Peel1821 T

Tese de Doutorado
Desenvolvimento de Metodologia para a

Detecção Pré-Ictal de Crises Epilépticas
Utilizando Biomarcadores Derivados da
Variabilidade da Frequência Cardíaca
Jonatas Pavei
Universidade Federal de Santa Catarina

Programa de Pós-Graduação em
Engenharia Elétrica
Jonatas Pavei
DESENVOLVIMENTO DE METODOLOGIA PARA A

DETECÇÃO PRÉ-ICTAL DE CRISES EPILÉPTICAS
UTILIZANDO BIOMARCADORES DERIVADOS DA
VARIABILIDADE DA FREQUÊNCIA CARDÍACA
Tese submetida ao Programa de Pós-

Graduação em Engenharia Elétrica para
a obtenção do Grau de Doutor.
Orientador
Universidade Federal de Santa Cata-
rina: Prof. Ph.D. Je↵erson Luiz Brum
Marques
Coorientador
Universidade Federal de Santa Cata-
rina: Prof. Dr. Edson Roberto de Pi-
eri
Florianópolis
2018
Ficha de identificação da obra elaborada pelo autor,
através do Programa de Geração Automática da Biblioteca Universitária da UFSC.
Pavei, Jonatas
Desenvolvimento de Metodologia para a Detecção
Pré-Ictal de Crises Epilépticas Utilizando
Biomarcadores Derivados da Variabilidade da
Frequência Cardíaca / Jonatas Pavei ; orientador,
Jefferson Luiz Brum Marques, coorientador, Edson
Roberto de Pieri, 2018.
160 p.
Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa

Catarina, Centro Tecnológico, Programa de Pós
Graduação em Engenharia Elétrica, Florianópolis, 2018.
Inclui referências.
1. Engenharia Elétrica. 2. Epilepsia. 3. Crises

Epilépticas. 4. Variabilidade da Frequência
Cardíaca. 5. Processamento de Sinais. I. Luiz Brum
Marques, Jefferson. II. Roberto de Pieri, Edson .
III. Universidade Federal de Santa Catarina.
Programa de Pós-Graduação em Engenharia Elétrica. IV.
Título.
À minha famı́lia.
AGRADECIMENTOS
Em primeiro lugar, gostaria de agradecer àquelas pessoas que

fazem sentido a vida. Aos meus pais, Jacinto e Luciane, que me deram
todo o apoio e incentivo para eu conseguir atingir os objetivos. A minha
famı́lia, Thiele e Eduardo, por todo apoio, incentivo e compreensão
pelos meus momentos de ausência. Meus irmãos Guilherme e Maiara,
companheiros de todas as horas.
Gostaria de agradecer em especial ao Professor Je↵erson pela
orientação, colaboração, paciência, amizade e seus conhecimentos re-
passados desde antes dessa tese. Por todo esse perı́odo, tive a opor-
tunidade me aprofundar em temas que antes achava inalcançável. Sou
muito grato pelas oportunidades que tive durante este perı́odo. Ao
meu co-orientador Professor Edson, agradeço também pela colaboração,
paciência e seus conhecimentos repassados.
Ao meu colega Renan, pelo apoio, amizade e pelas incontáveis
horas de discussões sobre a implementação dos algoritmos e pelos ótimos
momentos de descontração. Aos meus colegas Lucas e Gabriel, cuja
amizade, apoio e colaboração vem desde a época de graduação.
Agradeço ainda ao CNPq pelo apoio financeiro nesse perı́odo de
trabalho. O mesmo para o Instituto de Engenharia Biomédica e todos
os seus professores, funcionários e colaboradores.
A todos, muito obrigado!
RESUMO
A Epilepsia é uma desordem neurológica com uma ocorrência em torno

de 0.5 2% da população mundial, que pode causar consequências
fı́sicas, psicológicas e sociais negativas, incluindo a perda de consciência,
lesões e até a morte. Assim, existe um grande interesse no desenvolvi-
mento de ferramentas confiáveis para a detecção e predição das crises,
a fim de permitir uma intervenção ou, pelo menos, dar aos pacientes a
oportunidade de se prepararem para uma crise. A maioria das técnicas
atuais para a predição e detecção automática de crises epilépticas uti-
lizam sinais de eletroencefalograma (EEG). Entretanto, essas técnicas
estão associadas a utilização de diversos eletrodos no couro cabeludo
ou eletrodos intracranianos, dificultando a sua utilização. Uma outra
técnica é utilizar a análise da atividade do sistema nervoso autônomo
que pode ajudar a identificar e gerenciar a Epilepsia. Uma das medições
que traz informações sobre o seu funcionamento é a variabilidade da
frequência cardı́aca (VFC). De modo geral, a VFC é uma medição
temporal das variações sucessivas de intervalos RR de um sinal de ele-
trocardiograma (ECG) e ela reflete a regulação da frequência cardı́aca
pelo sistema nervoso autônomo (i.e, ramos simpático e parassimpático).
Nesse sentido, alguns estudos apresentaram análises do comportamento
de parâmetros extraı́dos da VFC nos perı́odos pré-ictal e interictal que
indicam diferenças significativas nos diferentes perı́odos. Desta ma-
neira, com o objetivo de contribuir na evolução da predição de crises
epilépticas utilizando técnicas menos invasivas e mais acessı́veis, o pre-
sente trabalho apresenta uma proposta de metodologia para a predição
de crises epilépticas utilizando parâmetros derivados da VFC. Através
desses parâmetros, aplicaram-se técnicas avançadas de processamento
digital de sinais, identificação e classificação de sistemas lineares e não-
lineares para o desenvolvimento da metodologia proposta. A fim de mi-
nimizar a variabilidade fisiológica, foram utilizadas apenas gravações de
sinais de ECG com ocorrências de crises focais de pacientes com epilep-
sia do lobo temporal. O desempenho da metodologia é analisado por
métricas consolidadas na literatura como a sensibilidade e a taxa de
falso positivo. Em estudos de predição de crises, uma crise é conside-
rada como predita corretamente se houver pelo menos um aviso dentro
de um horizonte de predição precedente. Nesta tese, a sensibilidade
foi calculada com base na predição de crises a partir de 5 minutos an-
tes da crise até o inı́cio da crise. Os resultados obtidos apresentaram
que a melhor configuração da abordagem metodológica foi a utilização
do classificador por redes neurais artificiais combinada com a análise
de componentes principais, atingindo uma sensibilidade de 92, 2% e
uma taxa de falso positivo de 0, 10h 1 . Os resultados sugerem que é
viável usar a dinâmica dos parâmetros de VFC para a predição de crises
epilépticas e obter resultados similares aos baseados no sinal de EEG.
Palavras-chave: Epilepsia, Crises Epilépticas, Variabilidade da Frequência
Cardı́aca, Processamento de Sinais.
ABSTRACT
Epilepsy is a neurological disorder with an occurrence around 0.5 2%

of the world population, which can cause negative physical, psychologi-
cal and social consequences, including loss of consciousness, injury, and
even death. Thus, there is a great interest in the development of reliable
tools for early seizure detection, and potentially for seizure prediction,
in order to allow acute intervention or, at least, to give patients an op-
portunity to prepare themselves for a seizure. Most techniques for the
detection and prediction of epileptic seizures use electroencephalogram
(EEG) signals. However, these techniques are associated with the use of
a larger number of electrodes attached to the scalp or intracranial elec-
trodes, making it difficult to use. Another technique is the analysis of
autonomic nervous system (ANS) activity that can help to identify and
handle Epilepsy. One of the measurements that provides information
about its operation is the heart rate variability (HRV). In general, HRV
analyses are based on the measurement of the time intervals between
successive QRS complexes of the electrocardiogram (ECG), which re-
flect the regulation of the heart rate by the ANS via its sympathetic and
parasympathetic control mechanisms. The di↵erences between interic-
tal and preictal HRV parameters have been noted in several studies.
Thus, to contribute to the evolution of seizure prediction using non-
invasive and more accessible techniques, the current work presents a
purpose of a methodology for epileptic seizure prediction using HRV
parameters. With these parameters, we applied advanced techniques
of digital signal processing, identification and classification of linear and
nonlinear systems for the development of the proposed methodology.
In order to minimize physiological variability, we focused exclusively
on ECG recordings capturing occurrences of focal seizures from pati-
ent with temporal lobe epilepsy. The performance of the methodology
is analyzed by consolidated metrics such as sensitivity and false posi-
tive rate. In seizure prediction studies, a seizure is considered to be
correctly predicted if there is at least one warning within a predictive
prediction horizon. In this thesis, the sensitivity was calculated based
on the prediction of seizures from 5 minutes before the seizure until the
beginning of the seizure. The results obtained presented the best confi-
guration of the methodological approach for the use of the classifier by
artificial neural networks combined with a principal components analy-
sis, reaching a sensitivity of 92.2% and a false positive rate of 0.10h 1 .
The results suggest that it is feasible using the dynamic of HRV para-
meters for the prediction of epileptic seizures and obtain similar results
to methods based on the EEG signal.
Keywords: Epilepsy, Epileptic Seizure, Heart Rate Variability, Signal
Processing.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Prováveis caminhos de propagação de uma atividade

elétrica epiléptica para os sistemas lı́mbico e autonômico. (Próprio
autor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Figura 2 Vias autonômicas simpática e parassimpática (adaptado
de Silverthorn (2010)). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Figura 3 Centros de controle autonômico do encéfalo (adaptado
de Silverthorn (2010)). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Figura 4 Efeitos das atividades simpática e parassimpática na des-
polarização das células excitáveis (adaptado de Silverthorn (2010)). 44
Figura 5 Efeitos das atividades simpática e parassimpática na des-
polarização das células excitáveis (adaptado de Silverthorn (2010)). 45
Figura 6 Componentes de um traçado de ECG. . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
Figura 7 Etapas da modulação dos canais iônicos (adaptado de
SĆcepanoviĆ (2011)). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
Figura 8 Definição de um intervalo RR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
Figura 9 Sinal de ECG (acima) e a série temporal de RR (abaixo)
correspondente. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
Figura 10 Exemplo de um sinal de EEG contendo uma crise (ALO-
TAIBY et al., 2014). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
Figura 11 Exemplo de uma série RR (A) e VFC (B) contendo uma
crise. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Figura 12 Distribuição de densidade de amostra de VFC.. . . . . . . . . 63
Figura 13 Análise frequencial da VFC durante os perı́odos interictal
(A) e ictal (B). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Figura 14 Gráfico de Poincaré durante os perı́odos interictal (A) e
ictal (B) (adaptado de Ponnusamy, Marques e Reuber (2012)). . . . 77
Figura 15 Ilustração dos componentes principais. . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Figura 16 Modelo geral do neurônio artificial (adaptado de (HAY-
KIN, 2009)). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Figura 17 Modelo de rede neural feedforward com uma camada
oculta e uma de saı́da (adaptado de (HAYKIN, 2009)). . . . . . . . . . . . . 83
Figura 18 Modelo ideal de SVM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
Figura 19 Limite de decisão com margens rı́gidas. . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Figura 20 Limite de decisão com margens suaves. . . . . . . . . . . . . . . . . 88
Figura 21 Mapeamento de um SVM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
Figura 22 Arquitetura proposta para predição de crises. . . . . . . . . . . 94
Figura 23 Passos para a extração da série RR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
Figura 24 Wavelet-mãe primeira derivada da gaussiana. Extraı́do
de (PALODETO, 2006). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
Figura 25 Sinais para detecção da onda R. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
Figura 26 Extração das amostras da série RR no tempo. . . . . . . . . . 104
Figura 27 Relação entre Wo e Wp . Os dados de intervalo RR fo-
ram extraı́dos de várias janelas de observação sobrepostas de Wo
segundos de gravação de ECG. Posteriormente, um conjunto de
parâmetros de VFC foi calculado e inserido na matriz de predição
X (que é apresentada na área sombreada da matriz), com a duração
de Wp (ou seja, a duração do perı́odo analisado pelo classificador).
k: o último passo da janela deslizante em uma amostra de ECG; S:
passo, em segundos, que é o deslocamento da janela de observação
entre o perı́odo de extração atual e o inı́cio do próximo; Wo : janela
de observação, em segundos, o comprimento do segmento de ECG
usado para extrair os parâmetros de HRV; Wp : janela de predição,
em segundos, a duração do perı́odo analisado pelo classificador;
xp (n): o parâmetro p ésimo extraı́do na n ésima amostra. . . . . 106
Figura 28 Correlação de Dimensão (CD) [ ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
Figura 29 Coeficiente de Lyapunov ( ) [ ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
Figura 30 Dimensão Fractal de Higuchi (DFH) [ ] . . . . . . . . . . . . . . . 111
Figura 31 LF [ms2 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
Figura 32 Entropia Amostral (SampEn) [ ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
Figura 33 SDNN [ms] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
Figura 34 Evolução da dinâmica dos parâmetros de VFC para 1
paciente. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
Figura 35 Evolução da dinâmica dos parâmetros de VFC para 36
pacientes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
Figura 36 Predição de crises epilépticas. Cada gráfico apre-
senta os resultados do modelo de predição, com resultado positivo
(indicando predição de crises) indicado pelas linhas verticais ha-
churadas. O inı́cio da crise é representado pelas linhas vermelhas
verticais. Os dois gráficos superiores mostram a predição bem-
sucedida em dois pacientes diferentes. Os gráficos inferiores são
de um terceiro paciente: o gráfico esquerdo mostra uma predição
bem-sucedida e no gráfico direito, um exemplo de uma crise que
não foi predita. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
Figura 37 Falso positivo da predição de crises. Cada gráfico
apresenta os resultados do modelo de predição, com o falso positivo
(indicando predição de crises) indicado pelas linhas verticais hachu-
radas. Cada um dos gráficos mostra uma série RR de um registro
diferente de ECG de um perı́odo interictal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Classificação de crises (BERG et al., 2010) . . . . . . . . . . . . . . 36

Tabela 2 Faixas de frequência . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
Tabela 3 Tabela de contingência.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
Tabela 4 Funções Kernel mais comuns. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
Tabela 5 Portrait, single page table . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Tabela 6 Resumo dos dados dos pacientes estudados. . . . . . . . . . . . . 108
Tabela 7 Matriz de correlação. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Tabela 8 Valores Wo para cada parâmetro de VFC selecionado . . 109
Tabela 9 Resultados para S = 10s, Wp = 60s, classificador RNA
e pré-processamento derivado da matriz de covariância. . . . . . . . . . . . 124
e pré-processamento por PCA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Tabela 11 Resultados para S = 10s, Wp = 60s, classificador SVM
Tabela 12 Resultados para S = 10s, Wp = 60s, classificador SVM
Tabela 14 Resultados para S = 10s e Wp = 90s, classificador RNA
Tabela 15 Resultados para S = 10s e Wp = 90s, classificador SVM
Tabela 16 Resultados para S = 10s e Wp = 90s, classificador SVM
Tabela 17 Tabela de trabalhos de predição de crises com ECG. . . . 130
Tabela 18 Melhores resultados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
CCTG Crises clônicas tônicas generalizadas

SUDEP Morte súbita inesperada em epilepsia
EEG Eletroencefalograma
ECG Eletrocardiograma
SNA Sistema Nervoso Autônomo
VFC Variabilidade da Frequência Cardı́aca
CCTG Convulsões Clônicas Tônicas Generalizadas
SUDEP Morte Súbita Inesperada em Epilepsia
ILAE International League Against Epilepsy
MRI Imagem por Ressonância Magnética
SNC Sistema Nervoso Central
SA Sinoatrial
AV Atrioventricular
bpm Batimentos por Minuto
TDW Transformada Discreta Wavelet
VP Verdadeiro Positivo
FP Falso Positivo
VN Verdadeiro Negativo
FN Falso Negativo
VPP Valor Preditivo Positivo
VPN Valor Preditivo Negativo
DME Decomposição em Modos Empı́ricos
ICA Análise de Componentes Independentes
SDNN Desvio Padrão dos Intervalos Normais de RR
SDRR Desvio Padrão dos Intervalos de RR
SDSD Desvio Padrão das Diferenças entre Intervalos Normais
de RR Adjacentes
RMSSD Raiz Quadrada da Média da Soma do Quadrado das Di-
ferenças Sucessivas dos Intervalos Normais de RR
pNN50 Porcentagem de Intervalos Normais de RR Normais Su-
cessivos Superiores a 50 Milissegundos
TINN Interpolação Triangular de Histograma de Intervalos Nor-
mais de RR
PSD Densidade Espectral de Potência
HF Alta Frequência
LF Baixa Frequência
VLF Muito Baixa Frequência
FFT Transformada Rápida de Fourier
H Expoente Hurst
DFA Análise das Flutuações Depuradas de Tendências
CD Dimensão de Correlação
DF Dimensão Fractal
DFH Dimensão Fractal de Higuchi
DFP Dimensão Fractal de Petrosian
ApEn Entropia Aproximada
SampEn Entropia Amostral
MH Mobilidade de Hjorth
CH Complexidade de Hjorth
CVI Índice Cardiovagal
CSI Índice Cardiosimpático
PCA Análise de Componentes Principais
RNA Redes Neurais Artificiais
SVM Máquina de Vetores de Suporte
V-ECG Vı́deo-Eletroencefalograma
CEPESC Centro de Epilepsia de Santa Catarina
LOOCV Leave-one-out Cross-validation
K-Fold K-Fold Cross-validation
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
1.1 OBJETIVOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
1.1.1 Objetivo Geral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
1.1.2 Objetivos Especı́ficos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
1.2 RESULTADOS DO TRABALHO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
1.3 ESTRUTURA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
2 ASPECTOS BIOLÓGICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.1 EPILEPSIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.1.1 Classificação de Crises e Epilepsias . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.1.1.1 Classificação de Crises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.1.1.2 Classificação de Epilepsias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.1.1.3 Perı́odos da Crise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
2.1.2 Epilepsia e o Sistema Nervoso Autônomo . . . . . . . . . 38
2.1.2.1 Efeitos da Epilepsia no Sistema Nervoso Autônomo . . . . . . 39
2.2 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
2.2.1 Divisão do Sistema Nervoso Autônomo . . . . . . . . . . . 41
2.2.2 Centros de Controle Autonômico . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
2.3 SISTEMA CARDIOVASCULAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
2.3.1 Sistema Cardiovascular e Epilepsia . . . . . . . . . . . . . . . . 47
2.3.2 Variabilidade de Frequência Cardı́aca . . . . . . . . . . . . . 47
2.3.2.1 Variabilidade de Frequência Cardı́aca e Epilepsia . . . . . . . . 49
2.4 CONCLUSÃO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
3 ANÁLISES E MÉTODOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
3.1 MÉTODOS DE PREDIÇÃO E DETECÇÃO . . . . . . . . . . . 53
3.1.1 Termos de Avaliação dos Testes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
3.1.2 Eletroencefalograma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
3.1.3 Eletrocardiograma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
3.2 ANÁLISE DA VARIABILIDADE DE FREQUÊNCIA CARDÍACA 61
3.2.1 Métodos no Domı́nio do Tempo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3.2.1.1 Parâmetros Estatı́sticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3.2.1.2 Parâmetros Geométricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
3.2.2 Métodos no Domı́nio da Frequência . . . . . . . . . . . . . . . 64
3.2.3 Métodos Não-Lineares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
3.2.3.1 Expoente de Lyapunov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
3.2.3.2 Expoente de Hurst . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
3.2.3.3 Análise das Flutuações Depuradas de Tendências . . . . . . . . 69
3.2.3.4 Dimensão de Correlação . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
3.2.3.5 Dimensão Fractal de Higuchi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
3.2.3.6 Dimensão Fractal de Petrosian . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
3.2.3.7 Entropia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
3.2.3.8 Parâmetros de Hjorth . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
3.2.3.9 Gráfico de Poincaré . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
3.3 PRÉ-PROCESSAMENTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
3.3.1 Análise de Componentes Principais . . . . . . . . . . . . . . . 77
3.4 CLASSIFICADORES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
3.4.1 Redes Neurais Artificiais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
3.4.1.1 Modelo Geral do Neurônio Artificial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
3.4.1.2 Arquiteturas de Redes Neurais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
3.4.1.3 Processo de Aprendizagem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
3.4.1.4 Principais Caracterı́sticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
3.4.2 Máquina de Vetores de Suporte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
3.4.2.1 SVMs Lineares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
3.4.2.2 SVMs Não-Lineares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
3.5 CONCLUSÃO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
4 METODOLOGIA PARA PREDIÇÃO DE CRI-
SES EPILÉPTICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
4.1 DETALHAMENTO DA PROPOSTA . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
4.1.1 Base de dados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
4.1.2 Gravação do Sinal de ECG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
4.1.3 Extração da VFC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
4.1.3.1 Detecção com Transformada Wavelet Contı́nua . . . . . . . . . . 100
4.1.3.2 Extração da série RR a partir da detecção . . . . . . . . . . . . . . 102
4.1.3.3 Eliminação de artefatos e batimentos cardı́acos ectópicos . 103
4.1.3.4 Extração das amostras da série RR no tempo . . . . . . . . . . . 103
4.1.4 Análises da VFC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
4.1.4.1 Definição dos Parâmetros de VFC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
4.1.5 Pré-processamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
4.1.5.1 Matriz de Covariância . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
4.1.5.2 PCA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
4.1.6 Classificação . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
4.1.6.1 Máquina de Vetores de Suporte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
4.1.6.2 Redes Neurais Artificiais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
4.2 TREINAMENTO E AVALIAÇÃO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
4.2.1 Construção da matriz de predição . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
4.2.2 Configuração de Treinamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
4.2.3 Avaliação do desempenho da predição . . . . . . . . . . . . . 118
4.3 CONCLUSÃO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
5 RESULTADOS E DISCUSSÕES . . . . . . . . . . . . . . . . 119
5.1 PARÂMETROS DE VFC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
5.2 RESULTADOS DA METODOLOGIA PROPOSTA . . . . . 119
5.3 CONCLUSÃO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
6 CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS . . . . . . . . . . . . . 133
REFERÊNCIAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
APÊNDICE A -- Parecer Consubstanciado do Co-
mitê de Ética em Pesquisa em Seres Humano . . . 157
25
1 INTRODUÇÃO
A Epilepsia é uma desordem neurológica com uma ocorrência

em torno de 0.5 a 2% da população mundial. Há poucos estudos sobre
a prevalência e incidência de Epilepsia no Brasil (NETO; MARCHETTI,
2005). Estima-se que, em nosso paı́s, exista em torno de 1,8 milhão de
pacientes com Epilepsia ativa, e que pelo menos 9 milhões de pessoas já
apresentaram crise epiléptica alguma vez na vida (MARANHÃO; GOMES;
CARVALHO, 2011).
Esta condição é caracterizada por súbitas perturbações recor-
rentes e transitórias de percepção ou de comportamento decorrentes da
sincronização excessiva das redes neuronais corticais. É uma condição
neurológica em que um indivı́duo experimenta uma ativação anormal
dos circuitos neuronais e de descargas elétricas no cérebro (TZALLAS
et al., 2012), caracterizada por vários tipos de crises, sı́ndromes e apre-
sentações.
Embora uma grande variedade de medicamentos e tratamentos
cirúrgicos estejam disponı́veis, as crises permanecem imprevisı́veis em
mais de 25% de pacientes (VALDERRAMA et al., 2012), e os mecanis-
mos desencadeadores da crise são pouco conhecidos. A maioria das cri-
ses epilépticas são auto-limitantes, mas ocasionalmente se transformam
em uma condição potencialmente fatal (status epilepticus). Embora a
maioria das crises, incluindo as crises clônicas tônicas generalizadas
(CCTG), não causem danos duradouros ao cérebro, elas estão associa-
das a um pequeno risco de morte devido a complicações cardı́acas ou
respiratórias (morte súbita inesperada em epilepsia (SUDEP)). O risco
de SUDEP é particularmente elevado em indivı́duos que dormem sozi-
nhos e têm CCTG durante o sono (LAMBERTS et al., 2012). Estudos têm
demonstrado que os indivı́duos com epilepsia muitas vezes permanecem
inconscientes de suas próprias crises, especialmente as crises mais leves
e associadas ao sono (HOPPE; POEPEL; ELGER, 2007). Assim, existe um
grande interesse no desenvolvimento de ferramentas confiáveis para a
detecção precoce das crises e potencialmente para a previsão de crises, a
fim de permitir uma intervenção aguda ou, pelo menos, dar aos pacien-
tes a oportunidade de se prepararem para uma crise (CARNEY; MYERS;
GEYER, 2011). Atualmente, a técnica de estimulação do nervo vago
(VNS, Vagal Nerve Stimulation, Cyberonics c ) tem se popularizado
por se mostrar eficaz no controle das crises epilépticas, principalmente
nos casos onde os tratamentos farmacológicos e cirúrgicos não resolvem
(NG et al., 2010; CONNOR et al., 2012).
26
A maioria das técnicas atuais para a predição e detecção au-

tomática de crises epilépticas, que são consideradas como o estado-da-
arte, envolve transformações lineares e não-lineares de sinais de eletro-
encefalograma (EEG). Estas técnicas, em quase toda sua totalidade,
utilizam esses sinais por refletirem as atividades elétricas do cérebro
(RANA et al., 2012; ACHARYA et al., 2012a; DUQUE-MUNOZ; ESPINOSA-
OVIEDO; CASTELLANOS-DOMINGUEZ, 2014; HASSAN; SIULY; ZHANG,
2016; LI et al., 2016). Porém, alguns estudos têm utilizado outros sinais
biomédicos para a identificação precoce das crises epilépticas, em espe-
cial o eletrocardiograma (ECG). Recentemente, relações entre os sinais
de ECG e EEG têm sido estudadas para a utilização na detecção de
crises epilépticas (VALDERRAMA et al., 2012; NASEHI; POURGHASSEM,
2012; MPORAS et al., 2015). Neste sentido, algoritmos complexos para
a detecção de crises utilizando sinais de EEG e ECG têm trazido bons
resultados, porém com excessiva complexidade, alto custo computaci-
onal, dificuldade na usabilidade pelos pacientes, entre outros.
Estudos anteriores indicaram que a análise da atividade do sis-
tema nervoso autônomo (SNA) pode ajudar a identificar e gerenciar
a Epilepsia. Uma das medições que traz informações sobre o seu fun-
cionamento é a variabilidade da frequência cardı́aca (VFC). De modo
geral, a VFC é uma medição temporal da variação sucessivas de inter-
valos RR de um sinal de ECG e ela reflete a regulação da frequência
cardı́aca pelo SNA (ramos simpático e parassimpático) (PONNUSAMY;
MARQUES; REUBER, 2012). Isso significa que as análises de VFC podem
ser usadas para fornecer pistas indiretas sobre a atividade do sistema
nervoso. Desta maneira, o uso da VFC para a predição de crises se
torna factı́vel e de grande usabilidade.
Entretanto, um grande número de pesquisas têm utilizado o sinal
de EEG para a detecção e análises de crises epilépticas (ACHARYA et
al., 2013). Alguns deles conseguiram excelentes resultados, chegando
a uma acurácia de 100% para a detecção de crises (ALAM; BHUIYAN,
2013). Já em relação a predição, Wang, Chaovalitwongse e Wong (2013)
atingiram uma sensibilidade de 73% e uma especificidade de 67% e uma
das melhores técnicas alcançou uma sensibilidade de 97,5% e uma taxa
de falso positivo de 0,27 h 1 (PARK et al., 2011).
Em relação a detecção e previsão de crises com base em sinais
de ECG, o seu uso foi impulsionado inicialmente para a utilização em
pacientes prematuros. Neste contexto, Malarvili e Mesbah (2009) con-
seguiram em seu estudo o resultado mais expressivo para a detecção,
com uma sensibilidade de 85.7% e especificidade de 84.6%. Posterior-
mente, Varon et al. (2014) usou sinais de ECG para obter um valor
27
preditivo positivo (VPP) de 86,2 % e uma sensibilidade de 100 % para

crises parciais e um VPP de 84,3 % e uma sensibilidade de 93,1 %
para crises generalizadas. Esse é o melhor resultado encontrado para a
detecção de crises utilizando VFC.
Embora existam bons resultados na detecção de crises utilizando
VFC, a predição ainda é campo de estudo pouco explorado. Alguns es-
tudos realizaram análises sobre o comportamento de parâmetros da
VFC no perı́odo pré-ictal (TOICHI et al., 1998; PONNUSAMY; MARQUES;
REUBER, 2011, 2012; BEHBAHANI et al., 2014; PAVEI; WALZ; MARQUES,
2014) e tiveram bons indicativos. O ponto mais relevante nesses traba-
lhos é a queda da atividade parassimpática no perı́odo pré-ictal. Nesse
sentido, recentemente surgiram os primeiros trabalhos para predição de
crises epilépticas utilizando apenas a análise da VFC. Por exemplo, Fu-
jiwara et al. (2016) descreveram um processo estatı́stico multivariável
para predição de crises epilépticas com uma sensibilidade de 91% e uma
taxa de falso positivo de 0.7 h 1 . No mesmo ano, um outro trabalho
apresentou através de um método de decisão como limiar adaptativo,
um resultado com sensibilidade de 78.59% e uma taxa de falso posi-
tivo por hora de 0.21 h 1 (BEHBAHANI et al., 2016). Ainda utilizando
um método baseado em limiares, Moridani e Farhadi (2017) apresentou
um resultado com sensibilidade de 88.3% e uma especificidade de 86.2%
para predição de crises. Mais recentemente, já utilizando a metodologia
proposta nessa tese, atingiu-se uma sensibilidade de 94.1% e uma taxa
de falso positivo de 0.49 h 1 (PAVEI et al., 2017).
Os algoritmos de detecção de crises baseados em EEG dependem
do reconhecimento de padrões especı́ficos do sinal no momento ictal da
crise e esses padrões se diferem para cada tipo de crise. Dessa maneira,
para se detectar de uma forma mais confiável é necessário um sistema
que envolva um maior número de eletrodos ligados ao couro cabeludo
ou eletrodos intracranianos que necessitariam ser implantados cirurgi-
camente (e, portanto, estarão associados a riscos como sangramento
ou infecção). Por outro lado, os sinais de ECG são mais facilmente
acessı́veis e podem ser capturados de forma confiável usando meios
não-invasivos. O sinal de ECG também é menos complexo do que os
sinais EEG e pode ser interpretado com recursos computacionais mais
limitados. Nesse sentido, as alterações da frequência cardı́aca associa-
das às crises são mais genéricas e foram bem estudadas anteriormente
(EGGLESTON; OLIN; FISHER, 2014), inclusive já utilizados em equipa-
mentos de VNS em malha-fechada. Portanto, a detecção e predição
de crises via ECG é atualmente mais promissora que as abordagens
baseadas em EEG (BOON et al., 2015).
28
Dado o exposto, o desenvolvimento de uma metodologia para a

predição de crises epilépticas utilizando apenas o ECG representa uma
contribuição importante nessa linha de pesquisa. Essa metodologia
deve considerar as caracterı́sticas fisiológicas dos pacientes e das crises,
assim como lidar com as limitações intrı́nsecas da análise da VFC.
1.1 OBJETIVOS
Na primeira etapa dessa tese, estudou-se o comportamento fisio-

patológico das crises epilépticas e as conexões existentes entre o sistema
nervoso autônomo e o sistema cardiovascular. A partir desse estudo,
pôde-se realizar o embasamento clı́nico para a utilização da VFC. Em
seguida, foram implementadas uma série de análises temporais, frequen-
ciais e não-lineares para se avaliar o comportamento dos parâmetros
derivados da VFC nos diferentes perı́odos da crise. Por fim, foi im-
plementado uma primeira proposta de metodologia para se verificar o
potencial e limitações dessa solução. Desta maneira, os objetivos geral
e especı́ficos da tese proposta são apresentados abaixo.
1.1.1 Objetivo Geral
O objetivo principal dessa tese é o desenvolvimento de uma meto-

dologia para a predição automática de crises epilépticas através análise
da VFC, utilizando técnicas avançadas de processamento digital, iden-
tificação e classificação de sistemas lineares e não-lineares.
1.1.2 Objetivos Especı́ficos
Os objetivos especı́ficos do desenvolvimento desta tese foram de-

finidos baseados em 3 hipóteses fundamentais: (1) existem diferenças
significativas nos parâmetros derivados da VFC entre os perı́odos pré-
ictal e interictal; (2) é possı́vel desenvolver uma metodologia baseada
em parâmetros da VFC para a predição de crises epilépticas; e (3) a
metodologia desenvolvida irá atingir nı́veis de eficiência comparados
aos que utilizam EEG.
Dessa maneira, a fim de responder essas hipóteses, foram defini-
dos os seguintes objetivos especı́ficos:
• Definir e mapear os parâmetros de VFC que melhor diferen-

