................. 52

4.3.1.1 Relacionados com o fármaco e formulação................................... 52

4.3.1.2 Relacionados com o equipamento................................................. 54

4.3.1.3 Relacionados ao meio de dissolução............................................. 56

4.3.1.4 Relacionados com o meio ambiente................................................ 57

4.3.1.5 Relacionados com o método analítico............................................. 58


23
4.3.2 Desenvolvimento do ensaio de 58
dissolução................................

4.3.3 Validação ....................................................................................... 62

4.3.4 Eficiência de dissolução............................................................... 63

4.3.5 Sistema de classificação biofarmacêutica.................................. 64

5 MATERIAL E MÉTODOS................................................................ 67

5.1 MATERIAL....................................................................................... 67

5.1.1 Equipamentos................................................................................ 67

5.1.2 Reagentes e materiais................................................................... 68

5.1.3 Substâncias químicas de referência............................................ 69

5.1.4 Amostras........................................................................................ 69

5.1.5 Programas estatísticos................................................................. 70

5.2 MÉTODOS....................................................................................... 70

5.2.1 CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA..................... 70

5.2.1.1 Preparo da fase móvel..................................................................... 71

5.2.1.2 Procedimento.................................................................................... 71

5.2.2 Espectrofotometria de absorção no ultravioleta......................... 71

5.2.3. Aferição do padrão secundário por cromatografia líquida


de alta 72
eficiência.................................................................................

5.2.3.1 Procedimento.................................................................................. 72

5.2.4 Testes de controle de qualidade para captopril padrão


secundário...................................................................................... 72

5.2.4.1 Caracteres físicos........................................................................... 73

5.2.4.2 Solubilidade.................................................................................... 73

5.2.4.3 Faixa de fusão................................................................................ 74

5.2.4.4 Poder rotatório específico.............................................................. 74


24

5.2.4.5 Identificação................................................................................... 75

5.2.4.6 Limpidez da solução....................................................................... 75

5.2.4.7 pH................................................................................................... 75

5.2.4.8 Substâncias relacionadas.............................................................. 75

5.2.4.9 Metais pesados.............................................................................. 76

5.2.4.10 Perda por dessecação................................................................... 77

5.2.4.11 Cinzas sulfatadas........................................................................... 77

5.2.4.12 Doseamento................................................................................... 77

5.2.5 Testes de controle de qualidade para a forma farmacêutica


cápsula........................................................................................... 78

5.2.5.1 Aspecto.......................................................................................... 78

5.2.5.2 Determinação de peso................................................................... 78

5.2.5.3 Desintegração................................................................................ 79

5.2.5.4 Identificação por cromatografia em camada delgada.................... 79

5.2.5.5 Identificação por cromatografia líquida de alta eficiência................ 80

5.2.5.6 Limite de dissulfeto de captopril....................................................... 80

5.2.5.7 Doseamento..................................................................................... 81

5.2.5.8 Uniformidade de conteúdo............................................................... 82

5.2.5.9 Desenvolvimento do ensaio de dissolução...................................... 83

5.2.5.9.1 Preparo do ácido clorídrico 0,1 M..................................................... 84

5.2.5.9.2 Preparo do ácido clorídrico 0,01 M.................................................. 84

5.2.5.9.3 Preparo do padrão (quantificação por UV)....................................... 84

5.2.5.9.4 Preparo do padrão (quantificação por 84


CLAE)...................................

5.2.5.9.5 85
Procedimento..................................................................................
..
25

5.2.6 Validação......................................................................................... 86

5.2.6.1 Linearidade...................................................................................... 86

5.2.6.1.1 Preparo da solução padrão............................................................. 86

5.2.6.1.2 Procedimento.................................................................................. 87

5.2.6.2 Precisão intra-dia para o método de análise.................................... 87

5.2.6.3 Precisão inter-dia para o método de análise.................................... 87

5.2.6.4 Precisão intra-dia para o procedimento de dissolução..................... 88

5.2.6.5 Precisão inter-dia para o procedimento de dissolução..................... 88

5.2.6.6 Especificidade para o procedimento de dissolução.......................... 88

5.2.6.7 Especificidade para o método de análise......................................... 89

5.2.6.8 Estabilidade para o método de análise............................................ 91

5.2.6.8.1 Preparo da solução padrão.............................................................. 91

5.2.6.8.2 Preparo da solução padrão mais solução dos placebos das


Farmácias A, B e 92
C..........................................................................

5.2.6.9 Estabilidade para o procedimento de dissolução............................ 92

5.2.6.9.1 Preparo da solução 92


padrão...............................................................

5.2.6.9.2 Preparo da solução padrão mais solução dos placebos das


Farmácias A, B e C......................................................................... 92

5.2.6.9.3 Solução padrão recentemente preparada........................................ 92

5.2.6.10 Exatidão para o método de análise................................................. 93

5.2.6.10.1 Preparo da solução padrão............................................................ 93

5.2.6.10.2 Preparo da solução de placebo contaminado................................ 94

5.2.6.11 Exatidão para o procedimento de dissolução................................. 94

5.2.6.11.1 Preparo da solução padrão............................................................. 94

5.2.6.11.2 Preparo da solução de placebo contaminado................................. 94


26

5.2.7 Testes de controle de qualidade para o medicamento


referência..................................................................................... 95

5.2.7.1 Aspecto........................................................................................... 95

5.2.7.2 Determinação de peso.................................................................... 95

5.2.7.3 Dureza........................................................................................... 96

5.2.7.4 Friabilidade.................................................................................... 96

5.2.7.5 Desintegração................................................................................ 96

5.2.7.6 Identificação por cromatografia em camada delgada.................... 96

5.2.7.7 Identificação por cromatografia líquida de alta eficiência.............. 97

5.2.7.8 Limite de dissulfeto de captopril..................................................... 97

5.2.7.9 Doseamento................................................................................... 97

5.2.7.10 Uniformidade de conteúdo............................................................. 98

5.2.7.11 Aplicação das condições do ensaio de dissolução no


medicamento referência............................................................... 98

6 RESULTADOS E DISCUSSÃO................................................... 100

6.1 ESPECTROS DE ABSORÇÃO..................................................... 100

6.2 AFERIÇÃO DO PADRÃO SECUNDÁRIO COM A SUBSTÂNCIA


QUÍMICA DE REFERÊNCIA POR CROMATOGRAFIA
LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA.................................................. 102

6.3 TESTES DE CONTROLE DE QUALIDADE PARA CAPTOPRIL


PADRÃO SECUNDÁRIO.............................................................. 104

6.3.1 Caracteres físicos....................................................................... 104

6.3.2 Solubilidade................................................................................. 104

6.3.3 Faixa de fusão............................................................................. 104

6.3.4 Poder rotatório específico.......................................................... 105

6.3.5 Identificação................................................................................ 105

6.3.6 Limpidez da solução................................................................... 106


27
6.3.7 pH................................................................................................. 106

6.3.8 Substâncias relacionadas........................................................... 106

6.3.9 Metais pesados............................................................................ 108

6.3.10 Perda por dessecação................................................................. 109

6.3.11 Cinzas sulfatadas......................................................................... 109

6.4 TESTES DE CONTROLE DE QUALIDADE PARA CÁPSULAS


DAS FARMÁCIAS A, B E C.......................................................... 109

6.4.1 Aspecto......................................................................................... 109

6.4.2 Determinação de peso................................................................. 110

6.4.3 Desintegração.............................................................................. 110

6.4.4 Identificação por cromatografia em camada delgada.............. 111

6.4.5 Identificação cromatografia líquida de alta eficiência.............. 111

6.4.6 Limite de dissulfeto de captopril................................................ 112

6.4.7 Doseamento................................................................................. 113

6.4.8 Uniformidade de conteúdo......................................................... 114

6.4.9 Desenvolvimento do ensaio de dissolução.............................. 115

6.5 VALIDAÇÃO.................................................................................. 130

6.5.1 Linearidade................................................................................... 130

6.5.2 Precisão intra-dia e inter-dia para o método de análise.......... 133

6.5.3 Precisão intra-dia e inter-dia para o procedimento de


dissolução................................................................................... 134

6.5.4 Especificidade para o procedimento de dissolução................ 136

6.5.5 Especificidade para o método de análise.................................. 138

6.5.6 Estabilidade.................................................................................. 140

6.5.7 Exatidão........................................................................................ 140

6.6 TESTES DE CONTROLE DE QUALIDADE PARA


COMPRIMIDO.............................................................................. 142
28

6.6.1 Aspecto......................................................................................... 142

6.6.2 Determinação de peso................................................................. 142

6.6.3 Determinação da resistência mecânica..................................... 142

6.6.4 Friabilidade................................................................................... 143

6.6.5 Desintegração.............................................................................. 144

6.6.6 Identificação por cromatografia em camada delgada.............. 144

6.6.7 Identificação por cromatografia líquida de alta eficiência....... 144

6.6.8 Limite de dissulfeto de captopril................................................ 145

6.6.9 Doseamento................................................................................. 146

6.6.10 Uniformidade de conteúdo......................................................... 147

6.6.11 Aplicação das condições do ensaio de dissolução no


medicamento referência............................................................. 148

7 CONCLUSÃO................................................................................ 161

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................. 162

APÊNDICE.................................................................................... 170
29

1 INTRODUÇÃO

A promoção do uso racional dos medicamentos tem sido uma das


principais diretrizes preconizadas pela Organização Mundial da Saúde no sentido de
orientar as políticas nacionais de medicamentos. Para alcançar este objetivo, é
fundamental a participação ativa e consciente dos profissionais responsáveis pela
prescrição e dispensação dos medicamentos (médicos, odontólogos e
farmacêuticos), além da ampla disseminação junto à população de informações
corretas para a qual tem importância estratégica a participação de todos os
profissionais da saúde.
A conscientização e assistência do profissional farmacêutico representa
uma alavanca para o reconhecimento social, salarial e remete-nos à garantia de
uma melhoria significativa na atenção ao usuário do medicamento,
conseqüentemente uma melhoria na qualidade de vida da população. Essa
conscientização é capaz de auxiliar a saúde pública – que, aliás, é o objetivo
existencial de todos os profissionais da área da saúde. Estes em ação conjunta
multiprofissional têm como objetivo comum promover a saúde e a vida do ser
humano. Em conseqüência disto, o lucro financeiro e o reconhecimento profissional
se estabelecem.
Historicamente, a manipulação é parte integrante da prática farmacêutica
que, de acordo com a Lei nº 5991, o conceito de farmácia é: estabelecimento de
manipulação de fórmulas magistrais e oficinais, de comércio de drogas,
medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, compreendendo o de
dispensação e o atendimento privativo de unidade hospitalar ou de qualquer outro
equivalente de assistência médica (BRASIL, 1973).
O farmacêutico sempre exerceu, em todos os tempos, como ainda
exerce, uma importantíssima função social, mormente, no Brasil, onde, nos velhos
tempos, a farmácia foi um centro de irradiação cultural de destacada importância. As
farmácias existiram, por séculos, e a indústria como é hoje, não tem mais do que
30
cem anos. Com a implantação da indústria, a manipulação de medicamentos nas
farmácias diminuiu, gradualmente.
O período de mudanças ocorreu, entre as décadas de 40 e 50, devido
justamente ao crescimento da indústria farmacêutica, em todo o mundo. Com o
aparecimento das grandes epidemias, as farmácias magistrais não estavam
preparadas para atender a demanda e, com isto, criaram-se políticas para a
promoção de capital estrangeiro que, na época trouxeram, novas tecnologias para a
produção de medicamentos em grandes quantidades, fazendo assim, com que estes
medicamentos tivessem uma melhor estabilidade e podendo permanecer por mais
tempo no mercado, antes de serem consumidos.
Thomaz (2001) relata que a decadência da farmácia magistral foi um
processo gradual que aconteceu ao longo das décadas de 30 a 50. Por volta de
1957, embora raras nas grandes cidades, as farmácias do interior ainda eram
predominantemente magistrais. A partir de 1960, tornaram-se inexistentes. Somente
na década de 80, iniciou-se um movimento para que houvesse um resgate da
farmácia magistral e conseqüentemente do farmacêutico.
As farmácias magistrais têm representado alternativa ao cumprimento de
esquemas terapêuticos, pois além de proporcionarem à população o acesso a
fórmulas oficinais e a fórmulas personalizadas, manipulam fármacos de
praticamente todas as categorias terapêuticas, por preços muito mais acessíveis.
Segundo Brasil (2007a) a responsabilidade pela qualidade dos produtos
farmacêuticos é do fabricante, que deverá assegurar a confiabilidade dos mesmos
com relação aos fins para os quais tenham sido produzidos, não colocando os
pacientes em risco, em função de sua inadequabilidade em termos de segurança,
qualidade e eficácia.
Assim sendo, os critérios de identidade, pureza, teor e estabilidade
tradicionalmente utilizados no controle de qualidade de medicamentos, são
parâmetros indicativos de qualidade, mas não são suficientes para assegurar a
eficácia clínica dos mesmos (GIL, 2007; STORPIRTIS; CONSIGLIERI, 1995).
Dentro da visão de qualidade biofarmacêutica é atribuição do controle de
qualidade assegurar a qualidade e segurança dos medicamentos por meio da
realização de estudos de equivalência farmacêutica, bioequivalência e
biodisponibilidade que visam garantir que a dose contida na forma farmacêutica
31
atingirá os locais de ação no organismo e apresentará o efeito terapêutico desejado
(PRISTA, 1988; STORPIRTIS; CONSIGLIERI, 1995; STORPIRTIS et al., 1999).
Os ensaios de dissolução in vitro para formas farmacêuticas sólidas, tais
como comprimidos e cápsulas, são utilizados para garantir a qualidade lote a lote,
orientar o desenvolvimento de novas formulações e assegurar a uniformidade da
qualidade e do desempenho do medicamento após determinadas alterações.
Conhecimentos relacionados à permeabilidade, dissolução e farmacocinética devem
ser considerados para a definição de especificações de dissolução (BROLLO, 1994;
MORETTO, 1999).
O mercado farmacêutico é constituído por inúmeros produtos de
variadas formulações, contendo um único princípio ativo ou associações de vários
deles, além de produtos similares. Além disso existem as terapias alternativas, que
utilizam fitoterápicos, produtos homeopáticos e outros. Dessa forma, torna-se
impossível conhecer os medicamentos disponíveis na sua totalidade, assim como os
esquemas terapêuticos empregados na clínica diária (CAMARGO; ZANINI; CIOLA-
SANCHEZ, 1991; CIOLA-SANCHEZ, 1993; LOMELI, 1992). Dentre os
medicamentos licenciados, no Brasil, nos últimos três anos, pelo Ministério da Saúde
estão os agentes anti-hipertensivos representando o maior número de inovações no
tratamento da hipertensão.
A maioria da população que não conhece o assunto considera
quantidade elevada de medicamentos como símbolo de qualidade sanitária,
deixando de lado a qualidade do produto, a sua eficácia e segurança (LUNDE,
1989).
O captopril, inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA), é um
fármaco bastante empregado na terapêutica em esquemas de monoterapia ou em
associações para o tratamento de pacientes com hipertensão arterial. Também é
utilizado na insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio e nefropatia diabética.
(KOROLKOVAS, 2006). É comercializado no mercado nacional na forma
farmacêutica comprimidos, apresentando-se em várias dosagens. Uma alternativa
ao esquema terapêutico da hipertensão tem sido a utilização de captopril cápsulas
que são comercializadas somente pelas farmácias magistrais. A monografia para
captopril cápsulas não é oficializada nos códigos farmacopeicos brasileiro e
americano.
32

2 JUSTIFICATIVA

O mercado nacional está repleto de especialidades farmacêuticas


contendo o mesmo fármaco, oriundas de diferentes laboratórios, que possivelmente
adotam critérios diversos de fabricação. Sabe-se que a disponibilidade dos
medicamentos pode ser alterada por fatores ligados ao fármaco, à formulação ou
aos processos de fabricação. Associado a esse contexto no segmento da indústria
de medicamentos, a Resolução – RDC nº 135 aprova o regulamento técnico para
medicamentos genéricos e, estabelece, entre outros, procedimentos que visam
comprovar a equivalência terapêutica de medicamentos aparentemente similares
disponíveis à população brasileira (BRASIL, 2003a).
A atividade terapêutica não depende apenas da atividade intrínseca do
fármaco, mas fundamentalmente da sua formulação e forma farmacêutica. Quando
uma substância ativa é administrada por via oral, sob a forma sólida, esta deve
dissolver-se no conteúdo gastrintestinal para que a absorção sistêmica ocorra. A
avaliação do comportamento de liberação do fármaco da forma farmacêutica bem
como da sua biodisponibilidade é de extrema importância, tendo em vista que
variações na intensidade da absorção, determinada geralmente pela velocidade de
dissolução da forma farmacêutica, podem levar a níveis plasmáticos sub
terapêuticos, terapêuticos ou tóxicos (DELUCIA; SERTIÉ, 2004; STORPIRTIS,
1996).
Considerando todos os aspectos sociais e econômicos do ramo
farmacêutico, verifica-se que o número de farmácias magistral sofreu um aumento
significativo, nestes últimos anos, com conseqüente especialização dos profissionais
da área. Foram implantadas novas tecnologias, surgiram distribuidoras que
passaram a oferecer matérias-primas em quantidades acessíveis, proporcionando,
assim, oportunidade aos profissionais médicos de fazerem a prescrição do
medicamento de forma personalizada; ao paciente, a oportunidade de comprar seus
33
medicamentos a um custo inferior e também a oportunidade de manipular
medicamentos não existentes no mercado.
É reconhecido que o controle de qualidade é fundamental para manter o
cliente satisfeito com o produto adquirido, bem como o estabelecimento com boa
reputação. Por outro lado, a implantação de sistemas de controle de qualidade em
farmácias magistral, a curto prazo, encontra certa limitação, quando se deparam
com os custos de equipamentos utilizados, pois nas indústrias farmacêuticas
utilizam-se equipamentos sofisticados de alto custo, como cromatógrafos a líquido, a
gás, espectrofotômetros nas regiões ultravioleta e infravermelha, dissolutores,
dentre outros.
A avaliação da qualidade dos medicamentos, disponíveis no mercado, é
iniciativa importante, principalmente para as ações dos órgãos de Vigilância
Sanitária na ocorrência de suspeita ou denúncia de medicamentos adulterados,
falsificados, com falha terapêutica e com alteração no aspecto e nas propriedades
físico-químicas. Para o paciente, a administração de medicamentos com qualidade,
segurança e eficácia é imprescindível, garantindo seu bem estar físico, social e
mental e a melhoria na sua qualidade de vida (PEIXOTO et al., 2005).
Dentre os medicamentos manipulados pelas farmácias da região do sul
de Minas Gerais, encontra-se o captopril, na forma farmacêutica cápsula, usado
para o tratamento da hipertensão uma das principais necessidades da população a
ser atendida. Em formulações deste tipo é necessário que o fármaco seja liberado
para que esteja disponível para a absorção. Caracteriza-se, portanto, essa etapa
como ponto importante para se evidenciar diferenças significativas entre produtos
manipulados provenientes de processos de manipulação distintas.
As Farmacopéias Brasileira, 4ª edição (F. BRAS. IV) e Americana, 30ª
edição (USP 30) preconizam a técnica espectrofotométrica na região do ultravioleta
para determinação da porcentagem de cedência no ensaio de dissolução para
captopril na forma farmacêutica comprimidos. Na Farmacopéia Brasileira 4ª edição
relata-se o comprimento de onda 212 nm e utilização de ácido clorídrico 0,1 M como
meio de dissolução. Por outro lado, a Farmacopéia Americana 30ª edição preconiza
o comprimento de onda 205 nm e como meio de dissolução ácido clorídrico 0,01 M
(F. BRAS., 2002; UNITED, 2007).
Face a falta de padronização do ensaio de dissolução apresentado pelos
códigos oficiais para a forma farmacêutica comprimidos contendo captopril e
34
considerando que cápsulas de gelatina, de modo geral, rompem-se rapidamente
expondo o seu conteúdo e, dependendo da tecnologia de fabricação e dos diluentes
presentes na formulação pode-se esperar que a dissolução não ocorra tão
rapidamente quanto o desejado UNITED (2007), torna-se imprescindível o estudo da
liberação de captopril cápsulas, produzidas em farmácias magistrais além da
avaliação de testes de qualidade destes medicamentos.
35

3 OBJETIVOS

O presente trabalho teve como objetivo o estudo envolvendo do perfil de


dissolução de cápsulas contendo captopril, visando a padronização do ensaio de
dissolução e avaliação da qualidade das cápsulas em relação ao peso médio,
desintegração, identificação, limite de dissulfeto de captopril, uniformidade de
conteúdo e doseamento, e, a proposta de monografia farmacopeica para captopril
na forma farmacêutica cápsulas.
Para a realização das etapas de análise, foram executados ensaios de
qualidade na matéria-prima candidata a padrão secundário de captopril frente a um
padrão primário (substância química de referência) tais como: caracterização,
identificação, ensaios de pureza, identificação e doseamento.
Para realização do perfil de dissolução de captopril, na forma
farmacêutica cápsulas, foram consideradas as condições de pH do meio de
dissolução, os tipos de aparelhagens e a velocidade de agitação do meio de
dissolução para selecionar as condições empregadas no ensaio de dissolução, bem
como a validação dos procedimentos de dissolução e de método analítico a ser
utilizado para quantificação do princípio ativo.
Em paralelo, avaliações qualitativas e quantitativas das propriedades
químicas e físicas dos comprimidos do medicamento referência foram realizadas
para verificar seu comportamento nas condições otimizadas do ensaio de dissolução
comparativamente à forma farmacêutica cápsula.
36

4 REVISÃO DA LITERATURA

4.1 AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS

A hipertensão arterial é uma doença crônica que apresenta elevado


custo médico-social, pois é um dos mais importantes fatores de risco para o
desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Integra a quinta causa de internação
hospitalar, possuindo uma alta prevalência em idosos (PEIXOTO et al., 2005).
Corresponde a um aumento da pressão arterial, sendo a de pressão arterial sistólica
(PAS) acima de 140 mmHg e da diastólica (PAD) acima de 90 mmHg, aferidas em
momentos distintos. Esse aumento constitui um grande fator de risco para as
doenças cardiovasculares, a exemplo, o acidente vascular cerebral (AVC)
(PEIXOTO et al., 2005).
A doença é considerada um distúrbio comum que, se não for tratado de
modo efetivo, resulta em acentuado aumento da probabilidade de trombose
coronariana, acidentes vasculares cerebrais e insuficiência renal. Até 1950,
aproximadamente, não existia nenhum tratamento eficaz e o desenvolvimento dos
agentes anti-hipertensivos que restauraram a expectativa de vida do indivíduo,
representou um grande sucesso terapêutico (RANG et al., 2004).
A hipertensão representa um problema singular na terapêutica. Em
geral, trata-se de uma doença permanente que causa poucos sintomas até um
estágio avançado. Para um tratamento eficaz, é necessário consumir diariamente
medicamentos que podem ser de alto custo e que freqüentemente produzem efeitos
adversos. Assim, o médico deve estabelecer, com certeza, se a hipertensão é
persistente e exige tratamento, e deve excluir as causas secundárias de hipertensão
que poderiam ser tratadas por meio de procedimentos cirúrgicos definitivos. A
persistência da hipertensão, sobretudo em indivíduos com leve elevação da pressão
arterial, deve ser estabelecida pela constatação de pressão arterial elevada em pelo
37
menos três consultas diferentes. A monitoração ambulatorial da pressão arterial
pode constituir o melhor indicador de risco e, portanto, da necessidade de
tratamento na hipertensão leve (KATZUNG, 2005).
Uma vez estabelecida a presença de hipertensão, deve-se considerar a
questão da necessidade ou não de tratamento, bem como a escolha dos fármacos a
serem utilizados. O nível de pressão arterial, a idade e o sexo do paciente, a
gravidade da lesão de órgãos (quando presente) em conseqüência da pressão
arterial elevada e a presença de fatores de risco cardiovascular devem ser todos
considerados (KATZUNG, 2005).
A conduta terapêutica a ser escolhida depende do diagnóstico, do
quadro clínico apresentado e das condições sócio-econômicas do paciente, podendo
ser de natureza não medicamentosa, medicamentosa e cirúrgica. Esquemas
terapêuticos caros, complicados e inconvenientes resultam em baixa adesão
(OPARIL, 1993; WAJNGARTEN, 1999).
No mercado nacional, há mais de 250 especialidades farmacêuticas,
com único princípio ativo ou associação de dois ou mais princípios ativos, sendo
portanto uma das patologias contra a qual a medicina dispõe das mais variadas
opções terapêuticas, fazendo da hipertensão arterial a causa mais freqüente de
prescrição de medicamentos (COUTO; BOTTEOU, 1991; ESQUINAZI, 1996;
KOROLKOVAS, 2006).
O programa Farmácia Popular faz parte da política do Ministério da
Saúde para ampliar o acesso da população aos medicamentos, beneficiando as
pessoas que têm dificuldade para realizar tratamentos por causa do custo dos
remédios. A Farmácia Popular do Brasil foi instalada e presta seus serviços à
população desde 2004. Estão disponíveis nessa rede 84 medicamentos, com
desconto de até 85% oferecendo medicamentos que atendem às doenças que
ocorrem com maior freqüência, dentre essas, a hipertensão (BRASIL, 2007b).
Uma vez tomada a decisão de tratar, deve-se elaborar um esquema
terapêutico, e o paciente deve ser instruído quanto à natureza da hipertensão e à
importância do tratamento. A escolha dos fármacos é determinada pelo nível da
pressão arterial, pela presença e gravidade das lesões dos órgãos-alvo e presença
de outras doenças. A pressão arterial elevada e grave com complicações
potencialmente fatais exige um tratamento mais rápido, com fármacos mais
potentes. Entretanto, a maioria dos pacientes com hipertensão essencial apresenta
38
pressão arterial elevada durante meses ou anos, sendo mais apropriado iniciar a
terapia de modo gradual (KATZUNG, 2005).
É essencial instruir o paciente sobre a história natural da hipertensão e a
importância do tratamento, e também sobre os efeitos colaterais potenciais dos
medicamentos. As consultas de acompanhamento devem ser freqüentes o suficiente
para convencer o paciente de que o médico considera grave a doença. A cada
consulta de acompanhamento, deve-se reforçar a importância do tratamento e
estimular o paciente a fazer perguntas, particularmente no que concerne às doses
ou aos efeitos colaterais dos medicamentos. Outros fatores que podem melhorar a
aderência ao tratamento consistem em simplificar os esquemas posológicos e fazer
com que os pacientes procedam à monitoração de pressão arterial em casa
(KATZUNG, 2005).
Sabe-se que o maior problema da farmacoterapia é a adesão ao
tratamento, e que muitos pacientes abandonam a terapêutica por apresentarem
sintomas decorrentes dos efeitos colaterais dos medicamentos usados, quando
assintomáticos antes do tratamento. Por essa razão, na terapia farmacológica da
hipertensão arterial deve-se levar em conta a manutenção da qualidade de vida,
evitando sempre que possível restringir as atividades habituais do paciente
(COUTO; BOTTEOU, 1991; WAJNGARTEN, 1999).
Segundo Oparil (1993) o tratamento anti-hipertensivo está indicado para
pacientes com medidas de PAD maior ou igual a 95 mmHg e para aqueles com
elevações entre 90 e 94 mmHg (hipertensão limítrofe) associadas às complicações
cardiovasculares e/ou fatores de risco adicionais. Já o comitê do II Consenso
Brasileiro sobre o tratamento da hipertensão arterial concluiu que o estabelecimento
do tratamento farmacológico deve ser feito para pacientes cuja PAD esteja em 100
mmHg e o não farmacológico para pacientes com cifras abaixo dessa, sem a
presença de lesões em órgão alvo ou fatores de riscos adicionais. Quando a PAD
estiver entre 100 e 110 mmHg o tratamento farmacológico deve ser indicado se
houver a presença de lesões ou fatores de risco associados (BRASIL,1994).
O tratamento envolve medidas não-farmacológicas (por exemplo,
aumento da atividade física, redução do sal e da gordura saturada da dieta com
aumento no consumo de frutas e fibras, redução do peso corporal e do consumo de
álcool), seguidas da introdução gradativa de fármacos, começando por aqueles que
39
possuem comprovado benefício e menor probabilidade de produzir efeitos colaterais
(RANG et al., 2004).
O tratamento da hipertensão arterial tende a ser cada vez mais
individualizado, devido ao aumento da variedade de medicamentos disponíveis
associados à rápida expansão do conhecimento sobre os efeitos desejáveis e
indesejáveis dos mesmos, bem como sobre a heterogênea fisiopatologia dessa
enfermidade.
Muitas vezes, com a monoterapia é possível obter o controle da pressão
arterial (mais de 50% dos casos de hipertensão nos estágios 1 e 2) com um mínimo
de efeitos colaterais, porém quando não se obtém sucesso dessa maneira, deve-se
adicionar ou substituir por agentes de classe farmacológica diferente, até que se
obtenha um regime de tratamento ideal (OPARIL, 1993).
De acordo com a Sociedade Brasileira de Hipertensão Arterial, o
tratamento farmacológico da hipertensão arterial deve ser estratificado em fases da
seguinte maneira:
Fase I – Tratamento não farmacológico (mantido em todas as fases).
Fase II – Monoterapia.
Fase III – Aumentar a dose, substituir o medicamento ou associar um segundo
medicamento.
Fase IV – Associar um segundo ou terceiro medicamento (BRASIL, 1994).
Após o início do tratamento, o paciente deve ser acompanhado pelo seu
médico a cada uma a quatro semanas, afim de ajustar a dose do agente anti-
hipertensivo e a cada três a quatro meses, uma vez atingido o controle da pressão,
para avaliação do quadro clínico bem como dos efeitos colaterais (OPARIL, 1993).
Os agentes indicados como de primeira escolha são os diuréticos e beta
bloqueadores, pois em ensaios clínicos controlados de longo prazo foram os únicos
capazes de reduzir a morbimortalidade cardiovascular. Não devem ser empregados
dessa maneira se existir alguma contra indicação específica ou se não forem bem
tolerados, ou ainda se existirem indicações especiais para outros agentes (OPARIL,
1993).
O Ministério da Saúde, por meio da Secretaria de Assistência à Saúde,
juntamente com o Núcleo de Tecnologia Educacional para a Saúde – Universidade
Federal do Rio de Janeiro, desenvolveram uma publicação intitulada Controle da
Hipertensão Arterial – Uma Proposta de Integração Ensino-Serviço para contribuir
40
na modificação de métodos de ensino e nas atitudes da prática clínica, visando à
melhoria das condições de saúde da população de hipertensos (BRASIL, 1993).
Nessa publicação, há uma proposta de protocolo para o tratamento farmacológico
da hipertensão arterial, que cita os seguintes princípios gerais a serem obedecidos:
• observar as contra indicações e os efeitos colaterais dos medicamentos e orientar
o paciente adequadamente;
• iniciar a terapêutica com a menor dose do medicamento escolhido e aumentá-la
gradativamente;
• antes de modificar a terapêutica, observar se a ausência de resposta positiva não
está associada a fatores como não adesão do paciente, aumento de peso corporal,
ingestão excessiva de sal ou de álcool, hipertensão arterial secundária, uso
concomitante de outros medicamentos com efeito hipertensivo;
• esclarecer o paciente sobre a doença e sobre os objetivos do tratamento;
• observar as condições sócio-econômicas do paciente, verificando se o
medicamento escolhido não interfere em suas atividades diárias.
Além dos princípios gerais citados, há a indicação de tratamento
escalonado compatível com o apresentado pela Sociedade Brasileira de Hipertensão
Arterial, porém pré-estabelecendo os medicamentos a serem usados nas citadas
fases, observando evidentemente, as contra-indicações e efeitos colaterais de cada
um deles:
Fase I – Diuréticos benzotiazídicos em monoterapia.
Fase II – Adição de beta bloqueadores adrenérgicos.
Fase III – Adição de vasodilatadores.
Fase IV – Adição de inibidores dos canais de cálcio ou inibidores da ECA (BRASIL,
1994).
A fase I deve ser iniciada com menor dose do medicamento escolhido e,
aumentando-a gradativamente até que se alcance o resultado desejado ou que
apareçam efeitos colaterais indesejados ou, ainda, até que se chegue à dose
máxima recomendada. As fases subseqüentes são adições de outros medicamentos
pré-determinados (BRASIL, 1994).
Apesar do programa de tratamento ter eficácia clínica comprovada por
estudos randomizados, facilitar o cálculo de custos, permitir a comparação de
resultados, facilitar a detecção de efeitos colaterais dos medicamentos de primeira
41
escolha a longo prazo por serem esses extensivamente conhecidos, permitir a
retirada do primeiro medicamento quando alcançado o controle da pressão arterial,
muitas críticas foram feitas por não considerar a individualidade de cada paciente
(BRASIL, 1994).
O ajuste das doses dos medicamentos deve ser gradual e, se for
necessária a associação de dois ou mais medicamentos, o uso de diuréticos é
sempre indicado, pois estes potencializam o efeito da maioria dos anti-hipertensivos
(GIORGI, 1999).
Após período longo de controle pressórico, deve ser tentada, de forma
criteriosa, uma redução progressiva das doses diárias utilizadas (KOLMAN JÚNIOR
et al., 1995).
Nos idosos, frente às alterações orgânicas próprias do envelhecimento,
manifestações atípicas de doenças bem como a presença de doenças
concomitantes, é comum o aparecimento de hipotensão postural e pseudo-
hipertensão devido à calcificação e ao endurecimento da artéria braquial (JARDIM;
WAJNGARTEN, 1995). Assim, a escolha do medicamento anti-hipertensivo deve ser
criteriosa, geralmente iniciada a monoterapia com 50% da dose recomendada, visto
que o maior benefício do tratamento anti-hipertensivo ocorre para esse grupo de
pacientes (GIORGI, 1999).
O tratamento da hipertensão arterial apresenta boa relação custo-
efetividade, sendo esta relação entre os custos do tratamento e os efeitos sobre a
saúde, medidos em anos de vida ganhos. Com base nesse conceito, Giorgi (1999)
relata que “o jovem tem seu custo reduzido pela produtividade adicional e que os
anos adicionados à população mais idosa podem aumentar os custos do tratamento
pelo aumento da demanda de cuidados.....”, podendo deduzir então que a relação
custo-efetividade é menor para população idosa, demonstrada com um custo/ano de
vida ganho de US$ 5200 para a população de 55 anos, contra US$ 4000 para a de
35 anos.
Dentre os meios utilizados para a avaliação da medicação anti-
hipertensiva tem-se a Monitoração Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA) de 24
horas, que é um método auscultatório e/ou oscilométrico, com acurácia variável e
boa correlação com as medidas intra-arteriais e que pode também estimular a
adesão ao tratamento, porém não existem evidências de que este método deva ser
usado rotineiramente (BRASIL, 1994; ROCHA, 1999).
42
Em estudo realizado por Labbadia; Cury Júnior (1997) ficou claro que
não basta apenas controlar cifras tensionais de um paciente hipertenso, mas o
estabelecimento de um programa de atenção a esse paciente, com a participação de
uma equipe multiprofissional, envolvendo médicos, psicólogos, enfermeiros e
nutricionistas, é essencial para a melhoria da qualidade de vida do mesmo. Embora
o farmacêutico não tenha sido incluído nessa equipe, é evidente a necessidade
desse profissional que é o mais capacitado para exercer a assistência farmacêutica
aos usuários de medicamentos.
A participação do farmacêutico na equipe multiprofissional tem sido
consolidada, e a sua proximidade da comunidade reforça a implementação de
projetos no combate à hipertensão, tendo como local de realização a própria
farmácia e a aplicação de uma nova prática: a atenção farmacêutica (RENOVATO;
TRINDADE, 2004).
Face a abrangência da fisiopatologia, diagnóstico e tratamento da
hipertensão arterial, seu controle em grandes populações constitui uma das
principais medidas preventivas em que se deve investir, evidenciando dessa forma,
a necessidade da investigação da situação atual do uso de medicamentos anti-
hipertensivos em nosso meio.
Os benefícios terapêuticos alcançados com o tratamento farmacológico
nos tipos de hipertensão em que é indicado, são comprovados por diversos estudos
que mostraram a redução das complicações assim como da morbimortalidade cardio
e cerebrovasculares, especialmente para idosos e portadores de hipertensão
sistólica isolada, para os quais os resultados são mais evidentes (BRASIL, 1994;
ESQUINAZI, 1996; OPARIL 1993).