29
ciam os perı́odos pré-ictal e interictal das crises epilépticas. A

partir do melhor entendimento do comportamento dinâmico des-
ses parâmetros em relação à resposta do SNA sobre as crises é
possı́vel definir a viabilidade da utilização desses parâmetros e
selecionar os melhores;
• Propor uma metodologia para a predição de crises epilépticas,
utilizando um classificador de perı́odos de crise e considerando a
dinâmica dos parâmetros de VFC. Nessa metodologia, deve in-
cluir desde o tratamento do sinal de ECG, extração da série RR,
processamento dos dados e classificação;
• Desenvolver um método com o foco na classificação do perı́odo
pré-ictal, utilizando a metodologia proposta, que atinja uma sen-
sibilidade e especificidade de predição similares ou melhores que
os métodos de predição utilizando EEG.
1.2 RESULTADOS DO TRABALHO
Os resultados deste trabalho focaram principalmente na predição

de crises epilépticas dentro de um horizonte de 5min, com base apenas
na análise da VFC (PAVEI et al., 2017). Entretanto, eles se estendem aos
nı́veis de implementação e estudo de diferentes patologias relacionados
ao SNA. Essas contribuições são discriminadas conforme apresentado
abaixo:
• A variabilidade da frequência cardı́aca pode ser utilizada como

uma ferramenta para fornecer informações sobre o estado funci-
onal do sistema nervoso autônomo (SEVCENCU; STRUIJK, 2010).
Os parâmetros de VFC refletem a variabilidade batimento a ba-
timento dos osciladores intrı́nsecos, que são controlados pelo ba-
lanço simpatovagal. Nesse sentido, a variabilidade da frequência
cardı́aca pode ser considerada como um biomarcador de disfunção
autonômica causada pelas crises. Assim, como uma das contri-
buições dessa tese é o desenvolvimento de uma metodologia que
pode ser utilizadas para a predição de outras patologias que es-
tejam relacionadas com o SNA;
• A dinâmica dos parâmetros da VFC durante os perı́odos interic-
tal, ictal e pré-ictal é pouco explorada. As análises realizadas,
normalmente, consideram intervalos fixos de pontos RR nos di-
ferentes perı́odos. Desta maneira, os resultados apresentam um
30
momento destes perı́odos. Um dos resultados dessa tese é analisar

a dinâmica dos parâmetros da VFC em todos os perı́odos, sobre-
tudo nos momentos de transição entre os diferentes momentos
(interictal, pré-ictal e ictal). Assim, se torna possı́vel identifi-
car melhor o comportamento do distúrbio fisiopatológico causado
pela crise. Além disso, possibilita o uso de técnicas avançadas
de pré-processamento antes de se utilizar um classificador para a
predição.
• Em cada etapa da metodologia, diversas ferramentas matemáticas

foram desenvolvidas, como por exemplo: Um algoritmo via Wa-
velet para detecção de picos R, diversos parâmetros de VFC,
técnicas de pré-processamento e diferentes ferramentas para clas-
sificadores. Um dos resultados deste trabalho foi a comparação
de diversas configurações e a definição dos melhores parâmetros
que melhor discriminam os grupos desejados;
• Uma das premissas desse trabalho foi atingir resultados simila-

res ou melhores que os métodos de predição via EEG. Um dos
principais resultados dessa tese foi atingir resultados similares e
até melhores que alguns utilizando EEG. Além disso, foi um dos
melhores encontrados na literatura utilizando apenas o ECG.
1.3 ESTRUTURA
Esta proposta de doutorado foi estruturada da seguinte forma:
Capı́tulo 1: Introdução, este capı́tulo apresenta e caracteriza o pro-

blema de predição de crises epilépticas. Com isso, são evidenci-
adas as motivações para a implementação de uma metodologia
para predição utilizando apenas o sinal de ECG;
Capı́tulo 2: Aspectos Biológicos, contém as informações essenciais

para entender os efeitos da crise epilética no SNA e da relação do
SNA com o sistema cardiovascular. A partir dessas informações
se faz a ligação dos efeitos da crise sobre a VFC;
Capı́tulo 3: Análises e métodos, apresenta as principais análises e

métodos utilizados para a predição e detecção de crises utilizando
os sinais de EEG e ECG. Nesse capı́tulo, também são apresenta-
dos os melhores resultados obtidos na literatura, assim como as
limitações dos métodos utilizados;
31
Capı́tulo 4: Metodologia para Predição de Crises Epilépticas, apre-

senta a metodologia proposta para se realizar a predição de cri-
ses. Nesse capı́tulo, todas as etapas da metodologia proposta são
apresentadas e discutidas. Em cada etapas, são apresentadas as
ferramentas e análises matemáticas que foram utilizadas nesse
tese;
Capı́tulo 5: Resultados e Discussões, apresenta os resultados obtidos
dessa tese. Nesse capı́tulo, também é realizada a comparação
dos resultados utilizando diferentes ferramentas matemáticas e
classificadores;
Capı́tulo 6: Conclusões e Perspectivas, apresenta as conclusões dessa
tese e as perspectivas da continuação do trabalho.
32
33
2 ASPECTOS BIOLÓGICOS
Este capı́tulo objetiva à apresentação dos principais aspectos

biológicos que fundamentam o desenvolvimento deste trabalho, sobre-
tudo o que tange o conhecimento sobre a Epilepsia e sua influência no
sistema cardiovascular e sistema nervoso autônomo.
2.1 EPILEPSIA
Epilepsia é uma doença neurológica com uma ocorrência em

torno de 0.5 a 2% da população mundial. De maneira geral, a in-
cidência da Epilepsia em paı́ses desenvolvidos é em torno de 50 por
100.000 habitantes enquanto que a incidência em paı́ses em desenvol-
vimento é geralmente maior, em torno de 100 a 190 por 100.000 ha-
bitantes (NELIGAN; SANDER, 2009). Estudos recentes têm discutido
os motivos pelos os quais a incidência difere entre paı́ses ricos e po-
bres (BELL; NELIGAN; SANDER, 2014; MATHERN; BENINSIG; NEHLIG,
2015). Vários aspectos influenciam nessa diferença como problemas
metodológicos, mortalidade prematura, fatores socioeconômicos e es-
tigma (BEGHI; HESDORFFER, 2014).
Estima-se que, no Brasil, tenha a existência de 1,8 milhão de
pacientes com Epilepsia ativa, e que pelo menos 9 milhões de pessoas
já apresentaram crise epiléptica alguma vez na vida (MARANHÃO; GO-
MES; CARVALHO, 2011). Considerando o estudo de Neligan e Sander
(2009), o Brasil possui a mesma faixa de incidência dos paı́ses em de-
senvolvimento.
A Epilepsia é caracterizada por súbitas perturbações recorren-
tes e transitórias de percepção ou de comportamento decorrentes da
sincronização excessiva das redes neuronais corticais. É uma doença
neurológica em que um indivı́duo experimenta uma ativação anormal
dos circuitos neuronais e de descargas elétricas no cérebro (TZALLAS
et al., 2012), caracterizada por vários tipos de crises, sı́ndromes e apre-
sentações.
A principal manifestação da Epilepsia é a crise recorrente. As
crises epilépticas são ocasionadas devido ao desenvolvimento súbito
da sincronização neuronal no córtex cerebral (TZALLAS et al., 2012).
Embora haja tratamentos farmacológicos e cirúrgicos, mais de 25%
dos indivı́duos com Epilepsia possuem crises não controláveis e impre-
visı́veis (VALDERRAMA et al., 2012). A maioria das crises epilépticas são
34
auto-limitantes, mas ocasionalmente se transformam em uma condição

potencialmente fatal, mais persistente (crise convulsiva prolongada).
Embora a maioria das crises, incluindo as convulsões clônicas tônicas
generalizadas (CCTG), não causem danos duradouros ao cérebro (con-
sequências fı́sicas, psicológicas e sociais negativas), elas estão associadas
a um pequeno risco de morte devido a complicações cardı́acas ou res-
piratórias (Morte Súbita Inesperada em Epilepsia (SUDEP)). O risco
de SUDEP é particularmente elevado em indivı́duos que têm CCTG
durante o sono (LAMBERTS et al., 2012). Estudos têm demonstrado que
os indivı́duos com epilepsia muitas vezes permanecem inconscientes em
suas crises, especialmente em crises mais leves e associadas ao sono
(HOPPE; POEPEL; ELGER, 2007).
A imprevisibilidade das crises é um dos aspectos mais debilitan-
tes da Epilepsia, impactando seriamente na segurança e qualidade de
vida (ZAVERI et al., 2010). Até hoje, a ocorrência de crise Epiléptica é
imprevisı́vel e os mecanismos desencadeadores da crise são pouco co-
nhecidos (GUO; RIVERO; PAZOS, 2010). Desta maneira, esforços para o
seu diagnóstico e tratamento são de grande importância.
É importante ressaltar que a crise e Epilepsia possuem conceitos
diferentes. Em 2015, a Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE)
definiu ambos da seguinte maneira (FISHER et al., 2005):
• Uma crise epiléptica é uma ocorrência transitória de sinais e/ou
sintomas devido a uma atividade neuronal sı́ncrona ou excessiva
no cérebro;
• Epilepsia é uma doença caracterizada por uma predisposição per-
sistente a gerar crises epilépticas e pelas consequências neuro-
biológicas, cognitivas, psicológicas e sociais desta condição.
Essa definição de Epilepsia é geralmente aplicada quando se tem
duas ou mais crises não provocadas em um intervalo maior que 24 ho-
ras. Porém, recentemente a ILAE aceitou recomendações para alterar
a definição prática para incluir circunstâncias especiais que não se ade-
quavam à definida em 2005 (FISHER et al., 2014).
A nova definição propõe que a Epilepsia seja considerada como
uma doença do cérebro definida por qualquer das seguintes condições:
1. Pelo menos duas crises não provocadas (ou duas crises reflexas)
ocorrendo em um intervalo superior a 24 horas;
2. Uma crise não provocada (ou uma crise reflexa) e chance de uma
nova crise estimada em pelo menos 60%, ocorrendo no perı́odo de
10 anos;
35
3. Diagnóstico de uma sı́ndrome epiléptica.
Por fim, também foi definido que a Epilepsia só será considerada
como resolvida para indivı́duos que ou tiveram epilepsia relacionada a
uma determinada faixa etária e que agora ultrapassaram essa idade ou
não tiveram uma crise há mais de 10 anos e estão livres de medicações
antiepilépticas nos últimos 5 anos (FISHER et al., 2014).
2.1.1 Classificação de Crises e Epilepsias
As classificações de crises (PROPOSAL. . . , 1981) e epilepsias (PRO-

POSAL. . . ,
1989) foram formalmente propostas no meio do século pas-
sado e foram baseadas nos conceitos que tinham sido desenvolvidos nas
décadas anteriores. Devido aos avanços tecnológicos e cientı́ficos nos
últimos anos, tornou-se necessária uma atualização no vocabulário e
na abordagem na classificação das crises e epilepsias (BERG; SCHEF-
FER, 2011).
Em Berg et al. (2010), foram revisados conceitos, terminologia e
abordagens para a classificação de crises e formas de epilepsia.
2.1.1.1 Classificação de Crises
Em Berg et al. (2010), foram classificadas as crises conforme

apresentado na Tabela 1 e definidas como:
Crises epilépticas generalizadas são conceituadas como originárias

em algum ponto dentro de, e rapidamente envolvendo, redes dis-
tribuı́das bilateralmente. Essas redes bilaterais podem incluir
estruturas corticais e subcorticais, mas não necessariamente o
córtex inteiro. Embora o inı́cio de crises individuais possa pare-
cer localizado, a localização e lateralização não são consistentes de
uma crise à outra. Crises generalizadas podem ser assimétricas.
Crises epilépticas focais são conceituadas como originárias dentro

das redes limitadas a um hemisfério. Eles podem ser discreta-
mente localizadas ou mais amplamente distribuı́das. Crises focais
podem ser originárias de estruturas subcorticais. Para cada tipo
de crise, o inı́cio ictal é consistente a partir de uma crise à outra,
com padrões de propagação preferencial que podem envolver o
hemisfério contralateral. Em alguns casos, no entanto, há mais
36
de uma rede, e mais de um tipo de crise, mas cada tipo de crise

individual tem um local consistente de inı́cio.
Crises não classificadas não preenchem critérios para a classificação
acima. Não raramente são crises que ocorrem em crianças recém-
nascidas.
Tabela 1 – Classificação de crises (BERG et al., 2010)
Crises generalizadas
Tônico-clônica (em qualquer combinação)
Ausência
Mioclônica
Clônica
Tônica
Atônica
Crises focais
Desconhecidos
Espasmos epilépticos
De acordo com Berg e Sche↵er (2011), os conceitos generalizada e

focal quando usados para caracterizar crises se referem explicitamente a
redes neuronais, uma construção cada vez mais aceita em neurociência
onde as redes são estudadas diretamente por meio do uso de técnicas
como a imagem por ressonância magnética (MRI) .
2.1.1.2 Classificação de Epilepsias
Na classificação definida em 1989 (PROPOSAL. . . , 1989), os ti-

pos de epilepsia eram definidos etiologicamente como idiopática, sin-
tomática e criptogênica. Entretanto, essas definições foram recomen-
dadas a serem substituı́das por novos termos e conceitos (BERG et al.,
2010), conforme apresentado abaixo:
Genética: O conceito de epilepsia genética é que a Epilepsia é, da

melhor forma entendida, como o resultado direto de uma falha
genética conhecida ou presumido em que as crises são o principal
sintoma da doença. O conhecimento sobre contribuições genéticas
podem derivar de estudos genéticos moleculares especı́ficos que
37
têm sido bem replicados e até mesmo se tornem a base de testes

de diagnóstico (e.g., SCN1A e sı́ndrome de Dravet) ou a evidência
de um papel central de um componente genético pode vir de es-
tudos de famı́lias adequadamente concebidos. A designação da
natureza fundamental do distúrbio como genético não exclui a
possibilidade de que fatores do meio ambiente (fora do indivı́duo)
possam contribuir para a expressão da doença. No presente mo-
mento, não há virtualmente nenhum conhecimento especı́fico para
apoiar as influências ambientais como causas contribuintes a estas
formas de epilepsia.
Estrutural/metabólica: Conceitualmente, há uma condição distinta
ou estrutural ou metabólica ou outra doença que demonstrou es-
tar associada a um substancial aumento do risco de desenvolver
epilepsia em estudos apropriadamente desenhados. Lesões estru-
turais incluem distúrbios adquiridos como acidente vascular ce-
rebral, trauma e infecção. Eles também podem ser de origem
genética (e.g., esclerose tuberosa, malformações do desenvolvi-
mento cortical); no entanto, como atualmente compreendido, há
um distúrbio separado interposto entre a falha genética e a epi-
lepsia.
Causa desconhecida: é uma forma neutra para designar que a natu-
reza da causa subjacente é ainda desconhecida; pode haver uma
falha genética fundamental, ou pode ser a consequência de um
distúrbio separado ainda não reconhecido.
Essa nova classificação recomendada é reconhecidamente imper-

feita e segue talvez demasiadamente as antigas distinções idiopática-
sintomática-criptogênica. Entretanto, ela foi concebida como parte de
uma fase de transição em direção à meta de desenvolver uma abordagem
racional, cientificamente justificável para uma verdadeira classificação
(BERG; SCHEFFER, 2011).
2.1.1.3 Perı́odos da Crise
Para melhor compreender os diferentes momentos que envol-

vem uma ou mais crises epilépticas, foram classificados os diferentes
perı́odos, como definido abaixo:
Perı́odo ictal: Refere-se ao momento da crise epiléptica propriamente

dito;
38
Perı́odo pós-ictal: São manifestações clı́nicas e eletroencefalográficas

que se seguem ao término da crise epiléptica. Na prática clı́nica,
admite-se que tenha duração de no máximo 48 horas;
Perı́odo interictal: Compreende o término do perı́odo pós-ictal e o

inı́cio da próxima crise;
Perı́odo pré-ictal: Refere-se ao momento imediatamente anterior ao

perı́odo ictal.
2.1.2 Epilepsia e o Sistema Nervoso Autônomo
As crises epilépticas são frequentemente acompanhadas por al-

terações na função autonômica de tal modo, que qualquer sistema con-
trolado pelo SNA tem potencial de ser afetado antes, durante e após o
perı́odo ictal da crise (GOODMAN; STEWART; DRISLANE, 2008).
As relações entre as atividades elétricas epilépticas e o SNA são
muito complexas, o que envolve diversas estruturas cerebrais dentro do
córtex, sistema lı́mbico e SNA. Considerando a grande interconexão
existente em todo o sistema nervoso central (SNC), é plausı́vel consi-
derar que as descargas elétricas vistas na Epilepsia estejam associadas
a uma disfunção autonômica. Porém, entender como essa relação fun-
ciona, sobretudo o caminho entre o foco da crise e suas manifestações
no SNA, é essencial para um entendimento melhor sobre suas mani-
festações.
Para que uma crise altere a função autonômica, ela deve se propa-
gar para áreas do cérebro que compõem a SNC. As estruturas lı́mbicas
e corticais, presentes no SNC, controlam a saı́da dos ramos simpáticos e
parassimpáticos do SNA através do hipotálamo e tronco cerebral (GO-
ODMAN; STEWART; DRISLANE, 2008). Desta maneira, pode-se supor
que a análise do comportamento destes ramos pode trazer informações
relevantes sobre a crise.
Os prováveis caminhos de propagação de uma atividade elétrica
epiléptica focal são apresentados na Figura 1. Eles iniciam nos lo-
bos temporais ou frontais (inicio da fase ictal da crise). A ı́nsula é
então envolvida em ambas possı́veis crises (temporal ou frontal) en-
quanto o hipocampo é envolvido nas crises temporais. Essa atividade é
então propagada através do sistema lı́mbico que envolve a amı́gdala, hi-
potálamo e o tálamo. Estes, por sua vez, estimulam os núcleos do SNA
na medula. Por fim, ambos os sistemas eferentes simpático e paras-
simpático são acionados. Obviamente, o sistema e suas interconexões
39
são mais complexos que apresentados na figura.
Figura 1 – Prováveis caminhos de propagação de uma atividade elétrica

epiléptica para os sistemas lı́mbico e autonômico. (Próprio autor)
2.1.2.1 Efeitos da Epilepsia no Sistema Nervoso Autônomo
Muitos dos fenômenos clı́nicos associados com crises são media-

dos pelo SNA. Elas geralmente induzem taquicardia, hipertensão, ap-
neia, alterações na motilidade gástrica, diminuição na resposta galvânica
da pele, sudorese, midrı́ase, aumento das secreções, ou incontinência
(BAUMGARTNER; LURGER; LEUTMEZER, 2001).
Durante os perı́odos pré-ictal, ictal e pós-ictal da crise, alterações
induzidas por esta se reflete em diversas funções controladas pelo SNA.
Entre elas, podemos citar:
Cardiovascular: As manifestações mais comuns no sistema cardio-

vascular durante o perı́odo ictal são a taquicardia e hipertensão
arterial, estando presente em quase todos os tipos de crise (LEUT-
MEZER et al., 2003; GOODMAN; STEWART; DRISLANE, 2008). En-
tretanto, existem casos mais raros, nos quais o paciente sofre uma
bradicardia no perı́odo ictal, normalmente associado a uma crise
do lobo temporal esquerdo (TINUPER et al., 2001). Além disso,
mudanças na função cardiovascular têm uma especial atenção por
40
sua possı́vel contribuição na SUDEP (LEUTMEZER et al., 2003;

DUNCAN; BRODIE, 2011).
Gastrointestinal: Os sintomas gastrointestinais não são os mais co-

muns de uma crise mediada pelo SNA. Enquanto a manifestação
tı́pica é o aumento da sensação epigástrica, outros sintomas po-
dem ocorrer, como vômitos, cólicas, inchaço e diarreia. De ma-
neira geral, as sensações viscerais anormais podem acontecer a
partir da atividade anormal do intestino devido à atividade au-
tonômica anormal (GOODMAN; STEWART; DRISLANE, 2008).
Geniturinário: A incontinência urinária é mais comum em convulsões

generalizadas, ocorrendo frequentemente depois da fase clônica.
Ocorre com menos frequência em crises parciais, e em crises fo-
cais pode induzir a sensação de urgência urinária (GOODMAN;
STEWART; DRISLANE, 2008).
Sexual: Embora muitos estudos apresentem a presença de mudanças

hormonais e desordens sexuais em pacientes epilépticos, a dis-
função sexual em pacientes epilépticos é um problema multifato-
rial sem uma definição clara de uma causa. De modo geral, sexu-
alidade e Epilepsia tem sido intimamente relacionadas, sendo que
a hipersexualidade está mais relacionada com a atividade ictal
enquanto a hiposexualidade com a interictal (SMALDONE et al.,
2004; LUEF, 2008).
2.2 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
O sistema nervoso autônomo é fundamental para a manutenção

da homeostase do corpo humano através da regulação da frequência
cardı́aca, pressão sanguı́nea, respiração, digestão e reprodução. A res-
posta do SNA é determinada pelo balanço dos reflexos medulares e
influências do córtex cerebral (JANSEN; LAGAE, 2010). Ele é divido
em dois ramos, os sistemas nervosos simpático e parassimpático, que
exercem efeitos opostos na maioria dos órgãos. A Figura 2 apresenta a
divisão das vias autonômicas, onde as vias em azul representam a via
parassimpática e em vermelho a simpática.
41
Figura 2 – Vias autonômicas simpática e parassimpática (adaptado de

Silverthorn (2010)).
2.2.1 Divisão do Sistema Nervoso Autônomo
Embora as vias simpática e parassimpática possam ser distin-

guidas anatomicamente, não há um modo simples de separar as ações
de ambas subdivisões. A melhor forma é de acordo com o tipo de si-
tuação na qual elas estão mais ativas. De modo geral, a maior parte dos
órgãos internos está sob controle antagonista, no qual uma subdivisão
autonômica é excitatória e outra inibitória (SILVERTHORN, 2010).
O sistema nervoso parassimpático, que pode ser considerado
como o controlador das funções ”descanço e digestão”, está associado
com a queda da frequência cardı́aca e pressão sanguı́nea e pelo au-
42
mento da atividade digestiva. Muitas vias parassimpáticas originam-se

no tronco encefálico e seus axônios deixam o encéfalo em vários nervos
cranianos, em especial o nervo vago (SILVERTHORN, 2010). Este nervo
possui cerca de 75% de todas as fibras parassimpáticas e por esse mo-
tivo, a ação parassimpática é geralmente referenciada como atividade
do nervo vago (CLIFFORD, 2002).
O sistema nervoso simpático, por sua vez, é rapidamente ativado
em situações estressantes (fı́sico ou mental) e relacionados a resposta
”luta-ou-fuga”, na qual o encéfalo dispara uma descarga simpática
maciça e simultânea em todo o corpo. Seus principais efeitos são o
aumento da frequência cardı́aca e pressão arterial, redução do lúmem
dos vasos e a queda da atividade do sistema digestivo (SILVERTHORN,
2010; CLIFFORD, 2002).
2.2.2 Centros de Controle Autonômico
O SNA trabalha em estreita relação com o sistemas endócrino e

comportamental para manter a homeostase corporal. A Figura 3 ilustra
os centros de controle autonômicos ligados ao SNA. Várias informações
sensoriais de todo o organismo são processadas no hipotálamo, na ponte
e no bulbo a fim de realizar o controle de funções importantes como a
pressão sanguı́nea, temperatura corporal, entre outros. Além disso, as
informações integradas no córtex cerebral e no sistema lı́mbico podem
influenciar as respostas autonômicas. Desta maneira, ao se analisar os
possı́veis caminhos de propagação de uma crise epiléptica (Figura 1),
nota-se que ela interfere no sistema lı́mbico, incluindo o hipotálamo.
Portanto, se o hipotálamo e o sistema lı́mbico influenciam nas res-
postas autonômicas, consequentemente as crises epilépticas também o
influenciam.
2.3 SISTEMA CARDIOVASCULAR
A função do sistema cardiovascular é bombear o sangue oxige-

nado para o corpo e o venoso para os pulmões. A fim de atingir esse
objetivo, um coração normal deve contrair regularmente e responder a
exigências variáveis do organismo. Essa função é controlada não só por
um único sistema intrı́nseco, mas também é fortemente influenciada
pelo SNA (GORDAN; GWATHMEY; XIE, 2015).
O coração humano é composto em sua maioria por células muscu-
43
Figura 3 – Centros de controle autonômico do encéfalo (adaptado de

Silverthorn (2010)).
lares cardı́acas, ou miocárdio. A grande parte dessas células é contrátil,

porém cerca de 1% delas são especializadas em gerar potenciais de
ação1 espontaneamente. Essas células são responsáveis pela capaci-
dade de iniciar a contração do coração sem qualquer sinal externo. O
sinal para a contração miocárdica é proveniente de células especializa-
das conhecidas como células autoexcitáveis, marcapasso. Sua principal
propriedade resulta do seu potencial de membrana instável, que a par-
tir de um valor inicial, aumenta lentamente até atingir o seu limiar e
gerar um potencial de ação.
As células autoexcitáveis possuem canais de ı́ons especiais If
(Canais de Íons Especiais) , que são permeáveis por K + e N a+ . Quando
os canais If se abrem em potenciais de membrana negativos, existe um
influxo de N a+ maior que efluxo de K + , despolarizando as células len-
tamente. A medida que o potencial de membrana vai ficando positivo,
os canais If se fecham e os canais de Ca2+ começam a se abrir. Uma
vez abertos, o influxo de Ca2+ continua a despolarização até atingir o
limiar de potencial da célula. Quando o limiar é atingido, mais canais
de Ca2+ são abertos, despolarizando rapidamente a célula. Esse canais
são fechados, no pico do potencial de ação e então os canais lentos de
K + são abertos até a repolarização da célula (SILVERTHORN, 2010).
1 Potenciais de ação são disparados quando uma despolarização inicial atinge o
potencial limiar excitatório.