4.2 CAPTOPRIL

A descoberta do captopril, como primeiro fármaco anti-hipertensivo,


inibidor da ECA foi realizada com base em estudos sobre os efeitos do veneno da
jararaca, da espécie Bothrops jararaca, por Sérgio Ferreira e Rocha e Silva (1965)
na Faculdade de Medicina do Estado de São Paulo, em Ribeirão Preto-SP, os quais
evidenciaram efeitos hipotensores do veneno (BARREIRO; FRAGA, 2001).
43
A partir destes resultados, Ondetti, Cushmen e Rudin, trabalhando nos
laboratórios Squibb, estudando os efeitos de peptídeos mais simples, desenhados a
partir do conhecimento do mecanismo de controle da pressão sangüínea envolvendo
o sistema renina-angiotensina, foram capazes de descobrir o captopril, um potente
inibidor de natureza peptóide (BARREIRO; FRAGA, 2001).
Pertencente à classe dos inibidores da ECA, o captopril é indicado para
o tratamento de pacientes com hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, infarto do
miocárdio e nefropatia diabética (KATZUNG, 2005; KOROLKOVAS, 2006).

4.2.1 Características físico-químicas e químicas

O planejamento molecular do captopril fundamentou-se, de maneira


geral, na construção de unidades peptídicas simples, elaboradas a partir da unidade
terminal do substrato natural da ECA, a angiotensina I, em uma estratégia de
identificação de um protótipo dirigido ao sítio-ativo. Um dos primeiros derivados
ativos foi a succinil-prolina, que apresentou um IC50 de 330 mM (BARREIRO;
FRAGA, 2001).
Este derivado peptóide foi otimizado pela introdução de um grupamento
metila em α à ligação peptídica, o qual apresentou um valor de IC 50 sobre a ECA
isolada de pulmão de coelho da ordem de 22 mM. Finalmente o captopril, um
peptóide com a função mercapto terminal, foi obtido pela introdução do grupo tiol
primário, substituindo o carboxilato da unidade succinila de forma a favorecer a
interação com o zinco presente no sítio ativo da ECA, apresentando um IC 50 = 0,02
mM (FIGURA 1). O captopril foi o protótipo de uma série de novos agentes anti-
hipertensivos, como enalapril, cilazapril, lisinopril, ramipril, perindopril, quinapril,
entre outros (BARREIRO; FRAGA, 2001).
44
Figura 1 - Estrutura química do captopril, M.M = 217,29 g/mol (F. BRAS, 2002).

O captopril corresponde à d-3-mercapto-propanol-l-prolina. Foi o primeiro


inibidor da ECA a ser introduzido na terapêutica e é considerado de primeira
geração. A presença do grupo tiólico é, em parte, responsável pela maior incidência
de tosse que nos seus análogos de segunda geração (KOROLKOVAS, 2006).
O captopril apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco
sendo facilmente solúvel em água, metanol e diclorometano, solúvel em soluções
diluídas de hidróxidos alcalinos (F. BRAS., 2002). Apresenta valores de pKa 3,7 e
9,8 (THE MERCK, 2001).
O captopril possui em sua estrutura dois centros assimétricos, sendo um
na subunidade pirrolidínica oriunda da (L)-prolina e o outro correspondente ao centro
estereogênico da cadeia sulfídrica, substituído por um grupamento metila. O
epímero deste centro estereogênico epi-captopril, apresentou modesta atividade
inibidora da ECA, enquanto o derivado desmetilado foi dez vezes mais ativo,
ilustrando o efeito nefasto à atividade que o grupamento metila provoca no epi-
captopril fruto da configuração inadequada (BARREIRO; FRAGA, 2001).
Geralmente estes inibidores apresentam anel heterocíclico de cinco
membros, às vezes fundido com outro de sete, unido a uma longa cadeia lateral. Via
de regra apresentam dois grupos ácidos, um deles latente, por encontrar-se
esterificado. In vivo, por ação das esterases, o grupo éster é hidrolisado,
principalmente no fígado, liberando o segundo grupo ácido. Os que têm um grupo
ácido esterificado são, portanto, pró-fármacos. Em geral são ativos, ou mais ativos,
apenas os compostos que têm dois grupos ácidos livres. Os nomes oficiais dos pró-
fármacos terminam em pril; os dos fármacos ativos, em prilato (KOROLKOVAS,
2006).
A intensidade da ação farmacológica e, portanto, a potência dos
inibidores da ECA dependem da força de ligação do ligante zinco e do número de
locais ligantes adicionais; isto também parece influir na cinética de eliminação
(KOROLKOVAS, 2006).
O captopril apresenta elevada susceptibilidade à degradação oxidativa.
Temperatura e umidade elevadas promovem a sua degradação, com conseqüente
formação de seu produto de degradação, o dissulfeto de captopril, em um complexo
mecanismo, envolvendo a função tiol. O captopril, veiculado em forma farmacêutica
45
sólida, apresenta considerável estabilidade, porém sob circunstâncias de umidade e
temperatura elevadas pode sofrer degradação. Dessa forma, há necessidade de
utilização de barreiras efetivas contra oxigênio e umidade, na embalagem primária,
para permitir um prazo de validade adequado em condições ambientais de elevado
calor e umidade, como é o caso do Brasil (MARCATTO et al, 2006).

4.2.2 Absorção

Administrado por via oral, o captopril é rapidamente absorvido do trato


gastrintestinal (TGI) e tem uma biodisponibilidade de cerca de 75%. As
concentrações plasmáticas máximas ocorrem em 1 hora. Como o alimento reduz a
biodisponibilidade oral do captopril em 25 a 30%, o fármaco deve ser administrado 1
hora antes das refeições (JACKSON, 2006).
A biodisponibilidade aumenta com a administração prolongada, atingindo
o efeito máximo em 60 a 90 minutos. A duração da ação é de aproximadamente 6 a
12 horas, relacionada com a dose (KOROLKOVAS, 2006).

4.2.3 Distribuição

O captopril distribui-se na maioria dos tecidos corporais, com a exceção


notável do sistema nervoso central (KATZUNG, 2005).
Atravessa a barreira placentária. É excretado no leite materno e liga-se
fracamente (25% a 30%) às proteínas plasmáticas (KOROLKOVAS, 2006).

4.2.4 Metabolismo e eliminação


46
No período de 24 horas, mais de 95% da dose absorvida é eliminada
pela urina, 40 a 50% na forma inalterada; o restante é o dímero dissulfeto de
captopril e dissulfeto de captopril-cisteína (KOROLKOVAS, 2006).
Sofre biotransformação hepática reduzida na insuficiência hepática, com
meia-vida de menos de 3 horas, aumentada na insuficiência renal (3,5 a 32 h). A
meia-vida de eliminação é de 1,7 h, sendo removível por diálise (KOROLKOVAS,
2006).

4.2.5 Posologia

O capoten® medicamento referência é disponível apenas para uso oral


sendo comercializado, pelas indústrias de medicamentos, sob a forma de
comprimido de 12,5; 25 e 50 mg e manipulado em farmácias magistrais nas mesmas
dosagens.
A dose deve ser individualizada e tomada uma hora antes das refeições.
Administrado, via oral, em adultos, para hipertensão leve a moderada,
inicialmente com 25 mg duas ou três vezes ao dia, aumentando-se, de acordo com a
resposta clínica após uma ou duas semanas, para 50 mg duas ou três vezes ao dia.
A dose deve ser reduzida na insuficiência renal. Os diuréticos reforçam a resposta
terapêutica.
Administrado, via oral, em adultos para insuficiência pós-infarto do
miocárdio, inicialmente com 6,25 mg, seguidos de 12,5 mg três vezes ao dia. A dose
pode ser aumentada até três vezes ao dia. Na insuficiência cardíaca não-
relacionada ao infarto do miocárdio, inicia-se 25 mg com três vezes ao dia, podendo-
se aumentar para 50 mg três vezes ao dia após uma ou duas semanas. Como dose
máxima, 450 mg/dia.
Para crianças menores de 12 meses, inicialmente 0,01 mg/kg,
aumentando-se de acordo com a resposta clínica. A dose recomendada é de 0,5 a 1
mg/kg/24 h em três ou quatro administrações. A dose máxima recomendada é de 4
mg/kg/24 h.
Para crianças maiores de 12 meses, iniciar com 0,15 mg a 0,20
mg/kg/dose, dobrando-se a dose a intervalos de duas horas até que a hipertensão
47
seja controlada. Para manutenção, 1,5 a 2,0 mg/dose, em duas ou três
administrações ao dia. Como dose máxima, 75 mg três vezes ao dia
(KOROLKOVAS, 2006).
4.2.6 Interação com outros fármacos

O captopril acarreta aumento reversível nas concentrações e na


toxicidade de lítio sérico (KATZUNG, 2005; KOROLKOVAS, 2006).
O uso de captopril com álcool, diuréticos ou outros fármacos produtores
de hipotensão podem acarretar efeitos hipotensores aditivos (KATZUNG, 2005;
KOROLKOVAS, 2006).
Antiácidos podem diminuir a biodisponibilidade do captopril (KATZUNG,
2005; KOROLKOVAS, 2006).
O uso concomitante de indometacina e captopril, pode reduzir os efeitos
anti-hipertensivos do captopril (KATZUNG, 2005; KOROLKOVAS, 2006).
O captopril interage com ciclosporina, diuréticos poupadores de
potássio, medicamentos contendo potássio, substâncias contendo altas
concentrações de potássio, substitutos do sal ou suplementos de potássio podendo
acarretar hiperpotassemia (KATZUNG, 2005; KOROLKOVAS, 2006).
A administração conjunta de captopril com depressores da medula
óssea pode resultar em risco aumentado de desenvolvimento de neutropenia
potencialmente fatal e/ou agranulocitose (KATZUNG, 2005; KOROLKOVAS, 2006).
Os estrogênios juntamente, por induzirem retenção de líquido, podem
aumentar a pressão arterial. Simpatomiméticos podem reduzir os efeitos anti-
hipertensivos do captopril (KATZUNG, 2005; KOROLKOVAS, 2006).

4.2.7 Contra-indicações

O uso dos inibidores da ECA está contra-indicado durante o segundo e o


terceiro trimestres de gravidez, devido ao risco de hipotensão fetal, anúria e
insuficiência renal, algumas vezes associadas a malformações ou morte do feto, e
durante a lactação (KATZUNG, 2005; KOROLKOVAS, 2006).
48
Os efeitos tóxicos de menor gravidade mais tipicamente observados
consistem em alteração do paladar, erupções cutâneas alérgicas e febre
medicamentosa, que podem ocorrer em até 10% dos pacientes. A incidência desses
efeitos adversos pode ser menor com os inibidores da ECA de ação prolongada
(KATZUNG, 2005).

4.2.8 Precauções

Deve-se levar em consideração a relação risco/benefício quando


existem os seguintes problemas médicos: angioedema, depressão da medula óssea,
diabetes melito, doença auto-imune grave, estenose da artéria renal,
hiperpotassemia, insuficiência cerebrovascular, insuficiência coronária, insuficiência
renal, sensibilidade ao fármaco, transplante renal (KATZUNG, 2005;
KOROLKOVAS, 2006).
Exige-se também cautela em pacientes com grave restrição dietética de
sódio ou que precisem de diálise (KATZUNG, 2005; KOROLKOVAS, 2006).
Recomenda-se que a terapia anterior com diuréticos seja suspensa dois
a três dias antes de iniciar o tratamento com inibidor da ECA, exceto em pacientes
com hipertensão acelerada ou maligna ou hipertensão difícil de controlar
(KATZUNG, 2005; KOROLKOVAS, 2006).

4.2.9 Reações adversas

A princípio, o captopril foi utilizado em doses que, retrospectivamente,


eram excessivas. Nessas altas doses, causavam exantemas, distúrbio paladar,
neutropenia e proteinúria maciça. Estes efeitos adversos podem ser atribuídos a
presença de um grupo sulfidrila na molécula, mais do que à própria inibição da ECA.
Outros inibidores da ECA que carecem de grupo sulfidrila não produzem esses
efeitos. Por outro lado, os efeitos adversos diretamente relacionados com a inibição
da ECA são comuns a todas as substâncias de classe. Incluem hipotensão,
49
particularmente após a primeira dose e, sobretudo em pacientes com insuficiência
cardíaca que foram tratados com diuréticos de alça, nos quais o sistema renina-
angiotensina encontra-se altamente ativado. O efeito adverso persistente mais
comum consiste em tosse seca, possivelmente em decorrência do acúmulo de
bradicinina na mucosa brônquica (RANG et al., 2004).
Outras reações que podem ocorrer são: febre, dor nas articulações, dor
no peito, angioedema das extremidades, face, lábios, mucosa, língua, glote e/ou
laringe, hiperpotassemia, pancreatite, cefaléia, diarréia, disgeusia, fadiga, náusea e
proteinúria (KOROLKOVAS, 2006).

4.2.10 Mecanismo de ação

Os inibidores da ECA, mais corretamente chamada de dipeptidil


carboxipeptidade I, constituem recente inovação no campo de agentes anti-
hipertensivos, podendo ainda ser utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca
congestiva (ICC), por terem ação vasodilatadora (KOROLKOVAS, 2006).
O efeito essencial desses agentes no sistema renina-angiotensina é
inibir a conversão da angiotensina I relativamente inativa para angiotensina II ativa.
Portanto os inibidores da ECA atenuam ou eliminam as respostas à angiotensina I,
mas não à angiotensina II. Sob este aspecto, os inibidores da ECA são fármacos
altamente seletivos. Não interagem diretamente com outros componentes do
sistema renina-angiotensina, e os principais efeitos farmacológicos e clínicos
derivam da supressão da síntese da angiotensina II (JACKSON, 2006).
A angiotensina II possui uma variedade de efeitos que contribui para a
elevação da pressão sangüínea. A angiotensina II provoca contração das arteríolas
e estimula a liberação de aldosterona pelo córtex adrenal; por sua vez, a aldosterona
estimula a reabsorção de Na+ nos rins. Como resultado da redução da síntese da
angiotensina II, o captopril apresenta dois mecanismos importantes de ação:
vasodilatação e redução da retenção de Na+ (CURTIS; PUGSLEY, 2004).
Esta inibição resulta em diminuição na angiotensina II e aldosterona
circulantes e aumento compensatório nos níveis de angiotensina I e renina. Em
50
conseqüência, não ocorre vasoconstrição e diminui a pressão arterial. Eles reduzem
também a resistência arterial periférica (KOROLKOVAS, 2006).
O captopril é indicado para tratar pacientes com: hipertensão,
insuficiência cardíaca, após infarto do miocárdio, pacientes que correm alto risco de
cardiopatia isquêmica, nefropatia diabética e insuficiência renal progressiva (RANG
et al., 2004).

4.3 DISSOLUÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS

A extensão de absorção do fármaco depende da velocidade com que o


processo de dissolução ocorre, ou seja, pode-se estabelecer uma relação direta
entre a dissolução e a eficácia clínica do produto farmacêutico, uma vez que, para
difundir-se em líquidos do TGI e atravessar as membranas biológicas, o fármaco
deve apresentar-se dissolvido (ABDOU, 1989; BANAKAR, 1992).
A absorção de fármacos a partir de formas farmacêuticas sólidas
administradas por via oral depende de sua liberação, da dissolução ou solubilização
do mesmo em condições fisiológicas e de sua permeabilidade por meio das
membranas do TGI. Devido à natureza crítica dos dois primeiros, a dissolução in
vitro pode ser relevante para prever o desempenho in vivo (FERRAZ; CONSIGLIERI;
STORPIRTIS, 1998; KHAN, 1996; ROLIM, 2001).
Atualmente o ensaio de dissolução é um requisito considerado
fundamental na indústria farmacêutica para assegurar a qualidade das formas
farmacêuticas sólidas de uso oral. É utilizado para garantir a qualidade lote-a-lote,
orientar o desenvolvimento de novas formulações e assegurar a uniformidade da
qualidade e do desempenho do medicamento mesmo após determinadas
modificações. Além disso, permite a otimização das mesmas na fase de
desenvolvimento, estudos de estabilidade, monitoramento dos processos de
fabricação, bem como o estabelecimento de correlações in vivo in vitro (BANAKAR,
1992; COHEN et al., 1990; DRESSMAN et al., 1998; SKOUG et al., 1996).
A dissolução do fármaco a partir de sua forma farmacêutica pode ser
influenciada por diversos fatores como o processo de fabricação, as variações de
51
formulação (tipo ou qualidade de excipiente), teor de umidade e propriedades físico-
químicas do próprio fármaco (SKOUG et al., 1996).
O ensaio de dissolução foi inicialmente introduzido na USP XVIII (1970),
na qual constaram especificações para sete produtos, sob a forma de comprimidos.
Na USP 30 encontram-se mais de 500 monografias confirmando a importância do
ensaio de dissolução (UNITED, 2007).

4.3.1 Fatores que influenciam a dissolução e os resultados do teste

Os métodos adotados para o estudo de dissolução in vitro, devem


constituir modelos experimentais capazes de refletir o mais próximo possível as
condições in vivo, especialmente aquelas que podem afetar a velocidade de
dissolução e, portanto, a biodisponibilidade dos fármacos no organismo. Para que os
parâmetros do teste in vitro sejam estabelecidos, é importante o conhecimento dos
fatores fisiológicos e físico-químicos, bem como a correlação de seus resultados
com os parâmetros farmacocinéticos obtidos pelos estudos in vivo. Nos casos em
que há a possibilidade de se estabelecer adequadamente essa correlação, o ensaio
de dissolução in vitro torna-se fundamental para predizer a biodisponibilidade do
produto farmacêutico (DRESSMAN et al., 1998; SERRA, 1998).
Inúmeras são as variáveis que podem modificar os resultados de um
ensaio de dissolução. Todas devem ser consideradas, mas algumas devem ser
rigorosamente monitoradas para obtenção de resultados confiáveis. Vários dos
fatores mencionados a seguir são interdependentes, o que faz com que sua análise
seja bastante complexa (MARCOLONGO, 2003).

4.3.1.1 Relacionados com o fármaco e formulação

A solubilidade é um parâmetro termodinâmico que representa a


concentração da solução de um fármaco em equilíbrio com o solvente. É o fator que
mais afeta a velocidade de dissolução (ABDOU, 1989; STORPIRTIS, 1999). Pode
52
ser determinada por meio da adição de um excesso de fármaco ao meio, seguido de
agitação, filtração e quantificação do fármaco dissolvido (MANADAS; PINA; VEIGA,
2002).
Um fármaco dissolverá mais rápido quanto maior for a sua área de
superfície, ou seja, quanto menor for o tamanho de suas partículas. Por essa razão,
muitos fármacos se encontram micronizados, de forma a facilitar a sua dissolução e,
consequentemente, sua absorção. Entretanto, existem alguns casos em que a
diminuição do tamanho das partículas não apresenta vantagens para a absorção.
Nos casos em que há degradação do fármaco nos líquidos gástricos, a redução do
tamanho das partículas é contra-indicada (LEVY, 1963). Outros fatores que também
exercem influência na área de superfície são a forma da partícula e sua densidade
(ABDOU, 1989).
O estado amorfo, cristalino e a existência de polimorfos (cristais com
arranjos espaciais diferenciados que apresentam diferentes propriedades físicas)
são alguns dos fatores a se considerar. Geralmente, substâncias amorfas são mais
solúveis que as cristalinas, assim como as substâncias anidras são mais solúveis
que as hidratadas do mesmo fármaco (GIBALDI, 1991; YATES, 1992). A formação
de sais (principalmente sódicos e potássicos) é um recurso muito utilizado para
aumentar a solubilidade de um ácido fraco. O mesmo acontece com sais ácidos de
bases fracas, mas também é possível a formação de um sal pouco solúvel
(GIBALDI, 1991). A formação de ésteres geralmente leva a uma redução na
dissolução (YATES, 1992). Outro fator a ser considerado é a presença de impurezas
(STORPIRTIS et al., 1999).
Cápsulas de gelatina, de modo geral, rompem-se rapidamente expondo
seu conteúdo aos líquidos do TGI, mas a tecnologia de fabricação e os diluentes
presentes na formulação podem fazer com que a dissolução não ocorra tão
rapidamente quanto o esperado. A dissolução de comprimidos depende,
primariamente, da desintegração dos comprimidos e dos grânulos (para aqueles
comprimidos que desintegram). Comprimidos revestidos, sejam eles de revestimento
entérico ou não, devem ter o revestimento rompido antes que possam sofrer
desintegração e posterior dissolução (GIBALDI, 1991).
Praticamente todos os excipientes envolvidos na formulação exercem
alguma influência na dissolução, seja ela negativa ou positiva. Lubrificantes
insolúveis, por exemplo, retardam o processo de dissolução, assim como a utilização
53
de aglutinante na granulação úmida (conforme aumenta a concentração utilizada,
diminui a dissolução). Já o aumento da concentração de amido que atua como
diluente e desintegrante, tende a facilitar a dissolução (ABDOU, 1989; WOOD,
1967). Os diluentes, na realidade, podem aumentar ou diminuir a taxa de absorção
conforme suas próprias características físico-químicas. A utilização de polímeros
hidrossolúveis e gelatina como ligantes têm mostrado um aumento nas taxas de
dissolução de fármacos pouco solúveis (BANAKAR, 1992; GIBALDI, 1991). Um
outro fator a ser considerado é a adsorção do fármaco a componentes da
formulação (BANAKAR, 1992).
O tipo de granulação utilizada via seca ou via úmida tem impacto
significativo na dissolução. Há relatos, por exemplo, em que foi possível aumentar a
solubilidade de compostos pouco solúveis utilizando a técnica de spray-drying para
aplicar uma solução diluída de solvente ao fármaco contendo desintegrantes
adequados (TAKEUCHI; HANDA; KAWASHIMA, 1987). De modo geral, a
granulação úmida favorece a dissolução de fármacos pouco solúveis por conferir a
eles características mais hidrofílicas (ABDOU, 1989). A força de compressão é uma
variável complexa que pode afetar a dissolução de diferentes formas. Uma das
possíveis respostas para essa questão foi apresentada por Smith (1971), que afirma
que quando as partículas tendem a se ligar durante o processo de compressão, a
dissolução pode diminuir. Por outro lado, quando as partículas não se ligam, a taxa
de dissolução pode aumentar. Em outras palavras, significa que a taxa de
dissolução depende das mudanças no tamanho de partícula ou de área de
superfície durante o processo de compressão (SMITH; BAKER; WOOD, 1971). O
comportamento da dissolução frente a comprimidos produzidos utilizando diferentes
forças de compressão varia conforme a formulação e as características de seus
componentes (KHAN; RHODES,1972).

4.3.1.2 Relacionados com o equipamento

As diversas aparelhagens oferecem condições de trabalho diferentes


dependendo do seu mecanismo. Conseqüentemente, parâmetros como velocidade
de agitação e meio de dissolução podem diferir significativamente entre
54
aparelhagens (BANAKAR, 1992). As aparelhagens 1-cesta e 2-pá são as mais
utilizadas. A aparelhagem cesta tem a vantagem de confinar a forma farmacêutica a
uma área limitada, enquanto a mantém imersa no meio. Isso é essencial para
conseguir uma melhor reprodutibilidade do método. Também é vantajoso para
cápsulas que tendem a flutuar e podem ter sua superfície em contato com o meio
reduzida (ABDOU, 1989). A principal desvantagem é a deposição de material na
tela. Quando as cápsulas são testadas pela aparelhagem da pá elas tendem a
flutuar (MARCOLONGO, 2003).
O eixo do elemento de rotação (cesta ou pá) deve coincidir em todos os
pontos com o eixo central da cuba, sendo permitido no máximo um desvio de ± 2
mm, desde que isso não afete a velocidade de agitação (PEZOA; CONCHA;
GAETE, 1990). O ideal é que as hastes rodem sem excentricidade (sem se desviar
desse eixo) perceptível (ou significativa). De modo geral, desvios superiores aos
citados causam um aumento na taxa de dissolução (BANAKAR, 1992).
O ideal é que não haja nenhum tipo de vibração no sistema, uma vez
que ela pode alterar o vazão laminar e introduzir energia dinâmica indesejável, o
que, eventualmente, pode causar mudanças significativas na cinética de dissolução
de alguns produtos (PEZOA; CONCHA; GAETE, 1990). Por isso, os dissolutores
devem ser posicionados em bancadas niveladas e livres de vibração oriunda de
outros equipamentos (VANKEL, 1999).
A taxa de dissolução é diretamente afetada pela velocidade de agitação,
uma vez que a espessura da camada de difusão é inversamente proporcional à
velocidade de agitação (BANAKAR, 1992). Velocidades de agitação baixa e alta
podem ser utilizadas para notar diferenças dependendo da formulação a ser testada
(WOOD, 1967), já que vários fatores e as características de cada formulação podem
influenciar a extensão em que a velocidade de agitação afeta a dissolução (ABDOU,
1989). Uma variação de 4-5% nas velocidades é permitida pela farmacopéia
americana (UNITED, 2007).
Devem ser observadas as especificações farmacopéicas para
posicionamento da haste dentro da cuba, obedecendo-se os limites estabelecidos, já
que o mau alinhamento pode causar distúrbios tão significativos no vazão, que a
taxa de dissolução pode variar ±25% de teste para teste (BANAKAR, 1992).
A posição de amostragem pode interferir em maior ou menor grau nos
resultados da dissolução dependendo do tamanho das partículas de desintegração
55
do produto e da diferença de densidade entre as partículas e o meio de dissolução.
As farmacopéias trazem a indicação de qual é o local mais apropriado para retirar
alíquotas do meio de dissolução (PEZOA; CONCHA; GAETE, 1990). A introdução
de coletores de amostra também pode causar modificações na hidrodinâmica do
sistema (BANAKAR, 1992).
É permitido o uso de um dispositivo para auxiliar que formas
farmacêuticas que tendem a flutuar (principalmente cápsulas) permaneçam no fundo
da cuba de dissolução. Normalmente essas peças são de aço inoxidável. Embora a
hélice seja a forma mais utilizada, existem outras que podem ser aplicadas sem que
haja nenhum prejuízo ao processo de dissolução (SOLTERO et al., 1989).

4.3.1.3 Relacionados ao meio de dissolução

O volume apropriado do meio de dissolução depende principalmente da


solubilidade do fármaco. De forma a minimizar os efeitos do gradiente de
concentração e manter as condições sink, a concentração do fármaco não deve
exceder 10-15% da sua solubilidade máxima no meio selecionado. Para a maioria
dos fármacos, com exceção daqueles pouco solúveis, cerca de 1 litro de meio é
suficiente (ABDOU, 1989).
A presença de gases dissolvidos no meio de dissolução pode gerar
vários problemas. Eles podem afetar o pH e impedir o vazão adequado do meio de
dissolução, provocar mudanças no movimento das partículas e diminuir o contato
entre o líquido e o sólido formando pequenas bolhas na superfície da forma
farmacêutica, uma vez que os gases podem formar bolhas durante mudanças de
temperatura (PEZOA; CONCHA; GAETE, 1990; VANKEL, 1999). A solubilidade de
gases no meio de dissolução também depende da temperatura. O meio pode ser
devidamente desaerado/desgasificado por aquecimento a 45 ºC seguido por filtração
a vácuo, por sonicação a 37 ºC, por ebulição seguida de esfriamento da água, ou
por borbulhamento de gás hélio no meio (PEZOA; CONCHA; GAETE, 1990;
QURESHI; MCGILVERAY, 1995).
As bolhas de ar não têm relação com a presença de gases no meio de
dissolução e podem aparecer em duas situações quando se utiliza a aparelhagem
56
da cesta, ao descer a cesta no meio pode-se formar uma bolha no fundo da mesma
ou ao redor da forma farmacêutica prejudicando a dissolução (VANKEL, 1999).
O pH no TGI varia entre 1,0 a 7,8. Dessa forma, na escolha do pH do
meio deve-se considerar, principalmente, o tipo de liberação do fármaco a partir da
forma farmacêutica (imediata ou não) e o sítio de absorção do mesmo. Nem sempre
o pH que favorece a absorção é aquele em que o fármaco melhor se dissolve
(STORPIRTIS, 1999). Permite-se uma variação de 0,05 unidades em relação ao
especificado no ensaio de dissolução de cada monografia (ABDOU, 1989).
A evaporação do meio pode ser minimizada aquecendo-se o meio a 37
ºC antes de introduzí-lo na cuba de dissolução (MARCOLONGO, 2003).
Normalmente temperaturas elevadas favorecem a dissolução e a
solubilidade do fármaco, dessa forma, recomenda-se que a temperatura do teste
seja monitorada para não permitir grandes variações, no máximo meio grau, da
temperatura considerada adequada (geralmente 37 ºC) (MARCOLONGO, 2003).
De modo geral, quanto maior for a viscosidade do meio, mais lenta será
a dissolução, uma vez que as moléculas dissolvidas têm seu trânsito dificultado pela
viscosidade, principalmente nos processos controlados por difusão (BANAKAR,
1992).
As variáveis, força iônica/pressão, estão intimamente relacionadas.
Geralmente um aumento nos valores de força iônica ou pressão osmótica favorecem
a dissolução (ABUZARUR-ALOUL et al., 1997; KHAN, 1996).
Os tensoativos orgânicos (sais biliares) normalmente são aniônicos ou
não iônicos, com valores de EHL (equilíbrio hidrofílico-lipofílico) entre 16 e 20
(ABUZARUR-ALOUL et al., 1997). Dessa forma, a opção pelo uso de tensoativos
pode levar esses fatores em consideração, quando se deseja aproximar o teste in
vitro da situação in vivo. Os tensoativos diminuem a tensão superficial entre o sólido
e o meio de dissolução favorecendo a dissolução, e podem ser utilizados mesmo
abaixo da concentração micelar crítica (ABDOU, 1989).

4.3.1.4 Relacionados com o meio ambiente


57
Durante a estocagem o produto pode passar por mudanças nas suas
características físico-químicas que podem, de alguma forma, afetar o seu
desempenho in vitro e in vivo (RODRIGUES, 1999). Por isso é importante que o
produto seja mantido nas condições indicadas pelo fabricante. Um outro aspecto
muito importante em relação à estocagem é a embalagem, que deve proteger o
produto da melhor forma possível (MURTHY; GHEBRE-SELASSIE, 1993). O grau
em que os produtos podem ser afetados pela estocagem depende dos componentes
da formulação. Um dos principais fatores que afetam a dissolução de produtos
estocados é a umidade presente antes da compactação e a sensibilidade dos
excipientes (ABDOU, 1989).

4.3.1.5 Relacionados com o método analítico

Os filtros utilizados não devem absorver o fármaco, nem liberar


partículas de material para a solução (PEZOA; CONCHA; GAETE, 1990).
O método analítico deve estar validado para o procedimento. Na grande
maioria das monografias farmacopéicas o método espectrofotométrico é
preconizado, embora tenha aumentado o desenvolvimento de métodos
cromatográficos, principalmente cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE)
(MARCOLONGO, 2003).

4.3.2 Desenvolvimento do ensaio de dissolução

A seleção criteriosa das condições do ensaio deve ser orientada no


sentido de obter o máximo poder discriminativo e resultar na capacidade de
detecção de eventuais desvios dos padrões de qualidade inicialmente propostos
(MANADAS; PINA; VEIGA, 2002).
Os maiores desafios encontrados no desenvolvimento de um método de
dissolução apropriado para um determinado produto são: seleção da aparelhagem
mais adequada à formulação em estudo e as condições de teste, tais como meio de
58
dissolução, volume de meio, velocidade de agitação, especificações, tempo para
amostragem e perfis de dissolução (MARQUES; BROWN, 2002).
O meio e a aparelhagem escolhidos devem resultar em um teste que é
discriminativo, exato, robusto, e fácil de ser transferido a outros laboratórios. Se as
condições escolhidas para o teste forem incomuns, esta escolha deve ser justificada
e resultados analíticos que suportem a decisão feita devem ser fornecidos. O ensaio
de dissolução mais adequado é aquele que reflete mudanças feitas na formulação,
no processo de fabricação, ou nas características físico-químicas do fármaco
(tamanho de partícula, área superficial, polimorfos ou estados de hidratação),
quando essas mudanças influenciam significativamente a solubilidade ou atividade
in vivo do produto. A não ser que exista correlação in vivo – in vitro para o produto,
mudanças ou diferenças no comportamento de dissolução podem ou não ter reflexo
no desempenho do produto in vivo (MARQUES; BROWN, 2002).
Em relação à estabilidade da forma farmacêutica, o ensaio de dissolução
deve refletir os efeitos de temperatura, tempo, umidade, degradação e luz no
produto (MARQUES; BROWN, 2002).
A estabilidade da substância em solução deve ser considerada desde os
primeiros passos do desenvolvimento, uma vez que essa propriedade limita a faixa
de pH na qual o teste pode ser otimizado. Esta determinação deve ser realizada a
37 ºC durante 2 horas para formulações de liberação rápida e o dobro do intervalo
entre dosagens para formulações de liberação modificada. A estabilidade da solução
conservada a 25 ºC deve ser medida após 24 horas, visando determinar se as
amostras podem ser deixadas armazenadas durante a noite antes da análise. O
critério de aceitação freqüentemente utilizado nessa análise corresponde a um
máximo de 2% de degradação no decorrer do experimento. Entretanto, como esse
limite foi estabelecido arbitrariamente pode não ser apropriado para todos os casos
(SKOUG et al., 1997).
Em seguida deve ser escolhido o método analítico para fazer a
quantificação do fármaco em solução. O método deve ser suficientemente sensível
para determinar com exatidão a quantidade da substância na amostra. Devido à
facilidade de automação e rapidez no tempo de análise os métodos
espectrofotométricos (UV-VIS) são os mais utilizados nos testes de rotina (SKOUG
et al., 1997).
59
O método que utiliza cesta é rotineiramente utilizado para cápsulas, com
agitação de 50 a 100 rpm. O método que utiliza pás é freqüentemente utilizado para
comprimidos e cápsulas, com agitação de 50 ou 75 rpm. Outras velocidades de
agitação e outras aparelhagens podem ser utilizados com justificativa, sempre
comparando-se os resultados obtidos com o aparelho normalmente utilizado para o
caso em particular (MARQUES; BROWN, 2002).
Quando da utilização de cestas e pás, a velocidade de agitação deve ser
mantida dentro da faixa de 25 a 150 rpm. Velocidades fora dessa faixa não são
geralmente aceitas por causa de problemas hidrodinâmicos em velocidades abaixo
de 25 rpm e por causa de turbulência com velocidades acima de 150 rpm. Para
formas farmacêuticas sólidas que formam cone embaixo da pá a 50 rpm, esse cone
pode ser reduzido aumentando a velocidade da pá para 75 rpm. Velocidade de 100
rpm também pode ser utilizada desde que com justificativa. Perfis de dissolução que
mostram que o fármaco dissolve de maneira inapropriada (muito rápido ou muito
lento) podem ser utilizados como justificativa para aumentar ou diminuir a velocidade
da aparelhagem (MARQUES; BROWN, 2002).
A seleção do meio de dissolução é feita considerando-se, em parte, a
solubilidade e a faixa de dosagem do fármaco de maneira a assegurar que as
condições sink sejam atendidas. As condições sink devem ser mantidas para evitar
que a velocidade de dissolução seja influenciada, artificialmente, pela aproximação
da saturação durante a realização do teste. Meios que não atendam a essa
exigência podem ser utilizados desde que sejam mais discriminativos e com
justificativa apropriada (MARQUES; BROWN, 2002).
Os meios de dissolução típicos são: ácido clorídrico (entre 0,1 e 0,001
M), tampão acetato (pH entre 4,1 e 5,5; 0,5 M), tampão fosfato (pH entre 5,8 e 8,0;
0,05 M), água purificada, soluções de polisorbatos 20, 40, 60 e 80, soluções de lauril
sulfato de sódio, soluções de óxido de laurilmetilamina, soluções de cetrimida,
soluções de sais biliares, combinações de tensoativos e ácidos ou tampões, fluido
gástrico simulado sem enzimas, fluido intestinal simulado sem enzimas (MARQUES;
BROWN, 2002).
Água purificada pode ser utilizada como meio de dissolução, mas não é
o meio ideal por várias razões: a qualidade da água pode variar dependendo da
fonte e o pH pode variar em função do dia e também durante o teste. Água não
possui capacidade tamponante e o pH do meio pode variar à medida que o fármaco
60
dissolve. Além disso, como água não é um meio representativo do TGI, ela não é
considerada um meio fisiologicamente relevante. A utilização de água como meio de
dissolução se justifica principalmente porque ela não exerce nenhuma ação
corrosiva no equipamento e apresenta freqüentemente resultados comparáveis
àqueles obtidos quando se utiliza um meio ácido (ABDOU, 1989; MARQUES;
BROWN, 2002).
Para pás e cesta, o volume de meio de dissolução é de 500 mL até 1000
mL, com 900 mL sendo o volume mais utilizado. O volume pode ser aumentado para
2 ou 4 litros, dependendo da concentração e das condições sink do princípio ativo,
mas justificativa apropriada deve ser apresentada (MARQUES; BROWN, 2002).
As especificações para quantidade de fármaco dissolvido envolvem uma
quantidade mínima dissolvida em determinado intervalo de tempo. O objetivo de
estabelecer especificações de dissolução é garantir a consistência dos resultados
entre lotes e para indicar problemas potenciais de biodisponibilidade. O
conhecimento relacionado à solubilidade, permeabilidade, dissolução e
farmacocinética deve ser considerado para a definição de especificações de
dissolução. Para medicamentos novos, as especificações de dissoluções devem ser
baseadas nos dados obtidos a partir do lote utilizado para a realização do ensaio de
biodisponibilidade chamado de biolote (BRASIL, 2003c). As especificações incluem
a definição de tempos limite de dissolução e fração dissolvida, do número de
unidades a incluir em cada ensaio e do respectivo critério de aceitação (MANADAS;
PINA; VEIGA, 2002).
Muitas monografias estabelecem que não menos de 75% do fármaco
devem estar dissolvidos em 45 minutos (variação típica de 30 a 60 minutos). Essa
especificação está baseada na premissa que não existem problemas significativos
de bioequivalência entre vários lotes de um mesmo produto quando 75% do fármaco
estão dissolvidos em água a 37 ºC em 45 minutos, utilizando tanto a aparelhagem
cesta a 100 rpm ou pás a 50 rpm (MURTHY; GHEBRE-SELASSIE, 1993). Além das
especificações de cada monografia, as farmacopéias trazem também especificações
em diferentes níveis pelos quais as amostras podem passar e os respectivos
critérios de aceitação para cada nível.
61

4.3.3 Validação

A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o


método atenda às exigências das aplicações analíticas, assegurando a
confiabilidade dos resultados (BRASIL, 2003b).
Para a garantia da qualidade analítica dos resultados, todos os
equipamentos utilizados na validação devem estar devidamente calibrados e os
analistas devem ser qualificados e adequadamente treinados.
Nenhum dos objetivos dos ensaios de dissolução será devidamente
alcançado se o teste não for confiável e apresentar, no mínimo, precisão, exatidão e
repetitividade dos resultados. O conhecimento dos fatores que afetam a dissolução e
seu controle favorece a obtenção de resultados reprodutíveis (MARCOLONGO,
2003).
Os elementos exigidos para a validação deste tipo de teste são precisão
e exatidão, especificidade, limite de detecção, limite de quantificação, faixa de
linearidade também podem ser exigidos, dependendo das características do teste
(ICH, 1996; BRASIL, 2003b).
A especificidade e seletividade, interferência do placebo pode ser
determinada utilizando amostras da mistura de excipientes equivalente a menor e
maior dose presente na forma farmacêutica. As amostras são analisadas utilizando a
aparelhagem e o meio especificado no método por no mínimo 1 hora a 150 rpm. A
porcentagem de interferência é calculada por meio da comparação com solução
padrão correspondente a 100% da dose que está sendo avaliada (MARQUES;
BROWN, 2002).
A faixa de linearidade é, geralmente, estabelecida utilizando-se cinco
soluções padrão do fármaco, com concentração variando de ±20% da concentração
mais baixa até ±20% da concentração mais alta que pode ocorrer durante a
liberação da dose da forma farmacêutica. Linearidade é calculada por meio de
programas de regressão pelo método dos quadrados mínimos (MARQUES;
BROWN, 2002).
62
Na exatidão, em geral utiliza-se o fármaco na forma pura a ±20% da
concentração mais baixa até ±20% da concentração mais alta que é esperada
durante a liberação a partir da forma farmacêutica em estudo. A recuperação deve
estar entre 95% e 105% das quantidades pesadas (MARQUES; BROWN, 2002).
Durante a validação de métodos de dissolução, reprodutibilidade e
precisão intermediária devem ser avaliadas. A precisão deve ser determinada na
faixa de dosagem do produto. Se possível, a precisão intermediária deve ser
realizada utilizando-se um lote bem caracterizado do produto com faixa estreita de
uniformidade de dose. A estabilidade das soluções do padrão e da amostra deve ser
verificada durante um período de tempo especificado, comparando com uma
solução padrão recém preparada a cada intervalo de tempo (ICH, 1996).
A faixa aceitável para estabilidade da solução é entre 98% e 102%. A
validação da amostragem manual versus amostragem automática é feita pela
retirada da amostra do copo simultaneamente por método manual e automático a
cada intervalo de tempo (MARQUES; BROWN, 2002).
A influência do filtro é avaliada comparando-se resultados obtidos com
solução padrão filtrada, centrifugada e não tratada. Para que o filtro possa ser
utilizado, os resultados obtidos com a solução padrão filtrada devem estar próximos
(entre 98% e 102%) da concentração inicial da solução padrão não tratada e da
solução da amostra centrifugada (MARQUES; BROWN, 2002).

4.3.4 Eficiência de dissolução

A eficiência de dissolução pode ser definida como a área sob a curva de


dissolução até um tempo t, expressa como porcentagem da área do retângulo que
corresponderia a 100% de dissolução no mesmo tempo. Normalmente é feita uma
comparação entre o tempo necessário para que determinadas proporções do
fármaco estejam liberadas na solução (KHAN, 1975).
A eficiência de dissolução pode apresentar uma gama de valores
dependendo dos intervalos de tempo escolhidos. De qualquer forma, para realizar
comparações, é necessário estabelecer previamente o intervalo e aplicá-lo a todas
as formulações testadas. É necessário garantir que todo o conteúdo de fármaco da
63
formulação esteja disponível para solubilização e não haja qualquer tipo de interação
ou adsorção do fármaco por excipientes (KHAN, 1975).
O conceito de eficiência de dissolução apresenta algumas vantagens. A
primeira é que a plotagem dos dados em um único gráfico permite que se faça uma
comparação rápida entre um grande número de formulações. A segunda é que
esses dados podem estar, teoricamente, relacionados com dados in vivo. Isso caso
se assuma que o grau de absorção de um fármaco in vivo é proporcional ao da
solução em contato com uma região adequada do TGI (OFOEFULE;
UDEOGARANYA; OKONTA, 2001). Parece razoável que, uma vez que a
disponibilidade in vivo é estimada por integração da área sob a curva de
concentrações plasmáticas, os resultados da dissolução in vitro sejam expressos da
mesma forma (KHAN, 1975). Entretanto, já foi possível demonstrar que a
associação entre os dados de eficiência de dissolução e disponibilidade biológica
não é tão simples como se imaginava (VAUGHAN; TUCKER, 1976).

4.3.5 Sistema de classificação biofarmacêutica

O sistema de classificação biofarmacêutica (SCB), proposto por Gordon


Amidon e colaboradores (AMIDON; LERNNERNÃS; SHAH, 1995), assume que
tanto a solubilidade quanto a permeabilidade são parâmetros chaves que controlam
a absorção dos fármacos. Os fármacos são então subdivididos em quatro
categorias:
classe I: fármacos de alta solubilidade (AS) e alta permeabilidade (AP)
classe II: fármacos de baixa solubilidade (BS) e alta permeabilidade (AP)
classe III: fármacos de alta solubilidade (AS) e baixa permeabilidade (BP)
classe IV: fármacos de baixa solubilidade (BS) e baixa permeabilidade (BP)
Essa classificação pode ser usada para determinar especificações de
dissolução in vitro. A solubilidade de um fármaco é determinada pela dissolução da
dosagem mais alta de um medicamento em 250 mL de uma solução tampão de pH
entre 1,0 a 8,0. Um fármaco é considerado altamente solúvel quando o resultado,
em volume, da relação dose/solubilidade é menor ou igual a 250 mL (BRASIL,
2003c).
64
O SCB sugere que, para fármacos de AS e AP (classe I) e para alguns
fármacos de AS e BP (classe III), a obtenção de 85% de dissolução em HCl 0,1 M,
em até 15 minutos ou menos, pode garantir que a biodisponibilidade do fármaco não
é limitada pela dissolução. Nestes casos, o passo limitante da velocidade de
absorção do fármaco é o esvaziamento gástrico. Para fármacos de BS e AP (classe
II), a dissolução pode ser o passo limitante da velocidade de absorção e uma
correlação in vitro/in vivo (CIVIV) pode ser esperada. Perfis de dissolução obtidos
em meios de dissolução diferentes são recomendados para medicamentos que
contém fármacos desta categoria. Para fármacos de AS e BP (classe III), a
permeabilidade é o passo limitante da velocidade de absorção, podendo-se esperar,
no máximo, uma CIVIV limitada, dependentes das velocidades relativas de
dissolução e do trânsito intestinal. Os fármacos que se enquadram na classe IV (BS
e BP), geralmente apresentam problemas significativos na liberação a partir de
formas farmacêuticas sólidas orais de liberação imediata. (BRASIL, 2003c).
Pesquisas estabelecendo CIVIV entre dados de dissolução in vitro e
biodisponibilidade in vivo, objetivando minimizar estudo in vivo têm apresentado
importância fundamental, não apenas no âmbito científico como também na indústria
de medicamentos (UPPOR, 2001).
O teste de dissolução in vitro é um método importante e muito utilizado
para determinar a qualidade do produto farmacêutico e às vezes avaliar a
performance clínica do medicamento. A utilização da dissolução in vitro como
substituto da biodisponibilidade in vivo é considerada muita atrativa e tem sido
demonstrada para vários produtos. A CIVIV pode ser aplicada como um substituto
para estabelecer bioequivalência, minimizando o número de estudos de
bioequivalência, ou seja, um teste simples como a dissolução in vitro, pode substituir
um estudo em seres humanos (SKOUG et al., 1996; UPPOR, 2001).
A RE nº 897/2003 BRASIL (2003d) descreve casos em que a
bioequivalência pode ser substituída pela equivalência farmacêutica. Por exemplo,
no caso de medicamentos genéricos de liberação imediata, comprimidos e cápsulas
de liberação modificada (retardada ou prolongada) com várias dosagens, mesma
forma farmacêutica e formulações proporcionais, fabricados pelo mesmo produtor,
no mesmo local de fabricação, o estudo de bioequivalência deverá ser realizado com
a maior dosagem ficando isentas desse estudo as de menor dosagem, casos os
perfis de dissolução dos fármacos, entre todas as dosagens, sejam comparáveis
65
conforme o guia para ensaios de dissolução para formas farmacêuticas sólidas orais
de liberação imediata (BRASIL, 2003c).
A comparação de perfis de dissolução é útil nos casos em que se deseja
conhecer o comportamento de dois produtos antes de submetê-los a ensaios de
biodisponibilidade relativa/bioequivalência, para isentar as menores dosagens
desses estudos e nos casos de alterações pós-registro. Nesta comparação avalia-se
a curva como um todo empregando método modelo independente. Um método
modelo independente simples é aquele que emprega um fator de diferença (f1) e um
fator de semelhança (f2). Com o fator f1, calcula-se a porcentagem de diferença
entre os dois perfis avaliados a cada tempo de coleta e corresponde a uma medida
do erro relativo entre os perfis. O fator f2 corresponde a uma medida de semelhança
entre as porcentagens dissolvidas de ambos os perfis. Dois perfis de dissolução são
considerados semelhantes quando o valor de f1 estiver entre 0 a 15 e f2 entre 50 a
100 (BRASIL, 2004).
66

5 MATERIAL E MÉTODOS

5.1 MATERIAL

5.1.1 Equipamentos

•Aparelho de ponto de fusão GEHAKA modelo PF1500


•Aparelho de ultra-som UNIQUE modelo USC 2800A
•Balança eletrônica KERN modelo 410 precisão (0,0001 g0
•Balança eletrônica MARTE modelo AL 500 precisão (0,001 g)
•Bomba de vácuo NOVA TÉCNICA modelo NT 613
•Cromatógrafo SHIMADZU modelo série 10 VP, com detector UV/Vis, com sistema
de integração CLASS-VP 5.05, bomba LC-ADVP, desgaseificador DGU-14 A, injetor
manual 7725i com loop de 20 µL, detector SPD-10AVP, válvula FCV-10ALVP, forno
de coluna CTO-10AVP e controlador SCL-10AVP ver. 5.33.
•Desintegrador ÉTICA modelo 301
•Dissolutor NOVA ÉTICA modelo 299/6
•Durômetro NOVA ÉTICA modelo 298
•Espectrofotômetro UV/Vis SHIMADZU modelo UV-1601PC
•Estufa ICAMO modelo 5
•Forno de secagem LINN ELEKTRO THERM
•Friabilômetro ÉTICA modelo 300.1
•Micropipetas BOECO, JENCONS SEALPETTE e BRAND
•Polarímetro WXG-4
•Potenciômetro MARCONI modelo PA 200
• Sistema de purificação de água TKA modelo LAB-UPW
67

5.1.2 Reagentes e materiais

Foram utilizados reagentes de grau p.a. e reagentes de grau


cromatográfico.
• Ácido acético (Proquímios)
• Ácido clorídrico (Vetec)
• Ácido fosfórico (Vetec)
• Ácido nítrico (Vetec)
• Ácido sulfúrico (Quimex)
• Cloreto de mercúrio (Synth)
• Diclorometano (Isofar)
• Difenilcarbazona (Biotec)
• Etanol (Dinâmica)
• Hidróxido de sódio (Nuclear)
• Iodo (Isofar)
• Metanol (Vetec)
• Nitrato de chumbo (Vetec)
• Tioacetamida (Vetec)
• Tolueno (Isofar)
• Coluna C-18, 10 cm de comprimento, 4,6 mm de diâmetro interno e 5 µm de
tamanho de partícula (Supelco)
• Pré-coluna LC-18 com 2 cm de comprimento, 4,6 mm de diâmetro interno e 5 µm
de tamanho de partícula (Supelco)
• Dispositivos de politetrafluoroetileno (PTFE) de 13 mm de diâmetro e 0,45 µm de
porosidade (Millipore)
• Membrana de celulose regenerada de 47 mm de diâmetro e porosidade de 0,45
µm (Sartorius)
• Papel de filtro quantitativo faixa azul JP42 (Vetec)
68

5.1.3 Substâncias químicas de referência

• Captopril padrão primário (Farmacopéia Brasileira) com teor declarado de


99,61%, lote 1001;
• Dissulfeto de captopril (FAFAR-UFMG) com teor declarado de 94% lote 052211;
• Captopril padrão secundário (Pharma Nostra) com teor de 99,13% lote
5103-04-201C validade 06/07.