44
Esse processo se repete continuadamente, garantindo a contração regu-

lar do coração.
O processo acima citado apresenta o funcionamento intrı́nseco
das células excitáveis, i.e. independente de qualquer estı́mulo externo,
nas quais irão produzir potenciais de ação. A frequência de produção
desses está relacionada pela velocidade de despolarização das células e
determinam a frequência de contração do coração. Além disso, o SNA
possui conexões com as regiões de marcapasso do coração, influenciando
na permeabilidade dos ı́ons K + , N a+ e Ca2+ , e consequentemente na
velocidade de despolarização.
É apresentado na Figura 4 o efeito das estimulações simpática
e parassimpática nas células autoexcitáveis. A estimulação simpática
aumenta a velocidade de despolarização da célula através do aumento
do fluxo iônico nos canais If e de Ca2+ . Desta maneira, aumenta a
frequência de disparos dos potencial de ação e consequentemente au-
menta a frequência de contração cardı́aca. Já a estimulação paras-
simpática diminui a velocidade de despolarização da célula através do
aumento da permeabilidade de K + e da diminuição da permeabilidade
de Ca2+ . Assim, torna-se a despolarização da célula mais lenta, dimi-
nuindo a frequência cardı́aca.
Figura 4 – Efeitos das atividades simpática e parassimpática na despo-

larização das células excitáveis (adaptado de Silverthorn (2010)).
A contração do coração é coordenada pela condução elétrica

deste. No sistema intrı́nseco de condução, os batimentos cardı́acos se
originam a partir da descarga de estimulação rı́tmica do nó sinoatrial
(nó SA), grupo de células autoexcitáveis localizadas no átrio direito que
atuam como o principal marcapasso do coração (GORDAN; GWATHMEY;
XIE, 2015). Apresenta-se na Figura 5 o caminho da condução elétrica
do coração e os seus principais componentes. O sinal elétrico para a
contração começa com a despolarização no nó SA (1) e se propaga rapi-
45
damente pelas vias internodais (2), porém mais lentamente nas células
contráteis do átrio (3). Nesse momento ocorre a despolarização e con-
tração do átrio. Uma via internodal conecta o nó SA ao nó atrioven-
tricular (nó AV), outro grupo de células autoexcitáveis. A partir do nó
AV, a despolarização move-se para os ventrı́culos. Então, a condução é
transmitida muito rapidamente para fascı́culo atrioventricular e seus ra-
mos até o ápice do coração (4). Nesse ponto, os ramos subendocárdicos
(Fibras de Purkinje) transmitem os impulsos de modo que as células
contráteis do ápice se contraem (5) (SILVERTHORN, 2010).
Figura 5 – Efeitos das atividades simpática e parassimpática na despo-

larização das células excitáveis (adaptado de Silverthorn (2010)).
O processo apresentado acima se repete continuadamente, oca-

sionando batimentos cardı́acos regulares. Na Tabela 2, apresenta-se
as faixas de frequência de ativação intrı́nseca de cada estrutura de
condução. A frequência cardı́aca será determinada pela maior frequência
46
entre as estruturas, geralmente associada a do nó SA.
Tabela 2 – Faixas de frequência
Estrutura Frequência (bpm)

Nó Sinoatrial 60 à 100
Nó Atrioventricular 40 à 60
Fibras de Purkinje 20 à 40
A atividade elétrica no coração pode ser registrada através de

eletrodos conectados à superfı́cie da pele para a captação. Esses re-
gistros, conhecidos como Eletrocardiograma, fornecem informações in-
diretas do funcionamento do coração. O sinal de ECG apresenta a
soma dos potenciais elétricos gerados em todas as células do coração.
O seu traçado é composto por alguns componentes que indicam des-
polarização ou repolarização do átrio ou ventrı́culo, conforme ilustrado
na Figura 6.
Em um traçado normal, a onda P reflete a despolarização do átrio
seguida pela contração atrial. O complexo QRS reflete a despolarização
ventricular associada à contração ventricular e a onda T reflete a repo-
larização ventricular associada ao relaxamento ventricular. Como pode
ser observado, nenhuma estrutura reflete a repolarização do átrio. Isso
acontece pois a intensidade do sinal relacionado à repolarização do átrio
é muito inferior à despolarização ventricular, ficando inserida dentro do
complexo QRS.
Figura 6 – Componentes de um traçado de ECG.

47
2.3.1 Sistema Cardiovascular e Epilepsia
O controle autonômico cardiovascular é uma função da ativi-

dade neuronal no córtex cerebral e de outros componentes do centro
de controle autonômico. Por sua vez, a Epilepsia e as crises podem ter
um efeito intenso sobre o sistema cardiovascular devido ao seu envolvi-
mento justamente nos centros de controle autonômicos. Este fato pode
ser um dos fatores da mortalidade excessiva dos pacientes com epilepsia
em comparação com a população em geral.
Os efeitos da Epilepsia no sistema cardiovascular são percebidos
em diferentes momentos das crises, em especial no perı́odo ictal. É
justamente nesse momento em que tem se reportado um quadro de ta-
quicardia em quase todas as crises (JANSEN; LAGAE, 2010). Por exem-
plo, Leutmezer et al. (2003) encontraram em seus estudos que 86, 9%
das crises analisadas tiveram taquicardia ictal, enquanto a bradicardia
foi encontrada em apenas 1, 4%. A diferença esteve associada com a
localização do foco epiléptico. Os raros casos de bradicardia ictal têm
sido associados a casos de crises do lobo temporal esquerdo (TINUPER
et al., 2001).
Outro aspecto importante na análise das influências da Epilepsia
no sistema cardiovascular é a possı́vel relação das arritmias cardı́acas
com a SUDEP (DUNCAN; BRODIE, 2011).
2.3.2 Variabilidade de Frequência Cardı́aca
Conforme descrito anteriormente, o SNA possui conexões com as

regiões de marcapasso do coração, sobretudo com o nó SA através dos
efeitos causados nas correntes iônicas das células autoexcitáveis. As
propriedades dos canais de ı́ons das células do nó SA são controladas
pelo SNA realizando a modulação da frequência cardı́aca. A Figura 7
apresenta como é realizada a conexão entre o SNA e nó SA.
A análise da atividade do SNA pode ajudar a identificar e geren-
ciar a Epilepsia e diversas outras doenças. Uma das medições que traz
informações sobre o seu funcionamento é a variabilidade da frequência
cardı́aca. De modo geral, a VFC é uma medição temporal das variações
sucessivas de intervalos normais RR de um sinal de ECG e ela traz in-
formações importantes sobre os sistemas que controlam a frequência
cardı́aca, principalmente o sistema nervoso autônomo (simpático e pa-
rassimpático) (SUNKARIA, 2011).
A fim de se obter os intervalos RR, realiza-se a identificação de
48
Figura 7 – Etapas da modulação dos canais iônicos (adaptado de

SĆcepanoviĆ (2011)).
um ponto especı́fico de cada complexo do traçado de ECG, normal-

mente o pico da onda R, e calcula-se a diferença temporal sucessiva
de dois pontos consecutivos, chamado de intervalo RR, conforme apre-
sentado na Figura 8. Como resultado, tem-se um série temporal que
traz a informação da frequência cardı́aca instantânea a cada batimento.
Portanto, espera-se que esse sinal contenha intervalos normais de RR.
Porém essa série pode possuir erros nos seus valores devido a irregu-
laridades na identificação causados por artefatos na aquisição do ECG
ou atividade ectópica. Os batimentos ectópicos são geralmente causa-
dos por batimentos prematuros, taquicardia e outras arritmias, que não
possuem sua origem no nó SA, i.e. não são reflexos do SNA. A Figura 9
apresenta um sinal de ECG com o sua série RR correspondente. Nota-
se que existem dois pontos ectópicos causados por atividade irregular
que devem ser retirados da série RR para a avaliação do SNA. Neste
sentido, algoritmos têm sido desenvolvidos para identificar e corrigir
esses pontos (WEN; HE, 2011; SKOTTE; KRISTIANSEN, 2014).
A VFC é um sinal não-estacionário, na qual, sua variação pode
conter indicadores de doenças ou indicações sobre alguma disfunção
cardı́aca (ACHARYA et al., 2006) e mesmo neurológica (PONNUSAMY;
MARQUES; REUBER, 2011, 2012). Neste sentido, vários estudos têm
explorado técnicas de análise deste sinal para a identificação de diversas
patologias que podem estar relacionadas ao sistema nervoso autônomo
(ACHARYA et al., 2006; SUNKARIA, 2011; FAUST et al., 2012; KUNZ et al.,
2012). Portanto, a análise da VFC poderá ajudar a compreender não
só o distúrbio fisiopatológico durante as crises, mas também ajudar a
prever a ocorrência destas.
49
Figura 8 – Definição de um intervalo RR.
2.3.2.1 Variabilidade de Frequência Cardı́aca e Epilepsia
As crises epilépticas podem causar alterações bruscas na função

autonômica e consequentemente no sistema cardiovascular. Nesse sen-
tido, estudos utilizando a VFC para a avaliação da Epilepsia e outras
doenças neurológicas têm sido cada vez mais frequentes (CYGANKI-
EWICZ; ZAREBA, 2013; EGGLESTON; OLIN; FISHER, 2014; PAVEI; WALZ;
MARQUES, 2014; JEPPESEN et al., 2015; REINSBERGER et al., 2015), em-
bora tenha se iniciado já na década de 90 (TOICHI et al., 1998).
Lotufo et al. (2012) realizaram uma meta-análise sobre os estu-
dos de VFC em Epilepsia, no qual foi concluı́do que a Epilepsia está
associada com valores reduzidos de VFC, sobretudo com a queda da
atividade vagal. Também foi observado que, na maioria dos casos,
acontece uma taquicardia no perı́odo ictal das crises epilépticas, com
exceção das crises do lobo temporal esquerdo. A maioria desses es-
tudos focam no perı́odo ictal e interictal das crises e poucos trazem
análises sobre o perı́odo pré-ictal. Um dos primeiros estudos que abor-
dou ambos os perı́odos (TOICHI et al., 1998) encontrou em suas análises
que a atividade parassimpática decai rapidamente 30 segundos antes
da crise, enquanto a atividade simpática aumenta exponencialmente
no momento exato do inı́cio da crise. Esse resultado é evidenciado em
outro estudo (BEHBAHANI et al., 2014), no qual mudanças significantes
dos parâmetros de VFC no perı́odo pré-ictal (5 minutos antes da crise)
foram encontrados em comparação com o interictal.
Embora estudos apresentem diferenças na VFC nos perı́odos pré-
ictal, ictal e interictal, ainda existe uma limitação no que se refere aos
diversos tipos de crise, condições do paciente e maneira de avaliação
50
Figura 9 – Sinal de ECG (acima) e a série temporal de RR (abaixo)

correspondente.
(DELAMONT; WALKER, 2011). As principais limitações são:
Tipos de Crise - A maioria dos trabalhos tem misturado na mesma

análise tipos de crises diferentes. Behbahani et al. (2014) realizou
um estudo para avaliar a diferença da VFC entre crises generali-
zadas e focais e conclui que o nı́vel de disfunção autonômica pode
estar relacionado com o tipo de crise epiléptica;
Duração e Condições da Amostra - A função autonômica pode va-

riar consideravelmente durante um ciclo de 24h e pode alterar
bruscamente por estı́mulos externos e internos, como medo e dor.
Portanto, para se avaliar variações no SNA, deve-se analisar as
condições do paciente e a duração do registro;
Artefatos e Ectópicos - A identificação robusta de intervalos nor-

mais de RR deve ser uma premissa para a análise do SNA. Em
muitas crises, sobretudo as generalizadas, a movimentação do pa-
ciente contamina o sinal de ECG com inúmeros artefatos, preju-
dicando consideravelmente a qualidade da série RR. Além disso,
complexos do ECG que não tenham sido iniciados pelo nó SA
devem ser desconsiderados, pois não possuem influência do SNA.
51
2.4 CONCLUSÃO
Nesse capı́tulo foi realizada uma revisão a respeito dos aspectos

biológicos que estão envolvidos sobre os efeitos de uma crise epiléptica
na atividade cardı́aca. Como visto anteriormente, a VFC está intima-
mente ligada aos mecanismos do SNA, e por conseguinte, sofre pro-
fundas alteração durante uma crise epiléptica. Nos capı́tulos seguintes,
serão apresentados as ferramentas matemáticas (Capı́tulo 3) utilizadas
na metologia proposta (Capı́tulo 4) por essa tese.
52
53
3 ANÁLISES E MÉTODOS
Este capı́tulo objetiva à apresentação dos principais métodos

e análises utilizados atualmente para a predição e detecção de crises
epilépticas, incluindo os usados nessa tese. Os sinais de EEG e ECG
serão abordados nesse capı́tulo, com ênfase no ECG.
3.1 MÉTODOS DE PREDIÇÃO E DETECÇÃO
A maioria das técnicas atuais para a predição e detecção au-

tomática de crises epilépticas, que são consideradas como o estado-da-
arte, envolve transformações lineares e não-lineares de sinais de eletro-
encefalograma (EEG). Estas transformações incluem a transformada
de Fourier, transformada discreta Wavelet (TDW), expoente de Lya-
punov, entre outras (CARNEY; MYERS; GEYER, 2011; ALOTAIBY et al.,
2014). Estas técnicas, em quase toda sua totalidade, utilizam sinais
de EEG que refletem as atividades elétricas do cérebro (GRITSCH et al.,
2011; RANA et al., 2012; ACHARYA et al., 2012a; PARVEZ; PAUL, 2014;
DUQUE-MUNOZ; ESPINOSA-OVIEDO; CASTELLANOS-DOMINGUEZ, 2014;
FAUST et al., 2015; BANDARABADI et al., 2015; HASSAN; SIULY; ZHANG,
2016; LI et al., 2016). Porém, alguns estudos têm utilizado outros bio-
marcadores para a identificação precoce das crises epilépticas, em es-
pecial o ECG. Recentemente, relações entre os sinais de ECG e EEG
têm sido estudadas para a utilização na detecção de crises epilépticas
(VALDERRAMA et al., 2012; KHEIRI et al., 2012; NASEHI; POURGHASSEM,
2012; MPORAS et al., 2015; QARAQE et al., 2016). Estas relações surgi-
ram após a identificação de parâmetros derivados do sinal de ECG que
são afetados pela ocorrência das crises, e que podem ser muito úteis
para a predição destas (KHEIRI et al., 2012; MPORAS et al., 2015). Neste
sentido, algoritmos complexos para a detecção de crises utilizando si-
nais de EEG e ECG têm trazido bons resultados, porém com excessiva
complexidade, alto custo computacional, dificuldade na usabilidade pe-
los pacientes, entre outros.
Os algoritmos de detecção de crises baseados em EEG depen-
dem da detecção de padrões especı́ficos do momento ictal, que dife-
rem entre os tipos de crises. Essas são detectadas com mais confia-
bilidade por sistemas que envolvem um grande número de eletrodos
anexados ao couro cabeludo ou eletrodos intracranianos que necessita-
riam ser implantados cirurgicamente (e, portanto, estão associados a
54
riscos como sangramento ou infecção). Os sinais de ECG são mais fa-

cilmente acessı́veis e podem ser capturados de forma confiável usando
meios não-invasivos (como equipamentos vestı́veis). O sinal de ECG
também é menos complexo do que os sinais EEG e pode ser interpre-
tado com recursos computacionais mais limitados. As alterações da
frequência cardı́aca associadas às crises são mais genéricas e bem estu-
dadas na literatura (EGGLESTON; OLIN; FISHER, 2014). Desta maneira,
dispositivos para controle em malha fechada utilizando o sinal de ECG
baseados na frequência cardı́aca têm sido utilizados por vários anos
na rotina clı́nica com estimuladores de nervo vago (BOON et al., 2015).
Além disso, a usabilidade das técnicas de predição e detecção tem sido
um motivo de constante preocupação de diversos pesquisadores, espe-
cialmente pela clara necessidade de se monitorar os pacientes por um
longo perı́odo a fim de facilitar a rápida intervenção em casos de crise
(KRANJEC et al., 2014; VEL et al., 2013). Portanto, a detecção/predição
de crises epilépticas utilizando o sinal de ECG é atualmente mais pro-
missora que as abordagens baseadas em EEG (BOON et al., 2015).
3.1.1 Termos de Avaliação dos Testes
Para se avaliar e comparar os resultados dos testes com métodos

de detecção e predição de crises, deve-se utilizar métricas já reconhe-
cidas pela comunidade cientı́fica para testes clı́nicos. Os seguintes ter-
mos, relacionados na Tabela 3, são fundamentais para se compreender
a utilidade dos testes clı́nicos.
Tabela 3 – Tabela de contingência.

Doença
Resultado
Presente Ausente
Positivo Verdadeiro positivo Falso Positivo
Negativo Falso Negativo Verdadeiro Negativo
1. Verdadeiro positivo (VP): o paciente possui a doença e o teste é

positivo;
2. Falso positivo (FP): o paciente não possui a doença e o teste é
positivo;
3. Verdadeiro negativo (VN): o paciente não possui a doença e o
teste é negativo;
55
4. Falso negativo (FN): o paciente possui a doença e o teste é nega-

tivo;
A partir destes parâmetros se pode extrair as métricas que são

utilizadas para avaliar os resultados de testes clı́nicos. Segue abaixo a
definição das métricas mais utilizadas nos trabalhos encontrados (LALKHEN;
MCCLUSKEY, 2008).
Sensibilidade: Refere-se à habilidade do teste em identificar corre-

tamente os pacientes com a doença.
VP
Sensibilidade = (3.1)
V P + FN
Especificidade: Refere-se à habilidade do teste em identificar corre-

tamente os pacientes sem a doença.
VN
Especif icidade = (3.2)
V N + FP
Acurácia: Refere-se a proporção total de resultados corretos, ou seja,

ser positivo nos doentes e negativo nos não doentes.
VP +VN
Acuracia = (3.3)
V P + FN + V N + FP
Valor Preditivo Positivo: Refere-se a proporção de pacientes com

resultados verdadeiramente positivos entre os diagnosticados como
positivos.
VP
V PP = (3.4)
V P + FP
Valor Preditivo Negativo (VPN): Refere-se a proporção de paci-

entes com resultados verdadeiramente negativos entre os diagnos-
ticados como negativos.
VN
V PN = (3.5)
V N + FN
56
3.1.2 Eletroencefalograma
O EEG é um registro gráfico de atividade elétrica cerebral, que

mede as variações de tensão relacionados a atividade cerebral através de
vários eletrodos localizados em diferentes posições da cabeça. Esse sinal
é largamente utilizado para a detecção e análises de crises epilépticas
(ACHARYA et al., 2013). A Figura 10 apresenta um exemplo de registro
de um sinal de EEG que contém uma crise. Nota-se o comportamento
do EEG em diferentes perı́odos da crise.
Figura 10 – Exemplo de um sinal de EEG contendo uma crise (ALO-

TAIBY et al., 2014).
Existem diversos métodos utilizados para a detecção e predição

de crises utilizando o sinal de EEG. Alotaiby et al. (2014) realizaram
uma meta-análise sobre as principais abordagens existentes na litera-
tura. As mais utilizadas são:
Métodos no domı́nio do tempo - Os métodos baseados no domı́nio

do tempo para detecção e predição de crises utilizando o sinal de
EEG, utilizam em sua grande maioria métodos lineares e não-
lineares como a média, variância, entropia, auto-correlação, ex-
poente de Lyapunov, entre outros. Um dos resultados mais ex-
57
pressivos na detecção atingiu 91% de sensibilidade e 84% de es-

pecificidade com uma base de dados de 21 crises (DALTON et al.,
2012). Já em relação a predição, Chisci et al. (2010) atingiram
uma sensibilidade de 100% com uma média de predição de 60min.
Entretanto, foi utilizado sinal de EEG intracraniano de 21 paci-
entes.
Métodos no domı́nio da frequência - As técnicas no domı́nio da

frequência têm sido muito utilizadas para a detecção e predição
de crises. Os valores de amplitude e fase obtidos através da trans-
formada de Fourier são os parâmetros mais utilizados antes da
classificação dos perı́odos ictal, interictal e pré-ictal. Os trabalhos
de Acharya et al. (2012a) e Rana et al. (2012) se destacam uti-
lizando técnicas no domı́nio da frequência por atingir a acurácia
na detecção de 98, 1% e 100%, respectivamente.
Métodos por Wavelet - A Transformada Discreta Wavelet (TDW)

é uma ferramenta muito utilizada para eliminar ruı́do de um si-
nal. Com a sua utilização, é possı́vel extrair informações sobre
um sinal em diferentes bandas de frequência. É por esse motivo
que a TDW tem sido largamente utilizada para análise de EEG,
especialmente para predição e detecção de crises. O maior desa-
fio utilizando esse método é determinar o nı́vel de decomposição
adequada e a seleção das sub-bandas para a classificação entre os
perı́odos ictal, interictal e pré-ictal (ALOTAIBY et al., 2014). Faust
et al. (2015) realizaram uma revisão das técnicas utilizando trans-
formadas Wavelet em sinais de EEG para predição e detecção de
crises e concluı́ram que nenhum outro método de processamento
de sinais é tão proeminente. Deve-se ao fato de vários estudos uti-
lizando TDW terem bons resultados na detecção, como Acharya
et al. (2012b) (acúracia de 99, 7%) e Zainuddin, Huong e Pauline
(2012) (sensibilidade de 98% e acurácia de 98%). Já em relação a
predição, Wang, Chaovalitwongse e Wong (2013) atingiram uma
sensibilidade de 73% e uma especificidade de 67%.
Decomposição de Modo Empı́rico - A decomposição em modos em-

pı́ricos (DME) é um sinal de decomposição, que transforma um
sinal em uma sequência de funções puramente oscilatórias modu-
ladas em amplitude e frequência, chamadas de funções do modo
intrı́nsecas (FMIs). É utilizada na análise de sinais não-estacioná-
rios e não-lineares e desenvolvido como uma alternativa à trans-
formada de Fourier para análise de sinais. Para detecção e predição
58
com EEG, as FMIs apresentam diferentes comportamentos com

as atividades normais e anormais nos sinais (ALOTAIBY et al.,
2014). Alam e Bhuiyan (2013) utilizaram a técnica de DME para
realizar a detecção de crises com o EEG e obtiveram uma acurácia
de 100%.
Métodos de ICA - A análise de componentes independentes (ICA) é

uma técnica capaz de revelar fatores escondidos em um conjuntos
de sinais. Ela define um modelo gerador para os dados obser-
vados, que são assumidos serem misturas de variáveis ocultas e
desconhecidas. Seu princı́pio depende da maximização das inde-
pendências estatı́sticas entre os componentes estimados. A ICA
tem sido utilizada como algoritmo de separação de sinais para
melhorar a detecção e predição das crises a partir do EEG (ALO-
TAIBY et al., 2014). Williamson et al. (2012) tiveram um bom
resultado utilizando a ICA para a detecção de crises, atingindo
uma sensibilidade de 85, 5%. Porém utilizando sinais de EEG
intracraniano.
A maioria dos métodos de detecção e predição utilizados, baseiam-

se no domı́nio do tempo e na TDW. Embora Faust et al. (2015) tenham
concluı́do que o melhor método até então é a utilização da TDW, ou-
tros métodos têm se tornado muito promissores, como a utilização de
soluções hı́bridas e de métodos por DME (ALOTAIBY et al., 2014). En-
tretanto, trabalhos mais recentes utilizando técnicas de Deep Learning
para predição com o sinal de EEG têm apresentado resultados próximos
aos de detecção, chegando a atingir uma sensibilidade de 100, 0% e uma
taxa de falso positivo de 0, 11-0, 02 h 1 (ALOTAIBY et al., 2017; USMAN;
USMAN; FONG, 2017; TSIOURIS et al., 2018).
Além disso, percebe-se ainda uma falta de padrão nos trabalhos
no que se diz respeito aos tipos de crises e caracterı́sticas dos pacien-
tes. Isso pode ser uma limitação, pois tipos de crises e idade podem
influenciar no comportamento da propagação da atividade elétrica das
crises epilépticas (KOENIG; THAYER, 2016).
3.1.3 Eletrocardiograma
O uso do sinal de ECG para a detecção e predição de crises tem

sido cada vez mais utilizado por dois motivos principais: (1) O poten-
cial de avaliação do SNA através da VFC, conforme descrito na Seção
2.3.2 e (2) a melhor usabilidade por parte dos pacientes em relação
59
aos possı́veis equipamentos e soluções para detecção e predição de cri-

ses. A mensuração constante de parâmetros fisiológicos pode se tornar
muito importante em termos de cuidados da saúde, afetando as polı́ticas
públicas. Nesse sentido, por um lado, diversos avanços tecnológicos têm
buscado melhorar a praticidade da mensuração dos sinais fisiológicos
(KRANJEC et al., 2014), e por outro lado, muitos pesquisadores têm se
esforçado para extrair o máximo de informações destes sinais (LOTUFO
et al., 2012).
A análise da VFC, por sua capacidade reconhecida em refletir
a atividade dos componentes do SNA sobre o nó SA do coração, tem
sido muito utilizado para diferenciar indivı́duos saudáveis de doentes.
A Figura 11 apresenta uma série RR e um sinal de VFC contendo uma
crise de um paciente com epilepsia do lobo temporal, cujo inı́cio está
representado pela linha em vermelho.
Lotufo et al. (2012) realizaram um estudo de meta análise, na
qual se avaliou as diferenças dos parâmetros de VFC entre pacientes
saudáveis, com Epilepsia e com Epilepsia sob tratamento com drogas
antiepilépticas. Eles encontraram, avaliando 39 trabalhos, que pes-
soas que possuem Epilepsia apresentaram valores de VFC reduzidos,
levando a uma diminuição da atividade vagal. Outros estudos também
analisaram diferentes perı́odos da crise, onde se verificou que existe um
aumento significativo da atividade simpática no perı́odo ictal (TOICHI
et al., 1998). Embora vários pesquisadores tenham analisado a VFC
de pacientes com Epilepsia, são poucos os trabalhos que procuraram
realizar a detecção e predição das crises utilizando esse sinal.
Um dos motivos que impulsionou as tentativas de detecção e
predição de crises utilizando VFC foi a utilização em pacientes pre-
maturos. O perı́odo neonatal é um dos perı́odos de maior risco de
crises durante a vida de uma pessoa. A dependência da monitorização
constante via EEG somada aos artefatos biológicos e ambientais desse
sinal, tornam o ECG uma excelente opção para se realizar à detecção
e predição de crises (DOYLE et al., 2010). Alguns trabalhos nesse con-
texto foram realizados (GREENE et al., 2007; MALARVILI; MESBAH, 2009;
DOYLE et al., 2010), todos na detecção de crises. Malarvili e Mesbah
(2009) conseguiram em seu estudo o resultado mais expressivo, com
uma sensibilidade de 85.7% e especificidade de 84.6%.
O desenvolvimento de algoritmos para a detecção de crises com
a VFC evoluiu para outros casos. Em um limitado estudo com seis
pacientes com Epilepsia do lobo temporal, análises espectrais da VFC
demonstraram a habilidade do algoritmo em gerar avisos sobre o mo-
mento da crise (JEPPESEN et al., 2010). Em um outro estudo com 17
60
Figura 11 – Exemplo de uma série RR (A) e VFC (B) contendo uma

crise.
pacientes, foram detectadas todas as crises de 13 dos 17 pacientes (JEP-

PESEN et al., 2015). Entretanto, a quantidade de falsos positivo não é
clara.
Varon et al. (2013) realizaram testes a partir de 80 crises adqui-
ridas de crianças com Epilepsia refratária. Dessas 80 crises, 40 foram
de origem focal e 40 foram generalizadas. O resultado obtido foi de
um valor preditivo positivo de 85, 7% para crises parciais e 57, 3% para
crises generalizadas. Mais recentemente, os mesmos autores evoluı́ram
na técnica utilizada e chegaram a um VPP de 86, 2% com sensibilidade
de 100% para crises parciais e a um VPP de 84, 3% com sensibilidade
de 93.1% para crises generalizadas (VARON et al., 2014).
61
Trabalhos com análises no perı́odo pré-ictal apresentaram re-

sultados promissores (BEHBAHANI et al., 2014), e mais recentemente,
alguns pesquisadores utilizaram a análise da VFC para predição de cri-
ses epilépticas. O primeiro encontrado, utiliza um processo estatı́stico
multivariável para a predição de crise com uma sensibilidade de 91% e
uma taxa de falso positivo por hora de 0.7 h 1 (FUJIWARA et al., 2016).
No mesmo ano, um outro trabalho apresentou através de um método
de decisão como limiar adaptativo, um resultado com sensibilidade de
78.59% e uma taxa de falso positivo por hora de 0.21 h 1 (BEHBAHANI
et al., 2016). Ainda utilizando um método baseado em limiares, Mo-
ridani e Farhadi (2017) apresentou um resultado com sensibilidade de
88.3% e uma especificidade de 86.2% para predição de crises. Mais
recentemente, já utilizando a metodologia proposta nesse trabalho, foi
atingido uma sensibilidade de 94.1% e uma taxa de falso positivo de
0.49 h 1 (PAVEI et al., 2017).
3.2 ANÁLISE DA VARIABILIDADE DE FREQUÊNCIA CARDÍACA
A VFC representa as variações dos intervalos de batimento do

coração, ou seja, a frequência cardı́aca instantânea. E por esse mo-
tivo, nas últimas décadas, foi explorada à relação significativa entre
o SNA e as mortes por problemas cardiovasculares, incluindo morte
súbita (ACHARYA et al., 2006). Além disso, vários trabalhos aborda-
ram (ZIEGLER et al., 1992; CARNEY et al., 2001; VINIK et al., 2003) as
possı́veis conexões entre VFC e problemas cardiovasculares. Como se
pode perceber, o interesse na análise da VFC não é recente, entretanto
as possibilidades de utilização ainda é motivo de muitos novos trabalhos
(LOTUFO et al., 2012; PONNUSAMY; MARQUES; REUBER, 2012; PAVEI;
WALZ; MARQUES, 2014; JEPPESEN et al., 2015), em especial para se
avaliar doenças neurológicas.
Outras utilizações para a análise de VFC também são encon-
tradas na literatura, como: Diabetes, disfunção renal, idade, uso de
drogas, nicotina e álcool e sono (ACHARYA et al., 2006).
Em todos esses trabalhos, várias análises e medidas foram pro-
postas para se avaliar a VFC. Nas próximas sessões, far-se-á uma
divisão das análises em domı́nio do tempo, domı́nio da frequência e
análises não-lineares. Serão apresentados os métodos recomendados
pela Task Force of the European Society of Cardiology the North Ame-
rican Society of. Heart rate variability (1996), métodos que possuem
resultados importantes e alguns métodos que podem ter um potencial
62
de uso. Entretanto podem existir novos e outros métodos que não estão
contemplados nesse documento.
3.2.1 Métodos no Domı́nio do Tempo
O métodos utilizados no domı́nio do tempo incluem parâmetros

básicos como a média dos intervalos RR, maior e menor diferença entre
intervalos RR, entre outros. Entretanto, os parâmetros mais utilizados
no domı́nio do tempo são os estatı́sticos e geométricos.
3.2.1.1 Parâmetros Estatı́sticos
SDNN (ms) - É o desvio padrão de todos os intervalos normais de