5.1.4 Amostras

Medicamento referência Capoten® 25 mg comprimidos (BRISTOL-


MYERS SQUIBB) Lote: 6J0078, Validade: 08/2008.
Para o desenvolvimento do trabalho foram utilizados medicamentos de 3
farmácias magistrais, todos na forma farmacêutica cápsula contendo 25 mg de
captopril.
• Farmácia magistral A
Lote: 06II13, Validade: 01/2007
Excipientes: aerosil 1%, talco 99%
• Farmácia magistral B
Lote: 20061708, Validade: 02/2007
Excipientes: aerosil 1%, lactose 99%
• Farmácia magistral C
Lote: 024495, Validade: 03/2007
Excipientes: estearato de magnésio 0,5%, aerosil 1%, lauril sulfato de sódio 1,5%,
talco 30,0%, amido 67,0%
69

5.1.5 Programas estatísticos

Para tratamento estatístico dos dados foram utilizados os programas


Origin Graphics versão 3.0 e Sisvar versão 4.0.

5.2 MÉTODOS

5.2.1 Cromatografia líquida de alta eficiência

De acordo com a Farmacopéia Brasileira a técnica CLAE foi utilizada


para o ensaio de pureza e doseamento do padrão secundário e para identificação,
ensaio de pureza, doseamento, uniformidade e dissolução das cápsulas de captopril
e do medicamento referência.
Condições cromatográficas:
• Coluna: C-18 (10 cm x 4,6 mm, 5 µm)
• Fase móvel: mistura de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55)
• Vazão: 1 mL/min.
• Volume de injeção: 20 µL
• Comprimento de onda de detecção: 220 nm (identificação, ensaio de pureza,
doseamento e uniformidade) e 212 nm (dissolução e validação)
• Temperatura do forno: 25 ºC
• Cromatógrafo a líquido com detector UV/VIS
70

5.2.1.1 Preparo da fase móvel

Transferiram-se para béquer de 1000 mL, com auxílio de proveta, 450


mL da solução de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e 550 mL de metanol grau
cromatográfico e homogeneizou-se por agitação magnética.

5.2.1.2 Procedimento

A fase móvel foi filtrada em sistema de filtração contendo membrana


de celulose regenerada de 47 mm de diâmetro e porosidade de 0,45 µm, sendo,
posteriormente, desaerada em banho de ultra-som. O sistema cromatográfico foi
estabilizado por cerca de 60 minutos. As soluções foram filtradas utilizando-se
dispositivos de politetrafluoroetileno (PTFE) de 13 mm de diâmetro e 0,45 µm de
porosidade e injetadas utilizando-se injetor manual.

5.2.2 Espectrofotometria de absorção no ultravioleta

De acordo com a F. Bras. IV e a USP 30 a espectrofotometria na região


do ultravioleta é utilizada para determinação da porcentagem de cedência no ensaio
de dissolução para captopril na forma farmacêutica comprimidos (F. BRAS, 2002;
UNITED, 2007).
Foram traçados os espectros de absorção do padrão primário de
captopril, na faixa de 200 a 400 nm, utilizando cubetas de quartzo de 1 cm, para
verificação do comprimento de onda de máxima absorção do fármaco. Foram
utilizados ácido clorídrico 0,1 M, 0,01 M e fase móvel descrita em 5.2.1.1 como
solventes.
71

5.2.3 Aferição do padrão secundário por cromatografia líquida de alta


eficiência

O padrão secundário de captopril foi aferido com o captopril padrão


primário por meio de doseamento comparativo utilizando a cromatografia líquida de
alta eficiência segundo parâmetros descritos na monografia do captopril comprimido
constante na F. Bras. IV.

5.2.3.1 Procedimento

Pesaram-se, analiticamente, 25 mg de captopril padrão secundário e


transferiram-se para balão volumétrico de 25 mL com auxílio de 15 mL de fase
móvel, descrita em 5.2.1.1. Levou-se ao banho de ultra-som por 15 minutos e
completou-se o volume com fase móvel. Pesaram-se, analiticamente, 10 mg de
captopril padrão primário e transferiram-se para balão volumétrico de 10 mL com
auxílio de 5 mL de fase móvel, descrita em 5.2.1.1. Levou-se ao banho de ultra-som
por 15 minutos e completou-se o volume com fase móvel. As condições foram
aquelas descritas em 5.2.1. Antes de proceder as injeções, as soluções foram
filtradas utilizando-se dispositivos de PTFE.

5.2.4 Testes de controle de qualidade para captopril padrão secundário

Os testes de controle de qualidade foram realizados para captopril


padrão secundário segundo parâmetros descritos para matéria-prima exceto para o
doseamento que foi adaptado do captopril comprimido constantes na F. Bras. IV.
72

5.2.4.1 Caracteres físicos

Realizou-se análise do padrão secundário quanto ao aspecto e cor.

5.2.4.2 Solubilidade

A solubilidade do padrão secundário foi verificada pesando-se 10 mg de


captopril e transferindo-se para tubos de ensaio. O ensaio foi realizado
considerando-se a temperatura de 25 ºC ± 2 ºC . Utilizou-se a classificação da F.
Bras. IV descrita abaixo (TABELA 1):

Tabela 1 – Classificação dos termos descritivos de solubilidade, segundo a F. Bras. IV

Termo descritivo Solvente


Muito solúvel Menos de 1 parte
Facilmente solúvel De 1 a 10 partes
Solúvel De 10 a 30 partes
Ligeiramente solúvel De 30 a 100 partes
Pouco solúvel De 100 a 1000 partes
Muito pouco solúvel De 1000 a 10000 partes
Praticamente insolúvel Mais de 10000 partes

A solubilidade foi avaliada em água, metanol, diclorometano e soluções


diluídas de hidróxidos alcalinos. De acordo com a monografia, o captopril é
facilmente solúvel em água, metanol e diclorometano e solúvel em soluções diluídas
de hidróxidos alcalinos.

5.2.4.3 Faixa de fusão


73

Foi determinado o ponto de fusão do captopril padrão secundário em


aparelho adequado. A amostra foi colocada em tubos capilares de vidro e a
temperatura foi determinada com termômetro digital, sendo realizadas três
determinações. A faixa de fusão deve estar compreendida entre 105 ºC e 108 ºC. O
procedimento foi realizado em triplicata.

5.2.4.4 Poder rotatório específico

Pesaram-se, analiticamente, 2 g de captopril padrão secundário que


foram transferidos para balão volumétrico de 100 mL, dissolveu-se em água isenta
de dióxido de carbono e completou-se o volume com o mesmo solvente. Transferiu-
se a solução para tubo de 2 dm de comprimento. Foi feito o ajuste do zero no
aparelho com água isenta de dióxido de carbono e em seguida realizou-se a leitura

da amostra. De acordo com a F. Bras. IV, o poder rotatório específico [α] 20


D do
captopril deve estar compreendido entre –156º e –161º em relação à substância
dessecada. O procedimento foi realizado em cinco réplicas.
O valor do poder rotatório específico a 20 ºC foi calculado por meio da equação a
seguir:

[ α ] 20 = 100α
D lc
em que:
l = comprimento, em dm, do tubo do polarímetro,
c = concentração da substância expressa em porcentagem p/V,
α = poder rotatório, em graus (°).

5.2.4.5 Identificação
74

Dissolveram-se 20 mg de captopril padrão secundário em 2 mL de água.


Acrescentaram-se 0,5 mL de iodo 0,05 M. A coloração devida ao iodo desaparece
imediatamente.

5.2.4.6 Limpidez da solução

O teste de limpidez da solução constitui um ensaio de pureza. Pesaram-


se, analiticamente, 2 g de captopril padrão secundário e transferiram-se para balão
volumétrico de 100 mL, dissolveu-se em água isenta de dióxido de carbono e
completou-se o volume com o mesmo solvente. A solução deve ser límpida e
incolor.

5.2.4.7 pH

Foi determinado o valor de pH em potenciômetro adequado. O pH foi


determinado na solução obtida em limpidez da solução e deve estar entre 2,0 e 2,6.
O procedimento foi realizado em duplicata.

5.2.4.8 Substâncias relacionadas

Solução (1). Pesaram-se, analiticamente, 50 mg do captopril padrão


secundário e transferiram-se para balão volumétrico de 100 mL com auxílio de 50
mL de fase móvel, descrita em 5.2.1.1. Levou-se ao banho de ultra-som por 15
minutos e completou-se o volume com o mesmo solvente.
Solução (2). Transferiu-se 1 mL da solução (1) para balão volumétrico de
50 mL e completou-se o volume com fase móvel, descrita em 5.2.1.2.
75
Solução (3). Pesaram-se, analiticamente, 10 mg de captopril padrão
secundário e transferiram-se para balão volumétrico de 100 mL, com auxílio de 50
mL de fase móvel, descrita em 5.2.1.1, adicionaram-se 0,25 mL de iodo 0,05 M.
Levou-se ao banho de ultra-som por 15 minutos e completou-se o volume com o
mesmo solvente. Transferiram-se 5 mL para balão volumétrico de 50 mL,
completando-se o volume com fase móvel.
Foi feita uma injeção de cada solução. As condições foram aquelas
descritas em 5.2.1.
Nenhum pico secundário obtido com a solução 1 deve apresentar área
superior à metade da área do pico principal obtido no cromatograma da solução 2. A
soma das áreas dos picos secundários obtidos no cromatograma da solução 1 não
deve ser superior à área do pico principal obtido no cromatograma da solução 2. E
os três picos obtidos com a solução 3 correspondem, respectivamente, ao iodo (em
excesso), ao captopril e ao dissulfeto de captopril formado.

5.2.4.9 Metais pesados

Pesou-se 1,0 g da amostra (padrão secundário) e transferiu-se para tubo


de Nessler de 50 mL. Adicionaram-se aproximadamente 20 mL de água, 3 mL de
tioacetamida solução reagente, 2 mL de hidróxido de sódio solução reagente e
completou-se o volume para 50 mL com água. Em outro tubo, foram adicionados 2
mL de solução padrão comparativa de metais pesados (100 ppm), 3 mL de
tioacetamida solução reagente, 2 mL de hidróxido de sódio solução reagente e o
volume foi completado com água. No terceiro tubo foram adicionados os reagentes
anteriormente descritos exceto solução padrão comparativa de metais pesados (100
ppm). Os tubos foram deixados em repouso durante cinco minutos e comparados
contra fundo branco. A cor do tubo contendo a amostra não deve ser mais intensa
que aquela do tubo contendo a solução padrão de metais pesados. O limite é de
0,002% (20 ppm).

5.2.4.10 Perda por dessecação


76
Pesou-se, analiticamente, aproximadamente 1 g de captopril padrão
secundário e transferiu-se para pesa filtro previamente dessecado durante 30
minutos nas condições a serem empregadas na determinação. Pesou-se o pesa
filtro, contendo a amostra. Colocou-se o pesa filtro no interior do dessecador (sob
vácuo). Secou-se a amostra, na estufa, a 60 ºC por 3 horas. Esfriou-se à
temperatura ambiente. Pesou-se o pesa filtro, contendo a amostra. A porcentagem
máxima de perda de dessecação é de 1%. O procedimento foi realizado em
duplicata.

5.2.4.11 Cinzas sulfatadas

Pesou-se, analiticamente, aproximadamente 1 g do padrão secundário e


transferiu-se para cadinho previamente calcinado e tarado, onde adicionaram-se 2
mL de ácido sulfúrico. Aqueceu-se brandamente sobre chapa quente até
carbonização e incinerou-se a 800 ºC até desaparecimento do carvão. Resfriou-se e
adicionou-se 1 mL de ácido sulfúrico para umedecer o resíduo. Aqueceu-se sobre
chapa quente e incinerou-se novamente. Resfriou-se e pesou-se novamente. A
porcentagem de cinzas sulfatadas é de no máximo 0,2%. O procedimento foi
realizado em duplicata.

5.2.4.12 Doseamento

O doseamento foi realizado por cromatografia líquida de alta eficiência.


As soluções padrão e amostra foram preparadas como descrito em
5.2.3.1.
Foram feitas cinco injeções de captopril padrão primário e cinco injeções
do padrão secundário. O teor de captopril no padrão secundário foi calculado
utilizando os valores de área obtidos. As condições foram aquelas descritas em
5.2.1. A faixa especificada é de 90,0% a 110,0% (F. BRAS., 2002).
5.2.5 Testes de controle de qualidade para a forma farmacêutica cápsula
77

Os testes de controle de qualidade foram aplicados paras as cápsulas


das farmácias A, B e C, com adaptação dos procedimentos e especificações da
monografia do captopril comprimido (F. Bras. IV).

5.2.5.1 Aspecto

As cápsulas foram examinadas a olho nu para a descrição de suas


características relacionadas à superfície e à cor.

5.2.5.2 Determinação de peso

Pesaram-se individualmente 20 cápsulas, removeu-se o conteúdo de


cada uma e pesaram-se novamente. Determinou-se o peso do conteúdo de cada
cápsula pela diferença de peso entre a cápsula cheia e a vazia. Com os valores
obtidos, determinou-se o peso médio do conteúdo e os desvios individuais em
relação ao peso médio. Podem ser toleradas não mais que duas unidades fora dos
limites especificados na Tabela 2, em relação ao peso médio do conteúdo, porém,
nenhuma poderá estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas (F.
Bras., 1988).

Tabela 2 - Variação de peso em cápsulas duras, segundo F. Bras. IV

Forma Farmacêutica Peso médio encontrado Limite de variação


Cápsulas duras até 300 mg ± 10,0%
acima de 300 mg ± 7,5%

5.2.5.3 Desintegração
78
Foram utilizadas 6 cápsulas, nas seguintes condições:
• meio: água
• temperatura: 37 ºC ± 1 ºC
• tempo: 45 minutos
Este ensaio avalia o tempo de desintegração relacionado ao processo
de desagregação da forma farmacêutica.

5.2.5.4 Identificação por cromatografia em camada delgada

Para o preparo da solução padrão pesaram-se, analiticamente, 100 mg


de captopril padrão secundário e transferiram-se para balão volumétrico de 25 mL
com auxílio de 15 mL de metanol. Levou-se ao banho de ultra-som por 15 minutos e
completou-se o volume com o mesmo solvente.
Para o preparo das soluções amostras das farmácias A, B e C pesaram-
se, analiticamente, o equivalente a 100 mg de captopril para balão volumétrico de 25
mL com auxílio de 15 mL de metanol. Levou-se ao banho de ultra-som por 15
minutos e completou-se o volume com o mesmo solvente. Homogeneizou-se e
filtrou-se.
A cromatografia em camada delgada foi realizada conforme descrito
para comprimido (F. Bras. IV). Utilizou-se sílica-gel G, como suporte e mistura de
tolueno, ácido acético glacial e metanol (75:25:1) como fase móvel.
Desenvolveu-se o cromatograma. Removeu-se a placa, deixou-se secar
ao ar. Nebulizou-se com difenilcarbazona mercúrica SR.
A mancha principal obtida com a solução do padrão deve corresponder
em posição, cor e intensidade àquelas obtidas com as soluções das amostras.

5.2.5.5 Identificação por cromatografia líquida de alta eficiência


79

Para o preparo da solução padrão pesaram-se, analiticamente, 25 mg de


captopril padrão secundário e transferiram-se para balão volumétrico de 25 mL com
auxílio de 15 mL de fase móvel, descrita em 5.2.1.1. Adicionaram-se 750 µl de
solução de dissulfeto de captopril descrita em 5.2.5.6. Levou-se ao banho de ultra-
som por 15 minutos e completou-se o volume com o mesmo solvente, obtendo-se
desta forma solução com concentração de 1000 µg/mL.
Para o preparo das soluções amostras das farmácias A, B e C.
Pesaram-se, analiticamente, o equivalente a 25 mg de captopril para balão
volumétrico de 25 mL com auxílio de 15 mL de fase móvel, descrita em 5.2.1.1.
Levou-se ao banho de ultra-som por 15 minutos e completou-se o volume com o
mesmo solvente. Homogeneizou-se e filtrou-se em papel de filtro quantitativo.
As condições foram aquelas descritas em 5.2.1. Antes de proceder as
injeções, as soluções foram filtradas utilizando-se dispositivos de PTFE. Foram
feitas cinco injeções do padrão e cinco injeções de cada amostra. Compararam-se
os tempos de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra com
aquele do pico principal da solução padrão (F. BRAS. IV).

5.2.5.6 Limite de dissulfeto de captopril

Para o preparo da solução de dissulfeto de captopril (FIGURA 2).


Pesaram-se, analiticamente, 10 mg de dissulfeto de captopril substância química de
referência para balão volumétrico de 10 mL com auxílio de 5 mL de fase móvel,
descrita em 5.2.1.1. Levou-se ao banho de ultra-som por 15 minutos e completou-se
o volume com o mesmo solvente.
80

Figura 2 – Estrutura química do dissulfeto de captopril MM = 432,5 g/mol


(MARCATTO et al., 2006).

Para o preparo da solução teste, transferiram-se 3 mL da solução de


dissulfeto de captopril para balão volumétrico de 25 mL e completou-se o volume
com fase móvel, descrita em 5.2.1.1.
Para o preparo das soluções amostras das farmácias A, B e C, as
soluções amostras foram preparadas como descrito em 5.2.5.5, na concentração de
1000 µg/mL.
As condições foram aquelas descritas em 5.2.1. Antes de proceder as
injeções, as soluções foram filtradas utilizando-se dispositivos de PTFE. Foram
feitas cinco injeções da solução teste e cinco injeções de cada uma das amostras
das farmácias A, B e C. O limite de dissulfeto de captopril nas amostras foi calculado
utilizando os valores de área obtidos. A área do pico relativo ao dissulfeto de
captopril obtido na solução amostra não deve ser superior à área do pico relativo ao
dissulfetode capatopril obtido na solução teste. No máximo 3,0% (F. BRAS., 2002).

5.2.5.7 Doseamento

O doseamento das cápsulas contendo captopril das Farmácias A, B e C


foi realizado por cromatografia líquida de alta eficiência (F. BRAS. IV).
As soluções padrão e amostras foram preparadas como descrito em
5.2.5.5, na concentração de 1000 µg/mL.
As condições foram aquelas descritas em 5.2.1. Foram feitas cinco
injeções do padrão e de cada uma das amostras. Foram calculados os valores de
porcentagem do valor rotulado utilizando os valores de área obtidos. A faixa de teor
especificada é de 90,0% a 110,0% do valor rotulado.
81
5.2.5.8 Uniformidade de conteúdo

Consiste em analisar 10 unidades individualmente, conforme indicado na


monografia para o doseamento, a menos que seja diferentemente especificado no
teste de uniformidade de conteúdo. Para cápsulas, exceto quando diversamente
especificado na monografia individual, o produto passa o teste se a quantidade de
fármaco em 9 das 10 unidades testadas para uniformidade de conteúdo estiver
situada entre 85,0% e 115,0% do valor declarado e nenhuma unidade estiver fora da
faixa de 75,0% a 125,0% do valor declarado e o desvio padrão relativo (DPR) de 10
unidades testadas for menor ou igual a 6,0%. Se 2 ou 3 unidades testadas estiverem
fora da faixa de 85,0% a 115,0% da quantidade declarada, mas não estiverem fora
da faixa de 75,0% a 125,0%, ou o DPR for maior que 6,0%, ou se ambas as
condições forem observadas, testar mais 20 unidades. O produto passa o teste se
não mais que 3 das 30 unidades testadas estiverem fora da faixa de 85,0% a
115,0% do valor declarado e nenhuma unidade estiver fora da faixa de 75,0% a
125,0% da quantidade declarada e o DPR para 30 unidades testadas não exceder
7,8% (F. Bras., 1996).
A F. Bras. IV preconiza para o teste de uniformidade de conteúdo do
captopril comprimido a espectrofotometria na região do ultravioleta, contudo, optou-
se por realizar o teste conforme indicado na monografia para o doseamento.
A solução padrão foi preparada como descrito em 5.2.5.5, na
concentração de 1000 µg/mL.
Transferiu-se cada uma das 10 unidades de cada farmácia para balão
volumétrico de 25 mL e adicionaram cerca de 15 mL de fase móvel, descrita em
5.2.1.1. Levou-se ao banho de ultra-som por 15 minutos e completou-se o volume
com o mesmo solvente. Homogeneizou-se e filtrou-se por papel de filtro quantitativo,
obtendo-se concentração teórica de 1000 µg/mL.
As condições foram aquelas descritas em 5.2.1. Antes de proceder as
injeções, as soluções foram filtradas utilizando-se dispositivos de PTFE. Foram
realizadas cinco injeções de captopril padrão secundário e uma injeção de cada uma
das dez unidades das amostras das farmácias A, B e C. A partir das áreas foram
82
determinados o DPR e o teor de fármaco por unidade testada, expresso em
porcentagem do valor rotulado.
5.2.5.9 Desenvolvimento do ensaio de dissolução

Foram testadas diversas condições para o ensaio de dissolução, as


quais estão indicadas na Tabela 3, objetivando-se a definição das condições mais
adequadas.

Tabela 3 - Condições avaliadas no desenvolvimento do ensaio de dissolução para as


cápsulas de captopril das farmácias A, B e C

Condição 1 2 3 4
Meio ácido ácido ácido ácido
(900 mL) clorídrico clorídrico clorídrico clorídrico
0,1 M 0,1 M 0,01 M 0,01 M
Aparelhagem cesta/pá cesta/pá cesta/pá cesta/pá
Velocidade de 50 100 50 100
agitação (rpm)
Método de UV/CLAE UV/CLAE UV/CLAE UV/CLAE
quantificação

Para a análise estatística dos resultados utilizou-se delineamento


inteiramente casualizado em esquema fatorial 3x2x2x2 (3 farmácias, 2 meios de
dissolução, 2 velocidades de agitação e 2 aparelhagens analisadas) com 6
repetições e comparação de médias pelo teste de Tukey ao nível de significância de
5%.
Foram comparados os seguintes parâmetros:
• Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M x ácido clorídrico 0,01 M
• Aparelhagem: pá x cesta
• Velocidade de agitação: 50 rpm x 100 rpm
83
5.2.5.9.1 Preparo do ácido clorídrico 0,1 M

Transferiram-se 17 mL de ácido clorídrico grau p.a. para balão


volumétrico de 2000 mL e completou-se o volume com água purificada.

5.2.5.9.2 Preparo do ácido clorídrico 0,01 M

Transferiram-se 1,7 mL de ácido clorídrico grau p.a. para balão


volumétrico de 2000 mL e completou-se o volume com água purificada.

5.2.5.9.3 Preparo do padrão (quantificação por UV)

Pesaram-se, analiticamente, 16,6 mg de padrão secundário de captopril


e transferiram-se para balão volumétrico de 100 mL com auxílio de 50 mL de meio
de dissolução (HCl 0,1 M e 0,01 M). Levou-se ao banho de ultra-som por 15 minutos
e completou-se o volume com o mesmo solvente. Transferiram-se 5 mL para balão
volumétrico de 100 mL, completando-se o volume com o mesmo solvente, obtendo-
se desta forma solução com concentração de 8,3 µg/mL.

5.2.5.9.4 Preparo do padrão (quantificação por CLAE)

Pesaram-se, analiticamente, 27,7 mg de padrão secundário de captopril


e transferiram-se para balão volumétrico de 100 mL com auxílio de 50 mL de meio
de dissolução (HCl 0,1 M e 0,01M). Levou-se ao banho de ultra-som por 15 minutos
e completou-se o volume com o mesmo solvente. Transferiu-se alíquota de 1 mL
para balão volumétrico de 100 mL, completando-se o volume com o mesmo
solvente, obtendo-se desta forma solução com concentração de 27,7 µg/mL.
84
5.2.5.9.5 Procedimento

Para cada condição realizou-se o perfil de dissolução, com seis cápsulas


de cada farmácia, retirando-se alíquotas de 10 mL, nos tempos de 5, 10, 15, 20 e 45
minutos, e repondo-se o mesmo volume dos meios a 37 ºC ± 0,5 ºC:

a) quantificação espectrofotométrica. As amostras coletadas foram filtradas em


papel de filtro quantitativo. Transferiram-se 3,0 mL para balão volumétrico de 10
mL, completou-se o volume com os meios de dissolução obtendo-se solução
com concentração de 8,3 µg/mL de captopril. As absorvâncias das soluções
padrão e amostras foram medidas em espectrofotômetro adequado no
comprimento de onda 212 nm. Calculou-se a porcentagem de cedência para
cada amostra;

b) quantificação cromatográfica. As amostras coletadas foram filtradas em papel de


filtro quantitativo e, logo em seguida, em dispositivo de PTFE obtendo-se
solução com concentração de 27,7 µg/mL de captopril. As condições foram
aquelas descritas em 5.2.1;

c) Os perfis de dissolução das amostras das Farmácias A, B e C foram construídos,


plotando-se a porcentagem de fármaco dissolvido em função do tempo em
minutos. Calculou-se a eficiência de dissolução (ED) a partir das curvas de
porcentagem de fármaco dissolvido versus tempo. A ED foi calculada utilizando
o programa Origin, sendo definida como a razão entre a área sob a curva de
dissolução do fármaco entre os tempos zero e quarenta e cinco minutos
(ASC0-45minutos) e a área total do retângulo (ASCTR) definido pela ordenada (100%
de dissolução) e abcissa (tempo igual a quarenta e cinco minutos), expressa em
porcentagem.
85
ED = (ASC0-45minutos) x 100%
ASCTR

5.2.6 Validação

A validação do método de análise por CLAE e do ensaio de dissolução


nas condições padronizadas foi realizada para as cápsulas das 3 farmácias. Os
parâmetros de validação foram determinados segundo MARQUES; BROWN (2002)
e RE nº 899/2003 (BRASIL, 2003b).

5.2.6.1 Linearidade

Foi construída a curva de calibração para captopril padrão secundário


com cinco pontos (faixa de 15 a 30 µg/mL) nas condições descritas em 5.2.1
(BRASIL, 2003b). Foram realizadas cinco injeções para cada ponto da curva (n=25).

5.2.6.1.1 Preparo da solução padrão

Pesaram-se, analiticamente, 50 mg de captopril padrão secundário e


transferiram-se para balão volumétrico de 200 mL, com auxílio de cerca de 150 mL
de meio de dissolução. Deixou-se em banho de ultra-som durante 15 minutos para
completa solubilização. Posteriormente, o volume foi completado com o mesmo
solvente e homogeneizou-se. A curva de calibração foi preparada a partir desta
solução, utilizando bureta de 10 mL (precisão ± 0,05), conforme demonstrado na
Tabela 4.

Tabela 4 - Concentração das soluções utilizadas na construção da curva analítica do


captopril padrão secundário por CLAE

Solução Volume de solução Meio de dissolução Concentração


86
padrão (mL) q.s.p (mL) (µg/mL)
1 1,5 25 15
2 1,9 25 19
3 2,3 25 23
4 2,7 25 27
5 3,0 25 30

5.2.6.1.2 Procedimento

As soluções padrão foram filtradas como descrito em 5.2.1.2.


A curva analítica foi construída plotando-se os valores das áreas obtidas
em função da concentração. A equação da reta e o coeficiente de correlação (r),
bem como o DPR para as áreas de cada ponto da curva foram calculados utilizando-
se o método dos mínimos quadrados.

5.2.6.2 Precisão intra-dia para o método de análise

Foram feitas seis injeções de captopril padrão secundário na


concentração de 25 µg/mL, preparadas como descrito em 5.2.6.1.1. Foi calculado o
DPR com os resultados obtidos (n = 6).

5.2.6.3 Precisão inter-dia para o método de análise

Foram feitas seis injeções, em dois dias diferentes, de captopril padrão


secundário na concentração de 25 µg/mL, preparadas como descrito em 5.2.6.1.1.
Foi calculado o DPR com os resultados obtidos (n = 12).
5.2.6.4 Precisão intra-dia para o procedimento de dissolução

Seis cápsulas de cada farmácia foram submetidas ao ensaio de


dissolução, nas condições padronizadas para o ensaio de dissolução. Foi feita uma
87
injeção de cada amostra. As condições foram aquelas descritas em 5.2.1. Foi
calculado o DPR com os resultados obtidos (n = 6).

5.2.6.5 Precisão inter-dia para o procedimento de dissolução

Seis cápsulas de cada farmácia foram submetidas ao ensaio de


dissolução, em dois dias diferentes, nas condições padronizadas para o ensaio de
dissolução. Foi feita uma injeção de cada amostra. As condições foram aquelas
descritas em 5.2.1. Foi calculado o DPR com os resultados obtidos (n = 12).