RR. A Equação 3.6 apresenta o cálculo desse parâmetro.
v
u N
u 1 X
SDN N = t [RR(n) RR]2 (3.6)
N 1 n=2
Esse parâmetro fornece informação de todos os componentes que

contribuem com a VFC, sendo muito dependente do tempo total
da série RR. Em pacientes com Epilepsia, o parâmetro SDNN pos-
sui um valor abaixo do que pessoas saudáveis (YILDIZ et al., 2011;
PONNUSAMY; MARQUES; REUBER, 2012; LOTUFO et al., 2012).
Esse fato deve estar associado a reduzida atividade parassimpática
em pacientes com Epilepsia.
SDRR (ms) - É o desvio padrão de todos os intervalos de RR, in-

cluindo batimentos falsos e anormais.
SDSD (ms) - É o desvio padrão das diferenças entre intervalos nor-

mais de RR adjacentes.
RMSSD (ms) - É a raiz quadrada da média da soma do quadrado das

diferenças sucessivas dos intervalos normais de RR. A Equação 3.7
apresenta o cálculo desse parâmetro.
v
u N
u 1 X
RM SSD = t [RR(n) RR(n 1)]2 (3.7)
N 2 n=3
63
O parâmetro RMSSD é uma medida conhecida por refletir a ati-

vidade parassimpática (DEGIORGIO et al., 2010), o que implica
em valores reduzidos em pacientes com Epilepsia (PONNUSAMY;
MARQUES; REUBER, 2012; LOTUFO et al., 2012).
pNN50 (%) - É a porcentagem de intervalos RR normais sucessivos

superiores a 50 milissegundos. Embora o padrão mais conhecido
seja 50ms para o uso desse parâmetro, sua variação também é
permitida, podendo chegar até a 100ms (MIETUS et al., 2002).
3.2.1.2 Parâmetros Geométricos
Alguns parâmetros da VFC são extraı́dos a partir de mensurações

do histograma do sinal. Para tal, algumas variáveis são extraı́das para
definição desses parâmetros, conforme apresentado na Figura 12.
Figura 12 – Distribuição de densidade de amostra de VFC.
Os dois mais utilizados são:

Índice Triangular - É o número total de intervalos normais de RR
dividido pela altura do histograma Y de todos os intervalos nor-
mais de RR medidos sobre uma escala discreta com bins de f1s ,
onde fs é a taxa de amostragem do sinal de ECG. Behbahani et
al. (2014) apresentam um estudo onde o ı́ndice triangular possui
64
um valor abaixo no perı́odo interictal em relação ao ictal, e que

no perı́odo pré-ictal a queda é ainda mais acentuada.
TINN (ms) - É a interpolação triangular do histograma de inter-

valos normais de RR. É calculado realizando uma aproximação
da distribuição dos intervalos normais de RR para um triângulo
isósceles e medindo a distância de base, conforme segue abaixo:
T IN N = M N (3.8)
3.2.2 Métodos no Domı́nio da Frequência
A VFC é composto por múltiplas frequências, sendo que existem

três faixas espectrais que compõem todo o espectro desse sinal. Elas
são conhecidas por fornecer informações sobre as atividades simpática
e parassimpática. A Figura 13 apresenta uma análise da densidade
espectral de potência (PSD) da série RR.
Nota-se que a faixa de alta frequência (HF) possui componentes
de 0.15 a 0.4Hz, a faixa de baixa frequência (LF) componentes de 0.04 a
0.15Hz e a faixa de muito baixa frequência componentes (VLF) abaixo
de 0.04Hz.
Os parâmetros definidos no domı́nio da frequência para a análise
de VFC são:
VLF - As flutuações relacionadas a essa banda de frequência estão

ligadas a mecanismos de regulação de longa duração como os
sistemas de termorregulação, renina-angiotensina e outros fatores
hormonais (CLIFFORD, 2002).
LF - A interpretação fisiológica dos componentes LF está relacionada à

atividade simpática, entretanto também pode ser observado refle-
xos da atividade vagal (PONNUSAMY; MARQUES; REUBER, 2012).
Embora tenha influência de ambos sistemas, muitos autores re-
lacionam como sendo apenas a atividade simpática (CLIFFORD,
2002).
HF - A interpretação fisiológica dos componentes HF é aceita pela

comunidade cientı́fica como reflexos da atividade parassimpática
(CLIFFORD, 2002).
LF/HF - Uma vez que mudanças fisiológicas produzem alterações nas

vias simpática e vagal, o balanço entre estes dois mecanismos
65
Figura 13 – Análise frequencial da VFC durante os perı́odos interictal

(A) e ictal (B).
pode ser quantificado pela razão da PSD total da banda de LF

LF
pela PSD total da banda de HF ( HF ) (CLIFFORD, 2002). Esse
parâmetro é então uma medida do balanço simpato-vagal, que
modula a função de três das principais estruturas do sistema car-
diovascular: nó sinusal (frequência cardı́aca), ventrı́culos (volu-
mes sistólico e diastólico finais) e vasos sanguı́neos, incluindo a
microcirculação (resistência periférica total) (ROLIM et al., 2008).
A análise espectral da VFC é uma ferramenta muito útil para a

avaliação do SNA. Entretanto, existe uma dificuldade em se definir re-
ferências dos parâmetros espectrais pois existem diferentes abordagens
matemáticas para o cálculo das bandas de frequência (STAVRINOU et al.,
66
2014). E diferentemente dos métodos baseados no domı́nio do tempo,

os da frequência exigem análises matemáticas mais sofisticadas.
Nesse sentido, Stavrinou et al. (2014) realizaram uma comparação
com 4 diferentes abordagens utilizando pacientes com Epilepsia, duas
paramétricas e duas não-paramétricas. As não-paramétricas foram a
transformada rápida de Fourier (FFT), a mais utilizada, e a baseada
no periodograma de Welch, enquanto as paramétricas foram as basea-
das no algoritmo de Burg e análise de Yule-Walker. Segundo Stavrinou
et al. (2014), os métodos paramétricos provaram serem superiores aos
não-paramétricos em relação às respostas das análises no domı́nio do
tempo no que se refere as concordâncias entre os pacientes com Epilep-
sia e saudáveis.
Embora existam diferentes abordagens matemáticas para a análi-
se espectral, a maioria não considera caracterı́sticas fundamentais da
VFC. O sinal de VFC é não-linear, não-periódico e não-estacioná-rio.
Portanto, o uso de metodologias não-lineares para a análise espectral se
faz necessário. Conte (2012) desenvolveu um novo método para análise
espectral da VFC considerando as caraterı́sticas intrı́nsecas deste sinal,
chamado de método CZF.
3.2.3 Métodos Não-Lineares
A VFC possui uma natureza não-linear e o uso de técnicas line-

ares pode não ser capaz de identificar padrões de variação anormais.
Neste sentido, os métodos não-lineares têm sido cada vez mais utiliza-
dos para análises da VFC.
3.2.3.1 Expoente de Lyapunov
O expoente de Lyapunov ( ) é uma medida quantitativa da sen-

sibilidade da dinâmica em relação às condições iniciais. Ele define a
razão média da divergência de trajetórias vizinhas no espaço de esta-
dos (ACHARYA et al., 2006). Através deste expoente é possı́vel distinguir
entre dinâmica caótica e séries temporais periódicas. Um expoente de
Lyapunov negativo implica em que as órbitas tendem para um ponto
fixo comum. Um expoente de valor zero implica em que as órbitas
mantém suas posições relativas. Finalmente, um expoente positivo im-
plica em que as órbitas estão sobre um atrator caótico.
Desta maneira, para se determinar se uma dinâmica é caótica,
67
deve-se calcular o maior dos expoentes de Lyapunov. Se o maior valor

for positivo, sabe-se que existem trajetórias vizinhas que divergem.
Inicialmente, o algoritmo para o calculo desse expoente foi pro-
posto por Wolf et al. (1985) e é definido a seguir. Para dois pontos
próximos no espaço x0 e x0 + x, que são função no tempo e cada um
irá gerar órbitas em seu próprio estado, a separação deles ( x) também
é uma função no tempo. Essa separação é também uma função da lo-
calização do valor inicial e possui a forma x(x0 , t). Para um sistema
caótico, a taxa exponencial média de divergência de duas órbitas inici-
almente próximas é,
1 | x(x0 , t)|
i = lim ln (3.9)
t!1 t | x|
onde i são ordenados do maior valor para o menor (FAUST;
BAIRY, 2012).
Nesse tese foi utilizado o algoritmo proposto por Rosenstein,
Collins e Luca (1993), que embora forneça apenas o maior expoente
de Lyapunov, se comporta de forma bastante robusta. A ideia do al-
goritmo se relaciona estreitamente com a definição de expoentes de
Lyapunov. Primeiro, a dinâmica dos dados é reconstruı́da usando um
método de inserção de um atraso (l), de modo que cada valor xi dos
dados seja mapeado para o vetor:
Xi = [xi , x(i+l) , x(i+2l) , ..., x(i+(ed 1)l) ] (3.10)

onde ed é a dimensão de imersão. Esse parâmetro é utilizado
para se arbitrar a dimensão do espaço de fases reconstruı́do. Para cada
um desses vetores Xi , encontramos o vizinho mais próximo Xj usando
a distância euclidiana. A medida que se segue as trajetórias de Xi e Xj
no tempo em um sistema caótico, as distâncias entre X(i+k) e X(j+k)
denotadas como i (k) aumentam de acordo com a lei
i (k) = Ce( k)
(3.11)
onde C é uma constante que normaliza a separação inicial e é

uma boa aproximação do maior exponente de Lyapunov, uma vez que
a expansão exponencial ao longo do eixo associado a esse expoente irá
dominar a expansão ou contração ao longo dos outros eixos.
Para calcular , observa-se o logaritmo da trajetória da distância:
log i (k) = log C + k. (3.12)

68
Assim, um conjunto de linhas (uma para cada ı́ndice i) é ex-

traı́do. A inclinação dessas linhas é uma aproximação de . Portanto,
extrai-se a trajetória média de log i (k) em todos os vetores de órbita
Xi . A inclinação da linha média retorna o parâmetro desejado .
3.2.3.2 Expoente de Hurst
O expoente Hurst (H), também conhecido como análise R/S

clássica, é usado como uma medida de memória de longo prazo de séries
temporais. Foi proposto por Hurst em 1951 e desenvolvido em detalhes
por Mandelbrot, Wallis e Taqqu (MANDELBROT; TAQQU, 1979).
Para calcular o expoente de Hurst para uma série temporal
X = [x1 , x2 , . . . , xN ], o primeiro passo é calcular o desvio acumulado
da média da série dentro do um intervalo T
t
X
X(t, T ) = (xi x), (3.13)
i=1
onde
T
1X
x= xi , t 2 [1, . . . , N ]. (3.14)
T i=1
R(T )
Então, S(T ) é calculado como
R(T ) max(X(t, T )) min(X(t, T ))

= q PT . (3.15)
S(T )
( T1 ) t=1 [x(t) x]2
Sendo n 2 [2, . . . , N ], o expoente de Hurst é então obtido calcu-
lando, pelo método dos mı́nimo quadrados, a inclinação da curva
ln R(n)
S(n)
. (3.16)
ln n
O uso de expoente tem sido utilizado para predição e detecção de
crises, entretanto com foco no sinal de EEG (GENG et al., 2011; NAMAZI
et al., 2016). Não foram encontrados estudos utilizando o sinal de ECG
para predição e detecção de crises epilépticas.
69
3.2.3.3 Análise das Flutuações Depuradas de Tendências
Estruturas fractais são encontradas em séries temporais biomédicas

em um grande conjunto de fenômenos fisiológicos. As análises fractais
são promissoras ferramentas de prognóstico e diagnóstico em proces-
samento de sinais biomédicos. Sua principal caracterı́stica é a auto-
similaridade, em que qualquer intervalo de um sinal temporal é seme-
lhante ao sinal completo.
Os sinais biomédicos possuem um estrutura de invariância de
escala, no qual seus subintervalos repetem a estrutura do próprio sinal.
Formalmente, um sinal biomédico x(t) é invariante de escala quando
x(ct) = cH x(t) (3.17)

onde H é o expoente de Hurst, que define um tipo particular de
estrutura de invariância de escala de sinais biomédicos.
Um dos métodos que utilizam as propriedades fractais é a análise
das flutuações depuradas de tendências (DFA). A DFA foi proposta ini-
cialmente por Peng et al. (1995), que se propõe a quantificar as propri-
edades fractais de curta e longa duração em séries temporais biológicas.
A partir deste, calcula-se dois coeficientes, ↵1 e ↵2, que indicam a irre-
gularidade da VFC e representam a correlação de curto e longo prazo,
respectivamente, do sinal DFA.
Para uma série temporal X = [x1 , x2 , . . . , xN ], o procedimento
que calcula a DFA é definido como:
1. Inicialmente, se integra X em uma nova série y = [y(1), y(2), . . . , y(N )],

onde
k
X
y(k) = (xi x) (3.18)
i=1
e x é a média de x1 , x2 , . . . , xN ;
2. A série integrada é então dividida em conjuntos de tamanho igual

à n. Em cada conjunto de tamanho n, uma curva de mı́nimos
quadrados é ajustada aos dados, representando a tendência de
cada conjunto. A coordenada y desses segmentos é denotada por
yn (k);
70
3. A flutuação da raiz quadrada da série temporal é calculada por

v
u N
u 1 X
F (n) = t( )[y(k) yn (k)]2 , (3.19)
N
k=1
onde a parte y(k) yn (k) é chamado de depuração de tendências;
log F (n)
4. A flutuação pode ser definida com a inclinação da curva log n .
Embora a uso da DFA em análises de VFC tem sido cada vez

mais comum (YEH et al., 2013; KHALAF et al., 2015), pouco se é utilizado
para análise de pacientes com Epilepsia. De modo geral, os uso desse
método é mais empregado em sinais de EEG para análise de Epilepsia
(YUAN et al., 2011; STAMOULIS; CHANG, 2013). Pavei, Walz e Marques
(2014) apresentaram a variação dos parâmetros ↵1 e ↵2 da análise
DFA sobre os perı́odos interictal, pré-ictal e ictal de um paciente com
Epilepsia. Os resultados apresentaram uma queda da atividade paras-
simpática no perı́odo pré-ictal.
3.2.3.4 Dimensão de Correlação
A correlação de dimensão (CD) é uma das mais utilizadas me-

didas de um processo caótico, no qual pode descrever a geometria de
atratores caóticos. Esse medida é calculada utilizando o algoritmo de
Grassberger-Procaccia (GRASSBERGER; PROCACCIA, 1983). O algo-
ritmo considera a correlação espacial entre pares de pontos em um
atrator reconstruı́do. Considerando N o número de pontos de uma
série temporal definida por X = [x1 , x2 , . . . , xN ] em um espaço dimen-
sional Em com distancias |xi xj | entre quaisquer pares de pontos.
Para qualquer valor positivo de r, a soma de correlação C(r) é então
definida como a fração de pares, cuja distância é menor que r,
XX m m i
2
C(r) = ⇥(r ||X(i) X(j)||), (3.20)
(m + 1)(m) i=1 j=i
onde m = N (Em 1) é o número de pontos no espaço di-

mensional Em , N é o tamanho da série temporal, r é o raio da esfera
centralizada em X(i) e ⇥ é uma função definida como:
71
(
1 se x 0
⇥(x) = (3.21)
0 se x < 0.
Se a relação entre C(r) e r puder ser descrita pela lei
C(r) = rD , (3.22)
então D é chamado de dimensão de correção da série temporal
ou o equivalente a inclinação da função loglogC(r)
r .
Como no expoente de Hurst, para predição e detecção de crises
epilépticas, o seu uso tem se concentrado em sinais de ECG (GENG et
al., 2011). Em relação ao uso do sinal de ECG, possuem alguns estudos
(BOLEA et al., 2016), mas nenhum relacionado às crises.
3.2.3.5 Dimensão Fractal de Higuchi
O termo dimensão fractal (DF) se refere a dimensão não inteira

ou fracionada de um objeto geométrico. Desta maneira, a análise de
dimensão fractal é frequentemente utilizada em processamento de sinais
biomédicos, principalmente em análises de EEG.
Existem diversos métodos reportados na literatura que têm sido
utilizados para estimar a dimensão fractal. Uma delas é a dimensão
fractal de Higuchi (DFH) (HIGUCHI, 1988).
O algoritmo de Higuchi (HIGUCHI, 1988) tem sido utilizado para
estimar a dimensão fractal para séries temporais não-periódicas e irre-
gulares. Esse algoritmo constrói k novas séries a partir da série original
X = [x1 , x2 , . . . , xN ] por
xm , xm+k , xm+2k , . . . , xm+b (N m)

ck
, (3.23)
k
onde m = 1, 2, . . . , k.
Para cada série temporal construı́da a partir da Equação 3.23, o
comprimento L(m, k) é computado por
Pb N k m c
i=2 |xm+ik xm+(i 1)k |(N 1)
L(m, k) = (N m)
(3.24)
b k ck
A comprimento médio é calculado como

72
Pk
L(i, k)
i=1
L(k) = . (3.25)
k
Esse procedimento repete kmax vezes para cada k a partir de 1
até kmax , e então utiliza o método dos mı́nimos quadrados para deter-
ln(L(k))
minar a inclinação da linha que melhor se adapta a curva ln(L(1/k)) . O
valor da inclinação é a DFH.
Assim como outros parâmetros não-lineares, o seu uso tem se
concentrado em sinais de ECG (ZHANG et al., 2014a) para predição
e detecção de crises epilépticas. Em relação ao uso do sinal de ECG,
possuem alguns estudos (TAVARES et al., 2016), mas nenhum relacionado
às crises.
3.2.3.6 Dimensão Fractal de Petrosian
Um outro método para o cálculo de DF é a dimensão fractal de

Petrosian (DFP) (PETROSIAN, 1995), cujo uso fornece uma computação
rápida da DF do sinal traduzindo a série temporal em uma sequência
binária. Para definição da sequencia binária, existem diversas métodos
de definição. Sendo X = [x1 , x2 , . . . , xN ] uma série temporal, o seu
desvio padrão e f a sequência binária, os métodos são definidos como:
(
1 se n > X
1. f (n) =
0 se n < X
(
1 se n > (X + ) ou n < (X )
2. f (n) =
0 se n > (X ) ou n < (X + )
(
1 se (ni ni+1 ) > 0
3. f (n) =
1 se (ni ni+1 ) < 0
(
1 se (ni ni+1 ) >
4. f (n) =
0 se (ni ni+1 ) <
(
1 se (ni ni+1 ) > defined threshold
5. f (n) =
0 se (ni ni+1 ) < defined threshold
Uma vez definido o método para a extração do sinal binário, a

DFP é definida como:
73
log10 N
DF P = N
, (3.26)
log10 N + log10 ( (N +0.4N ))
onde N é o tamanho da série temporal e N é o número de

mudanças no sinal binário (PETROSIAN, 1995).
3.2.3.7 Entropia
O cálculo da entropia tem por objetivo quantificar a regularidade

e complexidade das séries temporais. O cálculo da Entropia aproximada
(ApEn) é um conjunto de medições da complexidade de um sistema
estreitamente relacionado a entropia, que é facilmente aplicado para
séries temporais biológicas. Este parâmetro quantifica a regularidade,
a previsibilidade ou complexidade dos dados experimentais. Quanto
maior o valor de ApEn, maior complexidade ou irregularidade do sinal.
Para o cálculo do ApEn seguem os seguintes passos.
1. Seja uma série temporal como X = [x1 , x2 , . . . , xN ];
2. Construir subsequências
x(i, m) = [xi , xi+1 , . . . , xi+m 1] (3.27)
para 1  i  N m, onde m é o tamanho da subsequência.
3. Seja r representando o nı́vel do filtro de ruı́do, definido como
r=k⇥ (3.28)
para k = 0, 0.1, 0.2, . . . , 0.9 e o desvio padrão da subsequência.
4. Construir um conjunto de subsequências
x(j, m) = x(j, m)|j 2 [1, . . . , N m], (3.29)
onde x(j, m) é definido na etapa 2.
5. Para cada x(i, m) 2 x(j, m), calcular

PN m
j=1 kj
C(i, m) = , (3.30)
N m
74
onde (
1 se |x(i, m) x(j, m)| < r
kj = (3.31)
0 caso contrário.
6. Calcular ApEn como:

NXm
1 C(i, m)
ApEn(m, r, N ) = [ ln ]. (3.32)
N m i=1
C(i, m + 1)
Entretanto, a análise estatı́stica da ApEn pode levar a resultados

inconsistentes (RICHMAN; MOORMAN, 2000). A proposta desenvolvida
por Richman e Moorman (2000), o parâmetro Entropia Amostral (Sam-
pEn), está mais estreitamente relacionada com a teoria de que a ApEn.
Além disso, uma vantagem no uso de SampEn é por ser mais confiável
em séries temporais com poucos dados (YENTES et al., 2013). A me-
lhor precisão estatı́stica tende a tornar esse método mais útil no estudo
clı́nico e experimental de series temporais biológicas. Para o cálculo do
SampEn seguem os seguintes passos.
1. Seja uma série temporal como X = [x1 , x2 , . . . , xN ];
2. Construir subsequências
x(i, m) = [xi , xi+1 , . . . , xi+m 1] (3.33)
para 1  i  N m, onde m é o tamanho da subsequência.
3. Seja r representando o nı́vel do filtro de ruı́do, definido como
r=k⇥ (3.34)
para k = 0, 0.1, 0.2, . . . , 0.9 e o desvio padrão da subsequência.
4. Construir um conjunto de subsequências
x(j, m) = x(j, m)|j 2 [1, . . . , N m], (3.35)
onde x(j, m) é definido na etapa 2.
5. Para todo i 6= j, calcular

PN m
a j=1 kj
C (i, m) = (3.36)
N m
75
e PN m 1
b j=1 kj
C (i, m 1) = , (3.37)
N m 1
onde (
1 se |x(i, m) x(j, m)| < r
kj = (3.38)
0 caso contrário.
6. Calcular SampEn como:
C a (i, m)
SampEn(m, r, N ) = ln . (3.39)
C b (i, m 1)
Os trabalhos utilizando o cálculo de Entropia da VFC em pacien-

tes com Epilepsia apresentam uma forte alteração deste parâmetro em
relação aos perı́odos ictal e interictal (PONNUSAMY; MARQUES; REU-
BER, 2011, 2012; PAVEI; WALZ; MARQUES, 2014). Durante a fase ictal,
o valor de Entropia diminui bastante, provavelmente associado com o
aumento da atividade simpática.
Também já tem sido utilizado o parâmetro de Entropia em técnicas
de detecção e predição de crises (ZHANG et al., 2014b). Porém, apenas
utilizando o sinal de EEG.
3.2.3.8 Parâmetros de Hjorth
O parâmetro de Hjorth é uma das maneiras de indicar a propri-

edade estatı́stica de um sinal no domı́nio do tempo. Os principais tipos
desse parâmetro são a mobilidade, uma proporção do desvio padrão do
espectro de potência, e a complexidade, que indica como a forma de
um sinal é semelhante a uma onda senoidal pura (HJORTH, 1970).
Dado uma série temporal X = [x1 , x2 , . . . , xN ], a mobilidade
(MH) e a complexidade de Hjorth (CH), são respectivamente, definidos
como
r
M2
MH = (3.40)
TP
e r
M4 ⇥ TP
CH = , (3.41)
M 22
76
onde
N
X xi
TP = , (3.42)
i=1
N
XN
di
M2 = , (3.43)
i=1
N
N
X 2
(di di 1)
M4 = (3.44)
i=1
N
e
di = xi xi 1. (3.45)
3.2.3.9 Gráfico de Poincaré
O gráfico de Poincaré é uma técnica dinâmica não-linear que

retrata a natureza das flutuações dos intervalos RR das séries tempo-
rais. Através deste método (PONNUSAMY; MARQUES; REUBER, 2011),
realiza-se a geração de um gráfico onde cada intervalo RR(n) é plotado
sobre o intervalo subsequente RR(n 1). No gráfico resultante, o com-
primento do eixo transversal (T ) reflete a variabilidade dos batimentos,
que está relacionado a predominância do sistema parassimpático. O
comprimento do eixo longitudinal (L) reflete o comportamento geral
da VFC devido às influências de ambos sistemas, simpático e paras-
simpático. Ambos estão definidos na Figura 14.
As medidas derivadas deste gráfico são chamados de ı́ndice car-
diovagal (CVI), definido como:
CV I = log[L ⇥ T ] (3.46)
e ı́ndice cardiosimpático (CSI), defindo como:
L
CSI = (3.47)
T
onde L e T são os eixos longitudinal e transversal do gráfico,
respectivamente. A Figura 14 apresenta o gráfico de Poincaré da VFC
nos perı́odos interictal e ictal.
A utilização dessa técnica é bem difundida nas análises de VFC
para diversas patologias (TOICHI et al., 1998; PONNUSAMY; MARQUES;
REUBER, 2011, 2012). Em todos os casos, é observado uma dimi-
nuição da variabilidade da frequência nos perı́odo ictal, tanto qua-
77
Figura 14 – Gráfico de Poincaré durante os perı́odos interictal (A) e

ictal (B) (adaptado de Ponnusamy, Marques e Reuber (2012)).
litativamente, através da observação do gráfico de Poincaré, quanto

quantitativamente, através do aumento do CSI.
Mais recentemente, esse método também sido utilizado para a
detecção de crises epilépticas (JEPPESEN et al., 2015).
3.3 PRÉ-PROCESSAMENTO
A quantidade de informação gerada pelos cálculos dos parâmetros

de VFC podem tornar o processo de análise e ou classificação dos da-
dos muito complexo e até mesmo prejudicar a confiabilidade dos mo-
delos gerados. Nesse sentido, pode ser necessário algum tipo de pré-
processamento dos dados.
Nessa sessão, será apresentado a técnica Análise de Componentes
Principais já utilizada na literatura.
3.3.1 Análise de Componentes Principais
A Análise de Componentes Principais (PCA, do inglês Principal