5.2.6.6 Especificidade para o procedimento de dissolução

A especificidade foi avaliada pelo método espectrofotométrico e


cromatográfico. As amostras são analisadas utilizando a aparelhagem e o meio de
dissolução padronizado por 1 h a 150 rpm.
Para o preparo da solução padrão pesaram-se, analiticamente, cerca de
25 mg de captopril padrão secundário e transferiram-se, quantitativamente, para
cuba de dissolução, nas condições padronizadas para o ensaio de dissolução. Foi
traçado espectro do padrão de captopril preparado como descrito em 5.2.5.9.5
alínea a, na faixa de 200 a 400 nm. Foi feita injeção da solução padrão de captopril
preparado como descrito em 5.2.5.9.5 alínea b.
Para o preparo das soluções amostras das farmácias A, B e C uma
cápsula de cada farmácia foi submetida às condições descritas no preparo da
solução padrão.
Para o preparo dos placebos das farmácias A, B e C um placebo de
cada farmácia foi submetido às condições descritas no preparo da solução padrão.
Para o preparo dos placebos das farmácias A, B e C adicionados de
solução padrão, pesaram-se, analiticamente, cerca de 25 mg de captopril padrão
secundário e transferiram-se, quantitativamente, para cuba de dissolução,
juntamente com um placebo de cada farmácia, nas condições padronizadas para o
88
ensaio de dissolução. A solução foi submetida às condições descritas no preparo da
solução padrão.
Um placebo de cada farmácia foi submetido às condições descritas no
preparo da solução padrão.
Para o preparo das soluções das cápsulas vazias das farmácias A, B e
C uma cápsula vazia de cada farmácia foi submetida às condições descritas no
preparo da solução padrão.
Para o preparo da solução padrão de captopril adicionada de dissulfeto
de captopril pesaram-se, analiticamente, cerca de 25 mg de captopril padrão
secundário e transferiram-se, quantitativamente, para cuba de dissolução,
juntamente com 3 mL de solução de dissulfeto de captopril 1000 µg/mL preparada
em metanol, nas condições padronizadas para o ensaio de dissolução. A solução foi
submetida às condições descritas no preparo da solução padrão.
Para o preparo da solução de dissulfeto de captopril transferiram-se 3
mL de solução de dissulfeto de captopril 1000 µg/mL preparada em metanol para
cuba de dissolução. A solução foi submetida às condições descritas no preparo da
solução padrão.

5.2.6.7 Especificidade para o método de análise

A especificidade foi avaliada pelo método espectrofotométrico e


cromatográfico.
Para o preparo da solução padrão pesaram-se, analiticamente, cerca de
25 mg de captopril padrão secundário e transferiram-se, quantitativamente, para
balão volumétrico de 100 mL com auxílio de 50 mL de meio de dissolução. Levou-se
ao banho de ultra-som por 15 minutos e completou-se o volume com o mesmo
solvente. Transferiram-se 5 mL para balão volumétrico de 50 mL e completou-se o
volume com meio de dissolução, obtendo-se solução com concentração de 25
µg/mL. A solução de captopril padrão secundário foi analisada em
espectrofotômetro, na faixa de 200 a 400 nm e foi feita injeção da solução padrão
nas condições descritas em 5.2.1.
89
Para o preparo dos placebos das farmácias A, B e C, um placebo de
cada farmácia foi preparado e submetido às condições descritas no preparo da
solução padrão.
Para o preparo dos placebos das farmácias A, B e C adicionados de
solução padrão, um placebo de cada farmácia foi transferido para a solução de
captopril padrão que foi preparada e submetida às condições descritas no preparo
da solução padrão.
Para o preparo das soluções amostras das farmácias A, B e C, uma
cápsula de cada farmácia foi preparada e submetida às condições descritas no
preparo da solução padrão.
Para o preparo da solução padrão adicionada de dissulfeto de captopril
pesaram-se, analiticamente, cerca de 25 mg de captopril padrão secundário e
transferiram-se, quantitativamente, para balão volumétrico de 100 mL, transferiram-
se 5 mL para balão volumétrico de 50 mL. Foram adicionados à solução padrão 0,5
mL de solução de dissulfeto de captopril 1000 µg/mL preparada em metanol, e
completou-se o volume com meio de dissolução, obtendo-se solução com
concentração de 25 µg/mL de captopril e 10 µg/mL de dissulfeto de captopril. A
solução foi submetida às condições descritas no preparo da solução padrão.
Para o preparo da solução de dissulfeto de captopril pesaram-se,
analiticamente, cerca de 10 mg de dissulfeto de captopril substância química de
referência e transferiram-se, quantitativamente, para balão volumétrico de 10 mL
com auxílio de 5 mL de metanol. Levou-se ao banho de ultra-som por 15 minutos e
completou-se o volume com o mesmo solvente. Transferiu-se 1 mL para balão
volumétrico de 100 mL e completou-se o volume com meio de dissolução, obtendo-
se solução com concentração de 10 µg/mL. A solução foi submetida às condições
descritas no preparo da solução padrão.

5.2.6.8 Estabilidade para o método de análise


90
Foram preparadas soluções de captopril padrão secundário e placebo
das farmácias A, B e C respectivamente, as quais foram mantidas em temperatura
ambiente, por um período de 24 h.

5.2.6.8.1 Preparo da solução padrão

Pesaram-se, analiticamente, cerca de 55,4 mg de captopril padrão


secundário e transferiram-se, quantitativamente, para balão volumétrico de 100 mL
com auxílio de 50 mL de meio de dissolução. Levou-se ao banho de ultra-som por
15 minutos e completou-se o volume com o mesmo solvente. Transferiram-se 5 mL
para balão volumétrico de 100 mL e completou-se o volume com o meio de
dissolução, obtendo-se solução com concentração de 27,7 µg/mL. Foi feita injeção
da solução padrão nas condições descritas em 5.2.1.

5.2.6.8.2 Preparo da solução padrão adicionada de solução dos placebos das


farmácias A, B e C

Pesaram-se, analiticamente, cerca de 55,4 mg de captopril padrão


secundário e transferiram-se, quantitativamente, para balão volumétrico de 100 mL
com auxílio de 50 mL de meio de dissolução, juntamente com placebo de cada
farmácia A, B e C. Levou-se ao banho de ultra-som por 15 minutos e completou-se o
volume com o mesmo solvente. Transferiram-se 5 mL para balão volumétrico de 100
mL e completou-se o volume com o meio de dissolução, obtendo-se solução com
concentração de 27,7 µg/mL. Foi feita injeção da solução padrão nas condições
descritas em 5.2.1.

5.2.6.9 Estabilidade para o procedimento de dissolução


91
Foram preparadas soluções de captopril padrão secundário e placebo
das farmácias A, B e C respectivamente, as quais foram submetidas às condições
padronizadas para o ensaio de dissolução, mas por um período de 2 h.

5.2.6.9.1 Preparo da solução padrão

Pesaram-se, analiticamente, cerca de 25 mg de captopril padrão


secundário e transferiram-se, quantitativamente, para cuba de dissolução. Foi feita
injeção da solução de captopril padrão secundário preparada como descrito em
5.2.5.9.5 alínea b.

5.2.6.9.2 Preparo da solução padrão adicionada de solução dos placebos das


farmácias A, B e C

Pesaram-se, analiticamente, cerca de 25 mg de captopril padrão


secundário e transferiram-se, quantitativamente, para cuba de dissolução,
juntamente com placebo de cada farmácia A, B e C. Foi feita injeção da solução de
captopril padrão secundário preparada como descrito em 5.2.5.9.5 alínea b.

5.2.6.9.3 Solução padrão recentemente preparada

A solução de captopril padrão secundário foi preparada conforme


descrito em 5.2.6.8.1. Esta solução foi utilizada para avaliar a estabilidade do
método de análise e do procedimento de dissolução.

5.2.6.10 Exatidão para o método de análise


92

Foi avaliada por meio do porcentual de recuperação de quantidades


conhecidas do captopril padrão secundário adicionadas aos placebos das farmácias
A, B e C, por CLAE.

5.2.6.10.1 Preparo da solução padrão

Pesaram-se, analiticamente, 50 mg de captopril padrão secundário e


transferiram-se para balão volumétrico de 200 mL, com auxílio de cerca de 150 mL
de meio de dissolução. Deixou-se em banho de ultra-som durante 15 minutos para
completa solubilização. Posteriormente, o volume foi completado com o mesmo
solvente e homogeneizou-se. A partir desta solução foram preparadas as soluções
padrão em triplicata, utilizando bureta de 10 mL (precisão ± 0,05), conforme
demonstrado na Tabela .

Tabela 5 Concentração das soluções utilizadas para avaliação de exatidão do método de


análise (CLAE)

Solução Volume de solução Meio de dissolução Concentração


padrão (mL) q.s.p (mL) (µg/mL)
1 1,5 25 15
3 2,3 25 23
5 3,0 25 30

Foram realizadas duas injeções de cada solução padrão. As condições


foram aquelas descritas em 5.2.1.

5.2.6.10.2 Preparo da solução de placebo contaminado


93
Placebos das farmácias A, B e C, respectivamente, foram transferidos
para as soluções de captopril padrão secundário que foram preparadas e
submetidas às condições descritas em 5.2.6.10.1. Foram realizadas duas injeções
de cada solução de placebo contaminado. Foi calculada a porcentagem de
recuperação em cada uma das amostras de placebo contaminado.

5.2.6.11 Exatidão para o procedimento de dissolução

Foi avaliada por meio do porcentual de recuperação de quantidades


conhecidas do captopril padrão secundário adicionadas aos placebos das farmácias
A, B e C.

5.2.6.11.1 Preparo da solução padrão

As soluções de captopril padrão secundário foram preparadas e


submetidas às condições descritas em 5.2.6.10.1.

5.2.6.11.2 Preparo da solução de placebo contaminado

Placebos de cada farmácia foram submetidos às condições


padronizadas para o ensaio de dissolução. Pesaram-se, analiticamente, em
triplicata, 13,5 mg, 20,7 mg e 27,0 mg de captopril padrão secundário, transferindo-
se para cada uma das cubas, resultando, respectivamente, nas concentrações de
15, 23 e 30 µg/mL de captopril padrão secundário. Foram realizadas duas injeções
de cada solução de placebo contaminado. As condições foram aquelas descritas em
5.2.1.
94
5.2.7 Testes de controle de qualidade para o medicamento referência

Os testes de controle de qualidade foram aplicados no comprimido do


medicamento referência segundo parâmetros descritos na F. Bras. IV.

5.2.7.1 Aspecto

Os comprimidos foram examinados a olho nu para a descrição de suas


características relacionadas à forma, superfície e cor.

5.2.7.2 Determinação de peso

A determinação de peso foi realizada segundo critérios estabelecidos


pela F. Bras. IV. Pesaram-se individualmente 20 comprimidos, determinou-se o peso
médio e os desvios individuais em relação ao peso médio. Podem ser toleradas não
mais que duas unidades fora dos limites especificados na Tabela 6 em relação ao
peso médio, porém nenhuma poderá estar acima ou abaixo do dobro das
porcentagens indicadas (F. BRAS, 1988).

Tabela 6- Variação de peso em comprimidos, segundo F. Bras. IV

Forma Farmacêutica Peso médio encontrado Limite de variação


até 80 mg ± 10,0%
Comprimidos acima de 80 mg e até 250 mg ± 7,5%
acima de 250 mg ± 5,0%

5.2.7.3 Dureza
95
O teste foi realizado conforme descrito na F. Bras. IV. Foram utilizados
10 comprimidos para o teste. O resultado foi expresso em kgf. Para teste de
comprimidos, o mínimo aceitável é de 3 kgf (F. BRAS, 1988).

5.2.7.4 Friabilidade

O teste de friabilidade foi realizado conforme descrito na F. Bras. IV.


Foram utilizados 20 comprimidos para o teste. Consideram-se aceitáveis os
comprimidos com perda inferior a 1,5% do seu peso (F. BRAS, 1988).

5.2.7.5 Desintegração

O teste de desintegração foi realizado segundo critérios estabelecidos


pela F. Bras. IV. Foram utilizados 6 comprimidos, nas seguintes condições:
• meio: água
• temperatura: 37 ºC ± 1 ºC
•tempo: 30 minutos
(F. BRAS, 1988).

5.2.7.6 Identificação por cromatografia em camada delgada

A solução de captopril padrão secundário foi preparada como descrito


em 5.2.5.4.
Para o preparo da amostra do medicamento referência pesaram-se,
analiticamente, o equivalente a 100 mg de captopril para balão volumétrico de 25 mL
com auxílio de 15 mL de metanol. Levou-se ao banho de ultra-som por 15 minutos e
completou-se o volume com o mesmo solvente. Homogeneizou-se e filtrou-se.
O procedimento foi como descrito em 5.2.5.4.
96

5.2.7.7 Identificação por corrida cromatográfica

A solução de captopril padrão secundário foi preparada como descrito


em 5.2.5.5.
Para o preparo da amostra do medicamento referência pesaram-se,
analiticamente, o equivalente a 25 mg de captopril para balão volumétrico de 25 mL
com auxílio de 15 mL de fase móvel, descrita em 5.2.1.1. Levou-se ao banho de
ultra-som por 15 minutos e completou-se o volume com o mesmo solvente.
Homogeneizou-se e filtrou-se, obtendo-se desta forma solução com concentração de
1000 µg/mL.
O procedimento foi como descrito em 5.2.5.5.

5.2.7.8 Limite de dissulfeto de captopril

A solução de dissulfeto de captopril e a solução teste foram preparadas


como descrito em 5.2.5.6. A solução amostra do medicamento referência foi
preparada como descrito em 5.2.7.7. O procedimento foi como descrito em 5.2.5.6.

5.2.7.9 Doseamento

O doseamento dos comprimidos contendo captopril foi realizado por


cromatografia líquida de alta eficiência.
A solução de captopril padrão secundário e a solução amostra foram
preparadas como descrito em 5.2.7.7.
O procedimento foi como descrito em 5.2.7.7.
97
5.2.7.10 Uniformidade de conteúdo

Segundo a F. Bras. IV, o teste de uniformidade de conteúdo destina-se a


todos os comprimidos e consiste em determinar, o teor de fármaco em 10 unidades
testadas individualmente. Exceto quando diversamente especificado na monografia,
o produto passa o teste se a quantidade do fármaco em cada umas das 10 unidades
testadas para uniformidade de conteúdo estiver situada entre 85,0% e 115,0% do
valor declarado e o DPR for menor ou igual a 6,0%. Se uma unidade estiver fora da
faixa de 85,0% a 115,0% da quantidade declarada e nenhuma estiver fora da faixa
de 75,0% a 125,0% da quantidade declarada, ou se o DPR for maior que 6,0%, ou
se ambas as condições forem observadas, testar mais 20 unidades. O produto
passa o teste se não mais que uma unidade em 30 estiver fora da faixa de 85,0% e
115,0% da quantidade declarada e nenhuma unidade estiver fora da faixa de 75,0%
q 125,0% da quantidade declarada e o DPR de 30 unidades testadas não exceder
7,8%. (F.BRAS., 1996).
A solução padrão de captopril padrão secundário foi preparada como
descrito em 5.2.7.7.
Preparo das amostras do medicamento referência. Transferiu-se cada
uma das 10 unidades previamente trituradas para balão volumétrico de 25 mL e
adicionaram cerca de 15 mL de fase móvel, descrita em 5.2.1.1. Levou-se ao banho
de ultra-som por 15 minutos e completou-se o volume com o mesmo solvente.
Homogeneizou-se e filtrou-se, obtendo-se concentração teórica de 1000 µg/mL.
O procedimento foi como descrito em 5.2.5.8.

5.2.7.11 Aplicação das condições do ensaio de dissolução no medicamento


referência

Foram testadas as condições já descritas em 5.2.5.9, Tabela 3.


O teste foi realizado colocando-se, inicialmente, um comprimido em cada
cuba de dissolução. Amostras de 10,0 mL foram coletadas nos tempos de 5, 10, 15,
98
20 e 45 minutos. Ao final de cada coleta foi feita a reposição do meio com igual
volume de meio de dissolução a 37 ºC.
A quantificação espectrofotométrica foi feita como descrito em 5.2.5.9.5
alínea a e a quantificação cromatográfica foi feita como descrito em 5.2.5.9.5 alínea
b.
Os perfis de dissolução foram construídos como descrito em 5.2.5.9.5
alínea c.

6 RESULTADOS E DISCUSSÃO
99

6.1 ESPECTROS DE ABSORÇÃO

De acordo com as Figuras 3, 4, 5 e 6 verificou-se que o captopril absorve


na região espectral λ 250 nm a 200 nm. Nas figuras 4, 5 e 6 a absorção máxima foi
observada em λ 200 nm, entretanto, neste comprimento de onda as medidas de
absortividade não são precisas ou não são uniformes. O comprimento de onda 212
nm foi selecionado para o desenvolvimento do ensaio de dissolução com
quantificação espectrofotométrica e com quantificação cromatográfica, visto que a F.
Bras. IV preconiza este comprimento de onda no teste de dissolução para captopril
comprimido.

Figura 3 - Espectro de absorção no ultravioleta do captopril padrão primário em ácido


clorídrico 0,1 M, concentração 25 µg/mL.
100

Figura 4 - Espectro de absorção no ultravioleta do captopril padrão primário em ácido


clorídrico 0,01 M, concentração 25 µg/mL.

Figura 5 - Espectro de absorção no ultravioleta do captopril padrão primário em ácido


clorídrico 0,1 M (1ª diluição), concentração 125 µg/mL e fase móvel (2ª diluição),
concentração 25 µg/mL.

Figura 6 - Espectro de absorção no ultravioleta do captopril padrão primário em ácido


clorídrico 0,01 M (1ª diluição), concentração 125 µg/mL e fase móvel (2ª
diluição), concentração 25 µg/mL.
101
Como demonstrado nas Figuras 3 a 6, verificou-se que tanto para a
utilização de ácido clorídrico 0,1 M ou 0,01 M quanto para fase móvel, como
solventes, o captopril possui comportamento espectral semelhante.

6.2 AFERIÇÃO DO PADRÃO SECUNDÁRIO COM A SUBSTÂNCIA QUÍMICA DE


REFERÊNCIA POR CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA

Estão demonstrados na Tabela 7 os valores de área obtidos para a


aferição do captopril padrão secundário com o captopril padrão primário, bem como
o teor obtido.

Tabela 7– Resultados obtidos de área de picos na aferição do padrão secundário de


captopril por CLAE, utilizando como fase móvel mistura de ácido fosfórico
0,11% (V/V) e metanol (45:55) e detecção λ 220 nm

Amostras Padrão Primário Padrão Secundário


Áreas 7290437 7247543
7316356 7255216
7320369 7279437
7329005 7281821
7335751 7315220
7351374 7352376
Média das áreas 7323882 7288602
DPR (%) 0,28 0,54

O teor encontrado para o captopril padrão secundário, por CLAE foi de


99,13% comparado com o teor declarado de 99,65% do captopril padrão primário,
permitindo a sua utilização como padrão secundário nos ensaios realizados.
Os cromatogramas obtidos por CLAE para captopril padrão primário e
secundário estão apresentados nas Figuras 7 e 8 mostrando pico único ambos os
padrões.
102
P adrão

1,00
1,00

0,75

c a p t o p ril 1,75 4 0,75


0,50

0,50
V o lt s

V o lt s
0,25

0,25

1 ,0 82 2 ,2 7 2
0,00

0,00

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

M in u t e s

Figura 7 - Cromatograma do captopril padrão primário 1000 µg/mL obtido no teste de


doseamento Condições cromatográficas: fase móvel mistura de ácido fosfórico
0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min; coluna C-18 (100 x 4,6 mm);
detecção λ 220 nm; nº pratos teóricos 578,8 por coluna; fator de assimetria 1,4;
fator capacidade 0,7.

P adrão
1,00

1,00
0,75

c a p t o p ril 1 ,7 5 6 0,75
0,50

0,50
V o lt s

V o lt s
0,25

0,25

1 ,0 8 9 2 ,2 5 9
0,00

0,00

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

M in u t e s

Figura 8 - Cromatograma do captopril padrão secundário 1000 µg/mL obtido no teste de


doseamento Condições cromatográficas: fase móvel mistura de ácido fosfórico
0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min; coluna C-18 (100 x 4,6 mm);
detecção λ 220 nm; nº pratos teóricos 579,1 por coluna; fator de assimetria 1,1;
fator capacidade 0,8.

Para avaliar a conformidade do sistema Shabir (2003) recomenda


número de pratos teóricos por coluna superior a 2000, valor de fator capacidade
superior a 2, Harris (2001) recomenda valor de fator de assimetria entre 0,9 e 1,5 e a
F. Bras. (2002) preconiza valor de resolução superior a 2. Os valores de prato
teórico e fator capacidade obtidos na aferição do padrão secundário com a
substância química de referência apresentaram abaixo desta recomendação, mas a
coluna ainda encontra-se em boas condições de uso apesar da grande utilização,
103
tanto em análises de controle de qualidade do laboratório Núcleo Controle de
Qualidade da UNIFAL-MG como em análises de pesquisa.
6.3 TESTES DE CONTROLE DE QUALIDADE PARA CAPTOPRIL PADRÃO
SECUNDÁRIO

6.3.1 Caracteres físicos

O padrão secundário analisado se apresentou como pó cristalino branco


ou quase branco. A amostra cumpriu com a especificação para captopril matéria-
prima da F. Bras. IV (F. BRAS, 2002).

6.3.2 Solubilidade

O padrão secundário mostrou-se facilmente solúvel em água, metanol e


diclorometano e solúvel em soluções diluídas de hidróxidos alcalinos, portanto, está
de acordo com a especificação farmacopéica (F. BRAS., 2002).

6.3.3 Faixa de fusão

Os valores obtidos na determinação do ponto de fusão do padrão


secundário estão demonstrados na Tabela 8

Tabela 8- Resultados obtidos na determinação do ponto de fusão para captopril padrão


secundário (n=3).

Captopril Ponto de fusão (ºC)


107,0
Padrão secundário 107,1
107,8
104
Média 107,3

De acordo com a F. Bras. IV a especificação para a faixa de fusão do


captopril é de 105 ºC a 108 ºC. (F.BRAS., 2002). O resultado acima demonstra não
haver impurezas na amostra, como pode ser constatado pelo perfil cromatográfico
(FIGURA 8).

6.3.4 Poder rotatório específico

Os valores obtidos para o poder rotatório específico estão demonstrados


na Tabela 9

Tabela 9- Resultados obtidos na determinação do poder rotatório específico para captopril


padrão secundário

Captopril α (º) Poder rotatório específico (º)


173,7 -158
173,7 -158
Padrão secundário 173,6 -160
173,6 -160
173,6 -160
Média -159

De acordo com a F. Bras. IV a especificação para poder rotatório


específico do captopril é de -156º a -161º (F. BRAS., 2002). O resultado acima
assegura a identidade e a pureza da amostra.

6.3.5 Identificação

De acordo com a F. Bras. IV, após adição de solução de iodo à solução


de captopril, a coloração devida ao iodo deve desaparecer imediatamente (F.
BRAS., 2002).
105
A coloração da solução de captopril padrão secundário desapareceu
imediatamente.

6.3.6 Limpidez da solução

De acordo com a F. Bras. IV a solução deve ser límpida e incolor (F.


BRAS., 2002). A solução de captopril padrão secundário apresentou-se límpida e
incolor.

6.3.7 pH

De acordo com a F. Bras. IV a especificação para o valor de pH para o


captopril é de 2,0 a 2,6 (F. BRAS., 2002). O pH médio encontrado foi de 2,3.

6.3.8 Substâncias relacionadas

Segundo a F. Bras. IV para que o ensaio seja válido a solução 3


(FIGURA 9) deve apresentar três picos e a resolução entre os picos de maior tempo
de retenção deve ser maior que 2. Os três picos correspondem, respectivamente, ao
iodo (em excesso), ao captopril e ao dissulfeto de captopril formado. Nenhum pico
secundário obtido com a solução 1 (FIGURA 10) deve apresentar área superior à
metade da área do pico principal obtido no cromatograma da solução 2 (FIGURA
11). A soma das áreas dos picos secundários obtidos no cromatograma da solução
1 não deve ser superior à área do pico principal obtido no cromatograma da solução
2.
106
P adrão

0,4
0,4

,2 9 9 6 8 1 9 0
io d o 1 ,1 2 4 6 3 1 6 8 8

d is s u lfe t o d e c a p t o p2ril
c a p t o p ril1 ,7 6 4 5 9 3 4 7
0,2

0,2
V o lt s

V o lt s
0,0

0,0

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

M in u t e s

Figura 9 - Cromatograma da solução de captopril padrão secundário (10 µg/mL) obtida no


teste de substâncias relacionadas da solução 3. Condições cromatográficas:
fase móvel mistura de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1
mL/min; coluna C-18 (100 x 4,6 mm) e detecção λ 220 nm; resolução 2,49.

A finalidade mais importante de qualquer separação cromatográfica é a


de resolver os componentes da amostra. A resolução, medida quantitativa de
separação de dois componentes consecutivos, entre os picos de maior tempo de
retenção igual a 2,49 está de acordo com a especificação da F. Bras. IV (F. BRAS,
2002).

P adrão
0,4

0,4
0,2

0,2
c a p t o p ril1 ,7 6 2 3 8 0 4 7 4 9
V o lt s

V o lt s
2 ,2 2 1 5 6 4 1
1 ,2 8 2 2 8 3 2

4 ,1 9 9 1 3 9 9
0,0

0,0

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3 ,0 3,5 4,0 4,5 5,0

M in u t e s

Figura 10 - Cromatograma do captopril da solução de padrão secundário (500 µg/mL) obtida


no teste de substâncias relacionadas da solução 1. Condições cromatográficas:
fase móvel mistura de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1
mL/min;coluna C-18 (100 x 4,6 mm) e detecção λ 220 nm.
107
P adrão

0,4
0,4

c a p t o p ril1 ,7 6 6 8 3 7 5 0
0,2

0,2

V o lt s
V o lt s

2 ,1 9 7 1 7 0 8 4
0,0

0,0

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2 ,5 3,0 3 ,5 4,0 4,5 5,0

M in u t e s

Figura 11 - Cromatograma da solução de captopril padrão secundário (10 µg/mL) obtida no


teste de substâncias relacionadas da solução 2. Condições cromatográficas:
fase móvel mistura de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1
mL/min, coluna C-18 (100 x 4,6 mm) e detecção λ 220 nm.

A pureza da amostra foi determinada em função do perfil do


cromatograma, observando-se o número de picos como também a absortividade
deles. Verificou-se que as áreas dos picos secundários obtidos com a solução 1
(mais concentrada) apresentaram área muito inferior a área do pico principal da
solução 2 (mais diluída) assegurando que as impurezas orgânicas como por
exemplo, dissulfeto de captopril decorrentes do processo de oxidação do captopril
estão de acordo com a especificação da F. Bras IV.

6.3.9 Metais pesados

O captopril padrão secundário apresentou coloração menos intensa que


a solução padrão comparativa de metais pesados, indicando que está de acordo. O
limite preconizado foi de, no máximo, de 0,002% (20 ppm). (F. BRAS., 2002).
108
6.3.10 Perda por dessecação

O valor médio encontrado para a amostra de captopril foi de 0,6%, de


acordo com a especificação máxima de 1,0% (F. BRAS., 2002). O teor de umidade
dentro da especificação demonstrou conservação adequada da amostra.

6.3.11 Cinzas sulfatadas

O valor médio de cinzas sulfatadas obtido foi desprezível, indicando que


as impurezas inorgânicas contidas na amostra foram inferiores, portanto, ao limite
especificado pela F. Bras. IV. O valor encontrado foi de 0,04%, de acordo com a
especificação máxima de 0,20%0 (F. BRAS., 2002).
Os resultados indicaram a qualidade adequada da matéria-prima,
permitindo a sua utilização como padrão secundário de captopril.

6.4 TESTES DE CONTROLE DE QUALIDADE PARA CÁPSULAS DAS


FARMÁCIAS A, B E C

6.4.1 Aspecto

As amostras da farmácia A apresentaram-se como cápsulas gelatinosas


de coloração azul e branca, de superfície lisa, contendo pó branco.
As amostras das farmácias B e C apresentaram-se como cápsulas
gelatinosas de coloração azul escuro e azul claro, de superfície lisa, contendo pó
branco.
109
6.4.2 Determinação de peso

Os resultados da determinação de peso das cápsulas estão


apresentados na Tabela 10 O limite de variação permitido para cápsulas duras com
peso médio até 300 mg é de ± 10,0%, segundo a F. Bras. IV., podendo-se tolerar até
duas unidades fora dessa faixa, porém nenhuma poderá estar acima do dobro dessa
porcentagem. Nenhuma cápsula analisada ficou fora dos limites especificados
demonstrando homogeneidade de peso.

Tabela 10 - Resultados obtidos na determinação de peso de cápsulas de captopril de


distintas farmácias magistrais

Amostras Peso médio Desvio individual Resultado para o limite de


(mg) (mg) variação
farmácia A 117,7 105,9 a 129,5 De acordo
farmácia B 134,0 120,6 a 147,4 De acordo
farmácia C 122,4 110,2 a 134,6 De acordo

6.4.3 Desintegração

O teste de desintegração permite verificar se comprimidos e cápsulas se


desintegram dentro do limite de tempo especificado, quando seis unidades do lote
são submetidas à ação de aparelhagem específica sob condições experimentais
descritas. A desintegração é definida, para os fins desse teste, como estado no qual
nenhum resíduo das unidades testadas (cápsulas ou comprimidos) permanece na
tela metálica do aparelho de desintegração, salvo fragmentos insolúveis de
revestimento de comprimidos ou invólucros de cápsulas (F. BRAS., 1988).
Todas as amostras das farmácias atenderam as especificações. Todas
as cápsulas estavam completamente desintegradas ao final de 45 minutos. A
desintegração de todas as cápsulas, ocorreu em menos de 5 minutos para farmácias
A e C em 2 minutos e para a farmácia B em 3 minutos.

6.4.4 Identificação por cromatografia em camada delgada


110

As soluções de captopril cápsulas de todas as farmácias apresentaram


mancha principal que corresponderam em posição, cor e intensidade àquela obtida
com a solução padrão de captopril.

6.4.5 Identificação por cromatografia líquida de alta eficiência

Os cromatogramas obtidos por CLAE para captopril padrão secundário e


cápsulas estão apresentados nas Figuras 12 e 13.