Component Analysis) é um método estatı́stico muito utilizado para
aplicações como redução de dimensão de um conjunto de dados sem
resultar em perda significativa de informação, compressão de dados,
extração de recursos e visualização de dados (BISHOP, 2006).
De maneira geral, o PCA pode ser definido como uma projeção
ortogonal de todo o conjunto de dados possivelmente correlacionados
78
em um subespaço diferente de valores de variáveis linearmente não cor-

relacionadas chamadas de componentes principais, tal que a variância
dos dados projetados seja maximizada.
Considere um conjunto de dados X = [x1 , x2 , . . . , xN ] onde xn
é uma variável euclidiana com dimensionalidade D. Busca-se projetar
o conjunto de dados X em um espaço com dimensionalidade M < D
enquanto se maximiza a variância dos dados projetados. Para tal, a
projeção linear ideal para qual a variância dos dados projetados é maxi-
mizada, é definida pelos M auto-vetores V = [v1 , v2 , . . . , vM ] da matriz
de covariância de dados ⌃ correspondendo aos M maiores autovalores
⇤ = [ 1 , 2 , . . . , M ] (BISHOP, 2006). Desta maneira, para se obter
os componentes principais, deve-se inicialmente calcular a matriz de
covariância do conjunto de dados X
1
⌃= ((X X)T (X X)), (3.48)
N 1
onde
N
X
X= xi . (3.49)
i=i
Então, os autovalores ⇤ e autovetores V da matriz de covariância

⌃ devem ser calculados (BISHOP, 2006). A partir deles, é possı́vel de de-
finir os principais componentes. Os autovetores determinam as direções
das projeções dos dados no novo espaço e os autovalores representam
sua magnitude. Em outras palavras, os autovalores indicam a variância
dos dados projetado no novo espaço. A Figura 15 apresenta uma re-
presentação geométrica dos componentes principais, onde a elipse re-
presenta o conjunto de dados X com dimensão D = 2 e os vetores
i vi para i = [1, 2] representam os componentes principais projetados
ortogonalmente com suas respectivas variâncias maximizadas.
Assim, após realizar a PCA em um determinado conjunto de
variáveis, obtém-se um novo conjunto de variáveis composto de N ele-
mentos, conforme a Equação:
y1 = v1 X, (3.50)
y2 = v2 X,
y3 = v2 X,
...
yN = vN X.
79
Estes elementos são as componentes principais, cujo autovalor

i é o valor da variância apresentada
PN pelo elemento yi e o somatório
dos autovalores, representado por i=0 i , é utilizado para indicar a
representatividade do conjunto obtido.
Figura 15 – Ilustração dos componentes principais.
3.4 CLASSIFICADORES
Para se realizar a detecção e predição de crises epilépticas, espera-

se que seja necessário a utilização de alguma técnica matemática para
a classificação dos dados, como a indicação dos perı́odos interictal, pré-
ictal e ictal.
Nessa sessão, serão apresentadas algumas técnicas já utilizadas
na literatura.
80
3.4.1 Redes Neurais Artificiais
As redes neurais artificiais (RNAs) consistem em um método de

solucionar problemas de inteligência artificial, construindo um sistema
que tenha circuitos que simulem o processamento do cérebro humano,
realizando tarefas complexas de modo eficiente e rápido. Os nós da
rede representam neurônios biológicos e as conexões entre eles sinapses.
Ao contrário das redes neurais biológicas, as conexões entre neurônios
artificiais geralmente não são adicionados ou removidos após a criação
da rede. Em vez disso, as conexões são ponderadas e os pesos são
adaptados pelo algoritmo de aprendizado.
Essas técnicas consistem basicamente de um ou mais conjun-
tos de neurônios artificiais interconectados e dispostos em camadas
formando uma rede. Quando devidamente treinadas são capazes de
processar matematicamente dados apresentados à camada de entrada.
Tais dados são propagados ao longo das demais camadas, atingindo a
camada de saı́da, onde será disponibilizada a resposta da rede (HAYKIN,
2009). Além disso, possui habilidade de aprender e generalizar, produ-
zindo saı́das adequadas para entradas não presentes durante o treina-
mento, o que possibilita a resolução de problemas complexos (HAYKIN,
2009).
3.4.1.1 Modelo Geral do Neurônio Artificial
Um neurônio corresponde a uma unidade básica de processa-

mento em uma rede neural. O diagrama da Figura 16 apresenta o
modelo geral de um neurônio, cujos três elementos básicos são apresen-
tados abaixo.
1. Um conjunto de conexões, no qual cada conexão é caracterizada

por um peso. Especificamente, um sinal xj na entrada da conexão
j conectado ao neurônio k é multiplicado pelo peso sináptico wkj .
No qual, o primeiro subı́ndice do peso representa o neurônio em
questão e o segundo subı́ndice se refere a entrada em que o peso
está relacionado;
2. Um somatório das entradas, ponderado pelos pesos sinápticos do

neurônio;
3. Uma função de ativação para limitar a amplitude da saı́da de um

neurônio. As funções de ativação mais utilizadas são:
81
Figura 16 – Modelo geral do neurônio artificial (adaptado de (HAYKIN,

2009)).
• Linear, cuja função é definida por:
f (x) = x; (3.51)
• Sigmóide, cuja função é definida por:

1
f (x) = x)
; (3.52)
(1 + e
• Tangente hiperbólica, cuja função é definida por:
f (x) = tanh(x); (3.53)
• Unidade linear rectificada, cuja função é definida por:
f (x) = max(0, x). (3.54)
O modelo neural da Figura 16 também inclui um bias, denotado

por bk . Sua função é aumentar os graus de liberdade, permitindo uma
melhor adaptação, por parte da rede neural, ao conhecimento à ela
fornecido.
De uma maneira matemática, pode-se descrever o neurônio k
representado na Figura 16 pelas equações:
82
m
X
vk = wkj xj (3.55)
j=1
e
yk = '(vk + bk ) (3.56)
onde x1 , x2 , . . . , xm são os sinais de entrada; wk1 , wk2 , . . . , wkm ,
os respectivos pesos sinápticos do neurônio k; vk , a saı́da do combinador
linear devido aos sinais de entrada; bk , o bias; ', a função de ativação;
e yk , o sinal de saı́da do neurônio.
3.4.1.2 Arquiteturas de Redes Neurais
Existem diversas estruturas de redes neurais que podem ser apli-

cadas e a configuração dessas redes influencia diretamente os algorit-
mos de treinamento utilizados. As redes neurais podem ser classificadas
em relação a quantidade de camadas utilizadas, camada única (single
layer ) ou múltiplas camadas (multilayer ), e se são diretas (feedforward )
ou recursivas (feedback ). A arquitetura mais utilizada é a rede neural
feedforward multicamadas. Nessas redes, os neurônios são organizados
em camadas, nos quais deve-se ter um camada de entrada, onde são
apresentados os valores de entrada à rede e uma camada de saı́da, cujos
os resultados da rede são apresentados. Entre as camadas de entrada e
saı́da, é possı́vel também utilizar uma ou mais camadas, chamadas de
camadas ocultas.
Na Figura 17 é apresentada uma rede feedforward multicamada
de 3 camadas, com 6 entradas na camada de entrada, 4 neurônios na
camada oculta e 2 neurônios na camada de saı́da.
3.4.1.3 Processo de Aprendizagem
Além da configuração da estrutura de rede, existem diferentes

tipos de treinamento da rede e regras de aprendizagem. Em relação
aos tipos, os principais são o supervisionado e não-supervisionado.
• No treinamento supervisionado, o algoritmo de aprendizagem adapta

os pesos das conexões para minimizar a diferença entre a saı́da
da rede e a saı́da desejada.
• No treinamento não-supervisionado, o algoritmo de aprendiza-

83
Figura 17 – Modelo de rede neural feedforward com uma camada oculta

e uma de saı́da (adaptado de (HAYKIN, 2009)).
gem se encarrega de agrupar os padrões de entrada em classes de

acordo com a semelhança de caracterı́sticas entre os padrões de
entrada.
Em relação as regras de aprendizagem utilizadas para o treina-

mento das redes, encontram-se várias definidas na literatura, tais como
a regra de Hebb, do Perceptron e a mais utililizada, Error backpropa-
gation (HAYKIN, 2009).
Essas regras são responsáveis em indicar de que maneira os pesos
sinápticos das sinapses são atualizados a fim de que ao término do
treinamento a rede tenha o conhecimento suficiente para classificar os
padrões da camada de entrada utilizados no treinamento. Além disso,
classificar também os novos possı́veis padrões a ela apresentada.
Sobre o algoritmo backpropagation, duas etapas são definidas:
(1) calcula-se a saı́da da rede a partir de uma entrada aplicada (sem
alteração dos pesos sinápticos) e (2) após, calcula-se um sinal de erro
que se origina na camada de saı́da e que se propaga para trás (camada
por camada) através da rede. Por fim, os pesos sinápticos são atuali-
zados através de uma regra de correção de erro, como por exemplo o
método do gradiente (HAYKIN, 2009).
84
3.4.1.4 Principais Caracterı́sticas
As principais caracterı́sticas desse método são:
Não-linearidade - Uma RNA pode ser linear ou não-linear. Uma

RNA, constituı́da por uma interligação de neurônios não-lineares,
é por si só não-linear. É uma importante propriedade, sobretudo
quando de trabalha com sistemas também não-lineares;
Capacidade de Aprendizado - Com a aplicação de um método de

treinamento, possibilita-se a rede realizar um mapeamento de
entrada-saı́da sobre variáveis que compõem a aplicação;
Adaptação por Experiência - Parâmetros internos da rede, tipi-

camente seus pesos sinápticos, são ajustados a partir da apre-
sentação sucessiva de exemplos (amostras e medidas) relacionados
ao comportamento do processo;
Habilidade de Generalização - Após o processo de treinamento, a

rede é capaz de generalizar o conhecimento adquirido, possibili-
tando a estimação de soluções que eram até então desconhecidas;
Organização de Dados - Baseada em caracterı́sticas marcantes de

um conjunto de dados a respeito do processo, a rede é capaz de
realizar sua organização interna para agrupamento de amostras
que são similares/comuns;
Tolerância a Falhas - Devido ao elevado nı́vel de interconexões en-

tre neurônios artificiais, a rede torna-se um sistema tolerante a
falhas quando parte de sua estrutura interna for sensivelmente
corrompida;
Armazenamento Distribuı́do - O conhecimento dentro da rede é

realizado de forma distribuı́da entre as sinapses dos neurônios ar-
tificiais, permitindo-se então robustez frente a eventuais neurônios
que se tornaram inoperantes.
São vários os trabalhos que utilizam RNAs para realizar a clas-

sificação em sinais biológicos. Em relação a Epilepsia, os trabalhos se
concentram no uso do sinal de EEG, ou para identificação de eventos
epileptiformes (BOOS; SCOLARO; AZEVEDO, 2014) ou para detecção de
crises (TAFRESHI; NASRABADI; OMIDVARNIA, 2008; GHAFFARI; ORIMI,
2014; PACHORI; PATIDAR, 2014; TEIXEIRA et al., 2014).
85
Sobre o uso de RNAs em sinais de HRV e derivados, as RNAs

têm sido utilizadas (PATEL et al., 2011), mas nenhum foi encontrado
com o foco em Epilepsia.
3.4.2 Máquina de Vetores de Suporte
As Máquinas de Vetores de Suporte (SVMs) constituem uma

técnica de aprendizado supervisionada que vem sendo muito utilizada
em sinais biomédicos, como visto em Alotaiby et al. (2014).
As SVMs são embasadas pela teoria de aprendizado estatı́stico,
desenvolvida por Vapnik (1995). Essa teoria estabelece uma série de
princı́pios que devem ser seguidos na obtenção de classificadores com
boa generalização, definida como a sua capacidade de prever correta-
mente a classe de novos dados do mesmo domı́nio em que o aprendizado
ocorreu.
A ideia principal da construção de um SVM, baseia-se em consi-
derar um cenário ideal de duas classes que são linearmente separáveis e
um SVM treinado para aprender um hiperplano que maximiza a mar-
gem entre os conjuntos de pontos de cada classe e os limites de decisão.
Isso significa que o treinamento do SVM é realizado para encontrar
um hiperplano que tenha uma distância máxima entre os pontos mais
próximos em relação a cada uma das classe. Os vetores de suporte,
que dão o nome ao método, são então pontos de cada classe que estão
mais próximos das fronteiras das margens. É a partir desses dados que
o algoritmo se baseia para fazer a classificação. A Figura 18 apresenta
idealmente a separação via um hiperplano.
A tarefa de aprendizado de uma SVM envolve a otimização
de uma função de custo convexa. Desta maneira, não existem fal-
sos mı́nimos locais para complicar o processo de aprendizado de uma
SVM. Além disso, o modelo construı́do tem uma dependência explı́cita
sobre os padrões mais informativos dos dados (os vetores de suporte),
portanto, a interpretação é simples. (CAMPBELL, 2000))
Os estudos utilizando esse classificador para a detecção e predição
têm sido bastante utilizados (LIU et al., 2012; WILLIAMSON et al., 2012;
SHOAIB et al., 2014). Entretanto, assim como em RNAs, também com
o foco no sinal de EEG.
86
Figura 18 – Modelo ideal de SVM.
3.4.2.1 SVMs Lineares
O uso de SVMs na obtenção de fronteiras lineares para a se-

paração de dados se dividem em duas classes. As que maximizam as
margens sem permitir violações destas são conhecidas como margens
rı́gidas. Entretanto, a sobreposição de classes é, na maioria das vezes,
inevitável. Na prática, é melhor permitir alguns erros de classificação
nos dados de treinamento a fim de atingir uma melhor generalização.
Desta maneira, o conceito de margens suaves se torna interessante para
diversas aplicações. Os SVMs de margem suave permitem que as mar-
gens sejam violadas, no entanto penalizando tais violações.
As SVMs lineares com margens rı́gidas definem fronteiras linea-
res a partir de dados linearmente separáveis. Seja T um conjunto de
treinamento com n dados xi 2 X e seus respectivos rótulos yi 2 Y , em
que X constitui o espaço dos dados e Y = { 1, +1}. T é linearmente
separável se é possı́vel separar os dados das classes +1 e 1 por um
hiperplano (LORENA; CARVALHO, 2007).
A equação de um hiperplano é apresentada na Equação 3.57, em
87
que w 2 X é o vetor normal ao hiperplano descrito e ||w|| b

corresponde
à distância do hiperplano em relação à origem, com b 2 R.
hw, xi + b = 0 (3.57)
O limite da decisão representado na Figura 19 tem como objetivo
classificar todos os pontos corretamente conforme a Equação 3.58.
yi (hw, xi + b) 1, 8(xi , yi ) 2 T (3.58)
Figura 19 – Limite de decisão com margens rı́gidas.
Assim, o problema de otimização é:

1
minimize ||w||2
w,b 2 (3.59)
sujeito a yi (hw, xi + b) 1, 8i = 1, . . . , n
As restrições são impostas de maneira a assegurar que não haja
dados de treinamento entre as margens de separação das classes. Por
esse motivo, a SVM obtida possui também a nomenclatura de SVM
com margens rı́gidas (LORENA; CARVALHO, 2007).
Como na maioria das aplicações com SVM, os dados utilizados
não são linearmente separáveis. Desta maneira, as margens rı́gidas
podem ser estendidas para lidar com conjuntos de treinamento mais
gerais. Assim, permite-se que alguns dados possam violar a restrição
88
da Equação 3.59 através de variáveis de tolerância ⇠i, 8i = [1, . . . , n],

conforme representado na Figura 20. Essas variáveis relaxam as res-
trições impostas ao problema de otimização, que se tornam:
yi (hw, xi + b) 1 ⇠i, ⇠i > 0, 8i = 1, . . . , n (3.60)

A aplicação desse procedimento suaviza as margens do classifica-
dor linear, permitindo que alguns dados permaneçam entre as margens
do hiperplano e também a ocorrência de alguns erros de classificação.
Por esse motivo, as SVMs obtidas neste caso também podem ser refe-
renciadas como SVMs com margens suaves.
Um erro no conjunto de treinamento é indicado por um valor de
⇠i > 1. Logo, a soma dos ⇠i representa um limite no número de erros
de treinamento. Para levar em consideração esse termo, minimizando
assim o erro sobre os dados de treinamento, a função da Equação 3.59
é reformulada como:
1 ⇣X ⌘n
minimize ||w||2 + C ⇠
w,b,⇠ 2 i=1 (3.61)
sujeito a yi (hw, xi + b) 1 ⇠i, ⇠i > 0, 8i = 1, . . . , n,
Figura 20 – Limite de decisão com margens suaves.

89
onde a constante C é um termo de regularização que impõe um

peso à minimização dos erros no conjunto de treinamento em relação à
minimização da complexidade do modelo.
3.4.2.2 SVMs Não-Lineares
Embora as SVMs lineares sejam eficazes na classificação de con-

juntos de dados linearmente separáveis ou que possuam uma distri-
buição aproximadamente linear (utilizando margens suaves), muitos
casos não são aptos a serem divididos satisfatoriamente por um hiper-
plano. Para esses casos, se utiliza então as SVMs não-lineares.
As SVMs não-lineares realizam o mapeamento do conjunto de
treinamento no espaço original X, denominado espaço de entrada, para
um novo espaço ⇣, denominado espaço de caracterı́sticas. Seja : X !
⇣ esse mapeamento, a escolha apropriada de faz com que o conjunto
de treinamento mapeado em ⇣ possa ser separado por uma SVM linear.
A Figura 21 ilustra o objetivo desse mapeamento.
Figura 21 – Mapeamento de um SVM.
Para que o objetivo no qual um espaço de caracterı́sticas ⇣ pos-

sua uma alta probabilidade de ter dados linearmente separáveis seja
cumprido, duas condições devem ser satisfeitas. A primeira é que a
transformação seja não linear, enquanto a segunda é que a dimensão
do espaço de caracterı́sticas seja suficientemente alta. Entretanto, como
⇣ pode ter dimensão muito alta (até mesmo infinita), a computação de
pode ser extremamente custosa ou inviável (LORENA; CARVALHO,
2007).
Nesse sentido, utilizando-se funções denominadas Kernels é possı́vel
receber dois pontos x e y do espaço de entradas e computar o produto
escalar desses dados no espaço de caracterı́sticas. Assim, pode-se em-
90
pregar a função Kernel sem conhecer o mapeamento , que é gerado

implicitamente. A utilidade dos Kernels está, portanto, na simplicidade
de seu cálculo e em sua capacidade de representar espaços abstratos.
As relações entre a função de Kernel K e o mapeamento são definidas
pela Equação 3.62.
K(x, y) = h (x), (y)i (3.62)

Alguns dos Kernels mais utilizados na prática são os Polinomi-
ais, os Gaussianos ou RBF (Radial-Basis Function) e os Sigmoidais,
listados na Tabela 4. Cada um deles apresenta parâmetros que devem
ser determinados pelo usuário, indicados também na tabela.
Tabela 4 – Funções Kernel mais comuns.

Tipo de Kernel Função K(x, y) Parâmetros
Polinomial ( (xT y) + )d , , d
Gaussiano ou RBF exp( ||x y||2 )
Sigmoidal tanh( (xT y) + ) ,
3.5 CONCLUSÃO
Nesse capı́tulo foi realizada uma revisão a respeito das análises e

métodos matemáticos utilizados nessa tese. Diversos são os parâmetros
de VFC que podem ser utilizados numa análise do SNA através desse
sinal. Além disso, outro conjunto de métodos auxiliam tanto na pre-
paração desses dados como ajudam na classificação destes. Nos capı́tulos
seguintes, serão apresentados a metologia proposta (Capı́tulo 4) por
essa tese e seu desenvolvimento e os resultados obtidos no Capı́tulo 5.
91
4 METODOLOGIA PARA PREDIÇÃO DE CRISES

EPILÉPTICAS
Os métodos mais eficazes na predição de crises epilépticas uti-

lizam o sinal de EEG como base em suas análises. Esses métodos
dependem da detecção de padrões especı́ficos do sinal de EEG no mo-
mento ictal, no qual esses padrões diferem entre os tipos de crises
epilépticas. Para se ter uma forma mais confiável de se detectar as
crises, é necessário o uso de sistemas que envolvem um maior número
de eletrodos anexados ao couro cabeludo ou eletrodos intracranianos
que são implantados cirurgicamente (e, portanto, estarão associados a
riscos como sangramento ou infecção). Os sinais de ECG são mais fa-
cilmente acessı́veis e podem ser capturados de forma confiável usando
meios não-invasivos (como pulseiras ou eletrodos de encaixe). O sinal
de ECG também é menos complexo do que os sinais de EEG e pode
ser interpretado com recursos computacionais mais limitados. Além
disso, as alterações da frequência cardı́aca associadas as crises são bem
estudadas na literatura (EGGLESTON; OLIN; FISHER, 2014). Dispositi-
vos em malha fechada de ECG baseados em alterações da frequência
cardı́aca já foram utilizados em uso clı́nico de rotina durante vários anos
em estimuladores de nervo vago. Portanto, a detecção de crises pelo
sinal de ECG é atualmente mais promissora que as abordagens basea-
das em EEG (BOON et al., 2015). Nesse sentido, o uso de outros sinais
biomédicos como o ECG podem facilitar o desenvolvimento de disposi-
tivos que possam realizar um serviço de Home Care 1 e de dispositivos
implantáveis de estimulação que utilize as informações adquiridas para
realizar um controle realimentado, objetivando evitar/controlar even-
tuais crises epilépticas (VEL et al., 2013; KRANJEC et al., 2014).
Ainda são poucos os trabalhos que utilizam o sinal de ECG para
realizar a predição e detecção de crises epiléticas. Os primeiros surgi-
ram pela dificuldade de se monitorar constantemente o EEG de paci-
entes prematuros, e então utilizaram a análise da VFC para realizar
a detecção de crises (GREENE et al., 2007; MALARVILI; MESBAH, 2009;
DOYLE et al., 2010). O melhor resultado obteve uma sensibilidade de
85.7% e especificidade de 84.6% na detecção (MALARVILI; MESBAH,
2009). Porém, Varon et al. (2014) realizaram a divisão de pacientes
por tipos de crises e obtiveram um resultado muito superior em relação
1 O propósito do Home Care é promover, manter e/ou restaurar a saúde, maxi-
mizando o nı́vel de independência do paciente, enquanto minimiza os efeitos debili-

tantes das várias patologias e condições que gerencia.
92
a detecção, com um VPP de 86, 2% com sensibilidade de 100% para

crises parciais e VPP de 84, 3% com sensibilidade de 93.1% para crises
generalizadas. Esse é o melhor resultado encontrado para a detecção
de crises utilizando a análise da VFC.
Embora existam bons resultados na detecção de crises utilizando
VFC, a predição ainda é campo de estudo pouco explorado. Alguns
estudos realizaram análises sobre o comportamento de parâmetros da
VFC no perı́odo pré-ictal (TOICHI et al., 1998; BEHBAHANI et al., 2014;
PAVEI; WALZ; MARQUES, 2014) e tiveram bons indicativos. O ponto
mais relevante nesses trabalhos é a queda da atividade parassimpática
no perı́odo pré-ictal. Nesse sentido, recentemente surgiram os primeiros
trabalhos para predição de crises epilépticas utilizando apenas a análise
da VFC. Por exemplo, Fujiwara et al. (2016) descreveram um processo
estatı́stico multivariável para predição de crises epilépticas com uma
sensibilidade de 91% e uma taxa de falso positivo de 0.7 h 1 . Mais
recentemente, já utilizando a metodologia proposta nesse trabalho, foi
atingido uma sensibilidade de 94.1% e uma taxa de falso positivo de
0.49 h 1 (PAVEI et al., 2017).
Mesmo com o indicativo de que parâmetros derivados da VFC
possam ajudar a compreender não só o distúrbio fisiopatológico durante
as crises, mas também ajudar a prever a ocorrência desta, estudos con-
siderando os tipos de crises, localização do foco epiléptico e idade devem
ser considerados. Zhang (2007) apresentou em um estudo com 470 in-
divı́duos, que os parâmetros da VFC se alteram fortemente em relação
a idade. Além disso, o posicionamento da foco do cérebro e o tipo de
crise possui efeitos diferentes no SNA (TINUPER et al., 2001; VARON et
al., 2014).
Ademais, os tipos de análises utilizados na maioria desses traba-
lhos se limitam aos propostos por Task Force of the European Society
of Cardiology the North American Society of. Heart rate variability
(1996). Como visto na Seção 3.2.3, a VFC possui uma natureza não-
linear, não-estacionário e uma estrutura multifractal. Portanto, um
estudo mais detalhado utilizando essas metodologias não-lineares e con-
siderando as caracterı́sticas dos pacientes e das crises deve ser realizado.
Os resultados podem indicar novos marcadores que irão influenciar na
assertividade dos métodos de classificação.
Existem outras limitações intrı́nsecas a VFC e nas técnicas uti-
lizadas por outros estudos. As principais limitações da análise da VFC
(DELAMONT; WALKER, 2011) são:
• O intervalo de análise do ECG, uma vez que a VFC é afetada por
diversos fatores internos e externos, como Arritmia Sinusal Res-
93
piratória, Termorregulação, Barorreflexo, Exercı́cios, Mudanças

Hormonais, etc. Assim, uma avaliação de 24h pode conter diver-
sas pertubações no sistema que podem influenciar os parâmetros
de análise;
• Os pontos ectópicos, uma vez que pontos da série RR podem re-

presentar ou artefatos gerados pela movimentação do paciente ou
por batimentos não originados no nó SA. Desta maneira, deve-se
utilizar um algoritmo robusto para a extração dos pontos ectópicos
e uma triagem dos pacientes para garantir a confiabilidade dos re-
sultados.
Ademais, a dinâmica dos parâmetros da VFC durante os perı́odos

interictal, ictal e pré-ictal é pouco explorada. As análises realiza-
das, normalmente, consideram intervalos fixos de pontos RR nos di-
ferentes perı́odos. Desta maneira, os resultados apresentam um mo-
mento fixo destes perı́odos. Acredita-se que analisando a dinâmica dos
parâmetros da VFC em todos os perı́odos, sobretudo nos momentos
de transição entre os diferentes momentos (interictal, pré-ictal e ictal),
seja possı́vel identificar melhor o comportamento do distúrbio fisiopa-
tológico causado pela crise. Além disso, possibilitar o uso de técnicas
avançadas de pré-processamento antes de se utilizar um classificador
para a predição. Pavei, Walz e Marques (2014) encontraram em um es-
tudo com 6 pacientes com Epilepsia do lobo temporal que a dinâmica de
alguns parâmetros da VFC é bastante afetada nos momentos pré-ictal
e ictal.
4.1 DETALHAMENTO DA PROPOSTA
Uma vez definidas as limitações que envolvem as análises da VFC

e sua correlação com as crises epilépticas, propõe-se o desenvolvimento
de uma metodologia para a predição de crises que considere as carac-
terı́sticas das crises e a dinâmica dos parâmetros da VFC a fim de se
poder classificar o momento pré-ictal de um paciente.
A Figura 22 apresenta a arquitetura principal da metodologia
proposta, composta de 5 etapas principais, na qual a partir do sinal de
ECG se poderá realizar a classificação do perı́odo em que o paciente se
encontra, sobretudo o perı́odo pré-ictal.
94
Figura 22 – Arquitetura proposta para predição de crises.
4.1.1 Base de dados
Para abordar o objetivo desta tese (ou seja, estabelecer a via-

bilidade da detecção/predição das crises) e minimizar a variabilidade
fisiológica, foram utilizadas apenas gravações de sinais de ECG com
ocorrências de crises focais de pacientes com epilepsia do lobo tempo-
ral. Alguns pacientes tiveram crises generalizadas secundárias, porém
os trechos de sinal de ECG deste momento das crises não foram utili-
zadas, apenas os trechos interictal e pré-ictal.
Foram utilizados sinais de ECG durante gravações de vı́deo-
eletroencefalograma (V-EEG) durante o momento da crise de 36 pa-
cientes (16 feminino; 20 masculino; idade 35 ± 8.5 anos) com epilepsia
do lobo temporal. Na Tabela 5 são apresentados os detalhes clı́nicos
dos pacientes.
Todas as gravações de ECG foram registradas em pacientes que
95
se encontravam hospitalizados e em monitoramento de V-EEG no Cen-

tro de Epilepsia de Santa Catarina (CEPESC), que é um centro de
referência regional para pacientes com epilepsia refratária no estado de
Santa Catarina.
Para a realização dos exames de V-EEG, durante a hospita-
lização, todos os pacientes seguiram um protocolo de redução da dosa-
gem das drogas epilépticas a fim de explorar as crises (i.e., favorecer
o aparecimento das crises para monitorização). No primeiro dia do
exame dos pacientes, suspende-se os fármacos benzodiazepı́nicos e o
fenobarbital (uma vez que estejam sendo utilizados). Do segundo até o
quarto dia da realização do exame, suspende-se um terço da dose total
das drogas por dia até que as crises comecem a aparecer. Uma vez que
se consiga registrar as crises a redução diária é interrompida. Após o
término do exame, a medicação é restituı́da ao nı́vel anterior ao exame.
A maioria das drogas antiepilépticas inibem as crises agindo nos
canais iônicos das células, e dessa maneira, podem interferir nos canais
iônicos também do nó SA (HULBERT et al., 2017). Ainda que exista essa
influência, optou-se por selecionar pacientes para a base de dados que
utilizem diferentes tipos drogas antiepilépticas para melhor representar
a realidade dos pacientes com Epilepsia e atingir um resultado mais
robusto quanto a estas influencias.
Para explorar mais os resultados em dados completamente inde-
pendentes, também foram utilizados dados de ECG do PhysioNet Mas-
sachusetts Institute of Technology (MIT)-Beth Israel Hospital (BIH)
Long-Term Database (1 feminino; 5 masculino; idade 64.5 ± 16.7 anos)
(GOLDBERGER et al., 2000).
Tabela 5: Resumo dos dados dos pacientes estudados.
Paciente Tipo de Gênero Idade Localização Medicamentos*

Gravação da Crise
P1 Superfı́cie F 43 LTE CBZ 1200 mg,
RIS 1 mg
CLB 20 mg
P3 Superfı́cie F 40 LTD CBZ 1200 mg,
PB 300 mg
CLZ 2 mg
96

PB 100 mg
P6 Superfı́cie M 51 LTE CBZ 1200 mg,
VPA 3000 mg
CLB 20 mg
P8 EEG F 30 LTD CBZ 1200 mg
Intracraniano
P9 EEG M 33 LTE CBZ 1400 mg,
Intracraniano CLB 60 mg
P10 EEG F 48 LTE OCBZ 1800 mg,
Intracraniano PB 200 mg
P11 EEG F 42 LTE VPA 1500 mg,
P12 EEG M 30 LTD CBZ 1600 mg,
P13 Superfı́cie F 16 LTE e LTD CBZ 2200 mg
CLZ 6 mg
P14 Superfı́cie M 37 LTD CBZ 1200 mg

PB 300 mg
PB 100 mg
P17 Superfı́cie M 32 LTD CBZ 1600 mg,
CLB 40 mg
P18 Superfı́cie M 25 LTE VPA 2000 mg,
CLZ 1,5 mg
CLZ 2 mg
P20 Superfı́cie F 34 LTE CBZ 1000 mg
P21 Superfı́cie M 37 LTE **

CLB 20 mg
97

P23 Superfı́cie M 31 LTD CBZ 1400 mg,
P24 Superfı́cie M 33 LTD **

PNB 300 mg
P26 Superfı́cie M 42 LTE OCBZ 1800 mg,
CLB 20 mg
P27 Superfı́cie M 45 LTE **
P28 Superfı́cie F 40 LTE **
P29 Superfı́cie F 55 LTE OCBZ 1200 mg,

CLB 20 mg
P31 Superfı́cie M 41 LTE OCBZ 1800 mg,

VPA 2000 mg
P32 Superfı́cie M 32 LTD OCBZ 2100 mg,

CLB 20 mg
CLZ 2 mg
CLB 10 mg
P36 Superfı́cie M 43 LTD CBZ 1500 mg
* Dosagem diária
** Valores não conhecidos
Localização do inicio da crise: LTE: lobo temporal esquerdo,
LTD: lobo temporal direito.
Medicamentos: CBZ: carbamazepina, CLB: clobazam, CLZ: clonazepam,
OCBZ: oxcarbazepina, PB: fenobarbital, RIS: risperidona, VPA: ácido valpróico.
98
Esse estudo foi incluı́do no projeto de pesquisa ”Marcadores de

Potenciação Sináptica e Mecanismos de Transdução de Sinal na Epilep-
sia de Lobo Temporal associada à Esclerose do Hipocampo”e aprovado
pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Universidade
Federal de Santa Catarina (CAAE: 09946012.0.0000.0121; Parecer no
1146896), conforme Apêndice A.
4.1.2 Gravação do Sinal de ECG
A gravação do sinal de ECG é a primeira etapa da metodologia.

A partir desse sinal, a série temporal de VFC é extraı́da. Para o objetivo
de realizar o treinamento e a posterior classificação entre as momentos
interictal e pré-ictal, foi necessário selecionar os sinais em dois perı́odos:
1. Imediatamente antes do inı́cio da crise (até 10 min antes do inı́cio

da crise), definido como o perı́odo pré-ictal, e
2. O perı́odo de repouso entre crises (pelo menos 1 h antes ou depois

de uma crise), definido como o perı́odo interictal.
A primeira indicação do inı́cio de uma crise epiléptica pode ser

detectada de diferentes maneiras. Para os propósitos desta tese, deseja-
se identificar as primeiras mudanças relacionadas à crise em termos de
comportamento, percepção, consciência ou alterações no sinal de EEG
e o momento de transição da fase interictal para a fase ictal tão pre-
cisamente quanto possı́vel. Assim, considerando que a primeira mani-
festação observável de uma crise pode ser um sintoma subjetivo apenas
reportado pelo paciente, uma mudança visı́vel no comportamento dos
pacientes sem um aviso prévio ou uma mudança no traçado do EEG
sem preceder uma manifestação visı́vel da crise, defini-se o momento
do inı́cio da crise como o primeiro dos três pontos de tempo:
1. Quando o paciente pressiona um botão para indicar que ele começou

a experimentar sintomas de crise (o botão ”pressionado”se refere
a pacientes pressionando o botão de alarme de crise sincronizado
com o software de gravação de V-EEG. O botão pressionado irá
inserir um marcador na gravação de EEG permitindo que profis-
sionais de saúde identifiquem o momento exato do inı́cio de um
aviso de crise ou aura). Nos casos em que os sintomas subjeti-
vos foram a primeira manifestação de crise, isso representaria o
”inı́cio clı́nico”de uma crise;
99
2. No inı́cio das primeiras mudanças relacionadas à crise no com-

portamento do paciente (se não houver nenhum aviso inicial de
crise e o botão de alarme de crise não tiver sido pressionado, a
primeira alteração visı́vel no comportamento de um paciente cap-
turado no vı́deo ou áudio durante a gravação de V-EEG marca o
inı́cio clı́nico de uma crise; ou
3. No inı́cio das primeiras alterações relacionadas à crise no traçado

de EEG (neste caso, a primeira ocorrência de um padrão ictal
no EEG, ou seja, uma mudança para um padrão de EEG tipi-
camente associado a uma crise epiléptica e reconhecı́vel por um
neurofisiologista especialista).
Para essa tese, foram coletados 85 segmentos de dados (10 min

por segmento) de perı́odos pré-ictal (85 crises diferentes); 95 segmentos
de dados totalizando 15,8 h (10 min por segmento) de perı́odos inte-
rictal, para treinamento; e 86,9 h de gravações de ECG de perı́odos
interictal, para testes. Também foi utilizado um total de 123,6 h de
gravações de ECG de seis indivı́duos saudáveis para explorar a espe-
cificidade de detecções de falso-positivas de crises em pacientes com
epilepsia (GOLDBERGER et al., 2000).
4.1.3 Extração da VFC
A extração da VFC é o segundo estágio da metodologia, con-

forme descrito na Figura 22, no qual se baseia na extração da série
temporal RR. A partir desta série, vários parâmetros são extraı́dos,
processados e inseridos no classificador. Esses sinais refletem a ativi-
dade do SNA, que por sua vez é afetada por mudanças relacionadas
à crise no cérebro. A Figura 23 apresenta as etapas necessárias para
extração da série.
O primeiro passo na extração da série RR é identificar todos
os picos R em cada sinal de ECG. Para este fim, todos os segmentos
ECG foram inspecionados visualmente para garantir que toda a amos-
tra tivesse baixos nı́veis de ruı́dos e artefatos. Nesse trabalho, a taxa
de amostragem usada para registrar o ECG foi identificada (256 ou
512Hz) e com base nesta taxa, o sinal de ECG foi convertido em uma
série temporal correspondente, que foi alimentada em um software per-
sonalizado usando o SciPy: Open Source Scientific Tools for Python
(JONES et al., 2001–). A partir do sinal de ECG, um conjunto de fil-
tros foi aplicado para remover as bandas de baixa frequência, como
100
Figura 23 – Passos para a extração da série RR.
a linha de base, e de alta frequência, como a atividade muscular e a

interferência da rede elétrica (um filtro passa-alta e passa-baixa com
ordem 2). Tendo concluı́do este passo, um algoritmo de detecção de
QRS baseado em wavelet (KOHLER; HENNIG; ORGLMEISTER, 2002) foi
utilizado para encontrar os picos da onda R e posteriormente os valores
dos intervalos consecutivos de RR. Para esse tese, utilizou-se como base
para a implementação do algoritmo de detecção da onda R um traba-
lho cujo resultado apresentou uma acurácia de 99, 94% (PALODETO,
2006), validado na base de dados aberta descrita em (MOODY; MARK,
2001). Em Palodeto (2006) é utilizada a transformada Wavelet Discreta
através da decomposição do sinal em escalas. A reconstrução é reali-
zada apenas com as faixas de frequência de interesse para a detecção.
Neste trabalho, diferentemente de (PALODETO, 2006), foi utilizada a
Transformada Wavelet Contı́nua como um filtro para limitar o sinal na
banda de interesse e obter o formato desejado para realizar a detecção
através de um limiar adaptativo.
4.1.3.1 Detecção com Transformada Wavelet Contı́nua
Também chamada de análise tempo-escala, a transformada Wa-

velet fornece uma boa localização de descontinuidades, presentes em
sinais não-estacionários. Assim, ela proporciona diferentes nı́veis de
resolução. Analogamente, um observador em um avião necessitaria de
101
baixa resolução para caracterizar prédios, no entanto para caracterizar

veı́culos seria necessária alta resolução (AKAY, 1996).
A transformada Wavelet contı́nua de uma função f (t) é definida
como:
Z 1
⇤
CW Tf (a, b) = a,b (t)f (t)dt =< a,b (t), f (t)>, (4.1)
1
onde ⇤ representa a operação de complexo conjugado, a repre-

senta o parâmetro de escalonamento e b representa o parâmetro de
translação. A função a,b (t) é gerada a partir de uma função protótipo
(t) 2 L2 (R), também chamada de Wavelet-mãe. Trata-se de uma
versão escalonada e transladada por a e b respectivamente.
As operações que formam as Wavelet filhas são definidas pela
Equação 4.2, para a, b 2 R+ .
1 t b
(a, b) = p ( ) (4.2)
|a| a
Para a definição do valor de a é necessário considerar a banda de
frequência em que se deseja analisar. Maiores valores de a estão asso-
ciados a análises de baixa-frequência e baixos valores de a, associados
a análises de alta-frequência.
A seleção de uma Wavelet-mãe em um formato especı́fico com-
binado a um valor de escala próximo da escala da onda de interesse no
sinal, é possı́vel realizar a detecção do pico através do cruzamento do
sinal transformado por zero. Assim, como em Palodeto (2006), foi uti-
lizada a primeira derivada da função gaussiana, dada pela Equação 4.3
e elucidada na Figura 24.
✓ ◆1/4
2x 2 x 2
G0a = e( a ) (4.3)
a ⇡
Após a convolução do sinal de ECG com a derivada da gaussiana
na escala escolhida, foi extraı́da a média da derivada ao quadrado do
sinal obtido para resultar no sinal utilizado como limiar de detecção.
Um limiar inicial, deve ser escolhido para a detecção. Quando um
valor acima do limiar é encontrado, procura-se pelo cruzamento com
zero da convolução do sinal original com a derivada da gaussiana e
finalmente encontra-se o pico exato no sinal original. Na Figura 25 são
apresentados os sinais: (1) original após a filtragem na banda de 10 a
25 Hz; (2) a convolução do sinal original com a Wavelet escolhida; (3) e
102
Figura 24 – Wavelet-mãe primeira derivada da gaussiana. Extraı́do de

(PALODETO, 2006).
a média móvel da derivada da convolução ao quadrado, utilizado como

limar de detecção. Observa-se que este sinal se destaca das demais
regiões quando está perto da onda R, por isso da sua utilização na
detecção.
4.1.3.2 Extração da série RR a partir da detecção
Para a definição da série temporal RR é extraı́do o intervalo em

milissegundos entre os picos R detectados. A Equação 4.4 apresenta o
calculo dos pontos de RR:
(R(i) R(i 1))

RR(i) = .1000, (4.4)
fs
onde R é um vetor de amostras do momentos dos picos R do
sinal de ECG e fs é a frequência de amostragem.
103
Figura 25 – Sinais para detecção da onda R.
4.1.3.3 Eliminação de artefatos e batimentos cardı́acos ectópicos
Para eliminar artefatos e batimentos cardı́acos ectópicos, foi uti-

lizado um algoritmo para detectar todos os pontos de RR que excedam
3 vezes o desvio padrão do sinal e tenham um valor maior que 30% do
ponto de RR anterior. Uma vez identificados, esses pontos foram re-
movidos e um método de correção de interpolação foi utilizado. Como
os métodos de correção podem alterar a confiabilidade da avaliação de
VFC (PELTOLA, 2012), apenas os sinais de ECG com menos de 2% de
erro de detecção de pontos R ou pontos ectópicos foram incluı́dos na
análise.
4.1.3.4 Extração das amostras da série RR no tempo
A metodologia proposta baseia-se na análise dinâmica dos parâmetros

de VFC, que foram extraı́dos durante vários perı́odos em cada gravação
de ECG (isto é, usando uma janela de observação deslizante sobre-
posta). Para este propósito, foram definidas duas variáveis, conforme
apresentado na Figura 26 a janela de observação (Wo , o comprimento
do segmento de ECG usado para extrair os parâmetros VFC, em segun-
dos) e o passo (S, representando a etapa, em segundos, que a janela de
observação desliza entre o inı́cio de um perı́odo de extração e o inı́cio
104
da próxima). Portanto, há uma série temporal RR diferente para cada

perı́odo de extração. Para definir ambas as variáveis, as caracterı́sticas
do sinal a ser analisado devem ser consideradas. Por exemplo, para
analisar componentes de baixa frequência, o tamanho de Wo deve ser
grande o suficiente para capturar a faixa de frequência desejada. Assim,
para cada parâmetro VFC, um Wo especı́fico foi definido.
Figura 26 – Extração das amostras da série RR no tempo.
4.1.4 Análises da VFC
A análise da VFC é a terceira etapa da metodologia. A proposta

principal desse estágio é a construção de uma matriz, chamada de ma-
triz de predição (X), que representa os dados a serem pré-processados
e inseridos no classificador. Para produzir a matriz de predição, uma
outra variável, a janela de predição (Wp ), deve ser definida. Ela repre-
senta o perı́odo analisado pelo classificador. Desta maneira, a matriz
de predição é produzida a partir de amostras de parâmetros de VFC
105
calculados a partir das séries temporais RR (extraı́dos com Wo segun-

dos como descrito anteriormente) para cada passo da gravação do ECG.
Cada coluna de X contém um conjunto de parâmetros de VFC da série
temporal RR extraı́dos durante o perı́odo especificado. O número total
de colunas é definido por Wp e S. A matriz de predição é definida
como:
2 3
x11 ··· x1n
6 .. .. .. 7 2 <p⇥n ,
X = 4 . . . 5 (4.5)
xp1 ··· xpn
onde p é o número de parâmetros de VFC e n o número de amos-

W
tras, com n = Sp . Os parâmetros de VFC são por sua vez calculados
a partir da série RR extraı́da no perı́odo de Wo , conforme elucidado na
Figura 27.
Para a criação da matriz de predição, diversos são os parâmetros
possı́veis de serem utilizados nessa metodologia. Na sessão seguinte,
será apresentado o método de seleção dos parâmetros que mais pos-
suem diferenças significativas entre os dois perı́odos desejados de clas-
sificação.
4.1.4.1 Definição dos Parâmetros de VFC
A fim de selecionar os parâmetros de VFC que mais possuem

diferenças significativas para realizar a classificação entre os perı́odos
pré-ictal e interictal, foram analisados os parâmetros de VFC em um
conjunto de dados de 60 crises e 60 perı́odos interictais.
Os tônus simpático e parassimpático podem variar consideravel-
mente em um ciclo de 24 h e podem mudar abruptamente em resposta
a estı́mulos externos e internos, como medo e dor. Nesse sentido, foram
utilizadas janelas de observação relativamente curtas a fim de minimizar
os efeitos desses estı́mulos nas respostas do SNA que podem interferir
com a análise de interesse. Desta maneira, para cada parâmetro p, fo-
ram selecionados 5 subconjuntos px de tamanhos diferentes do sinal de
ECG, definidos em segundos por
Wo (x) = [60, 90, 120, 180, 240]. (4.6)

Especificamente para as amostras de crise, esses subconjuntos
foram extraı́dos em 4 momentos diferentes
106
Figura 27 – Relação entre Wo e Wp . Os dados de intervalo RR foram

extraı́dos de várias janelas de observação sobrepostas de Wo segundos
de gravação de ECG. Posteriormente, um conjunto de parâmetros de
VFC foi calculado e inserido na matriz de predição X (que é apresen-
tada na área sombreada da matriz), com a duração de Wp (ou seja, a
duração do perı́odo analisado pelo classificador). k: o último passo da
janela deslizante em uma amostra de ECG; S: passo, em segundos, que
é o deslocamento da janela de observação entre o perı́odo de extração
atual e o inı́cio do próximo; Wo : janela de observação, em segundos, o
comprimento do segmento de ECG usado para extrair os parâmetros
de HRV; Wp : janela de predição, em segundos, a duração do perı́odo
analisado pelo classificador; xp (n): o parâmetro p ésimo extraı́do na
n ésima amostra.
• Wo (x) s antes da crise até o inicio da crise;
• (Wo (x) + 5) s antes da crise até 5 s antes da crise;
• (Wo (x) + 10) s antes da crise até 10 s antes da crise; e

107
• (Wo (x) + 15) s antes da crise até 15 s antes da crise.
Desta maneira, para cada parâmetro de VFC, foram realizadas

20 comparações entre as amostras pré-ictais e interictais considerando
tamanho da amostra de ECG e o momento antes da crise. Para realizar
as comparações, foi escolhido o teste t-student.
Para cada subconjunto px , foi aplicado o teste t-student para
os 4 momentos diferentes antes da crise. Cada teste resultou em um
valor T e um valor p da comparação. A fim de definir as melhores
configurações de parâmetro p e janela de observação Wo , os resultados
de cada parâmetro com o seu melhor subconjunto foram elencados a
partir do resultado da média geométrica entre os diferentes momentos
antes da crise T , conforme a equação abaixo:
v
u 4
uY
Tp = t 4
Tpi (4.7)
i=1
A tabela abaixo, tem-se o resultado de todos os 17 parâmetros

(com o seu melhor Wo considerando o valor T ) listados em ordem de-
crescente de valores T p .
Para considerar um subconjunto px como candidato a ser utili-
zado, a hipótese nula (Ho ) à igualdade entre as médias deve possuir um
nı́vel de confiança de 5% em ao menos 2 comparações em momentos de
inicio de crise diferentes (i.e., só foram considerados os subconjuntos
px que tiveram um valor p < 0.05 em pelo menos 2 comparações em
momentos diferentes.)
Uma vez desconsiderados esses parâmetros, foi construı́da uma
análise da matriz de correlação desses parâmetros a fim de eliminar
os que possuem um coeficiente de correlação maior que 70% (limite
entre moderada e forte correlação). A Tabela 7 apresenta a matriz de
correlação apenas dos parâmetros que tiveram um nı́vel de confiança
de 5% em pelo menos 2 comparações em momentos diferentes. Para
calcular a correlação, utilizou-se o cálculo do coeficiente de correlação de
Pearson e foram excluı́dos os parâmetros que possuem esse coeficiente
maior que 70% com um parâmetro com o T p maior.
Os resultados da análise da correlação apontaram para a exclusão
de mais 5 parâmetros além dos já selecionados anteriormente. Portanto,
nessa etapa os parâmetros excluı́dos foram o CSI, DFP, DFA, Hurst
e CH. Assim, os melhores parâmetros utilizados para as simulações
e testes, com os seus respectivos melhores Wo estão apresentados na
Tabela 8. As Figuras 28, 29, 30, 31, 32 e 33 apresentam os gráficos de
108
Tabela 6 – Resumo dos dados dos pacientes estudados.

Parâmetro Wo 0s 5s 10s 15s T p
CD 90s 6, 1 4, 2 3, 7 2, 7 3, 7
60s 6, 5 4, 0 3, 0 1, 9 3, 5
DFH 60s 6, 5 3, 9 2, 3 1, 7 3, 2
CSI 90s 6, 0 4, 1 2, 3 1, 6 3, 1
DFP 60s 4, 9 3, 3 2, 2 1, 9 2, 9
DFA 90s 5, 6 3, 6 2, 2 1, 5 2, 8
LF 120s 5, 1 3, 2 1, 8 1, 2 2, 4
Hurst 120s 3, 2 2, 0 2, 0 1, 6 2, 2
CH 60s 2, 8 1, 9 1, 6 1, 6 1, 9
SampEn 180s 5, 0 2, 8 1, 8 0, 3 1, 7
SDNN 240s 4, 1 2, 3 1, 3 0, 7 1, 7
SDRR 240s 4, 0 2, 3 1, 3 0, 7 1, 7
LFHF 90s 2, 1 1, 8 1, 0 0, 5 1, 2
MH 60s 1, 2 0, 8 0, 9 0, 8 0, 9
HF 120s 0, 4 0, 6 0, 5 0, 5 0, 5
pnn50 180s 0, 1 0, 2 0, 2 0, 2 0, 2
RMSSD 90s 0, 5 0, 2 0, 1 0, 2 0, 2
comparação de médias entre os perı́odos pré-ictal e interictal de cada

parâmetro.
4.1.5 Pré-processamento
O pré-processamento é a quarta etapa da metodologia. Nesta

etapa do processo analı́tico, os dados são preparados para a sua en-
trada no classificador. É fundamental que se conheça bem o compor-
tamento de cada parâmetro e suas diferenças em diferentes perı́odos e
pacientes. Esse conhecimento mais detalhado dessas variações poderá
impactar diretamente na acurácia do classificador no que se diz respeito
a predição de crises.
As principais técnicas utilizadas nessa tese envolvem o uso de
PCA e de componentes da matriz de covariância da matriz de predição
X. O objetivo principal desse processo é obter um vetor com in-
formações relevantes de X.
109
Tabela 7 – Matriz de correlação.

CD DFH CSI DFP DFA LF H CH SEN SDN
CD 1.00
0.18 1.00
DFH -0.62 -0.03 1.00
CSI 0,70 0.03 -0.92 1.00
DFP 0.56 0.00 -0,70 0,71 1.00
DFA 0.52 0.01 -0.95 0,87 0.60 1.00
LF -0.16 0.25 0.28 -0,25 -0.18 -0.32 1.00
H 0.39 0.00 -0.87 -0.74 0.59 -0.88 -0.23 1.00
CH 0.57 -0.23 -0.78 0.76 0.63 0.76 -0.46 0.67 1.00
SEN -0.62 -0.26 0.20 -0.34 -0.25 -0.12 0.00 0.00 -0.11 1.00
SDN 0.00 0.50 0.36 -0.26 -0.36 -0.43 0.69 -0.39 -0.59 -0.19 1.00
CD: Dimensão de Correlação, : Expoente de Lyapunov, DFH: Dimensão Fractal
de Higuchi, CSI: Índice Cardiosimpático, DFP: Dimensão Fractal de Petrosian,
DFA: Análise das Flutuações Depuradas de Tendências, LF: Baixa Frequência, H:
Expoente de Hurst, CH: Complexidade de Hjorth, SEN: Entropia Amostral e SDN:
Desvio Padrão dos Intervalos Normais de RR.
Tabela 8 – Valores Wo para cada parâmetro de VFC selecionado