Figura 12 - Cromatograma de captopril padrão secundário a 1000 g/mL. Condições


cromatográficas: fase móvel mistura de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e
metanol (45:55); vazão 1 mL/min; coluna C-18 (100 x 4,6 mm); detecção
λ 220 nm, nº pratos teóricos 579,6 por coluna; fator de assimetria 1,1;
fator capacidade 0,7 e resolução 2,2.
111

Figura 13 – Cromatogramas superpostos de captopril cápsulas das farmácias A, B e C a


1000 µg/mL. Condições cromatográficas: fase móvel mistura de ácido fosfórico
0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min; coluna C-18 (100 x 4,6 mm);
detecção λ 220 nm, nº pratos teóricos médio 578,2 por coluna; fator de
assimetria médio 1,1; fator capacidade médio 0,7 e resolução média 2,3.

Os cromatogramas de captopril padrão secundário e cápsulas das


farmácias A, B e C apresentaram o mesmo perfil com tempos de retenção próximos:
1,755 minutos para o padrão secundário e 1,750 minutos para as cápsulas.

6.4.6 Limite de dissulfeto de captopril

A Tabela 11 demonstra os valores de área obtidos para o ensaio de


pureza do limite de dissulfeto de captopril.
O processo de fabricação de cápsulas magistrais requer um menor
número de etapas de manipulação das matérias-primas, evitando a sua exposição
excessiva do produto e conseqüente degradação oxidativa do captopril a dissulfeto
de captopril.
Todas as amostras de cápsulas apresentaram teor de dissulfeto de
captopril abaixo do limite máximo permitido, 3,0%, (adaptado de captopril
comprimido, F. Bras. IV) demonstrando estabilidade e armazenamento adequados
(F. BRAS., 2002).
112
Tabela 11- Resultados de área obtidos para o teste de limite de dissulfeto de captopril
(farmácias A, B e C)

Solução Solução Solução Solução Solução


Teste Amostra Amostra Amostra
(farmácia A) (farmácia B) (farmácia C)
306692 16145 109140 121066
313258 16812 115310 118842
Área 309366 16007 114969 133567
310666 16913 123154 129242
313117 16671 114086 124937
Média 310620 16510 115332 125531
Dissulfeto de captopril 0,1% 1,0% 1,1%

6.4.7 Doseamento

De acordo com a F. Bras. IV o teor do produto acabado obtido por


cromatografia líquida de alta eficiência é de 90,0% a 110,0%. (F. BRAS., 2002). Os
valores obtidos no doseamento estão demonstrados na Tabela 12
Todos os produtos acabados analisados por cromatografia líquida de
alta eficiência apresentaram porcentagem de teor dentro da faixa especificada
(90,0% a 110,0%) do valor rotulado do fármaco.
113
Tabela 12– Resultados obtidos de área e porcentagem de teor obtidos no doseamento do
captopril cápsula (farmácias A, B e C)

Amostras Padrão Farmácia A Farmácia B Farmácia C


secundário
7423491 7633936 7151235 7366490
7434273 7646659 7148636 7365146
Área 7441504 7656296 7207893 7436818
7420400 7542671 7208363 7440378
7454680 7653962 7164339 7401656
Média 7434870 7626705 7176093 7402098
DPR (%) 0,63 0,42 0,49
Teor (%) 101,7 95,7 98,7

6.4.8 Uniformidade de conteúdo

Utilizou-se a cromatografia líquida de alta eficiência descrita no ensaio


de doseamento.
Os valores de teor de captopril (porcentagem do valor rotulado) obtidos
no teste de uniformidade de conteúdo estão apresentados na Tabela 13.
O teor de captopril obtido está de acordo com a especificação de 85,0%
a 115,0% em todas as unidades testadas, em todas as farmácias e o DPR foi inferior
a 6,0%, conforme estabelecido pela F. Bras. IV. (F. BRAS., 1996).

Tabela 13- Resultados de teor obtidos na uniformidade de conteúdo do captopril cápsulas


(farmácias A, B e C)
114
Captopril cápsulas Farmácia A Farmácia B Farmácia C
100,32 95,29 99,40
101,35 94,91 95,91
97,03 96,06 100,50
94,30 102,41 101,46
% do valor rotulado / 94,85 93,43 101,80
unidade 96,78 95,47 104,79
99,75 100,80 98,35
93,72 104,86 102,99
96,69 99,92 107,43
100,68 104,97 101,81
Média 97,50 98,80 101,40
DPR (%) 2,88 4,37 3,20

6.4.9 Desenvolvimento do ensaio de dissolução

Os valores de porcentagem de cedência estão demonstrados nas


Tabelas 14 a 29 de acordo com as condições utilizadas para os ensaios de
dissolução e os perfis de dissolução são apresentados nas Figuras 14 a 29.
A análise estatística completa, com todos os dados citados está
demonstrada no Apêndice A.

Tabela 14 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução,
cesta como aparelhagem, velocidade de agitação 50 rpm e quantificação
espectrofotométrica em λ 212 nm
115
Porcentagem de captopril dissolvida por tempo (minutos) n=6
farmácia 5 10 15 20 45
A 81,11 114,09 107,75 104,83 92,22
B 97,38 115,07 102,34 98,11 89,84
C 87,43 102,89 96,22 88,63 83,95

Tabela 15 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução,
cesta como aparelhagem, velocidade de agitação 50 rpm e quantificação
cromatográfica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril dissolvida por tempo (minutos) n=6


farmácia 5 10 15 20 45
A 68,62 84,66 87,47 88,51 89,17
B 74,97 90,76 90,64 89,85 88,61
C 65,36 84,17 88,61 89,68 88,89

Tabela 16 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução,
cesta como aparelhagem, velocidade de agitação 100 rpm e quantificação
espectrofotométrica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril dissolvida por tempo (minutos) n=6


farmácia 5 10 15 20 45
A 104,57 111,13 98,71 94,54 89,03
B 115,51 122,12 119,46 116,15 109,90
C 107,76 115,87 107,54 106,74 100,94

Tabela 17 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução,
cesta como aparelhagem, velocidade de agitação 100 rpm e quantificação
cromatográfica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril dissolvida por tempo (minutos) n=6


farmácia 5 10 15 20 45
A 85,51 88,85 89,17 88,28 87,59
B 100,40 103,19 101,57 100,30 99,90
C 90,00 98,40 98,12 97,21 95,72
116
Tabela 18 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em função do
tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação 50 rpm e quantificação
espectrofotométrica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril dissolvida por tempo (minutos) n=6


farmácia 5 10 15 20 45
A 95,99 94,28 88,82 83,90 72,78
B 130,23 128,44 105,74 94,03 88,35
C 105,74 106,74 90,22 87,35 87,57

Tabela 19 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação 50 rpm e quantificação
cromatográfica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril dissolvida por tempo (minutos) n=6


farmácia 5 10 15 20 45
A 82,69 86,11 86,15 86,79 88,55
B 94,88 100,92 102,43 102,06 101,25
C 88,71 97,97 97,24 98,51 98,61

Tabela 20 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação 100 rpm e quantificação
espectrofotométrica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril dissolvida por tempo (minutos) n=6


farmácia 5 10 15 20 45
A 117,28 110,19 104,23 92,89 93,67
B 102,01 88,52 88,17 90,61 85,02
C 101,44 97,25 96,46 90,47 83,83

Tabela 21 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução, pá
como aparelhagem, velocidade de agitação 100 rpm e quantificação
cromatográfica em λ 212 nm
117
Porcentagem de captopril dissolvida por tempo (minutos) n=6
farmácia 5 10 15 20 45
A 95,35 96,43 95,13 97,15 93,37
B 97,24 98,93 98,04 97,14 95,76
C 85,74 88,40 87,99 86,65 86,03

Tabela 22 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução,
cesta como aparelhagem, velocidade de agitação 50 rpm e quantificação
espectrofotométrica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril dissolvida por tempo (minutos) n=6


farmácia 5 10 15 20 45
A 69,53 112,28 109,12 105,31 96,47
B 76,32 127,20 115,29 115,21 104,61
C 97,12 124,78 123,70 120,32 109,55

Tabela 23 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução,
cesta como aparelhagem, velocidade de agitação 50 rpm e quantificação
cromatográfica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril dissolvida por tempo (minutos) n=6


farmácia 5 10 15 20 45
A 67,90 97,71 99,84 99,72 99,76
B 80,54 104,41 110,35 103,98 105,30
C 68,04 85,22 93,54 99,42 100,78

Tabela 24 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução,
cesta como aparelhagem, velocidade de agitação 100 rpm e quantificação
espectrofométrica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril dissolvida por tempo (minutos) n=6


farmácia 5 10 15 20 45
A 109,46 123,20 116,01 104,61 90,58
B 92,45 127,65 121,61 117,30 99,20
C 100,32 122,77 108,82 102,12 92,72
118

Tabela 25 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução,
cesta como aparelhagem, velocidade de agitação 100 rpm e quantificação
cromatográfica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril dissolvida por tempo (minutos) n=6


farmácia 5 10 15 20 45
A 108,66 104,60 106,81 105,84 102,90
B 73,56 93,69 94,11 93,15 92,75
C 88,80 97,75 98,54 97,11 93,90

Tabela 26 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução,
pá como aparelhagem, velocidade de agitação 50 rpm e quantificação
espectrofotométrica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril dissolvida por tempo (minutos) n=6


farmácia 5 10 15 20 45
A 82,54 129,72 108,29 110,10 94,80
B 102,50 130,12 125,05 116,60 88,56
C 77,28 109,72 101,87 97,06 85,94

Tabela 27 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução,
pá como aparelhagem, velocidade de agitação 50 rpm e quantificação
cromatográfica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril dissolvida por tempo (minutos) n=6


farmácia 5 10 15 20 45
A 64,91 83,99 85,40 85,20 85,42
B 79,39 91,67 91,48 91,50 90,99
C 66,66 91,99 93,38 93,13 92,82

Tabela 28 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução,
pá como aparelhagem, velocidade de agitação 100 rpm e quantificação
espectrofotométrica em λ 212 nm
119
Porcentagem de captopril dissolvida por tempo (minutos) n=6
farmácia 5 10 15 20 45
A 113,23 108,14 98,54 96,12 85,74
B 128,31 123,66 116,38 102,41 92,87
C 116,44 120,42 120,91 110,37 104,41

Tabela 29 - Porcentagem de cedência das cápsulas de captopril obtidas em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução,
pá como aparelhagem, velocidade de agitação 100 rpm e quantificação
cromatográfica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril dissolvida por tempo (minutos) n=6


farmácia 5 10 15 20 45
A 96,92 95,82 95,54 94,82 95,02
B 94,33 96,16 95,68 94,54 94,51
C 80,08 91,42 90,78 92,21 93,57

Independentemente da condição empregada, verificou-se que os


porcentuais de cedência com quantificação espectrofotométrica foram superiores
aos da cromatográfica. Com relação ao método de quantificação, a extensa e fácil
utilização da espectrofotometria pode justificar o seu emprego, entretanto, este
método não permite a determinação do dissulfeto de captopril, por esta razão os
porcentuais de cedência foram superiores a 100% e os perfis de dissolução
apresentaram-se com maior variabilidade. O método cromatográfico, além de
apresentar execução de técnica relativamente simples e ter o diferencial de ser o
método de maior sensibilidade, permite a quantificação do dissulfeto de captopril,
indicativo de estabilidade (VALENTINI; SOMMER; MATIOLI, 2004).
Utilizou-se delineamento inteiramente casualizado em esquema fatorial
3x2x2x2 e comparação de médias pelo teste de Tukey ao nível de significância de
5% para análise estatística dos resultados (somente para a CLAE) .
Comparando-se as amostras de captopril cápsulas das farmácias
avaliadas verificou-se que houve diferença estatisticamente significativa (P<0,05)
120
entre elas. As cápsulas da farmácia B apresentaram maior média porcentual total de
cedência em todas as condições testadas.
Comparando-se os meios utilizados (ácido clorídrico 0,1 M e ácido
clorídrico 0,01 M) verificou-se que também houve diferença estatisticamente
significativa (P<0,05) entre eles. Com o meio ácido clorídrico 0,01 M houve maior
média porcentual total de cedência.
Comparando-se as aparelhagens utilizadas (pás e cesta) verificou-se
que houve diferença estatisticamente significativa (P<0,05) entre elas. Com a
aparelhagem cesta houve maior média porcentual total de cedência.
Comparando-se as velocidades de agitação utilizadas (50 e 100 rpm)
verificou-se que não houve diferença estatisticamente significativa (P>0,05) quando
se utilizava uma ou outra.
Comparando-se os meios utilizados (ácido clorídrico 0,1 M e ácido
clorídrico 0,01 M) verificou-se que, para as farmácias B e C não havia diferença
estatisticamente significativa (P>0,05) quando se utilizava um ou outro. Para a
farmácia A houve diferença, sendo a média porcentual total de cedência no ácido
clorídrico 0,01 M superior àquela no ácido clorídrico 0,1 M.
Comparando-se as velocidades de agitação utilizadas (50 e 100 rpm)
verificou-se que apenas para a farmácia A houve diferença na porcentagem de
cedência (96,52% para 100 rpm e 90,05% para 50 rpm). Para as farmácias B e C
não houve diferença estatisticamente significativa (P>0,05), independentemente de
se usar 50 rpm ou 100 rpm.
Utilizando-se o meio ácido clorídrico 0,01 M a aparelhagem que
apresentou maior média porcentual total de cedência foi a cesta.
Utilizando-se a aparelhagem cesta com velocidade de agitação 50 rpm o
meio que apresentou maior média porcentual total de cedência foi o ácido clorídrico
0,01M.
Realizando-se interações triplas (farmácia x meio x aparelhagem)
verificou-se que, para as farmácias A, B e C utilizando-se ácido clorídrico 0,01 M
como meio de dissolução, a aparelhagem que apresentou maior média porcentual
total de cedência foi a cesta.
A análise interagindo os quatro fatores estudados (farmácia, meio,
aparelhagem e rotação) confirmou a análise feita anteriormente. Para as farmácias
A, B e C utilizando-se a aparelhagem cesta e velocidade de agitação 50 rpm o meio
121
que apresentou maior média porcentual total de cedência foi o ácido clorídrico 0,01
M.
Tendo em vista os resultados obtidos, pode-se optar pelo ácido clorídrico
0,01 M como meio de dissolução, pois neste meio houve maior porcentagem de
cedência em comparação com o outro meio.
A aparelhagem cesta é preferencialmente utilizada para a análise de
cápsulas (ICH, 1996; MARQUES; BROWN, 2002). Os resultados demonstraram
maior porcentagem de cedência quando da utilização desta aparelhagem.
Os resultados das análises demonstraram que não houve diferença
significativa (P>0,05) em se utilizar a velocidade de agitação 50 rpm ou 100 rpm. Foi
selecionada a velocidade de agitação 50 rpm, visto que a velocidade de agitação
100 rpm apresentou rápida porcentagem de cedência chegando em torno de 100%
aos 5 minutos com a farmácia A.
Não foi encontrada na literatura análise de dissolução para captopril
cápsulas. MARCATTO, et al (2006) descrevem os ensaios de qualidade para
captopril cápsulas magistrais, excetuando o ensaio de dissolução.
Na avaliação dos perfis de dissolução verificou-se que os valores de
porcentagem de cedência do fármaco para as farmácias A, B e C foram superiores a
80% já em 15 minutos de teste, de acordo com a especificação mínima de não
menos que 80% da quantidade declarada de captopril se dissolva em 20 minutos.
Com base nos resultados obtidos, as condições otimizadas do ensaio de
dissolução para captopril na forma farmacêutica cápsulas foram 900 mL de ácido
clorídrico 0,01 M como meio de dissolução, cesta como aparelhagem, velocidade de
agitação 50 rpm e quantificação cromatográfica.

120
% de cedência

100
80 Farm. A
60 Farm. B
40 Farm. C
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)
122
Figura 14 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a condição: ácido clorídrico
0,1 M como meio dissolução, cesta como aparelhagem, velocidade de agitação
50 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm.

100

% de cedência
80
Farm. A
60
Farm. B
40
Farm. C
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 15 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a condição: ácido clorídrico


0,1 M como meio dissolução, cesta como aparelhagem, velocidade de agitação
50 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.

140
120
% de cedência

100 Farm. A
80
Farm. B
60
40 Farm. C
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 16 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a condição: ácido clorídrico


0,1 M como meio dissolução, cesta como aparelhagem, velocidade de agitação
100 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm.

100
% de cedência

80
Farm. A
60 Farm. B
40 Farm. C
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)
123
Figura 17 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a condição: ácido clorídrico
0,1 M como meio dissolução, cesta como aparelhagem, velocidade de agitação
100 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.

140
120

% de cedência
100 Farm. A
80
Farm. B
60
40 Farm. C
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 18 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a condição: ácido clorídrico


0,1 M como meio dissolução, pá como aparelhagem, velocidade de agitação 50
rpm e quantificação em espectrofotométrica λ 212 nm.

110
90
% de cedência

70 Farm. A
50 Farm. B
30 Farm. C
10
-10
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 19 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a condição: ácido clorídrico


0,1 M como meio dissolução, pá como aparelhagem, velocidade de agitação 50
rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.

120
% de cedência

100
80 Farm. A
60 Farm. B
40 Farm. C
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)
124
Figura 20 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a condição: ácido clorídrico
0,1 M como meio dissolução, pá como aparelhagem, velocidade de agitação 100
rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm.

100

% de cedência
80
Farm. A
60
Farm. B
40
Farm. C
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 21 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a condição: ácido clorídrico


0,1 M como meio dissolução, pá como aparelhagem, velocidade de agitação 100
rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.

140
120
% de cedência

100 Farm. A
80
Farm. B
60
40 Farm. C
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 22 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a condição: ácido clorídrico


0,01 M como meio dissolução, cesta coma aparelhagem, velocidade de agitação
50 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm.

120
% de cedência

100
80 Farm. A
60 Farm. B
40 Farm. C
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 23 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a condição: ácido clorídrico


0,01 M como meio dissolução, cesta como aparelhagem, velocidade de agitação
50 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.
125

140
120

% de cedência
100 Farm. A
80
Farm. B
60
40 Farm. C
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 24 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a condição: ácido clorídrico


0,01 M como meio dissolução, cesta como aparelhagem, velocidade de agitação
100 rpm e quantificação espectrofométrica em λ 212 nm.

100
% de cedência

80
Farm. A
60 Farm. B
40 Farm. C
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 25 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a condição: ácido clorídrico


0,01 M como meio dissolução, cesta como aparelhagem, velocidade de
agitação 100 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.

140
120
% de cedência

100 Farm. A
80
Farm. B
60
40 Farm. C
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 26 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a condição: ácido clorídrico


0,01 M como meio dissolução, pá como aparelhagem, velocidade de agitação 50
rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm.
126

100

% de cedência
80
Farm. A
60
Farm. B
40
Farm. C
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 27 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a condição: ácido clorídrico


0,01 M como meio dissolução, pá como aparelhagem, velocidade de agitação
50 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.

140
120
% de cedência

100 Farm. A
80
Farm. B
60
40 Farm. C
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 28 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a condição: ácido clorídrico


0,01 M como meio dissolução, pá coma aparelhagem, velocidade de agitação
100 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm.

100
% de cedência

80
Farm. A
60
Farm. B
40
Farm. C
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 29 - Perfis de dissolução das farmácias A, B e C segundo a condição: ácido clorídrico


0,01 M como meio dissolução, pá como aparelhagem, velocidade de agitação
100 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.
127
Os valores de ED calculados para todas as farmácias estão
apresentados na Tabela 30.
Os valores de ED apresentados nas diferentes condições do ensaio de
dissolução demonstraram resultados superiores quando utilizou-se a quantificação
espectrofotométrica, isto se deve ao fato de que este método não permite a distinção
da quantificação entre captopril e o produto de degradação, dissulfeto de captopril,
levando a resultados falso positivos.

Tabela 30 - Valores de eficiência de dissolução das farmácias analisadas

Condição farmácia ED (%)


ácido clorídrico 0,1 M, A 94,22
cesta, 50 rpm, UV B 92,63
C 84,70
ácido clorídrico 0,1 M, A 81,02
cesta, 50 rpm, CLAE B 83,05
C 81,04
ácido clorídrico 0,1 M, A 91,18
cesta, 100 rpm, UV B 108,92
C 100,41
ácido clorídrico 0,1 M, A 83,04
cesta, 100 rpm, CLAE B 95,09
C 90,83
ácido clorídrico 0,1 M, A 79,19
pá, 50 rpm, UV B 96,37
C 87,07
ácido clorídrico 0,1 M, A 81,85
pá, 50 rpm, CLAE B 95,28
C 91,77
ácido clorídrico 0,1 M, A 93,84
100 rpm,
pá, UV B 84,79
C 87,28
ácido clorídrico 0,1 M, A 90,20
pá, 100 rpm, CLAE B 91,67
C 81,91
ácido clorídrico 0,01 M, A 94,23
cesta, 50 rpm, UV B 100,43
C 108,94

Tabela 30 - Valores de eficiência de dissolução das farmácias analisadas


(continuação)
128
Condição farmácia ED (%)
ácido clorídrico 0,01 M, A 90,45
cesta, 50 rpm, CLAE B 96,72
C 88,56
ácido clorídrico 0,01 M, A 98,77
cesta, 100 rpm, UV B 104,62
C 96,67
ácido clorídrico 0,01 M, A 99,43
cesta, 100 rpm, CLAE B 85,85
C 90,13
ácido clorídrico 0,01 M, A 98,65
pá, 50 rpm, UV B 103,21
C 88,32
ácido clorídrico 0,01 M, A 78,16
pá, 50 rpm, CLAE B 84,95
C 84,83
ácido clorídrico 0,01 M, A 86,03
pá, 100 rpm, UV B 100,86
C 105,54
ácido clorídrico 0,01 M, A 90,03
pá, 100 rpm, CLAE B 89,56
C 85,87

6.5 VALIDAÇÃO

6.5.1 Linearidade

Um cromatograma típico de captopril está demonstrado nas Figuras 30 e


31. O pico referente ao captopril possui tempo de retenção de, aproximadamente,
1,760 minutos.
129
P a drão

0,06
0,06

c a p t o p ril 1,7 60
0,04

0,04

V o lt s
V o lt s

0,02

0,02

2,25 8
1 ,251
0,00

0,00

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

M in u t e s

Figura 30 - Cromatograma do captopril padrão secundário a 27,7 µg/mL obtido no ensaio de


dissolução utilizando cesta como aparelhagem, meio HCl 0,01 M e velocidade de
agitação 50 rpm. Condições cromatográficas: fase móvel mistura de ácido
fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min; coluna C-18 (100 x 4,6
mm); detecção λ 212 nm.

P adrão
0,06

0,06

c a p t o p ril 1,761
0,04

0,04
V o lt s

V o lt s
0,02

0,02

1 ,247 2,201
0,00

0,00

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

M in u t e s

Figura 31 - Cromatograma do captopril cápsula a 27,7 µg/mL obtido no ensaio de dissolução


utilizando cesta como aparelhagem, meio HCl 0,01 M e velocidade de agitação
50 rpm. Condições cromatográficas: fase móvel mistura de ácido fosfórico 0,11%
(V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min; coluna C-18 (100 x 4,6 mm); detecção
λ 212 nm.

A Tabela 31 apresenta os valores de área obtidos para a construção da


curva analítica de captopril por CLAE.
130
Tabela 31 – Resultados obtidos de área para a construção da curva de calibração de
captopril padrão secundário utilizando fase móvel mistura de ácido fosfórico
0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min; coluna C-18 (100 x 4,6 mm);
detecção λ 212 nm

Concentração (µg/mL) Áreas Média das áreas DPR (%)


376088
368838
15 380209 372677,2 1,95
376326
361925
444668
442442
19 436106 441913 1,01
447352
438995
509685
521058
23 521292 517438 0,99
520476
514680
586628
594078
27 586801 589574 0,70
594081
586283
647418
665543
30 646844 651586 1,21
649704
648419

A representação gráfica da curva de calibração e respectiva equação da


reta, determinada por meio do estudo da regressão linear, pelo método dos mínimos
quadrados, podem ser visualizados na Figura 32.
131

Curva Analítica

800000 y = 18543x + 91867


600000 R2 = 0,9993
Área

400000
200000
0
0 5 10 15 20 25 30
Concentração (mcg/mL)

Figura 32 - Representação gráfica da curva analítica para captopril padrão secundário


utilizando CLAE.

O valor do coeficiente de correlação r = 0,9996 indica a existência de


correlação linear entre as concentrações e os valores de área obtidos na faixa de
concentração de 15 a 30 µg/mL. O intervalo foi selecionado de acordo com a RE nº
899/2003 ANVISA (BRASIL, 2003b). Os baixos valores de DPR para repetitividade
de cada ponto indicam boa precisão nas leituras. O DPR da regressão foi de 19,8%.

6.5.2 Precisão intra-dia e inter-dia para o método de análise

Os resultados da precisão intra-dia e inter-dia do método de análise


estão apresentados na Tabela 32.
Os valores de DPR das áreas foram inferiores a 2,0%, demonstrando
que o método possui boa precisão quando avaliado no mesmo dia e em dias
diferentes. Valores inferiores a 5,0% são aceitáveis (BRASIL, 2003b).
132
Tabela 32 - Resultados obtidos de área obtidos para avaliação da precisão do método de
análise

Dias 1º dia 2º dia


551177 556475
551115 544207
Área 566019 543957
558082 551656
561330 555099
557748 536674
Média 557579 548011
Precisão intra-dia DPR (%) 1,04 1,40
Precisão inter-dia DPR (%) 1,22

6.5.3 Precisão intra-dia e inter-dia para o procedimento de dissolução

Os resultados da precisão intra-dia e inter-dia do procedimento de


dissolução estão apresentados nas Tabelas 33 a 35, correspondentes às farmácias
A, B e C, respectivamente, em que se verifica que os valores de DPR foram
inferiores a 5%.

Tabela 33 – Resultados obtidos experimentais referentes à determinação da porcentagem


dissolvida de captopril em cápsulas da farmácia A, em dois diferentes dias

Dias 1º dia 2º dia


92,34 89,91
98,77 97,95
% dissolvida de captopril 88,96 97,15
92,91 91,40
88,59 98,49
90,12 90,87

Tabela 33 - Resultados obtidos referentes à determinação da porcentagem dissolvida de


captopril em cápsulas da farmácia A, em dois diferentes dias
(continuação)
133
Dias 1º dia 2º dia
Média 91,95 94,30
Precisão intra-dia DPR (%) 4,10 4,20
Precisão inter-dia DPR (%) 4,15

Tabela 34 - Resultados obtidos experimentais referentes à determinação da porcentagem


dissolvida de captopril em cápsulas da farmácia B, em dois diferentes dias

Dias 1º dia 2º dia


92,16 94,27
101,00 98,46
% dissolvida de captopril 101,51 96,23
100,67 99,91
99,83 94,43
96,86 93,25
Média 98,67 96,09
Precisão intra-dia DPR (%) 3,64 2,73
Precisão inter-dia DPR (%) 3,19

Tabela 35 - Resultados obtidos experimentais referentes à determinação da porcentagem


dissolvida de captopril em cápsulas da farmácia C, em dois diferentes dias

Dias 1º dia 2º dia


100,55 95,71
100,37 91,97
% dissolvida de captopril 100,03 97,03
97,35 99,49
96,29 97,31
98,90 95,82
Média 98,91 96,22
Precisão intra-dia DPR (%) 1,77 2,59
Precisão inter-dia DPR (%) 2,18

6.5.4 Especificidade para o procedimento de dissolução

Na Figura 33 está apresentado o cromatograma do placebo, em que se


verifica que não houve interferência dos excipientes. O espectro do produto de
degradação, dissulfeto de captopril, indica, no entanto, interferência significativa no
134
comprimento de onda de máxima absorção do captopril (FIGURA 34), inviabilizando
o uso do método por espectrofotometria no ultravioleta. Essa interferência não
ocorreu para o método cromatográfico, o qual se mostrou adequado para avaliar a
dissolução do captopril em cápsulas (FIGURA 35). O mesmo ocorreu com os
espectros dos invólucros das cápsulas (FIGURA 36) que absorvem na mesma
região espectral do captopril, por isso nas dissoluções com quantificação
espectrofotométrica foi realizada a dissolução dos invólucros das cápsulas, cuja
absorção foi subtraída das absorvâncias das amostras. No método cromatográfico
não ocorreu a interferência dos invólucros das cápsulas (FIGURA 32).

Figura 33 – Cromatogramas obtidos com captopril amostra (cor verde), placebo (cor azul) e
cápsula vazia (cor rosa), após dissolução em ácido clorídrico 0,01 M, com
aparelhagem cesta a 150 rpm 1 h de teste. Condições cromatográficas: fase
móvel mistura de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1
mL/min; coluna C-18 (100 x 4,6 mm); detecção λ 212 nm.
135
Figura 34 - Espectro de absorção na região do ultravioleta do dissulfeto de captopril (0,9 µg/
mL), do dissulfeto de captopril mais captopril padrão secundário (0,9 µg/mL e
8,3 µg/mL, respectivamente) e do captopril padrão secundário (8,3 µg/mL),
após dissolução em ácido clorídrico 0,01 M, com aparelhagem cesta a 150 rpm
e 1 h de teste.