Parâmetro CD DFH LF SampEn SDNN
Wo 90s 60s 60s 120s 180s 240s
4.1.5.1 Matriz de Covariância
Uma matriz de covariância é uma matriz quadrada que contém

a variância e covariância associadas a várias variáveis. Estes são des-
critores importantes que indicam a dispersão de uma distribuição.
Sendo p o número de parâmetros de n amostras. Defini-se a
matriz de covariância Rxx para ser uma matriz simétrica p ⇥ p com
o elemento rij igual à covariância entre a variável i e a variável j.
Naturalmente, o elemento iésimo da diagonal desta matriz contém a co-
variância da variável i com ela própria, ou seja, sua variância. Conse-
quentemente, a matriz de covariância de X pode ser obtida da seguinte
forma:
110
Figura 28 – Correlação de Dimensão (CD) [ ]
(a) Wo (x)s antes da crise até o inicio (b) (Wo (x) + 5)s antes da crise até 5s
da crise. antes da crise.
(c) (Wo (x) + 10)s antes da crise até (d) (Wo (x) + 15)s antes da crise até
10s antes da crise. 15s antes da crise.
Figura 29 – Coeficiente de Lyapunov ( ) [ ]
k
X
1 0
R= Xi X̄ Xi X̄ (4.8)
k 1 i=1
111
Figura 30 – Dimensão Fractal de Higuchi (DFH) [ ]
Figura 31 – LF [ms2 ]
onde k = p. Uma vez que assumimos que existem p parâmetros,

o posto da matriz R é necessariamente p, desde que os parâmetros não
112
Figura 32 – Entropia Amostral (SampEn) [ ]
Figura 33 – SDNN [ms]
estejam correlacionados. Portanto, a decomposição em autovalores da

matriz R fornece p auto-valores não nulos e p autovetores. Entretanto,
113
quando a dimensão da matriz é grande em comparação ao tamanho

da amostra, o que acontece nessa tese, a matriz de covariância pode
apresentar um desempenho fraco e pode sofrer de mau condicionamento
e possuir auto-valores não nulos (LEDOIT; WOLF, 2012). Nesse sentido,
foi utilizado o método de encolhimento para a estimação da matriz
de covariância proposto por Ledoit e Wolf (2003, 2004a, 2004b), cuja
fórmula calcula o coeficiente de encolhimento ideal que minimiza o erro
quadrático médio entre a matriz de covariância estimada e a real. Desta
maneira, obtêm-se uma matriz de covariância positiva-definida e bem
condicionada.
Um dos métodos utilizados para definir bons parâmetros como
entradas para o classificador, é selecionar os componentes principais de
X, uma vez que estes melhor representam a distribuição dos dados.
Assim, o vetor a ser introduzido no classificador é composto pelo maior
autovalor ( ) mais o autovetor (v) do maior autovalor que representa
a variação máxima dos dados. O vetor foi definido da seguinte forma:
⇤ = [ , v1 , . . . , vp 1] 2 <p (4.9)
onde p é o número de tipos de parâmetro.
4.1.5.2 PCA
Conforme apresentado na Sessão 3.3.1, a PCA é um método es-

tatı́stico muito utilizado para aplicações como redução de dimensão
de um conjunto de dados sem resultar em perda significativa de in-
formação, compressão de dados, extração de recursos e visualização de
dados. E por isso motivo, foi um dos métodos utilizados nessa tese.
Esse método foi utilizado para definir bons parâmetros como en-
tradas para o classificador, no qual foi selecionado o componente prin-
cipal mais relevante através da análise de componentes principais. O
vetor introduzido no classificador é composto pelo componente prin-
cipal relacionado ao maior autovalor ( ) multiplicado pela matriz de
predição X. O vetor foi definido da seguinte forma:
⇤ = [v1 X] (4.10)
onde v1 é o autovetor relacionado ao maior autovalor de ⌃.
114
4.1.6 Classificação
A classificação é a última etapa da metodologia. De acordo com

a arquitetura apresentada na Figura 22, nesta fase, o vetor de entrada
(que foi calculado no estágio de pré-processamento) é classificado de
acordo com o fato de estar associado a um estado pré-ictal ou interic-
tal. Desta maneira, propõe-se o uso de algoritmos supervisionados de
aprendizagem de máquinas para a detecção precoce de crises com base
na dinâmica dos parâmetros de VFC.
Nesse sentido, para as simulações necessárias para a análise da
metodologia proposta foram desenvolvidos 2 tipos de classificadores
para cada tipo de pré-processamento utilizado. Os classificadores utili-
zados foram o SVM e RNA, ambos utilizando os tipos de pré-processamento
definidos na sessão anterior.
Para todas as combinações de classificadores e tipos de pré-
processamento foram utilizados os mesmos conjuntos de sinal e parâmetros
de VFC para desenvolvimento, treinamento e validação.
4.1.6.1 Máquina de Vetores de Suporte
Para a implementação da Máquina de Vetores de Suporte foi uti-

lizado a biblioteca Scikit-Learn (PEDREGOSA et al., 2011), desenvolvida
em Python. Foram utilizadas SVMs não-lineares devido a natureza
não-linear da VFC. Além disso, o kernel utilizado foi o Gaussiano, con-
forme definido na Tabela 4.
A entrada do classificador SVM foi definida pelo vetor de entrada
(⇤) , que representa a saı́da da etapa de pré-processamento. Esse vetor
pode ser composto por um número diferentes valores, dependendo da
técnica de pré-processamento utilizada e do número de parâmetros de
VFC selecionados.
Para obter o melhor resultado possı́vel com o SVM, dois im-
portantes parâmetros foram ajustados. O parâmetro de penalidade
(C), que controla o problema de overfitting do modelo e o parâmetro
( ), que controla o grau de não-linearidade do modelo. Para obter o
melhor desempenho de classificação, foi necessário encontrar a melhor
combinação desses parâmetros com base na acurácia do treinamento.
115
4.1.6.2 Redes Neurais Artificiais
Para a implementação das Redes Perceptron Multicamadas foi

utilizado a biblioteca Scikit-Learn (PEDREGOSA et al., 2011), desenvol-
vida em Python. O treinamento das redes utilizadas foi supervisionado
e realizado utilizando o algoritmo de Retropropagação de Erro (Er-
ror Backpropagation) com atualização de pesos sinápticos a cada nova
época do treinamento. Além disso, foi utilizada a validação cruzada
para determinação do ponto ótimo de parada do treinamento da rede.
A definição das configurações das RNAs avaliadas foi realizada da
seguinte maneira: (1) A camada de entrada foi configurada com a quan-
tidade de neurônios correspondendo ao tamanho do vetor de entrada
(⇤) representando a saı́da da etapa de pré-processamento. Nesse caso,
ou a saı́da do PCA ou dos parâmetros da matriz de covariância; (2)
na camada de saı́da foram utilizados dois neurônios, um representando
o perı́odo pré-ictal e outro interictal; e (3) na camada oculta, foram
utilizadas uma, duas e três camadas, cada uma com 1 a 20 neurônios.
No total, foram avaliadas 8420 camadas ocultas diferentes a fim de se
determinar a melhor configuração possı́vel.
O número máximo de épocas de treinamento e o máximo erro
médio quadrático da época de treinamento foram os critérios estabeleci-
dos para a parada do treinamento das redes, cujos valores foram defini-
dos como 100.000 e 0,0001, respectivamente. Outros parâmetros como,
pesos sinápticos iniciais, taxa de aprendizado, funções de ativação e
coeficiente de momento foram variados de forma a obter a melhor con-
figuração possı́vel para as redes.
4.2 TREINAMENTO E AVALIAÇÃO
O processo de treinamento envolveu a estruturação de um mo-

delo, no qual foi necessário a construção de matrizes de parâmetros
de VFC dos perı́odos pré-ictal e interictal. Para construir, treinar e
validar o modelo, foram necessárias três etapas:
1. Construção de todas as matrizes de predição;
2. Definição da configuração de treinamento; e
3. Avaliação do desempenho.
116
4.2.1 Construção da matriz de predição
Para construir as matrizes de predição para treinar o classifica-

dor, um algoritmo foi desenvolvido para extrair os parâmetros de VFC
a partir da janela de predição Wp . O algoritmo é definido da seguinte
forma:
Algoritmo 1: Construção da matriz de predição
Entrada: Wo , Wp , S
Saı́da: Matriz de predição X
1 inı́cio
2 t = actualT ime Wo Wp
3 enquanto actualT ime t faça
4 janela série a partir de t até t + S
5 Extrair intervalos RR a partir da janela
6 Calcular parâmetros de VFC
7 Preencher a matriz de predição com uma coluna de p
parâmetros
8 t t+S
9 fim
10 fim
A variável realT ime é definida como um instante em que sabe-

mos que o evento de interesse está ocorrendo ou está prestes a ocorrer,
ou seja, perı́odos interictal ou pré-ictal neste caso. Além disso, sempre
é realizada análise causal do sinal (ALLEN; MILLS, 2004) com o ponto
de interesse com base em realT ime (ou seja, a saı́da é sempre calculada
a partir de entradas presentes e passadas).
Neste processo, a janela de observação Wo atua como um bu↵er
circular, o que significa que para cada passo S, a janela remove dados
dos mais antigos S segundos e adiciona dados dos próximos S segundos.
4.2.2 Configuração de Treinamento
Devido uma quantidade razoável de dados (i.e., dados de 84

crises foram utilizados, e apenas crises parciais foram investigadas), foi
utilizada a abordagem de validação cruzada para obter uma estimativa
mais precisa do desempenho do modelo de predição. Nesse sentido,
duas técnicas de validação cruzada foram aplicadas, a leave-one-out
(LOOCV) e a K-Fold (K-Fold ). Ambas foram escolhidas para avaliar
a capacidade de generalização de um modelo, a partir de um conjunto
117
de dados. A escolha das duas abordagens se dá pelo fato de comparar

os resultados e eliminar suas possı́veis limitações, como a alta variância
associada ao LOOCV que pode levar a estimativas não confiáveis e a
subestimação da taxa de erro associada ao K-Fold.
Os dados de treinamento foram gerados e separados da seguinte
maneira:
1. Inicialmente, selecionamos 84 amostras de dados do perı́odo pré-

ictal para treinamento e uma amostra de dados do perı́odo pré-
ictal para fins de teste. O processo de treinamento foi repetido
85 vezes como parte do processo de LOOCV. Para a validação
por K-Fold, o conjunto de 84 amostras foi dividido por k subcon-
juntos mutuamente exclusivos do mesmo tamanho, sendo k 1
subconjuntos utilizados para treinamento e um como teste. O
processo de treinamento é repetido k vezes como parte do pro-
cesso de K-Fold.
2. As amostras de treinamento do perı́odo interictal foram geradas

usando intervalos escolhidos aleatoriamente dos perı́odos em que
nenhuma crise ocorreu 1h antes ou depois do perı́odo selecionado.
Um total de 95 matrizes com parâmetros de VFC no perı́odo
interictal foram extraı́das para formar o conjunto de treinamento,
totalizando 15.8 h de dados. O processo de treinamento também
foi repetido 95 vezes como parte do processo de LOOCV e k vezes
como parte do processo de K-Fold.
Foi calculado um conjunto de matrizes de predição com base nas

gravações de ECG antes do inı́cio da crise para treinar o classificador e
as definir como entrada associada ao perı́odo pré-ictal. Essas matrizes
foram construı́das com base em 2 configurações diferentes: (1) Wp =
60s e S = 10s; e (3) Wp = 90s e S = 10s representando n = Wp /S
colunas de parâmetros de VFC que precederam o momento de interesse
(ou seja, inı́cio de crise).
Para cada valor em cada coluna, Wo segundos de dados de ECG
foram selecionados para extrair os parâmetros de VFC e então construir
a matriz. Foram escolhidos os 6 melhores parâmetros com os seus
respectivos Wo , conforme descrito na Tabela 8. Portanto, cada matriz
de predição representa um momento do sinal envolvendo dados causais.
A dimensão dessas matrizes foi de p ⇥ n, conforme definido
na Equação 4.5. Após, cada matriz X passou pelo processo de pré-
processamento, no qual um vetor (⇤) foi calculado para ser usado no
modelo de predição.
118
Para definir a melhor configuração dos classificadores, cada com-

binação (parâmetros de RNA e SVM) foi verificada utilizando a abor-
dagem de validação cruzada e os parâmetros com a melhor acurácia
foram selecionados.
4.2.3 Avaliação do desempenho da predição
Para avaliar um modelo de predição, as medidas de desempe-

nho mais utilizadas são a sensibilidade e a taxa de falso positivo. Em
estudos de predição de crises, uma crise é considerada como predita cor-
retamente se houver pelo menos um aviso dentro de um horizonte de
predição precedente (WANG; CHAOVALITWONGSE; WONG, 2013). Nesta
tese, a sensibilidade foi calculada com base na predição de crises a par-
tir de 5 minutos antes da crise até o inı́cio da crise. Este horizonte de
predição foi definido com base no número de verdadeiros positivos em
cada minuto antes do inı́cio da crise; a taxa de verdadeiros positivos
diminuiu significativamente nos perı́odos de tempo > 5 min antes do
inı́cio da crise. Além disso, dada a natureza da análise do sinal causal,
a soma de Wo , Wp e o perı́odo do horizonte de predição não podem ser
superiores ao perı́odo pré-ictal total a fim de fornecer dados de ECG
suficientes para análise.
A abordagem de validação cruzada foi utilizada para calcular a
sensibilidade. Em relação a taxa de falso positivo, foi calculada apli-
cando o modelo obtido a um conjunto relevante de amostras (com base
nas gravações de ECG dos perı́odos interictais e pacientes saudáveis).
Dado os resultados anteriores com base no uso de gravações de EEG e
ECG (PARK et al., 2011; FUJIWARA et al., 2016), foi definida a taxa de
falso positivo aceitável como uma taxa de < 1.0 h 1 .
4.3 CONCLUSÃO
Nesse capı́tulo foi apresentada a metologia proposta nessa tese

sobre a predição de crises epilépticas utilizando apenas o sinal de ECG.
Cada etapa da metodologia foi descrita e apresentada suas melhores
opções de implementação. Além disso, a seleção dos pacientes e dos
melhores parâmetros foram também definidos. Nos capı́tulos seguin-
tes, serão apresentados os resultados adquiridos (Capı́tulo 5) e as con-
clusões.
119
5 RESULTADOS E DISCUSSÕES
Neste capı́tulo, os resultados obtidos com as simulações e testes

realizados com a metodologia proposta são apresentados. Os resultados
e as comparações entre os classificadores também serão discutidos.
5.1 PARÂMETROS DE VFC
A fim de apresentar a evolução dos parâmetros de VFC desde o

perı́odo interictal até o momento ictal (passando pelo perı́odo pré-ictal),
foram inseridos na Figura 34 a dinâmica dos parâmetros selecionados
para 5 sinais de um mesmo paciente. Desses sinais, 4 foram associa-
dos ao perı́odo pré-ictal e um sinal foi associando ao perı́odo interictal.
Cada gráfico apresenta mudanças na dinâmica de um parâmetro de
VFC durante quatro crises e um perı́odo interictal experimentado pelo
mesmo paciente. O inı́cio das crises está representado pelas linhas ver-
ticais em vermelho. Cada um dos sinais associados as crises foi sincro-
nizado com o inı́cio da crise. Observa-se que diferentes parâmetros de
VFC apresentam mudanças dinâmicas semelhantes nos perı́odos pré-
ictal e ictal, enquanto os sinais nos perı́odos interictais não apresentam
alterações significativas.
Também foi analisada a evolução da dinâmica dos parâmetros
de VFC do perı́odo interictal até o ictal de diferentes pacientes. Na
Figura 35 é apresentada a dinâmica dos parâmetros escolhidos de VFC
de 36 pacientes. Cada gráfico apresenta mudanças na dinâmica de um
parâmetro de VFC de 36 pacientes diferentes. O inı́cio das crises está
representado pelas linhas verticais em vermelho. Embora tenha di-
ferenças nas caracterı́sticas dos pacientes, o comportamento dinâmico
dos parâmetros de VFC apresentaram uma mesma tendência para cada
parâmetro em relação as mudanças de perı́odo de crise. Essas mu-
danças dinâmicas nos parâmetros de VFC em torno do perı́odo pré-
ictal sugerem a viabilidade da detecção precoce ou a predição de crises
epilépticas.
5.2 RESULTADOS DA METODOLOGIA PROPOSTA
Após realizada a análise e seleção dos parâmetros, foram reali-

zadas diversas simulações com várias configurações das etapas de pré-
120
Figura 34 – Evolução da dinâmica dos parâmetros de VFC para 1

paciente.
processamento e classificação. A partir dessas simulações, serão apre-

sentados os melhores resultados.
Para melhor ilustrar como a predição é realizada, a Figura 36
apresenta os resultados de predição para quatro crises, com saı́da po-
sitiva (indicando predição de crise) destacada pelo sombreamento. O
inı́cio das crises clı́nicas é iniciado no tempo igual a 0s. Os dois painéis
superiores mostram a predição bem sucedida de crises em dois paci-
entes diferentes. Os painéis inferiores são de um terceiro paciente: o
painel direito mostra uma predição de crise bem sucedida e no painel
esquerdo, um exemplo de uma crise que não foi detectada.
Nesse sentido, a Figura 37 também apresenta quatro resulta-
dos, porém utilizados para calcular a taxa de falso positivo para os
perı́odos interictais. Cada gráfico apresenta os resultados do modelo
de predição/detecção precoce, com saı́da positiva (indicando predição
de crise) destacada pelo sombreamento. Nesse caso, representando um
falso positivo. Cada um dos gráficos mostra a série RR de uma gravação
de ECG diferente de um perı́odo interictal. Nota-se que no primeiro
121
Figura 35 – Evolução da dinâmica dos parâmetros de VFC para 36

pacientes.
deles apresentou a identificação de um falso positivo.

Os resultados foram separados de acordo com as configurações
dos parâmetros S e Wp (i.e., o passo em que a janela de observação
desliza entre o inı́cio de um perı́odo de extração e a janela de predição,
respectivamente). Para cada conjunto de configurações dos parâmetros,
foram analisados resultados utilizando os classificadores por redes neu-
rais e SVMs. Também foram analisados o pré-processamento por PCA
e informações derivadas da matriz de covariância. No total, foram
avaliados 8 conjuntos de resultados diferentes. Para cada conjunto de
configuração dos parâmetros, pré-processamento e classificador, foram
selecionados os cinco melhores resultados em termos de acurácia e apre-
sentados a seguir. Vale ressaltar que os parâmetros de VFC foram cal-
culados utilizando os valores de Wo (Tabela 8), que foram determinados
com base nas caracterı́sticas particulares dos diferentes parâmetros de
VFC (Sessão 4.1.4.1).
O primeiro conjunto de resultados utilizou os seguintes parâmetros,
S = 10s e Wp = 60s. Inicialmente, se utilizou o pré-processamento ba-
seado na matriz de covariância (Sessão 4.1.5.1) e o classificador RNA
122
Figura 36 – Predição de crises epilépticas. Cada gráfico apresenta

os resultados do modelo de predição, com resultado positivo (indicando
predição de crises) indicado pelas linhas verticais hachuradas. O inı́cio
da crise é representado pelas linhas vermelhas verticais. Os dois gráficos
superiores mostram a predição bem-sucedida em dois pacientes dife-
rentes. Os gráficos inferiores são de um terceiro paciente: o gráfico
esquerdo mostra uma predição bem-sucedida e no gráfico direito, um
exemplo de uma crise que não foi predita.
(Sessão 4.1.6.2). Os resultados são apresentados na Tabela 9 e definidos

por sensibilidade e FP/h. Também são apresentados a especificidade
e acurácia, assim como o FP/h de pacientes sem Epilepsia. Nota-se
que foram utilizados dois métodos de validação cruzada, o LOOCV e
K-fold. Para efeitos de análise, foram considerados os resultados por
LOOCV que não tiveram uma diferença de acurácia maior que 5% em
relação ao K-fold. Essa definição foi utilizada para se obter o maior
número de amostras no grupo de treinamento através do LOOCV e
evitar a possibilidade de overfitting (possı́vel problema no método de
LOOCV) através da comparação com o K-fold.
Pode-se observar que no primeiro conjunto de resultados os va-
lores de sensibilidade foram todos acima de 85% e os valores de FP/h
foram todos abaixo de 1.0 h 1 . Na tabela também se encontram os
123
Figura 37 – Falso positivo da predição de crises. Cada gráfico

apresenta os resultados do modelo de predição, com o falso positivo (in-
dicando predição de crises) indicado pelas linhas verticais hachuradas.
Cada um dos gráficos mostra uma série RR de um registro diferente de
ECG de um perı́odo interictal.
valores de especificidade e acurácia (por LOOCV e K-fold ). O melhor

valor de sensibilidade foi de 96, 4% e com FP/h de 0,75 h 1 ). O menor
valor de FP/h foi de 0.63 h 1 . Para efeitos de comparação, foi consi-
derado como melhor resultado o que possui a maior acurácia. Sendo
assim, o melhor resultado para esse conjunto foi de sensibilidade igual
a 91, 6% e FP/h de 0.95 h 1 .
Ainda utilizando o classificador RNA, o segundo conjunto de
resultado continuou com os parâmetros S = 10s e Wp = 60s. Porém,
para esse grupo foi aplicado o pré-processamento por PCA (Sessão
4.1.5.2). Os resultados são apresentados na Tabela 10.
Pode-se observar que nesse conjunto de resultados os valores de
sensibilidade foram também todos acima de 90% e os valores de FP/h
foram todos abaixo de 1,0 h 1 . O melhor valor de sensibilidade foi
de 97, 6%, porém com FP/h de 0,61 h 1 . O menor valor de FP/h
foi de 0,10 h 1 . Para efeitos de comparação, foi considerado como
124
Tabela 9 – Resultados para S = 10s, Wp = 60s, classificador RNA e

pré-processamento derivado da matriz de covariância.
LOOCV K-fold
Sensibilidade Especificidade Acurácia Acurácia FP/h1 FP/h2
rna01 91, 6% 92, 4% 92, 0% 92, 1% 0,95 1,19
rna02 96, 4% 88, 0% 92, 0% 94, 3% 0,75 1,02
rna03 90, 4% 91, 3% 90, 9% 93, 7% 0,66 0,38
rna04 88, 0% 92, 4% 90, 3% 91, 6% 0,85 1,02
rna05 85, 6% 92, 4% 89, 2% 93, 6% 0,63 0,59
FP/h1 - Taxa de falso positivo por hora na base de perı́odos interictais [h 1 ].
FP/h2 - Taxa de falso positivo por hora na base de pacientes sem Epilepsia [h 1 ].
melhor resultado o que possui a maior acurácia. Sendo assim, como

dois resultados tiveram a maior acurácia, foi considerado como melhor
resultado o com menor FP/h entre os dois. Assim, para esse conjunto, o
melhor resultado teve a sensibilidade igual a 92, 9% e FP/h de 0,10 h 1 .
Nota-se que nesse conjunto os resultados foram satisfatórios. Também
se conclui que para essas configurações de parâmetros e classificador, o
pré processamento via PCA obteve um resultado superior ao utilizado
com os dados derivados da matriz de covariância.

pré-processamento por PCA.
LOOCV K-fold
rna06 92, 9% 93, 6% 93, 3% 93, 3% 0,10 0,10
rna07 97, 6% 89, 4% 93, 3% 94, 0% 0,61 0,83
rna08 91, 8% 92, 6% 92, 2% 93, 7% 0,17 0,57
rna09 92, 9% 91, 5% 92, 2% 94, 6% 0,55 1,66
rna10 90, 6% 90, 4% 90, 5% 93, 2% 0,46 1,37
FP/h1 - Taxa de falso positivo por hora na base de perı́odos interictais [h 1 ].
FP/h2 - Taxa de falso positivo por hora na base de pacientes sem Epilepsia [h 1 ].
O próximo conjunto de resultados com os parâmetros S = 10s

e Wp = 60s utilizou o pré-processamento baseado na matriz de co-
variância e o classificador SVM (Sessão 4.1.6.1). Os resultados são
apresentados na Tabela 11.
125

foram todos acima de 1,4 h 1 . O melhor valor de sensibilidade foi de
83, 6% e FP/h de 2,32 h 1 . O menor valor de FP/h foi de 1,46 h 1 .
Logo, nenhum resultado apresentou um FP/h aceitável para esse con-
junto de resultados. De qualquer modo, foi considerado como melhor
resultado o que possui a maior acurácia. Sendo assim, para esse con-
junto, o melhor resultado teve a sensibilidade igual a 83, 6% e FP/h de
2,32 h 1 . Nota-se que embora os resultados de sensibilidade e acurácia
tenham sido satisfatórios, os resultados sobre o FP/h não foram consi-
derados aceitáveis.
Tabela 11 – Resultados para S = 10s, Wp = 60s, classificador SVM e

LOOCV K-fold
svm01 83, 6% 95, 7% 89, 9% 90, 7% 2,32 1,63
svm02 79, 3% 96, 8% 86, 6% 87, 2% 2,09 1,25
svm03 80, 0% 89, 4% 84, 9% 87, 5% 2,00 1,27
svm04 73, 0% 90, 5% 82, 1% 82, 6% 1,51 0,76
svm05 71, 8% 90, 5% 81, 6% 82, 1% 1,46 0,60
FP/h1 - Taxa de falso positivo por hora na base de perı́odos interictais.
FP/h2 - Taxa de falso positivo por hora na base de pacientes sem Epilepsia.
O próximo conjunto de resultados com os parâmetros S = 10s e

Wp = 60s utilizou o pré-processamento por PCA e o classificador SVM.
Os resultados são apresentados na Tabela 12.
Observa-se que os valores de sensibilidade ficaram todos entre
70% e 80%, não apresentando um resultado aceitável em termos de
verdadeiros positivo. Já os valores de FP/h variaram entre 0,5 h 1 e
2,1 h 1 . O melhor valor de sensibilidade foi de 76, 5%, porém com o
pior FP/h (2,32 h 1 ). O menor valor de FP/h foi de 0,52 h 1 . Logo,
foi considerado como melhor resultado o que possui a maior acurácia.
Sendo assim, para esse conjunto, o melhor resultado teve a sensibilidade
igual a 70, 6% e FP/h de 0,52 h 1 . Embora possua um FP/h aceitável,
não foi considerado um resultado bom nessas configurações.
Os últimos conjuntos de resultados a serem apresentados utiliza-
ram como parâmetros S = 10s e Wp = 90s. Dessa maneira, foi possı́vel
avaliar os resultados considerando uma passo menor do deslocamento
da janela de observação. O primeiro analisado com esses parâmetros
126
Tabela 12 – Resultados para S = 10s, Wp = 60s, classificador SVM e

LOOCV K-fold
svm06 70, 6% 95, 7% 83, 8% 84, 0% 0,52 0,22
svm07 72, 9% 93, 6% 83, 3% 85, 0% 0,86 0,44
svm08 71, 8% 93, 6% 83, 2% 84, 8% 0,87 0,36
svm09 76, 5% 85, 1% 81, 0% 84, 7% 2,10 0,76
svm10 75, 3% 86, 2% 81, 0% 84, 0% 1,86 0,68
utilizou o pré-processamento baseado na matriz de covariância e o clas-

sificador RNA. Os resultados são apresentados na Tabela 13.
Nesse conjunto de resultados os valores de sensibilidade foram
todos acima de 82% e os valores de FP/h foram todos abaixo de 1,0 h 1 .
Em um dos resultados, atingiu-se a sensibilidade de 91, 8%, entretanto
com um FP/h de 0,95 h 1 . O menor valor de FP/h foi de 0,23 h 1 e com
uma sensibilidade de 90, 6%. Como o melhor resultado é definido pela
melhor acurácia, o melhor resultado teve a sensibilidade igual a 85, 9%
e FP/h de 0,86 h 1 , considerado satisfatório. Em comparação aos
resultados com mesmo pré-processamento e classificador, houve uma
melhora em termos de FP/h e uma piora na sensibilidade.

LOOCV K-fold
rna11 85, 9% 96, 8% 91, 6% 93, 3% 0,86 0,60
rna12 90, 6% 90, 4% 90, 5% 92, 1% 0,23 0,18
rna13 89, 4% 89, 4% 89, 4% 90, 4% 0,48 0,56
rna14 91, 8% 87, 3% 89, 4% 91, 7% 0,95 0,66
rna15 82, 4% 93, 6% 88, 3% 90, 2% 0,61 0,74

127
Wp = 90s utilizou o pré-processamento por PCA e o classificador RNA.

Nesse conjunto de resultados os valores de sensibilidade foram
todos acima de 85% e os valores de FP/h foram todos abaixo de 0,5 h 1 .
O melhor valor de sensibilidade foi de 95, 3% com FP/h de 0,08 h 1 .
O menor valor de FP/h foi de 0,01 h 1 . Para efeitos de comparação,
foi considerado como melhor resultado o que possui a maior acurácia.
Sendo assim, o melhor resultado teve a sensibilidade igual a 95, 3% e
FP/h de 0,08 h 1 , considerado satisfatório. Ao se comparar com os
resultados da Tabela 10, nota-se que o aumento da janela de predição
de 60s para 90 s teve um impacto positivo na análise de FP/h. Um dos
motivos dessa melhora é o aumento do numero de amostras na matriz
de predição e assim uma melhor representação da variância da dinâmica
dos parâmetros de VFC no perı́odo interictal. Da mesma maneira que
no conjunto com Wp = 60s, conclui-se que para essas configurações de
parâmetros e classificador, o pré processamento via PCA obteve um
resultado superior ao utilizado com os dados derivados da matriz de
covariância.
Tabela 14 – Resultados para S = 10s e Wp = 90s, classificador RNA e

LOOCV K-fold
rna16 95, 3% 90, 5% 92, 8% 93, 4% 0,08 0,07
rna17 88, 3% 95, 7% 92, 2% 95, 1% 0,03 0,02
rna18 94, 1% 90, 4% 92, 2% 95, 0% 0,01 0,01
rna19 92, 9% 91, 5% 92, 2% 93, 0% 0,02 0,03
rna20 90, 6% 91, 5% 91, 0% 93, 8% 0,41 0,23
O próximo conjunto de resultados com os parâmetros S = 10s

e Wp = 90s utilizou o pré-processamento derivado da matriz de co-
variância e o classificador SVM. Os resultados são apresentados na Ta-
bela 15.
foram todos acima de 0,7 h 1 . O melhor valor de sensibilidade foi de
94, 1% e FP/h de 2,53 h 1 . O menor valor de FP/h foi de 0,74 h 1 .
Embora um dos resultados tenha apresentado um FP/h < 1, optou-se
128
por não considerar ele como resultado aceitável, pois o FP/h relacio-
nado a base de dados de pacientes saudáveis foi superior a 1. Logo,
nenhum resultado apresentou um FP/h aceitável para esse conjunto
de resultados. De qualquer modo, foi considerado como melhor resul-
tado o que possui a maior acurácia. Sendo assim, para esse conjunto,
o melhor resultado teve a sensibilidade igual a 94, 1% e FP/h de 2,53
h 1.
Tabela 15 – Resultados para S = 10s e Wp = 90s, classificador SVM e

LOOCV K-fold
svm11 94, 1% 80, 8% 87, 1% 91, 1% 2,53 2,53
svm12 87, 0% 84, 0% 85, 5% 89, 8% 2,15 1,97
svm13 84, 7% 85, 1% 84, 9% 90, 6% 1,97 1,97
svm14 75, 3% 89, 3% 82, 7% 85, 8% 0,74 1,69
svm15 74, 1% 88, 3% 81, 6% 86, 6% 1,24 1,21

Wp = 90s utilizou o pré-processamento por PCA e o classificador SVM.
Da mesma maneira que no caso anterior, os resultados para esse
conjunto não apresentaram um FP/h aceitável. Pode-se observar os
valores de sensibilidade foram também todos acima de 70% e os valores
de FP/h foram todos acima de 1,5 h 1 . O melhor valor de sensibilidade
foi de 73, 0% e FP/h de 1,95 h 1 . O menor valor de FP/h foi de 1,72
h 1 . O melhor resultado para esse conjunto teve a sensibilidade igual
a 71, 8% e FP/h de 1,78 h 1 .
Uma vez exposto os resultados para as 8 configurações diferentes,
observa-se que 5 tiveram valores de FP/h aceitáveis. Dentre eles, todos
os com o classificador por RNA e apenas um com o classificador SVM.
Também é notável a vantagem do pré-processamento via PCA (3 dos 5
resultados aceitáveis). O melhor resultado atingido foi o rna06, com a
sensibilidade de 92, 9% e FP/h de 0,10. Para essa rede, os parâmetros
de configuração foram de S = 10s e Wp = 60s. Nota-se também que os
resultados foram semelhantes entre os dois conjuntos com PCA e RNA.
O único parâmetro que difere entre os dois é o Wp . Nesse sentido,
os resultados com Wp = 90 foram, em média, melhores que os com
129
Tabela 16 – Resultados para S = 10s e Wp = 90s, classificador SVM e

LOOCV K-fold
svm16 71, 8% 90, 4% 81, 6% 84, 4% 1,78 0,72
svm17 70, 6% 90, 4% 81, 0% 83, 6% 1,91 0,71
svm18 71, 7% 89, 3% 81, 0% 83, 7% 1,92 0,78
svm19 73, 0% 88, 3% 81, 0% 83, 2% 1,95 0,83
svm20 70, 6% 90, 4% 81, 0% 85, 0% 1,72 0,69
Wp = 60. Esse melhor resultado pode estar associado a maior janela de

predição, e portanto, uma maior variação dos parâmetros dentro dessa
janela. Assim, a opção com a janela maior obteve melhores resultados.
Outra observação importante é a notável diferença entre os re-
sultados dos classificadores, no qual o classificador RNA obteve me-
lhores resultados em relação ao por SVM. Um dos possı́veis motivos
pelos quais o RNA obteve melhores resultados foi o uso de mais de
uma camada intermediária. Uma vez que o uso de mais camadas inter-
mediárias pode aproximar funções de quaisquer tipos ou formas, uma
melhor aprendizagem dos dados de treinamento pode ser atingido (SCH-
MIDHUBER, 2015). É claro que o uso de mais camadas e neurônios pode
trazer problemas de overfitting, porém o teste com a abordagem K-fold
e do FP/h nos mostram se houve esse efeito nos resultados apresenta-
dos.
São poucos os trabalhos com predição de crises epilépticas utili-
zando o sinal de ECG. Apenas a partir de 2014 surgiram os primeiros
resultados, conforme apresentado na Tabela 17. É possı́vel verificar que
apenas dois trabalhos apresentaram uma sensibilidade acima de 90%
e FP/h menor que 1.0 h 1 ao mesmo tempo, mostrando ainda que é
necessário se evoluir com algoritmos de predição de crises através do
sinal de ECG. O resultado com melhor sensibilidade (95, 8%) (OSORIO,
2014) apresentou um FP/h muito alto (9.5 h 1), o que torna o resul-
tado pouco útil devido ao alta taxa de falsos alarmes. Já o resultado
com o melhor FP/h (0.21 h 1 ) (BEHBAHANI et al., 2016) apresen-
tou uma sensibilidade razoável, de apenas 78, 6%. Logo, mais de 20%
das crises não seriam identificadas utilizando esse algoritmo. Os três
melhores resultados, considerando o desempenho de sensibilidade e de
130
FP/h juntos, apresentaram sensibilidade acima de 90% e FP/h abaixo

ou igual a 0.7 h 1. Miyajima et al. (2017) apresentaram uma sensibi-
lidade de 100%, porém com apenas 7 pacientes, 14 crises e uma janela
de predição de 1 min.
Tabela 17 – Tabela de trabalhos de predição de crises com ECG.

Autor Sens FP/h Espec No de Pacientes
Osorio (2014)a 95, 8% 9.5 h 1 * 81
Osorio (2014)b 84, 7% 1.1 h 1 * 81
Fujiwara et al. (2016) 91, 0% 0.7 h 1 * 14
Behbahani et al. (2016) 78, 6% 0.21 h 1 * 16
Moridani e Farhadi (2017) 88, 3% * 86, 2% 11
Miyajima et al. (2017) 100, 0% 0.53 h 1 * 7
Pavei et al. (2017) 94, 5% 0.49 h 1 * 12
* Análise não utilizada.
a Resultado de Osorio (2014) com maior sensibilidade, b Resultado de Osorio (2014)
com menor FP/h.

Sens: Sensibilidade, FP/h: Taxa de falso positivo por hora, Espec: Especificidade.
Dentre as diversas configurações utilizadas nessa tese para se

implementar a metodologia proposta, várias tiveram resultados seme-
lhantes ou melhores que os encontrado na literatura (ver Tabela 17). Os
cinco melhores resultados estão apresentados na Tabela 18. Observa-
se que todos os resultados de melhor performance utilizaram o pré-
processamento através do PCA e o classificador RNA. Dentre eles, 3
resultados se destacam: (1) O de melhor acurácia, no qual obteve a sen-
sibilidade de 92, 9% e FP/h de 0.10 h 1; (2) de melhor sensibilidade,
com 97, 6% e FP/h de 0.61 h 1; e o de melhor FP/h, com sensibilidade
de 94, 1% e FP/h de apenas 0.01 h 1.
Em relação ao tamanho da janela de predição Wp , optou-se por
não utilizar valores baixos (< 60s), pois resultaria em poucas amostras
na matriz de predição. E por consequência, a matriz poderia apresen-
tar auto-valores não nulos. Embora a técnica proposta por Ledoit e
Wolf (2012) evite esse problema, optou-se por manter o valor entre 60
e 90s. O parâmetro passo (S) foi definido com um valor único. Sendo
o objetivo de possuir um maior número de amostras a fim de melhor
representar a dinâmica dos parâmetros de VFC, buscou-se o menor
valor que não comprometa os resultados devido a sobreposição das ja-
nelas. Dessa maneira, o menor valor desse parâmetro que obteve bons
131
Tabela 18 – Melhores resultados.

Modelo Wp Classificador Pré-proc. Sensibilidade Acurácia FP/h1
rna06 60s RNA PCA 92, 9% 93, 3% 0,10
rna07 60s RNA PCA 97, 6% 93, 3% 0,61
rna16 90s RNA PCA 95, 3% 92, 8% 0,08
rna17 90s RNA PCA 88, 3% 92, 2% 0,03
rna18 90s RNA PCA 94, 1% 92, 2% 0,01
Pré-proc: Pré-processamento, FP/h: Taxa de falso positivo por hora.
resultados foi 10s.

Uma questão importante que ainda não é um consenso entre os
trabalhos é o do tamanho do horizonte de predição. Não se tem na
literatura um tempo padrão definido para se prever antes da crise. Em
todos os trabalhos encontrados, a média do tamanho do horizonte de
predição varia de 5 a 30 min. Nesse sentido, algumas discussões são re-
levantes, como por exemplo, qual deveria ser o tempo antes da crise que
seria útil para os pacientes. Além disso, não se tem definido também
a duração do perı́odo pré-ictal, logo para horizontes maiores existe a
possibilidade de considerar um falso positivo no perı́odo interictal em
um verdadeiro positivo do perı́odo pré-ictal. Nessa tese, optou-se por
utilizar 5 min como tamanho do horizonte de predição por dois motivos
principais: (1) ter mais controle sobre o perı́odo pré-ictal (i.e., com um
perı́odo menor, existe uma maior probabilidade de estar se tratando do
perı́odo desejado); e (2) ter um maior número de exames aptos para
análise (alguns exames adquiridos não contam com mais de 10min de
sinal antes da crise, inviabilizando análises com horizonte de predição
maiores).
5.3 CONCLUSÃO
Nesse capı́tulo foram apresentados os resultados atingidos nesse

trabalho. A dinâmica dos parâmetros de VFC que melhor representam
os grupos interictal e pré-ictal foi apresentada nos diferentes perı́odos.
Além disso, foram apresentados os resultados adquiridos da tese, in-
cluindo diversas configurações diferentes. Por fim, foi discutido os re-
sultados atingidos. No Capı́tulo 6 serão apresentados a conclusão e
perspectivas.
132
133
6 CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS
Nesta tese, foi proposta uma metodologia para a detecção pre-

coce e predição de crises epilépticas usando apenas a análise da VFC.
Esta metodologia baseia-se na extração de uma série de parâmetros de
VFC que refletem alterações no tônus simpático e parassimpático em
torno do inı́cio das crises epilépticas. A metodologia poderia ser uti-
lizada em sistemas de tratamento de crises em circuito fechado ou em
dispositivos de aviso prévio. Na tese, apresentou-se uma abordagem
de classificação que combina uma análise da VFC com um processo de
aprendizagem de máquina. A viabilidade da implementação da me-
todologia foi investigada analisando diferentes parâmetros de VFC em
diferentes momentos antes do inı́cio da crise, e também pela análise de
dados de ECG em indivı́duos saudáveis para efeitos de comparação em
uma base de dados completamente independente.
As principais contribuições desta tese são (1) o desenvolvimento
de uma metodologia para predição que crises, cuja sua generalização
pode ser aplicada em diversas outras abordagens que envolvam VFC;
(2) a inserção da dinâmica dos parâmetros de VFC na análise. Essa
abordagem permitiu que através de uma série temporal RR fosse possı́vel
construir um conjunto de sinais (parâmetros de VFC) no tempo permi-
tindo a análise e comparação dinâmica entre eles. Dessa maneira, foi
possı́vel fazer o uso de ferramentas matemáticas muito utilizadas em
análise de EEG, como as baseadas na matriz de covariância, matrizes
de Riemann, etc; (3) a construção de um modelo de predição de crises
epilépticas utilizando o sinal de ECG que apresentou resultados me-
lhores que os já apresentados utilizando o mesmo sinal e semelhantes
ao utilizando EEG; (4) a utilização de parâmetros não-lineares normal-
mente utilizados para EEG para VFC; (5) a análise estatı́stica de di-
versos parâmetros de VFC entre os perı́odos pré-ictal e interictal. Essa
análise evidenciou mudanças significativas em muitos dos parâmetros
analisados; e (6) a comparação dos resultados com diferentes aborda-
gens de validação cruzada (evitar overfitting).
A Epilepsia e as crises epilépticas podem ter efeitos profundos em
ambas as subdivisões do SNA, os sistemas simpáticos e parassimpáticos.
O SNA é fundamental para a homeostase corporal que inclui a regulação
da frequência cardı́aca. A saı́da parassimpática (mediada pelo nervo
vago) e a saı́da simpática (controlada pelos neurônios na medula ros-
tral) ao coração são moduladas pela rede autonômica central, portanto
pelo SNA. As estruturas relacionadas incluem o córtex insular, córtex
134
orbitofrontal, cingulado, amı́gdala, hipotálamo e matéria cinzenta peri-

aqueductal. A ı́nsula e o córtex pré-frontal são considerados como as
principais representações do sistema nervoso autônomo no nı́vel cortical
e as descargas epilépticas que afetam essas partes do cérebro afetam o
funcionamento desses componentes da rede autonômica central. Por-
tanto, afeta a regulação da frequência cardı́aca.
Nesse sentido, a variabilidade da frequência cardı́aca pode ser
utilizada como uma ferramenta para fornecer informações sobre o es-
tado funcional do sistema nervoso autônomo. A ativação ictal do SNA
pode ser detectada através da análise da VFC na eletrocardiografia
(SEVCENCU; STRUIJK, 2010), pois a VFC é um espelho das influências
neuronais no marcapasso cardı́aco. Assim, os parâmetros de VFC refle-
tem a variabilidade batimento à batimento dos osciladores intrı́nsecos,
que são controlados pelo equilı́brio simpático. Desta maneira, a va-
riabilidade da frequência cardı́aca pode ser considerada como um bi-
omarcador da disfunção autonômica causada pelas crises epilépticas.
Como tal, o reconhecimento precoce de tais alterações da VFC pode
ser clinicamente útil para a predição de crises iminentes.
A metodologia proposta nessa tese baseia-se na observação de
que os parâmetros de VFC diferem significativamente entre as fases
interictal, pré-ictal e ictal. No entanto, para observar a dinâmica dessas
variações e analisar as mudanças preictais dos parâmetros de VFC,
estes devem ser calculados de forma contı́nua. A escolha das janelas
de observação e predição é de grande importância para o sucesso dos
algoritmos de predição das crises. Além disso, é necessário um maior
estudo sobre a influência das atividades fisiológicas que potencialmente
afetam parâmetros de VFC, tais como: qualidade de aquisição de sinal,
batimentos cardı́acos ectópicos, tipo de crise, localização do foco da
crise e a idade do paciente. Esse melhor entendimento se faz necessário
para pode utilizar essas análises em contextos clı́nicos para detecção e
predição de crises.
Sendo assim, a relativa facilidade de aquisição de ECG de paci-
entes significa que existe um considerável interesse clı́nico nos sistemas
de predição e alerta de crises de ECG (OSORIO; MANLY, 2014). Além
disso, esses sistemas poderiam ser mais eficazes usando uma abordagem
de monitoramento multimodal que também incorporasse outros sinais
biológicos ou comportamentais, como oximetria, respiração, tempera-
tura, entre outros. Os algoritmos baseados em ECG são, certamente,
mais práticos e convenientes que os dispositivos que utilizam sinais de
EEG. A alta relação sinal-ruı́do e a facilidade de gravação favorecem
o uso de ECG em relação as abordagens com EEG. Além disso, como
135
cerca de 82% das crises epilépticas estão associadas a taquicardia ic-

tal (que muitas vezes precedem as mudanças ictal EEG) (EGGLESTON;
OLIN; FISHER, 2014), a metodologia proposta de predição de crises com
base nos parâmetros de VFC pode ser muito útil para o uso em dispo-
sitivos de alerta.
As abordagens para a predição de crises com base na dinâmica
dos parâmetros da VFC também podem ser úteis para o tratamento.
Os dispositivos de estimulação do nervo vago fornecem um tratamento
seguro e eficaz para a epilepsia refratária. A estimulação do nervo vago
geralmente é administrada de forma intermitente em malha-aberta. Re-
centemente, um sistema automatizado de detecção de convulsões que
usa taquicardia ictal para desencadear a estimulação do nervo vagal em
malha-fechada foi testado e considerado potencialmente eficaz para o
tratamento de pacientes com epilepsia (BOON et al., 2015). Essa abor-
dagem metodológica de detecção/predição de crises derivadas da VFC
pode ser usada de forma semelhante em dispositivos de estimulação
para controle em malha-fechada das crises. Inclusive, pode-se provar
ser uma abordagem mais responsiva e especı́fica do que as abordagens
baseadas em taquicardia.
O uso de parâmetros de VFC para a detecção precoce e/ou
predição de crises epilépticas pode facilitar o desenvolvimento de novos
dispositivos para monitoramento contı́nuo em outras aplicações que en-
volvem sinais biológicos variáveis no tempo e aplicações associadas a
dispositivos eletrocêuticos em malha-fechada. Além disso, a detecção
precoce de crises epilépticas pode desempenhar um papel fundamen-
tal ao permitir que os pacientes atinjam rapidamente um centro de
tratamento especializado e a otimização do diagnóstico e tratamento
da Epilepsia. De maneira geral, esses fatores podem estar ligados a
uma redução nas taxas de mortalidade e comorbidades (MAGUIRE et
al., 2016; GRANBICHLER et al., 2017).
Apesar do alto custo computacional, foi escolhida a abordagem
LOOCV devido à possibilidade do treinamento do classificador utilizar
a maior quantidade de dados em cada caso, o que aumenta a proba-
bilidade de produzir um classificador preciso (WITTEN; FRANK; HALL,
2011). No entanto, a alta variação associada a esta abordagem pode
levar a estimativas não confiáveis. Dessa maneira, foi utilizada a abor-
dagem K-fold em paralelo (k = 10) para garantir que o modelo não
sofresse overfitting. Nesse sentido, foram considerados apenas os re-
sultados em que a diferença entre a acurácia pelas duas abordagens
fosse menor que 5%. Além disso, foi avaliado a taxa de falsos positivos
em um conjunto de dados independente, indicando a confiabilidade do
136
modelo.
Por fim, os resultados atingidos mostram a possibilidade de se
utilizar a dinâmica dos parâmetros de VFC para detecção precoce e,
potencialmente, a predição de crises epilépticas. A metodologia utili-
zada para classificar os perı́odos interictal ou pré-ictal mostrou-se ro-
busta quanto à classificação de diferentes tipos de padrões interictais,
com valores de FP/h muito abaixo do considerado aceitável (1.0 h 1)
e com uma sensibilidade acima de 90% para predição de crises dentro
do perı́odo de 0-5 min antes do seu inı́cio. Logo, são resultados me-
lhores que os encontrado utilizando o sinal de ECG e semelhantes aos
encontrados utilizando o sinal de EEG.
Em trabalhos futuros será necessário incluir um maior número
de pacientes, a fim de examinar os possı́veis efeitos das caracterı́sticas
clı́nicas, como a idade dos pacientes, os medicamentos utilizados no tra-
tamento, o tipo de crise e, em particular, os parâmetros de VFC. Houve
diferença na proporção de gêneros entre os pacientes e o grupo de con-
trole desse trabalho. Embora existam indı́cios de diferenças de gênero
entre alguns parâmetros de VFC (KOENIG; THAYER, 2016), essas dife-
renças não foram replicadas em estudos de pacientes com epilepsia (LO-
TUFO et al., 2012). Outro aspecto importante sobre as condições clı́nicas
dos pacientes é em relação ao uso de drogas antiepilépticas. O uso des-
sas drogas têm apontado alterações em alguns parâmetros de VFC (e.g.,
tendência para valores maiores de LF em pacientes que receberam o uso
dessas drogas.) (LOTUFO et al., 2012; MEGHANA et al., 2015). Embora
esses achados indiquem uma possı́vel mudança nos tônus simpático e
parassimpático causados por essas drogas, nessa tese utilizou-se apenas
pacientes com Epilepsia crônica e em tratamento farmacoterapêutico.
Assim, o modelo para predição considerou tanto os perı́odos interictais
como os preictais com o efeito dessas medicações, evidenciando a sua
robustez em relação aos resultados atingidos. Sugere-se que esse uso
faça com que o modelo tenha um maior poder de generalização consi-
derando a realidade dos pacientes, cujo tratamento farmacoterapêutico
para pacientes com Epilepsia é considerada uma prática normal. No
entanto, seria importante que os estudos futuros assegurassem que as
observações feitas aqui não sejam afetadas pelo gênero dos pacientes,
uso de drogas antiepilépticas e tipos de crise. Além disso, novas aborda-
gens baseadas em VFC, como análises não-lineares baseadas na teoria
do caos, podem ser integradas na metodologia para explorar todo o
seu potencial para avaliar a dinâmica do SNA em múltiplas condições
fisiológicas.
137
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ZIEGLER, D. et al. Assessment of cardiovascular autonomic function:
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pressure responses. Diabetic Medicine, Blackwell Publishing Ltd,
v. 9, n. 2, p. 166–175, 1992. ISSN 1464-5491. Disponı́vel em:
APÊNDICE A -- Parecer Consubstanciado do Comitê de
Ética em Pesquisa em Seres Humano
UNIVERSIDADE FEDERAL DE
SANTA CATARINA - UFSC
PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP
DADOS DO PROJETO DE PESQUISA
Título da Pesquisa: M A R C A D O R E S D E P O T E N C I A Ç Ã O S I N Á P T I C A E M E C A N I S M O S D E
TRANSDUÇÃO DE SINAL NA EPILEPSIA DE LOBO TEMPORAL ASSOCIADA À
ESCLEROSE DO HIPOCAMPO
Pesquisador: Roger Walz
Área Temática:
Versão: 2
CAAE: 09946012.0.0000.0121
Instituição Proponente: Universidade Federal de Santa Catarina
Patrocinador Principal: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnologico ((CNPq))
DADOS DO PARECER
Número do Parecer: 242.999

Data da Relatoria: 08/04/2013
Apresentação do Projeto:
O projeto MARCADORES DE POTENCIAÇÃO SINÁPTICA E MECANISMOS DE TRANSDUÇÃO DE SINAL
NA EPILEPSIA DE LOBO TEMPORAL ASSOCIADA À ESCLEROSE DO HIPOCAMPO tem como objetivo
estudar mecanismos neuroquímicos envolvidos com a potenciação sináptica e vias de transdução de sinal
no tecido obtido durante as cirurgias de epilepsia. São sujeitos da pesquisa 80 pacientes com ELT-EH
consecutivos submetidos à lobectomia temporal anterior-mesial para tratamento de epilepsia de difícil
controle no Centro de Cirurgia de Epilepsia do Estado de Santa Catarina (CEPESC) no Hospital Governador
Celso Ramos.
Objetivo da Pesquisa:
Objetivo Geral:
Estudar os marcadores de potenciação e despotenciação sináptica e mecanismos de transdução de sinal
associados à epilepsia de lobo temporal associada à esclerose do hipocampo (ELTM-EH).
Objetivos específicos do estudo em pacientes:

- Determinar os níveis de fosforilação da Ser831 e defosforilação da Ser845 do carbono terminal da sub-
unidade GluR1 do receptor AMPA no hipocampo e córtex de pacientes portadores de ELT-EH tratados
cirurgicamente;
- Quantificar através de imunodetecção os níveis de PKA, MAPK, CamKII e PKC totais e ativadas no
Endereço: Campus Universitário Reitor João David Ferreira Lima

Bairro: Trindade CEP: 88.040-900
UF: SC Município: FLORIANOPOLIS
Telefone: (48)3721-9206 Fax: (48)3721-9696 E-mail: cep@reitoria.ufsc.br
hipocampo e córtex de pacientes portadores de ELT-EH tratados cirurgicamente;

- Avaliar a expressão de PKA, MAPK, CamKII e PKC totais e ativadas nas diferentes sub-regiões do
hipocampo e neocórtex de pacientes portadores de ELT-EH tratados cirurgicamente;
- Correlacionar os achados dos itens 1, 2 e 3 com variáveis demográficas, clínicas, eletrofisiológicas,
neuroimgem estrutural, neuroimagem funcional, aspectos neuropsicológicos, psiquiátricos e resposta ao
tratamento cirúrgico de pacientes com ELTM-EH.
Avaliação dos Riscos e Benefícios:

-
Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:
-
Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:
O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética da UFSC em 30 de novembro de 2009.
O pesquisador responsável solicita a "a prorrogação do projeto" por um período de três anos a partir de
novembro de 2012. Ele declara que "Na primeira etapa do projeto foram obtidas as amostras biológicas de
tecido cerebral dos pacientes submetidos à cirurgia de epilepsia". A prorrogação do projeto visa a realização
da "fase de análise bioquímica das amostras biológicas conforme a metodologia prevista no projeto" e
"também permitirá a inclusão de casos adicionais com intuito de aumentar a amostra de pacientes". Registra
-se que "não serão realizadas modificações nos objetivos e metodologia do projeto apresentado
originalmente". Solicita-se a prorrogação por um período de 3 anos a partir de novembro de 2012, mês em
que expirou a validade do projeto.
Foram anexados na Plataforma Brasil os seguintes documentos: Cronograma reformulado; TCLE;

Declaração do Pesquisador responsável; Folha de Rosto da CONEP; Certificado de aprovação do projeto
emitido pelo Comitê de Ética de Pesquisa em Seres Humanos da UFSC.
De acordo com o pesquisador responsável, a prorrogação visa a realização de etapas de análise já

previstas no projeto de pesquisa aprovado pelo Comitê de Ética.
___________
Recomendações:
-
Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:
Recomenda-se a aprovação da emenda pelo Comitê de Ética.

Situação do Parecer:
Aprovado
Necessita Apreciação da CONEP:
Não
Considerações Finais a critério do CEP:
FLORIANOPOLIS, 10 de Abril de 2013
Assinador por:
Andréa Ferreira Delgado
(Coordenador)

UFSC
Universidade Federal de Santa Catarina
Centro de Ciências da Saúde - Departamento de Clínica Médica
Campus Universitário - Trindade - Florianópolis-SC
Florianópolis, 30 de junho 2015.
Inclusão de Novo Membro Pesquisador da Equipe
Na qualidade de coordenador do projeto: MARCADORES DE

POTENCIAÇÃO SINÁPTICA E MECANISMOS DE TRANSDUÇÃO DE SINAL NA
EPILEPSIA DE LOBO TEMPORAL ASSOCIADA À ESCLEROSE DO
HIPOCAMPO (09946012.0.0000.0121), declaro que a partir de 30.06.2015 equipe
de pesquisadores contará com a colaboração do engenheiro Jonatas Pavei (CPF
005.655.219-00). Jonas é Engenheiro e realiza doutoramento em Engenharia
Elétrica, na UFCS, na área de tratamento de sinais eletrofisiológicos. Ele irá
colaborar na análise dos sinais eletrocardiográficos adquiridos no VEEG dos
pacientes.
Dissertação apresentada ao Programa de
Pós-graduação em Engenharia Elétrica,
Departamento de Engenharia Elétrica e
Eletrônica, do Centro Tecnológico da
Universidade Federal de Santa Catarina,
como requisito para obtenção do Título de
Doutor em Engenharia Elétrica.
Orientador:
Jefferson Luiz Brum Marques, Ph.D.
Coorientador:
Edson Roberto de Pieri, Dr.
Florianópolis, 2018

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Tese de Doutorado

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Tabela 1 Classificação de crises (BERG et al., 2010) . . . . . . . . . . . . . . 36

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A Epilepsia é uma desordem neurológica com uma ocorrência

A maioria das técnicas atuais para a predição e detecção au-

preditivo positivo (VPP) de 86,2 % e uma sensibilidade de 100 % para

Dado o exposto, o desenvolvimento de uma metodologia para a

Na primeira etapa dessa tese, estudou-se o comportamento fisio-

1.1.1 Objetivo Geral

O objetivo principal dessa tese é o desenvolvimento de uma meto-

1.1.2 Objetivos Especı́ficos

Os objetivos especı́ficos do desenvolvimento desta tese foram de-

• Definir e mapear os parâmetros de VFC que melhor diferen-

ciam os perı́odos pré-ictal e interictal das crises epilépticas. A

1.2 RESULTADOS DO TRABALHO

Os resultados deste trabalho focaram principalmente na predição

• A variabilidade da frequência cardı́aca pode ser utilizada como

momento destes perı́odos. Um dos resultados dessa tese é analisar

• Em cada etapa da metodologia, diversas ferramentas matemáticas

• Uma das premissas desse trabalho foi atingir resultados simila-

Esta proposta de doutorado foi estruturada da seguinte forma:

Capı́tulo 1: Introdução, este capı́tulo apresenta e caracteriza o pro-

Capı́tulo 2: Aspectos Biológicos, contém as informações essenciais

Capı́tulo 3: Análises e métodos, apresenta as principais análises e

Capı́tulo 4: Metodologia para Predição de Crises Epilépticas, apre-

Este capı́tulo objetiva à apresentação dos principais aspectos

Epilepsia é uma doença neurológica com uma ocorrência em

auto-limitantes, mas ocasionalmente se transformam em uma condição

3. Diagnóstico de uma sı́ndrome epiléptica.

2.1.1 Classificação de Crises e Epilepsias

As classificações de crises (PROPOSAL. . . , 1981) e epilepsias (PRO-

2.1.1.1 Classificação de Crises

Em Berg et al. (2010), foram classificadas as crises conforme

Crises epilépticas generalizadas são conceituadas como originárias

Crises epilépticas focais são conceituadas como originárias dentro

de uma rede, e mais de um tipo de crise, mas cada tipo de crise

Tabela 1 – Classificação de crises (BERG et al., 2010)

De acordo com Berg e Sche↵er (2011), os conceitos generalizada e

2.1.1.2 Classificação de Epilepsias

Na classificação definida em 1989 (PROPOSAL. . . , 1989), os ti-

Genética: O conceito de epilepsia genética é que a Epilepsia é, da

têm sido bem replicados e até mesmo se tornem a base de testes

Essa nova classificação recomendada é reconhecidamente imper-

2.1.1.3 Perı́odos da Crise

Para melhor compreender os diferentes momentos que envol-

Perı́odo ictal: Refere-se ao momento da crise epiléptica propriamente

Perı́odo pós-ictal: São manifestações clı́nicas e eletroencefalográficas

Perı́odo interictal: Compreende o término do perı́odo pós-ictal e o

Perı́odo pré-ictal: Refere-se ao momento imediatamente anterior ao

2.1.2 Epilepsia e o Sistema Nervoso Autônomo

As crises epilépticas são frequentemente acompanhadas por al-

são mais complexos que apresentados na figura.

Figura 1 – Prováveis caminhos de propagação de uma atividade elétrica