P adrão
0,06

0,06

c a p t o p ril
0,04

0,04
V o lt s

V o lt s
0,02

0,02

d is s u lfe t o d e c a p t o p ril
0,00

0,00

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

M in u t e s

Figura 35 – Cromatograma obtido com captopril padrão secundário mais dissulfeto de


captopril (27,7 µg/mL e 3,3 µg/mL, respectivamente), após dissolução em
ácido clorídrico 0,01 M, com aparelhagem cesta a 150 rpm e 1 h de teste.
Condições cromatográficas: fase móvel mistura de ácido fosfórico 0,11%
(V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min; coluna C-18 (100 x 4,6 mm);
detecção λ 212 nm; resolução 2,4.

Figura 36 - Espectros de absorção na região do ultravioleta das cápsulas vazias (farmácias


A, B e C), após dissolução em ácido clorídrico 0,01 M, com aparelhagem cesta
a 150 rpm.

6.5.5 Especificidade para o método de análise


136

Nas Figuras 37 e 38 estão apresentados, respectivamente, os espectros


de absorção e os cromatogramas dos placebos, onde se verifica que não houve
interferência dos excipientes, tanto para o método espectrofotométrico quanto para o
método cromatográfico. Na Figura 39 está apresentado os espectros de absorção do
produto de degradação, dissulfeto de captopril, indicando interferência significativa
no comprimento de onda de máxima absorção do captopril.

Figura 37 - Espectros de absorção na região do ultravioleta dos placebos (somente


excipientes) das cápsulas de captopril das farmácias A, B e C.

Figura 38 - Superposição dos cromatogramas obtidos com captopril cápsulas (cor verde) (25
µg/mL), placebo (cor azul). Condições cromatográficas: fase móvel mistura de
ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min; coluna C-18
(100 x 4,6 mm); detecção λ 212 nm.
137

Figura 39 - Espectro de absorção na região do ultravioleta do dissulfeto de captopril (10 µg/


mL), do dissulfeto de captopril mais captopril padrão secundário (10 µg/mL e 25
µg/mL, respectivamente) e do captopril padrão secundário (25 µg/mL).

De acordo com a Figura 40 dentre os métodos avaliados, o método


cromatográfico é o único capaz de identificar e quantificar o produto de degradação
dissulfeto de captopril presente nas formulações de captopril.
P adrão
0,0 6

0,06

c a p t o p ril
0,0 4

0,04

V o lt s
V o lt s

0,0 2

0,02
d is s u lfe t o d e c a p t o p ril
0,0 0

0,00

0,0 0,5 1 ,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3 ,5 4,0 4,5 5,0

M in u t e s

Figura 40 - Cromatograma obtido com captopril padrão secundário mais dissulfeto de


captopril (25µg/mL e 10 µg/mL, respectivamente). Condições
cromatográficas: fase móvel mistura de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol
(45:55); vazão 1 mL/min; coluna C-18 (100 x 4,6 mm); detecção λ 212 nm;
resolução 2,3.

6.5.6 Estabilidade

Verifica-se, na Tabela 36, que o fármaco foi estável nas condições


avaliadas, com variação na faixa de 98,0% a 102,0% (MARQUES; BROWN, 2002).
138
Tabela 36 - Resultados experimentais obtidos na determinação da estabilidade da SQR e
placebo das cápsulas

Captopril SQR farmácia A farmácia B farmácia C


(%) (%) (%) (%)
24 h
Temperatura 101,6 100,0 99,7 99,1
ambiente
2h 99,2 101,0 99,1 100,5
37 ºC ± 0,5 ºC

6.5.7 Exatidão

Na avaliação da exatidão, a porcentagem de recuperação variou de


96,52 a 102,40% para o método de análise (Tabela 37) e de 97,74 a 100,53% para o
procedimento de dissolução (Tabela 38). Segundo Marques; Brown (2002), a
recuperação deve estar entre 95,0% a 105,0%.

Tabela 37 - Resultados experimentais obtidos para o teste de recuperação do método de


análise realizado nos placebos de cápsulas contendo captopril

Amostra Quantidade de SQR (µg/mL)


Recuperação Recuperação
Adicionada Recuperada
% média
%
A1 15 15,11 100,73
A2 23 22,20 96,52
99,88
A3 30 30,72 102,40

Tabela 38 - Resultados experimentais do teste de recuperação para o procedimento de


dissolução realizado nos placebos de cápsulas contendo captopril

Amostra Quantidade de SQR (µg/mL)


Recuperação Recuperação
Adicionada Recuperada
% média
%
15 14,70 98,00
farmácia A 23 22,69 98,65 98,48
30 29,64 98,80
139
15 14,72 98,13
farmácia B 23 22,48 97,74 98,80
30 30,16 100,53
15 14,88 99,20
farmácia C 23 22,73 98,83 99,04
30 29,73 99,10

6.6 TESTES DE CONTROLE DE QUALIDADE PARA MEDICAMENTO


REFERÊNCIA COMPRIMIDO

6.6.1 Aspecto

Os comprimidos do medicamento referência (Capoten®) possuem cor


branca, forma quadrada com dois cortes em cruz (bissulcados). Há homogeneidade
quanto à cor e ao aspecto.

6.6.2 Determinação de peso

Os resultados da determinação de peso estão apresentados na Tabela


39. O limite de variação permitido para comprimidos com peso médio entre 80,0 e
150,0 mg é de ± 7,5%, podendo-se tolerar até duas unidades fora dessa faixa,
porém nenhuma poderá estar acima do dobro dessa porcentagem (F. BRAS., 1988).
140

Tabela 39 - Resultado obtido na determinação de peso para comprimido de captopril,


medicamento de referência

Medicamento Peso médio Desvio individual Resultado para o


referência (mg) (mg) limite de variação
Captopril comprimido 100,8 93,2 a 108,4 De acordo
25 mg

6.6.3 Determinação da resistência mecânica

O teste de dureza permite determinar a resistência do comprimido ao


esmagamento ou à ruptura sob pressão radial. A dureza de um comprimido é
proporcional à força de compressão e inversamente proporcional à sua porosidade.
O resultado obtido no teste de dureza é encontrado na Tabela 40. O
mínimo aceitável para o teste de dureza é 3,0 kgf (F. BRAS., 1988).

Tabela 40 - Resultado obtido no teste de dureza para comprimido de captopril, medicamento


referência

Amostra Medicamento referência


8,0
8,5
9,0
8,0
Dureza (kgf) 8,0
8,0
9,0
8,5
9,0
9,0
Média 8,5
DPR (%) 5,5

O medicamento referência apresentou dureza de 8,0 a 9,0 kgf, média


superior a 3,0 kgf, portanto, dentro da faixa especificada.

6.6.4 Friabilidade
141

O teste de friabilidade permite determinar a resistência dos comprimidos


à abrasão, quando submetidos à ação mecânica de aparelhagem específica. O teste
se aplica, unicamente, aos comprimidos não-revestidos, sendo esse parâmetro
fundamental também no controle de processo de núcleos intermediários de drágeas
O resultado obtido no teste de friabilidade foi de 0,3%. O máximo
aceitável para o teste de friabilidade é de 1,5% (F. BRAS., 1988).

6.6.5 Desintegração

Os comprimidos do medicamento referência estavam completamente


desintegrados ao final de 30 minutos. A desintegração ocorreu em menos de 1
minuto.

6.6.6 Identificação por cromatografia em camada delgada

A solução amostra do medicamento referência apresentou mancha


principal que correspondeu em posição, cor e intensidade àquela obtida com a
solução padrão.

6.6.7 Identificação por cromatografia líquida de alta eficiência

Os cromatogramas obtidos por CLAE para captopril padrão secundário e


comprimido estão apresentados nas Figuras 41 e 42.
Os cromatogramas das soluções de captopril padrão secundário e de
comprimidos apresentaram o mesmo perfil e tempos de retenção próximos: 1,765
minutos para o padrão secundário e 1,768 minutos para o comprimido.
142

Figura 41 - Cromatograma de captopril padrão secundário a 1000 µg/mL obtido no teste de


doseamento. Condições cromatográficas: fase móvel mistura de ácido fosfórico
0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min; coluna C-18 (100 x 4,6 mm);
detecção λ 220 nm; nº pratos teóricos 570,6 por coluna; fator de assimetria 1,1;
fator capacidade 0,6 e resolução 2,6.

Figura 42 - Cromatograma do captopril comprimidos a 1000 µg/mL obtido no teste de


doseamento. Condições cromatográficas: fase móvel mistura de ácido fosfórico
0,11% (V/V) e metanol (45:55); vazão 1 mL/min, coluna C-18 (100 x 4,6 mm);
detecção λ 220 nm; nº pratos teóricos 573,6 por coluna; fator de assimetria 1,1;
fator capacidade 0,6 e resolução 2,63.

6.6.8 Limite de dissulfeto de captopril


143
A Tabela 41 demonstra os valores de área obtidos para o ensaio de
pureza do limite de dissulfeto de captopril.
A amostra de medicamento referência apresentou teor de dissulfeto de
captopril abaixo do limite máximo de 3,0%.

Tabela 41 - Resultados obtidos de área no limite de dissulfeto de captopril

Amostras Sol. Teste Solução Amostra


(Medicamento referência)
306692 98830
313258 108209
309366 100605
Área 310666 107073
313117 110970
Média 310620 105137
Resultado 1,0%

6.6.9 Doseamento

O teor de captopril, obtido por cromatografia líquida de alta eficiência


deve estar entre 90,0% e 110,0% (F. BRAS., 2002). O resultado obtido no
doseamento está demonstrado na Tabela 42.
O produto acabado analisado por cromatografia líquida de alta eficiência
apresentou teor dentro da faixa especificada (90,0% a 110%).
144
Tabela 42 - Resultados de área e porcentagem de teor obtidos no doseamento do captopril
comprimidos, medicamento referência

Captopril Padrão secundário Medicamento referência


7009823 6986431
7043754 6980378
Área 7040036 6973202
7033666 6981050
7047898 6971038
Média 7035035 6978420
DPR (%) 0,21 0,09
Teor 98,3

6.6.10 Uniformidade de conteúdo

Utilizou-se a cromatografia líquida de alta eficiência descrita no ensaio


de doseamento.
A uniformidade de conteúdo do produto acabado deve estar entre 85,0%
e 115,0% e o DPR inferior a 6,0% (F. BRAS., 1988).
O valor de teor de captopril (porcentagem do valor rotulado) obtido no
teste de uniformidade de conteúdo está apresentado na Tabela 43.
Este teste é particularmente importante, pois verifica a homogeneidade
de distribuição do fármaco no lote produzido, visto que as unidades são avaliadas
uma a uma.
O teor de captopril nos comprimidos estava entre 85,0% e 115,0% em
todas as unidades testadas e o DPR foi inferior a 6,0%, conforme estabelecido pela
F. Bras. IV.

Tabela 43 - Resultados obtidos de área e teor na uniformidade de conteúdo do captopril


comprimido, medicamento referência
145

Captopril Medicamento referência


100,39
99,57
100,03
99,75
% do valor rotulado / unidade 98,89
100,05
102,37
99,67
100,74
100,36
Média 100,18
DPR (%) 0,92

6.6.11 Aplicação das condições do ensaio dissolução no medicamento


referência

Os valores de porcentagem de cedência estão demonstrados nas


Tabelas 44 a 59 de acordo com a condição utilizada para o ensaio de dissolução e
os perfis de dissolução são apresentados nas Figuras 43 a 58.

Tabela 44 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução;
cesta como aparelhagem; velocidade de agitação 50 rpm e quantificação
espectrofotométrica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril por tempo (minutos) n=6


5 10 15 20 45
Medicamento 116,94 117,25 113,38 111,31 109,18
referência

Tabela 45 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução;
cesta como aparelhagem; velocidade de agitação 50 rpm e quantificação
cromatográfica em λ 212 nm
146
Porcentagem de captopril por tempo (minutos) n=6
5 10 15 20 45
Medicamento 87,79 90,43 88,22 86,11 89,01
referência

Tabela 46 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução;
cesta como aparelhagem; velocidade de agitação 100 rpm e quantificação
espectrofotométrica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril por tempo (minutos) n=6

5 10 15 20 45
Medicamento 105,50 103,68 101,09 100,53 99,20
referência

Tabela 47 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução;
cesta como aparelhagem; velocidade de agitação 100 rpm e quantificação
cromatográfica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril por tempo (minutos) n=6


5 10 15 20 45
Medicamento 87,24 89,40 88,04 88,05 86,54
referência

Tabela 48- Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução; pá
com aparelhagem; velocidade de agitação 50 rpm e quantificação
espectrofotométrica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril por tempo (minutos) n=6


5 10 15 20 45
Medicamento 100,53 100,88 100,47 99,48 102,14
referência

Tabela 49 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução; pá
como aparelhagem; velocidade de agitação 50 rpm e quantificação
cromatográfica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril por tempo (minutos) n=6


5 10 15 20 45
Medicamento 99,51 98,81 100,00 97,51 95,36
referência
147

Tabela 50 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução; pá
como aparelhagem; velocidade de agitação 100 rpm e quantificação
espectrofotométrica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril por tempo (minutos) n=6


5 10 15 20 45
Medicamento 108,76 107,07 107,43 105,67 104,68
referência

Tabela 51 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,1 M como meio dissolução; pá
como aparelhagem; velocidade de agitação 100 rpm e quantificação
cromatográfica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril por tempo (minutos) n=6


5 10 15 20 45
Medicamento 88,67 88,34 86,61 86,08 85,50
referência

Tabela 52 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução;
cesta como aparelhagem; velocidade de agitação 50 rpm e quantificação
espectrofotométrica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril por tempo (minutos) n=6


5 10 15 20 45
Medicamento 114,10 122,73 119,49 118,68 117,05
referência

Tabela 53 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução;
cesta como aparelhagem; velocidade de agitação 50 rpm e quantificação
cromatográfica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril por tempo (minutos) n=6


5 10 15 20 45
Medicamento 105,39 117,41 117,71 115,32 117,28
referência

Tabela 54 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtidas em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução;
148
cesta como aparelhagem; velocidade de agitação 100 rpm e quantificação
espectrofométrica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril por tempo (minutos) n=6


5 10 15 20 45
Medicamento 108,46 109,26 108,97 106,03 104,71
referência

Tabela 55 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução;
cesta como aparelhagem; velocidade de agitação 100 rpm e quantificação
cromatográfica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril por tempo (minutos) n=6


5 10 15 20 45
Medicamento 107,22 106,94 106,16 104,39 104,59
referência

Tabela 56 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução; pá
como aparelhagem; velocidade de agitação 50 rpm e quantificação
espectrofotométrica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril por tempo (minutos) n=6


5 10 15 20 45
Medicamento 110,88 110,37 108,01 109,19 105,59
referência

Tabela 57 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução; pá
como aparelhagem; velocidade de agitação 50 rpm e quantificação
cromatográfica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril por tempo (minutos) n=6


5 10 15 20 45
Medicamento 109,82 108,83 109,03 107,28 106,69
referência

Tabela 58 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução; pá
como aparelhagem; velocidade de agitação 100 rpm e quantificação
espectrofotométrica em λ 212 nm
149
Porcentagem de captopril por tempo (minutos) n=6
5 10 15 20 45
Medicamento 108,72 106,14 104,81 103,33 100,61
referência

Tabela 59 - Porcentagem de cedência do comprimido de captopril obtida em função do


tempo na seguinte condição: ácido clorídrico 0,01 M como meio dissolução; pá
como aparelhagem; velocidade de agitação 100 rpm e quantificação
cromatográfica em λ 212 nm

Porcentagem de captopril por tempo (minutos) n=6


5 10 15 20 45
Medicamento 96,55 95,80 93,67 94,47 94,21
referência

Comparando-se os meios utilizados (ácido clorídrico 0,1 M e ácido


clorídrico 0,01 M) verificou-se que, para o medicamento referência houve diferença
estatisticamente significativa (P<0,05) quando se utilizava um ou outro, sendo
superior a porcentagem de cedência em ácido clorídrico 0,01M.
Comparando-se as velocidades de agitação do meio utilizadas (50 rpm e
100 rpm) verificou-se que, para o medicamento referência houve diferença
estatisticamente significativa (P<0,05) quando se utilizava uma ou outra, sendo
superior a porcentagem de cedência com velocidade de agitação do meio de 50
rpm.
E comparando-se as aparelhagens utilizadas (cesta e pás) verificou-se
que, para o medicamento referência houve diferença estatisticamente significativa
(P<0,05) quando se utilizava um ou outro, sendo superior a porcentagem de
cedência com a aparelhagem cesta.
Realizando-se interações duplas (aparelhagem x rotação) verificou-se
que, para o medicamento referência quando se utilizava a aparelhagem cesta a
velocidade de agitação do meio que produziu maior porcentagem de cedência foi a
de 50 rpm.
Para interações duplas (aparelhagem x meio) verificou-se que, para o
medicamento referência quando se utilizava o meio ácido clorídrico 0,01 M a
aparelhagem que produziu maior porcentagem de cedência foi a cesta.
150
Para interações duplas (rotação x meio) verificou-se que, para o
medicamento referência quando se utilizava o meio ácido clorídrico 0,01 M a rotação
que produziu maior porcentagem de cedência foi a 50 rpm.
Para a interação tripla (meio x aparelhagem x rotação) verificou-se que,
para o medicamento referência quando se utilizava a aparelhagem cesta e com
velocidade de agitação do meio de 50 rpm o meio que produziu maior porcentagem
de cedência foi o ácido clorídrico 0,01 M.
A aparelhagem cesta, o meio de dissolução ácido clorídrico 0,01 M e a
velocidade de agitação do meio de 50 rpm são preconizados pela USP 30 para
dissolução de comprimidos.
Da mesma forma que ocorreu com as cápsulas, a quantificação
espectrofotométrica no ensaio de dissolução não é adequada por não identificar e
quantificar o produto de degradação, dissulfeto de captopril.
Com base nos resultados obtidos, as condições otimizadas para
captopril na forma farmacêutica comprimido foram 900 mL de ácido clorídrico 0,01 M
como meio de dissolução, aparelhagem cesta, rotação de 50 rpm com quantificação
cromatográfica comparando-se às condições estabelecidas pela USP 30.

120
% de cedência

100
80
Medicamento
60
referência
40
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 43 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a condição: ácido


clorídrico 0,1 M como meio dissolução; cesta como aparelhagem; velocidade
de agitação 50 rpm e quantificação espectrofotométrica em 212 nm.
151

100

% de cedência
80
60 Medicamento
40 referência
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 44 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a condição: ácido


clorídrico 0,1 M como meio dissolução; cesta como aparelhagem; velocidade
de agitação 50 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.

120
% de cedência

100
80
Medicamento
60
referência
40
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 45 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a condição: ácido


clorídrico 0,1 M como meio dissolução; cesta como aparelhagem; velocidade
de agitação 100 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm.

100
% de cedência

80
60 Medicamento
40 referência
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 46 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a condição: ácido


clorídrico 0,1 M como meio dissolução; cesta como aparelhagem; velocidade
de agitação 100 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.
152

120

% de cedência
100
80
Medicamento
60
referência
40
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 47 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a condição: ácido


clorídrico 0,1 M como meio dissolução; pá como aparelhagem; velocidade de
agitação 50 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm.

120
% de cedência

100
80
Medicamento
60
referência
40
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 48 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a condição: ácido


clorídrico 0,1 M como meio dissolução; pá como aparelhagem; velocidade de
agitação 50 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.

120
% de cedência

100
80
Medicamento
60
referência
40
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 49 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a condição: ácido


clorídrico 0,1 M como meio dissolução; pá como aparelhagem; velocidade de
agitação 100 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm.
153

100

% de cedência
80
60 Medicamento
40 referência
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 50 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a condição: ácido


clorídrico 0,1 M como meio dissolução; pá como aparelhagem; velocidade de
agitação 100 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.

140
120
% de cedência

100
80 Medicamento
60 referência
40
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 51 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a condição: ácido


clorídrico 0,01 M como meio dissolução; cesta como aparelhagem; velocidade
de agitação 50 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm.

120
% de cedência

100
80
Medicamento
60
referência
40
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 52 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a condição: ácido


clorídrico 0,01 M como meio dissolução; cesta como aparelhagem; velocidade
de agitação 50 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.
154

120

% de cedência
100
80
Medicamento
60
referência
40
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 53 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a condição: ácido


clorídrico 0,01 M como meio dissolução; cesta como aparelhagem; velocidade
de agitação 100 rpm e quantificação espectrofométrica em λ 212 nm.

120
% de cedência

100
80
Medicamento
60
referência
40
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 54 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a condição: ácido


clorídrico 0,01 M como meio dissolução; cesta como aparelhagem; velocidade
de agitação 100 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.

120
% de cedência

100
80
Medicamento
60
referência
40
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 55 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a condição: ácido


clorídrico 0,01 M como meio dissolução, pá coma aparelhagem, velocidade
de agitação 50 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm.
155

120

% de cedência
100
80
Medicamento
60
referência
40
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 56 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a condição: ácido


clorídrico 0,01 M como meio dissolução; pá como aparelhagem; velocidade de
agitação 50 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.

120
% de cedência

100
80
Medicamento
60
referência
40
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 57 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a condição: ácido


clorídrico 0,01 M como meio dissolução; pá como aparelhagem; velocidade
de agitação 100 rpm e quantificação espectrofotométrica em λ 212 nm.

100
% de cedência

80
60 Medicamento
40 referência
20
0
0 10 20 30 40 50
Tempo (minutos)

Figura 58 - Perfil de dissolução do medicamento referência segundo a condição: ácido


clorídrico 0,01 M como meio dissolução; pá como aparelhagem; velocidade de
agitação 100 rpm e quantificação cromatográfica em λ 212 nm.
156
Os valores de ED calculados para o medicamento referência estão
apresentados na Tabela 60
Os valores de ED apresentados foram superiores a 80%. Da mesma
forma que ocorreu com a forma farmacêutica cápsulas, os valores de ED
apresentados com quantificação espectrofotométrica mostraram-se superiores
àqueles obtidos por quantificação cromatográfica, demonstrando que com este
último método permitiu-se a distinção do produto de degradação.

Tabela 60- Valores de eficiência de dissolução do captopril comprimido, medicamento


referência

Condição ED%
ácido clorídrico 0,1 M, cesta, 50 rpm, UV 106,05
ácido clorídrico 0,1 M, cesta, 50 rpm, CLAE 83,03
ácido clorídrico 0,1 M, cesta, 100 rpm, UV 95,54
ácido clorídrico 0,1 M, cesta, 100 rpm, CLAE 82,80
ácido clorídrico 0,1 M, pá, 50 rpm, UV 95,07
ácido clorídrico 0,1 M, pá, 50 rpm, CLAE 92,14
ácido clorídrico 0,1 M, pá, 100 rpm, UV 100,22
ácido clorídrico 0,1 M, pá, 100 rpm, CLAE 81,73
ácido clorídrico 0,01 M, cesta, 50 rpm, UV 111,66
ácido clorídrico 0,01 M, cesta, 50 rpm, CLAE 108,85
ácido clorídrico 0,01 M, cesta, 100 rpm, UV 100,73
ácido clorídrico 0,01 M, cesta, 100 rpm, CLAE 99,44
Tabela 60- Valores de eficiência de dissolução do captopril comprimido, medicamento
referência
(continuação)
Condição ED%
Ácido clorídrico 0,01 M, pá, 50 rpm, UV 102,31
ácido clorídrico 0,01 M, pá, 50 rpm, CLAE 101,80
ácido clorídrico 0,01 M, pá, 100 rpm, UV 97,90
ácido clorídrico 0,01 M, pá, 100 rpm, CLAE 89,44

Até o momento, os testes de dissolução in vitro são os métodos


preditivos mais sensíveis e confiáveis da disponibilidade do fármaco in vivo.
Considera-se que a dissolução do produto no organismo é normalmente o fator
limitante para a disponibilidade fisiológica do fármaco (para fármacos que têm a
velocidade de dissolução inferior à velocidade de absorção), medidas da taxa de
dissolução ou um parâmetro relacionado oferecem indicação significativa da
disponibilidade fisiológica. Caso exista uma correlação entre dissolução e algum
157
parâmetro de biodisponibilidade, o simples procedimento de monitorar os perfis de
dissolução deve permitir a predição da disponibilidade in vivo (BANAKAR, 1992).
Existe a necessidade real de desenvolver ensaios de dissolução que
possam prever de forma mais eficaz o comportamento in vivo das formas
farmacêuticas, devendo levar não só à redução de custos e trabalho necessários
para o desenvolvimento de uma forma farmacêutica, mas também do número e
tamanho dos estudos clínicos requeridos e a controle de qualidade mais confiável
(MANADAS; PINA; VEIGA, 2002).
Os ensaios de dissolução in vitro para formas farmacêuticas sólidas
orais de liberação imediata, tais como comprimidos e cápsulas, são utilizados para
garantir a qualidade lote-a-lote, orientar o desenvolvimento de novas formulações e
assegurar a uniformidade da qualidade e do desempenho do medicamento após
determinadas alterações (BRASIL, 2003c).

7 CONCLUSÃO

Os testes de qualidade para as cápsulas das farmácias A, B e C,


respectivamente, foram considerados satisfatórios em relação ao peso médio,
desintegração, identificação, doseamento, limite de dissulfeto e uniformidadede
conteúdo.
No desenvolvimento do método de dissolução, diversas condições foram
testadas e os seguintes parâmetros foram selecionados estatisiticamente e
considerados satisfatórios: ácido clorídrico 0,01 M (900 mL, a 37 ºC ± 0,5 ºC) como
meio de dissolução, aparelhagem cesta, velocidade de agitação 50 rpm e tempo de
coleta em 20 minutos demonstrando melhor capacidade de liberação do fármaco.
Em relação à seletividade, o método que melhor expressou tal atributo
foi o cromatográfico, pois permitiu identificar e quantificar o produto de degradação,
dissulfeto de captopril, presente nos comprimidos e cápsulas de captopril. Enquanto
158
que o método espectrofotométrico demonstrou valores que satisfazem os critérios de
aceitação, porém, com maior variabilidade e menor sensibilidade.
O método proposto para o ensaio de dissolução de cápsulas de captopril
por CLAE foi validado, mostrando ser seletivo, linear, preciso e exato.
A condição otimizada para o ensaio de dissolução de captopril na forma
farmacêutica cápsula demonstrou também resultados satisfatórios para o
medicamento referência, captopril comprimido (Capoten®).
O estabelecimento dos ensaios de qualidade para captopril cápsulas
constitui subsídio para elaboração de monografia farmacopéica, o que vem ao
encontro da uniformização de critérios para o controle de qualidade de captopril
cápsulas manipuladas em farmácias magistrais.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ABDOU, H. M. Dissolución, biovailability and bioequivalence. Easton: Mack Printing,


1989. p.554.

ABUZARUR-ALOUL, R. et al. Critical dissolution test of oral systems based on


statistically designed experiments. I. Screening of critical fluids and in vitro/in vivo
modeling of extended release coated spheres. Drug Rev. Ind. Pharm., New York, v.
23, n. 8, p. 749-760, 1997.

AMIDON, G. L.; LERNNERNÃS, H.; SHAH, V. P. A theoretical basis for a


biopharmaceutical drug classification: The correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res., New York, v. 12, n. 3, p. 413-420,
1995.

BANAKAR, U. V. Pharmaceutical dissolution testing, New York: Marcel Dekker,


1992. p. 437.
159
BARREIRO, E. I; FRAGA, C. A. Química medicinal: as bases moleculares da ação
dos fármacos. São Paulo: Artmed, 2001. cap. 3, 5, p. 90-91, 160.

BRASIL. Lei nº 5991, de 17 de dezembro de 1973. Dispõe sobre o controle sanitário


do comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, e dá
outras providências. Diário da República Federativa do Brasil, Brasília, 19 de dez.
1973.

BRASIL. Secretaria de Assistência à Saúde. Núcleo de Tecnologia


Educacional para a Saúde – UFRJ. Controle da hipertensão arterial – Uma Proposta
de Integração de Ensino – Serviço. Rio de Janeiro, p.234, 1993.

BRASIL. Sociedade Brasileira de Hipertensão Arterial. II Consenso Brasileiro para o


Tratamento da Hipertensão Arterial. 1994.

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RDC nº 135, de 29 de maio de


2003. Regulamento técnico para medicamentos genéricos. Diário da República
Federativa do Brasil, Brasília, 02 de jun. 2003a.

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RE nº 899 de 29 de maio de


2003. Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos. Diário da República
Federativa do Brasil, Brasília, 02 de jun. 2003b.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RE nº 901 de 29 de maio de
2003. Guia para ensaios de dissolução para formas farmacêuticas sólidas orais de
liberação imediata (FFSOLI). Diário da República Federativa do Brasil, Brasília, 02
de jun. 2003c.

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RDC nº 67, de 08 de outubro de


2007. Dispõe sobre boas práticas de manipulação de preparações magistrais para
uso humano em farmácias. Diário da República Federativa do Brasil, Brasília, 10 de
out. 2007a.

BRASIL. Ministério da Saúde. Portal da saúde. Farmácia popular do Brasil.


Disponível em: <http://www.saude.gov.br>. Acesso em 08 de nov. 2007b.

BROLLO, S.R. Biodisponibilidade in vitro: avaliação do grau de dissolução de


comprimidos comercializados no Brasil. 1994. p. 82. Dissertação (Mestrado em
Fármacos e Medicamentos) - Faculdade de Ciências Farmacêuticas - Universidade
de São Paulo, São Paulo, 1994.
160
CAMARGO, E. A.; ZANINI, A. C.; CIOLA-SANCHEZ, L. Avaliação qualitativa no uso
de medicamentos. Semina, v. 12, n. 2, p. 70-83, 1991.

CIOLA-SANCHEZ, L. Consumo, custos e utilidade clínica: a avaliação do uso de


medicamentos na região de Emília Romagna. Rev. Bras. Med., v. 50, n. 4, p.
297-313, 1993.

COHEN, J. L. et al. The development of USP dissolution and drug release standards.
Pharm. Res., United States, v. 7, p. 983-987, 1990.

COUTO, A. A.; BOTTEOU, P. R. A. Tratamento da hipertensão arterial sistêmica.


Rev. Bras. Med., v. 48, n. 9, p. 588-592, 1991.

CURTIS, M. J.; PUGSLEY, M. K. As drogas e o sistema cardiovascular. In: PAGE, C


et. al Farmacologia integrada. 2. ed. Barueri-SP: Manole, 2004. cap. 18, p. 405-406.

DELUCIA, R.; SERTIÉ, J. A. A. Absorção, biodisponibilidade e bioequivalência de


fármacos. In: VALLE, L. B. D. S., OLIVEIRA-FILHO, R. M., DELUCIA, R., OGA, S.
Farmacologia integrada. 2. ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2004. cap. 5, p. 35-43.

DRESSMAN, J. B et al. Dissolution testing as prognostic tool for oral drug


absorption: immediate release dosage forms. Pharm. Rev., New York, v. 15, n. 01, p.
11-22, 1998.

ESQUINAZI, M. A. Treinta años de terapêutica Antihipertensiva. Rev. Med.


Tucumán, v.2, n.4, p.191-211, 1996.

FARMACOPÉIA Brasileira, 4. ed. São Paulo: Atheneu, 1988. pt. 1, p. V.1, V.2.

FARMACOPÉIA Brasileira, 4. ed. São Paulo: Atheneu, 1996. pt. 1, p. V.1.6.

FARMACOPÉIA Brasileira, 4. ed. São Paulo: Atheneu, 2002. pt. 2, p. 181-181.1.

FERRAZ, H. G.; CONSIGLIERI, V. O.; STORPIRTIS, S. Avaliação da cinética de


dissolução de ampicilina em comprimidos comercializados no Brasil. Rev. Farm.
Bioquim. Univ. S. Paulo, São Paulo, v. 34, n. 2, p. 93-99, 1998.
161
GIBALDI, M. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. 4. ed. Philadelphia:
Lea & Febiger, 1991. p. 352, 406.

GIL, E. S. Controle físico-químico de qualidade de medicamentos. 2. ed. São Paulo:


Pharmabooks, 2007, cap. 4, p. 53-58.

GIORGI, D. M. A. Tratamento atual da hipertensão baseado em evidências. Rev.


Soc. Cardiol. do Estado de São Paulo, v. 9, n. 1, p. 18-27, 1999.

HANSSON, W. A. Handbook of dissolution testing. 2. ed. Oregon: Aster, 1996. p.


159.

HARRIS, D. C. Análise química quantitativa. 5. ed. Rio de Janeiro: Livros Técnicos e


Científicos Editora, 2001. p. 613-646.

ICH Q2B, International Conference on Harmonization, Validation of analytical


procedures: methodology, 1996. Disponível em: <http://www.fda.gov/cder>. Acesso
em 15 jun. 2007.

JACKSON, E.K. Renina e angiotensina. In BRUNTON, L. L. (Ed.). GOODMAN &


GILMAN. As bases farmacológicas da terapêutica. 11. ed. Rio de Janeiro: Editora
Mc Graw Hill, 2006, p. 715-716.

JARDIM, P.C.V.; WAJNGARTEN, M. Hipertensão na terceira idade. Rev. Bras.


Med., v. 51, p. 221-236, 1995.

KATZUNG, B. G. Farmacologia básica & clínica. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara


Koogan, 2005. cap. 11, p. 150-151.

KHAN, K. A.; RHODES, C. T. Effect of compaction pressure on the dissolution


efficiency of some direct compression systems. Pharm. Acta Helv., Zurich, v. 47, p.
594-607, 1972.

KHAN, K. A. The concept of dissolution efficiency. J. Pharm. Pharmcol., London, v.


28, p. 48-49, 1975

KHAN, M. Z. I. Dissolution testing for sustained or controlled release oral dosage


forms and correlation with in vivo data: challenges and pooortunities. Int. J. Pharm.,
Amsterdam, v. 140, p. 131-43, 1996.
162

KOROLKOVAS, A. Dicionário terapêutico Guanabara, ed. 2006/2007, Rio de


Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. cap. 13, p. 8.23-8.26.

KOLMAN JÚNIOR, et al. Hipertensão arterial. Rev. Bras. Med., v. 51, p. 239-250,
1995

LABBADIA, E. M.; CURY JÚNIOR, A. J. Hipertensão arterial e atendimento


multiprofissional: uma nova forma de abordagem e tratamento do paciente
hipertenso. Rev. Bras. Med. Psicos., v. 4, p. 188-193, 1997.

LEVY, G. Effect of particle size on dissolution and gastrointestinal absorption rates of


pharmaceutics. Am. J. Pharm., Philadelphia, v. 135, n. 3, p. 78-92, 1963.

LOMELI, A. Patentes y marcas de medicamentos, una perspectivas de los


consumidores ante la controversia. Carta Med A.I.S., Bolivia. v. 6, n. 1, p. 53- 56,
1992.

LUNDE, P. K. Seleção e uso de medicamentos em nível internacional, nacional e


local. In LAPORT, J. R., TOGNONI, G. ROSENFELD, S. Epidemiologia do
medicamento. Princípios gerais. São Paulo: Hucitec-Abrasco, 1989.
p. 75-93.

MANADAS, R.; PINA, M. E.; VEIGA, F. A dissolução in vitro na previsão da absorção


oral de fármacos em formas farmacêuticas de liberação modificada. Rev. Bras. Cien.
Farm. São Paulo, v. 38, n. 4, p. 375-399, 2002.

MARCATTO, A. C. Análise de cápsulas de captopril manipuladas em farmácias.


Rev. Ciênc. Farm. Básica Apl. v. 26, n. 3, p. 221-225, 2006.

MARCOLONGO, R. Dissolução de medicamentos: fundamentos, aplicações,


aspectos regulatórios e perspectivas na área farmacêutica. 2003. p.117. São Paulo.
Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Faculdade de Ciências
Farmacêuticas - Universidade de São Paulo, São Paulo, 2003.

MARQUES, M. R. C; BROWN, W. Desenvolvimento e validação de métodos de


dissolução para formas farmacêuticas sólidas orais. Rev. Analytica, n. 1, p. 48-51,
2002.
163
MORETTO, L. D. Fatores que influem na biodisponibilidade de fármacos e
medicamentos. Pharm. Technol., v. 3, n. 2, p. 46-48, 1999.

MURTHY, K. S.; GHEBRE-SELASSIE, I. Current perspectives on the dissolution


stability of solid oral dosage forms. J. Pharm. Sci., v. 82, p. 113-126, 1993.

OFOEFULE, S. I.; UDEOGARANYA, P. O.; OKONTA, J. M. Prediction of in vivo


bioavailability of six brands of ciprofloxacin film, coated tablets using the concept
dissolution efficiency (DE). Boll. Chim. Farm., Milano, ano 140, n. 3, p. 187-191,
2001.

OPARIL, S. Tratamento de medicina interna. 19. ed., Rio de Janeiro: Guanabara


Koogan, 1993. v. 1, p. 285-301.

PEIXOTO, M. M. et al. Avaliação da qualidade de comprimidos de captopril


dispensados em Feira de Santana-BA. Rev. Pharm. Bras., Brasília, ano IX, n. 47. p.
69-73, mar/abr/mai, 2005.

PEZOA, R.; CONCHA, A. M.; GAETE, G. Disolución de formas farmacêuticas


sólidas. Rev. del Colégio Químico Farmacêutico, Santiago, v. 46, n. 2, p. 43-51,
1990.

PRISTA, L.N. Segurança e eficácia medicamentosa e controle de qualidade. Rev.


Port. Farm., v. 38, p. 1-8, 1988.
QURESHI, S. A.; MCGILVERAY, I. J. A critical assessment of the USP dissolution
apparatus suitability test criteria. Drug Rev. Ind. Pharm., New York, v. 21, p. 905-924,
1995.

RANG, H. P. Farmacologia. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. cap. 18, p.


339-341.

RENOVATO, R. D.; TRINDADE, M. F.; Atenção farmacêutica na hipertensão arterial


em uma farmácia de Dourados, MS. Rev. Pharm. Bras., Brasília, ano VIII, n. 45, p.
49-55, nov/dez, 2004.

ROCHA, J. C. Avaliação clínica do paciente hipertenso. Rev. Soc. Cardiol. do


Estado de São Paulo, v. 9, n. 1, p. 8-17, 1999.

RODRIGUES, D. Estudo comparativo de cápsulas de omeprazol do mercado


nacional: avaliação biofarmacotécnica. 1999. p. 144. Dissertação (Mestrado em
164
Ciências Farmacêuticas) - Faculdade de Ciências Farmacêuticas - Universidade de
São Paulo, São Paulo, 1999.

ROLIM, C. M. B. Bioequivalência de comprimidos de nimesulida do mercado


nacional. 2001. p. 144. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) - Faculdade
de Ciências Farmacêuticas - Universidade de São Paulo, São Paulo, 2001.

SERRA, C. H. R. Avaliação biofarmacotécnica de comprimidos contendo cefalexina:


cinética de dissolução e bioequivalência. 1998. p.206. Tese (Doutorado em Ciências
farmacêuticas) - Faculdade Ciências farmacêuticas - Universidade de São Paulo,
São Paulo, 1998.

SHABIR, G. A. Validation of high-performance liquid chromatography methods for


pharmaceutical analysis Understanding the differences and similarities between
validation requirements of the US and Drug Administration, the US Pharmacopeia
and the International Conference on Harmonization. J. Chromat. UK, v. 987, p.
57-66, 2003.

SKOUG, J. W.; HALSTEAD, G. W.; THEIS, D. L.; FREEMAN, J. E.; FAGAM, D. T.,
ROHRS, B. R. Roteiro para desenvolvimento e validação do ensaio de dissolução
em formas farmacêuticas sólidas para uso oral. Pharm. Technol., New York, v. 1, p.
34-43, 1996.

SMITH, H. L; BAKER, C. A.; WOOD, J. H. Interpretation of dissolution rate maxima:


dependence upon tablet compression force. J. Pharm. Pharmacol., London, v. 23, p.
536-538, 1971.

SOLTERO, R. A. Effects of sinker shapes on dissolution profiles. J. Pharm. Sci.,


Washington, v. 78, n. 1, p. 35-39, 1989.

STORPIRTIS, S. Biofarmácia e farmacocinética: ensino e pesquisa. Infarma, São


Paulo, v. 2, p. 19-20, jul./ago, 1993.

STORPIRTIS, S.; CONSIGLIERI, V.O. Biodisponibilidade e bioequivalência de


medicamentos: aspectos fundamentais para o planejamento e execução de estudos.
Rev. Farm. Bioquím. Univ. S. Paulo, São Paulo, v. 31, p. 63-70, 1995.

STORPIRTIS, S. Dissolução e biodisponibilidade: parâmetros fundamentais para o


desenvolvimento e avaliação de medicamentos. Rio de Janeiro, p. 47, 1996.
(Apostila do Curso homônimo promovido pela Sociedade QTROP de Química Fina
para o Combate a Doenças Tropicais).
165

STORPIRTIS, S. Considerações biofarmacotécnicas relevantes na fabricação de


medicamentos genéricos: fatores que afetam a dissolução e a absorção de
fármacos: Rev. Bras. Cien. Farm., São Paulo, v. 35, n. 1, p. 1-16, 1999.

TAKEUCHI, H.; HANDA, T.; KAWASHIMA, Y. Enhacement of the dissolution rate of


a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition
method and disintegrants. J. Pharm. Pharmacol., London, v. 39, p. 769-73, 1987.

THOMAZ, S. Manipulação magistral no Brasil: cinco séculos de futuro. Intern. J.


Pharm. Comp., São Paulo, v. 3, n. 1, p. 10-16, jan/fev, 2001.

THE MERCK index an encyclopedia of chemicals, drugs and biologicals. 13. ed.
Whitehouse Station: Merck & CO, 2001. p. 297.

UNITED States Pharmacopoeia National Formulary, 30. ed . Rockville: United States


Pharmacopoeial Convention, INC, 2007. p. 277, 1611-1612.
VALENTINI, S. R.; SOMMER, W. A.; MATIOLI, G. Validação de métodos analíticos
na quantificação de comprimidos de captopril – comparação de metodologias para
um programa de garantia de qualidade. Acta Scientiarum. Health Sciences. V. 26, n.
2, p. 357-364, 2004.
VANKEL TECHNOLOGY GROUP. Advanced dissolution, [s.n]. 1999.

VAUGHAN, D. P.; TUCKER, G. T. An analysis of the applications of dissolution


efficiency. J. Pharm. Pharmcol., London, v. 28, p. 932-933, 1976.

WAJNGARTEN M. O paciente idoso e a hipertensão arterial. Kardia, v. 2, n. 1, p.


4-7, 1999.

WOOD, J. H. In vitro evaluation of physiological availability of compressed tablets.


Pharm. Acta Helv., Zurich, v. 42, n. 3, p. 120-51, 1967.

YATES, T. Consideraciones generales sobre solubilidad y disolución de


medicamentos. In: ARANCIBIA, A; PEZOA, R. eds. Biodisponibilidad de
Medicamentos: Simposio Internacional I. Santiago: Universitaria, 1992. p. 165-170.
166

APÊNDICE A – Análise estatística

Amostras de captopril cápsula

Delineamento inteiramente casualizado em esquema factorial 3x2x2x2 com 6


repetições e comparação de médias pelo teste de Tukey ao nível de significância de
5%.

Farmácias: A, B e C
Meios: 1=Ácido clorídrico 0,1 M e 2=Ácido clorídrico 0,01 M
Aparelhagens: c=cesta e p=pá
Rotações: 50 e 100 rpm
Aparelhagem Rotação Meio A B C
c 50 1 85,28 86,09 91,55
c 50 1 87,51 88,63 92,81
c 50 1 91,69 91,73 86,78
c 50 1 84,93 95,81 87,22
c 50 1 90,19 86,15 87,56
c 50 1 91,49 90,71 92,14
p 50 1 89,45 101,73 104,88
p 50 1 78,87 113,96 96,61
p 50 1 86,78 100,53 98,57
167
p 50 1 86,70 99,15 96,61
p 50 1 89,43 96,11 96,73
p 50 1 89,50 100,88 97,68
c 100 1 84,53 98,39 94,52
c 100 1 89,35 108,50 108,17
c 100 1 89,33 100,99 98,54
c 100 1 89,69 99,20 92,38
c 100 1 93,75 99,17 90,87
c 100 1 83,00 95,54 98,81
p 100 1 91,07 105,23 88,70
p 100 1 95,48 94,53 87,20
p 100 1 118,51 100,07 85,69
p 100 1 93,31 92,89 87,81
p 100 1 91,51 92,90 85,64
p 100 1 93,04 97,22 84,87
c 50 2 99,31 102,78 97,41
c 50 2 99,73 98,37 101,37
c 50 2 94,44 97,26 95,44
c 50 2 98,35 111,89 90,00
c 50 2 95,32 111,20 99,65
c 50 2 111,15 102,38 102,40

(continuação)
Aparelhagem Rotação Meio A B C
p 50 2 86,89 86,62 93,47
p 50 2 83,37 91,40 91,36
p 50 2 87,45 89,38 92,52
p 50 2 88,21 87,94 95,90
p 50 2 80,59 100,55 94,09
p 50 2 84,70 93,14 91,46
c 100 2 106,58 85,84 97,07
c 100 2 120,04 93,08 95,06
c 100 2 103,57 93,33 96,98
c 100 2 99,81 92,65 96,34
c 100 2 104,78 97,56 96,85
c 100 2 100,28 96,42 100,36
p 100 2 90,66 91,19 91,20
p 100 2 98,09 92,34 94,87
p 100 2 88,26 94,37 82,37
p 100 2 94,86 92,58 91,95
p 100 2 96,76 95,06 97,66
p 100 2 100,31 101,70 95,19

ANÁLISE DE VARIÂNCIA

FV GL QM Fc Pr>Fc
FARM 2 141.739009 5.208 0.0068
APAR 1 250.035156 9.188 0.0030
ROT 1 78.750834 2.894 0.0915
MEIO 1 179.269784 6.587 0.0115
168
FARM*MEIO 2 180.954459 6.649 0.0018
FARM*APAR 2 50.372969 1.851 0.1615
FARM*ROT 2 226.439367 8.321 0.0004
APAR*ROT 1 12.679534 0.466 0.4962
APAR*MEIO 1 917.231701 33.704 0.0000
MEIO*ROT 1 6.014756 0.221 0.6391
FARM*APAR*ROT*MEIO 2 263.710480 9.690 0.0001
FARM*MEIO*APAR 2 116.549813 4.283 0.0159
FARM*MEIO*ROT 2 78.347040 2.879 0.0600
APAR*ROT*MEIO 1 424.325667 15.592 0.0001
erro 122 27.214410
CV (%) = 5.51 p=0,05

TESTE TUKEY PARA FARMÁCIAS


Tratamentos Médias Resultados do teste
A 93.289583 a1
C 94.027292 a1
B 96.565417 a2

TESTE TUKEY PARA APARELHAGENS


Tratamentos Médias Resultados do teste
p 93.309722 a1
c 95.945139 a2

TESTE TUKEY PARA ROTAÇÕES


Tratamentos Médias Resultados do teste
50 93.887917 a1
100 95.366944 a1

TESTE TUKEY PARA MEIOS


Tratamentos Médias Resultados do teste
1 93.511667 a1
2 95.743194 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA FARMÁCIA A


Tratamentos Médias Resultados do teste
1 90.182917 a1
2 96.396250 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA FARMÁCIA B


Tratamentos Médias Resultados do teste
2 95.792917 a1
1 97.337917 a1
169
ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA FARMÁCIA C
Tratamentos Médias Resultados do teste
1 93.014167 a1
2 95.040417 a1

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA ROTAÇÃO DENTRO DA FARMÁCIA A


Tratamentos Médias Resultados do teste
50 90.055417 a1
100 96.523750 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA ROTAÇÃO DENTRO DA FARMÁCIA B


Tratamentos Médias Resultados do teste
100 96.281250 a1
50 96.849583 a1

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA ROTAÇÃO DENTRO DA FARMÁCIA C


Tratamentos Médias Resultados do teste
100 93.295833 a1
50 94.758750 a1

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA APARELHAGEM DENTRO DO MEIO 1


Tratamentos Médias Resultados do teste
c 92.305556 a1
p 94.717778 a1

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA APARELHAGEM DENTRO DO MEIO 2


Tratamentos Médias Resultados do teste
p 91.901667 a1
c 99.584722 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA FARM.A/CESTA/50


Tratamentos Médias Resultados do teste
1 88.515000 a1
2 99.716667 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA FARM.A/CESTA/100


Tratamentos Médias Resultados do teste
1 88.275000 a1
2 105.843333 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA FARM.A/PÁ/50


Tratamentos Médias Resultados do teste
2 85.201667 a1
1 86.788333 a1
170

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA FARM.A/PÁ/100


Tratamentos Médias Resultados do teste
2 94.823333 a1
1 97.153333 a1

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA FARM.B/CESTA/50


Tratamentos Médias Resultados do teste
1 89.853333 a1
2 103.980000 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA FARM.B/CESTA/100


Tratamentos Médias Resultados do teste
2 93.146667 a1
1 100.298333 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA FARM.B/PÁ/50


Tratamentos Médias Resultados do teste
2 91.505000 a1
1 102.060000 a2
ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA FARM.B/PÁ/100
Tratamentos Médias Resultados do teste
2 94.540000 a1
1 97.140000 a1

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA FARM.C/CESTA/50


Tratamentos Médias Resultados do teste
1 89.676667 a1
2 97.711667 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA FARM.C/CESTA/100


Tratamentos Médias Resultados do teste
2 97.110000 a1
1 97.215000 a1

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA FARM.C/PÁ/50


Tratamentos Médias Resultados do teste
2 93.133333 a1
1 98.513333 a1

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA FARM.C/PÁ/100


Tratamentos Médias Resultados do teste
1 86.651667 a1
2 92.206667 a1
171

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA APARELHAGEM DENTRO DA


FARM.A/MEIO1
Tratamentos Médias Resultados do teste
c 88.395000 a1
p 91.970833 a1

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA APARELHAGEM DENTRO DA


FARM.A/MEIO2
Tratamentos Médias Resultados do teste
p 90.012500 a1
c 102.780000 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA APARELHAGEM DENTRO DA


FARM.B/MEIO1
Tratamentos Médias Resultados do teste
c 95.075833 a1
p 99.600000 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA APARELHAGEM DENTRO DA


FARM.B/MEIO2
Tratamentos Médias Resultados do teste
p 93.022500 a1
c 98.563333 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA APARELHAGEM DENTRO DA


FARM.C/MEIO1
Tratamentos Médias Resultados do teste
p 92.582500 a1
c 93.445833 a1

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA APARELHAGEM DENTRO DA


FARM.C/MEIO2
Tratamentos Médias Resultados do teste
p 92.670000 a1
c 97.410833 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA CESTA/50


Tratamentos Médias Resultados do teste
1 89.348333 a1
2 100.469444 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA CESTA/100


172
Tratamentos Médias Resultados do teste
1 95.262778 a1
2 98.700000 a1

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA PÁ/50


Tratamentos Médias Resultados do teste
2 89.946667 a1
1 95.787222 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA PÁ/100


Tratamentos Médias Resultados do teste
1 93.648333 a1
2 93.856667 a1

Amostra de captopril medicamento referência

Delineamento inteiramente casualizado em esquema factorial 2x2x2 com 6


repetições e comparação de médias pelo teste de Tukey ao nível de significância de
5%.

Meios: 1=Ácido clorídrico 0,1 M e 2=Ácido clorídrico 0,01 M


Aparelhagens: c=cesta e p=pá
Rotações: 50 e 100 rpm

Medic.
Aparelhagem Rotação Meio referência
c 50 1 85,28
c 50 1 82,29
c 50 1 83,39
c 50 1 87,57
c 50 1 91,12
c 50 1 87,02
p 50 1 93,52
p 50 1 99,09
p 50 1 97,56
173
p 50 1 97,78
p 50 1 97,43
p 50 1 99,71
c 100 1 85,24
c 100 1 87,98
c 100 1 87,24
c 100 1 90,21
c 100 1 83,70
c 100 1 93,93
p 100 1 86,82
p 100 1 86,43
p 100 1 85,05
p 100 1 86,24
p 100 1 85,54
p 100 1 86,41
c 50 2 112,79
c 50 2 112,10
c 50 2 117,22
c 50 2 118,55
c 50 2 118,29
c 50 2 115,93
p 50 2 106,43
p 50 2 107,59
p 50 2 108,57
(continuação)
Medic.
Aparelhagem Rotação Meio referência
p 50 2 107,47
p 50 2 106,84
p 50 2 106,80
c 100 2 100,57
c 100 2 104,74
c 100 2 103,96
c 100 2 105,12
c 100 2 101,72
c 100 2 110,25
p 100 2 90,38
p 100 2 92,35
p 100 2 94,76
p 100 2 96,85
p 100 2 95,86
p 100 2 96,61

ANÁLISE DE VARIÂNCIA

FV GL QM Fc Pr>Fc
APAR 1 61.020300 8.881 0.0049
ROT 1 853.284675 124.193 0.0000
MEIO 1 3091.230000 449.918 0.0000
APAR*ROT 1 163.540833 23.803 0.0000
174
APAR*MEIO 1 583.389075 84.910 0.0000
MEIO*ROT 1 162.950700 23.717 0.0000
APAR*ROT*MEIO 1 107.580408 15.658 0.0003
erro 40 6.870645
CV (%) = 2.69 p=0,05

TESTE TUKEY PARA APARELHAGENS


Tratamentos Médias Resultados do teste
p 96.337083 a1
c 98.592083 a2

TESTE TUKEY PARA ROTAÇÕES


Tratamentos Médias Resultados do teste
100 93.248333 a1
50 101.680833 a2

TESTE TUKEY PARA MEIOS


Tratamentos Médias Resultados do teste
1 89.439583 a1
2 105.489583 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA ROTAÇÃO DENTRO DA CESTA


Tratamentos Médias Resultados do teste
100 96.221667 a1
50 100.962500 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA ROTAÇÃO DENTRO DA PÁ


Tratamentos Médias Resultados do teste
100 90.275000 a1
50 102.399167 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA APARELHAGEM DENTRO DO MEIO 1


Tratamentos Médias Resultados do teste
c 87.080833 a1
p 91.798333 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA APARELHAGEM DENTRO DO MEIO 2


Tratamentos Médias Resultados do teste
p 100.875833 a1
c 110.103333 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA ROTAÇÃO DENTRO DO MEIO 1


Tratamentos Médias Resultados do teste
100 87.065833 a1
175
50 91.813333 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DA ROTAÇÃO DENTRO DO MEIO 2


Tratamentos Médias Resultados do teste
100 99.430833 a1
50 111.548333 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA CESTA/50


Tratamentos Médias Resultados do teste
1 86.111667 a1
2 115.813333 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA CESTA/100


Tratamentos Médias Resultados do teste
1 88.050000 a1
2 104.393333 a2

ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA PÁ/50


Tratamentos Médias Resultados do teste
1 97.515000 a1
2 107.283333 a2
ANÁLISE DO DESDOBRAMENTO DO MEIO DENTRO DA PÁ/100
Tratamentos Médias Resultados do teste
1 86.081667 a1
2 94.468333 a2
176

APÊNDICE B – Proposta de monografia

CAPTOPRIL CÁPSULAS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C9H15NO3S


177

IDENTIFICAÇÃO

A. Proceder conforme descrito em cromatografia em camada delgada (V.2.17.1),


utilizando sílica-gel G, como suporte, e mistura de tolueno, ácido acético glacial e metanol
(75:25:1) como fase móvel. Aplicar separadamente, à placa, 20 µL de cada uma das soluções,
recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente. Transferir


quantidade do pó equivalente a 0,1 g de captopril para balão volumétrico de 25 mL, adicionar
15 mL de metanol, deixar em ultra-som por 30 minutos, agitando ocasionalmente. Completar
o volume com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar.

Solução (2): preparar solução a 4 mg/mL de captopril padrão em metanol.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Nebulizar com


difenilcarbazona mercúrica SR. A mancha principal obtida com a solução (1) corresponde em
posição, cor e intensidade àquela obtida com a solução (2).

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no


Doseamento, corresponde àquele do pico principal da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V1.1). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.


Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)


178
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,01 M, 900 mL
Aparelhagem: cesta, 50 rpm
Tempo: 20 minutos

Procedimento: imediatamente após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução e filtrar.


Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando ácido clorídrico 0,01 M como
solvente. Proceder conforme o seguinte método.

Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de


detector ultravioleta a 212 nm; coluna de 100 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro
interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 µm), mantida
à temperatura ambiente; vazão da fase móvel de 1 mL/minuto.

Fase móvel: mistura de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55).

Injetar, separadamente, 20 µL das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e


medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C9H15NO3S dissolvida no meio a partir das
respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

Tolerância: não menos que 80% (T) da quantidade declarada de C9H15NO3S se dissolvem
em 20 minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

Limite de dissulfeto de captopril. Proceder conforme descrito no Doseamento. Injetar,


separadamente, 20 µL da solução teste e da solução amostra. A área do pico relativo ao
dissulfeto de captopril obtido na solução amostra não deve ser superior à área do pico relativo
ao dissulfeto de captopril obtido na solução teste. No máximo 3,0%.

DOSEAMENTO
179
Por cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de
detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 100 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro
interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 µm), mantida
à temperatura ambiente; vazão da fase móvel de 1 mL/minuto.

Fase móvel: mistura de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55).

Solução de dissulfeto de captopril: preparar solução de 1 mg/mL de dissulfeto de captopril


na fase móvel.

Solução teste: transferir 3 mL da solução de dissulfeto de captopril para balão volumétrico


de 100 mL e completar com a fase móvel.

Solução amostra: pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente. Transferir


quantidade do pó equivalente a 50 mg de captopril para balão volumétrico de 50 mL,
acrescentar 30 mL de fase móvel, deixar em ultra-som por 15 minutos e agitar mecanicamente
durante 15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar.

Solução padrão: transferir 0,1 g de captopril padrão para balão volumétrico de 100 mL,
adicionar 3 mL da solução de dissulfeto de captopril e completar o volume com a fase móvel.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 µL das soluções padrão e amostra, registrar os


cromatogramas e medir as áreas dos picos. A resolução entre os picos de captopril e dissulfeto
de captopril não deve ser menor que 2. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos
picos registrados não deve ser maior que 2,0%. Calcular a quantidade de C9H15NO3S nas
cápsulas a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem fechados.

ROTULAGEM
180
Observar a legislação vigente.