3 Farmacocinética: via de administração de drogas; absorção; biodisponibilidade; meia-vida das drogas;

distribuição; biotransformação; excreção.

Farmacocinética

Definição: é ação do corpo sobre o fármaco, o movimento da droga através do organismo.

Objetivo: prever os efeitos de uma droga. Fornecer bases para prescrição médica, quantitativamente a cronologia
dos processos de administração, absorção, distribuição, biotransformação e eliminação das drogas.
Parâmetros farmacocinéticos clearance (depuração), meia-vida, volume aparente de distribuição,
biodisponibilidade etc.
Fatores que influenciam: dose, forma farmacêutica, via de administração a frequência posológica, eliminação e
tempo de observação.

Bioequivalência – consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob

a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio(s)
ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho
experimental;
Biodisponibilidade – indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de
dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina."
LEI nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999.

A Farmacocinética também pode ser compreendida como o estudo dos processos de absorção (A),
distribuição (D), metabolismo (biotransformação) (M) e excreção (E) de um fármaco e do modo pelo qual esses
processos determinam seu destino no organismo. Cada um desses processos apresenta dois componentes: um
cinético (refere-se à velocidade do movimento) e outro relacionado à extensão ou quantidade do fármaco envolvido
no processo ou, ainda, à fração da dose absorvida, distribuída, metabolizada ou excretada. Metabolismo e excreção
são geralmente englobados no conceito dos processos irreversíveis responsáveis pela eliminação do fármaco do
organismo. A distribuição e a eliminação, em conjunto, são também chamadas de disposição. O termo
metabolização pode ser substituído por biotransformação.
Um fármaco precisa estar presente em concentrações adequadas nos locais de ação para produzir seus
efeitos característicos. As concentrações atingidas dependem da quantidade da droga que foi administrada, do grau
e da taxa de sua absorção, biotransformação e de sua excreção. Estes fatores, associados à dose, determinam a
concentração da droga nos seus locais de ação e, portanto nos informa sobre o início do efeito do fármaco (período
de latência), intensidade e duração de ação do fármaco.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Conceito: local por onde a droga será administrada, o efeito pode ser local ou sistêmico (em local diferente de onde
foi administrada).

Classificação:
Enteral: promove efeito sistêmico, absorção via trato gastrointestinal (TGI)

Via Oral: as drogas por esta via sofrem efeito de primeira passagem, uma parte da droga sendo
metabolizada pelo fígado, levando a diminuição da concentração do fármaco no sitio de ação. Alguns fármacos não
podem ser ingeridos com alimentos, pois podem interferir também na absorção do fármaco.

Vantagens: Baixo custo, facilidade, indolor conveniente, segura, auto administração (administração direta por
curto ou longo período).
Desvantagens: velocidade de esvaziamento TGI, pH, complexação com alimentos, ação irritante, enzimas
digestivas, sabor desagradável, vômito (êmese), incontinência e efeito de primeira passagem hepática,

Via Sublingual: a droga não sofre efeito de primeira passagem, atingindo diretamente seu sitio alvo pela
circulação sistêmica.

Vantagens: evita o efeito de primeira passagem; Evita a destruição pela acidez gástrica e complexação
com alimentos; mantém a estabilidade do fármaco, a saliva tem pH relativamente neutro; podem causar
efeitos farmacológicos imediato
Desvantagem: Limitada a certos tipos de fármacos, pode perder parte do fármaco se deglutido.
 Via Retal: a droga não sofre efeito de primeira passagem e nem sistema porta. Uso nas situações da via
oral impedida ou pacientes inconscientes.

Vantagens: 50% da drenagem da região retal não passam pela circulação portal e enzimas digestivas;
evita parcialmente o efeito de primeira passagem; Evita a destruição pela acidez gástrica;ideal para
pacientes com vômito (êmese)
Desvantagem: incapacidade de retenção no TGI, absorção irregular e incompleta, irritação da mucosa
retal e diarréia.”. Não é uma via "bem aceitável.

Tópica: administração local (meio externo). Seu efeito baseia-se na concentração do fármaco administrado e o
quanto este alcança a circulação sanguínea. Não administrar certos fármacos em lesões abertas para não correr o
risco de toxicidade ou reação adversa. Locais: derme, mucosa orofaringe, bucal, nasal, retal, vaginal e uretral,
ouvido (auricular) e conjuntivas (ocular).
Via nasal se apresentam na forma de solução (como os descongestionantes nasais);
Via ocular se apresentam sob a forma de colírio ou pomadas.
Via auricular são apresentados na forma de solução otológica.

Parenteral: efeito sistêmico, mas a absorção NÃO é pelo TGI. Injetáveis: aplicável em pacientes comatosos e em
êmese, alternativa para drogas ineficazes por via oral, ação imediata, independente de obediência do paciente,
porém deve-se ter treinamento adequado, assepsia estrita, pode haver dor, dificuldade na reversão de efeitos que se
tornem indesejáveis

Via Subcutânea: limite máximo de administração de drogas nesta via é de 2 mL, caso a terapêutica consta
doses maiores, deve-se distribuir as soluções para aplicação. * primeira camada antes de chegar aos músculos
(insulina).

Vantagens:absorção lenta e ação prolongada (preparação de deposito); Imediata (soluções aquosas). Minimiza
os riscos de hemólise ou trombose associados à injeção IV e pode proporcionar efeitos lento, constante e
prolongado
Desvantagem: irritação, dor, pequenos volumes(< 2 mL).

Via Intramuscular (IM): região vascularizada.

Vantagens:Grandes volumes; preparações de deposito (suspensão), adequada para veículos oleosos e certas
substâncias irritantes.
Desvantagem: processos inflamatórios, endurações, parestesia, endovenosa acidental, pirogênios.

Via Intravenosa (IV): baixa inervação nervosa.

Vantagens: efeito rápido, administração de grande volume (injeção ou gota-a-gota) e substâncias irritantes.
Desvantagem: reações anafiláticas, embolia, sobrecarga respiratória, irritação do endotélio vascular, bacteremia,
extravasamento de sangue.

Via Intraperitoneal (IP): penetração rápida da droga pela veia porta, alcançando rapidamente a circulação
sistêmica.
Via Respiratória (VR): via mucosa nasal (vasoconstritores – coriza / anestésicos locais...). via pulmonar
(mucosa traqueal e brônquica, alvéolos pulmonares (inalatórios, aerossóis ou spray).

Vantagens: absorção rápida e quase completa, ausência de efeito de primeira passagem, aplicação local.
Desvantagem:dose adequada difícil, irritação do epitélio pulmonar, traumatismo na entubação. OBS: quando o
fármaco é depositado na orofaringe imediatamente é engolida e será absorvido pelo TGI, podendo ser inativado
pelo efeito da primeira passagem hepática.

Observação:
- Fator que acelere o esvaziamento gástrico (posição decubio) aumenta a taxa de absorção, o esvaziamento
gástrico é influenciado pelo estrógeno mais lento em mulheres na menopausa e em quem estar fazendo terapia
de reposição estrogênica.
 - a pele mais hidratada é mais permeável que a pele seca.

ABSORÇÃO

Conceito: é a transferência do fármaco do local da administração para a circulação (líquido circulante no

organismo; normalmente, o sangue).

A absorção de um fármaco por via oral está relacionada à sua permeabilidade através das membranas do
TGI. Principais propriedades moleculares que afetam, e às vezes limitam, a passagem de um fármaco através de
uma dada membrana são: tamanho molecular (quanto menor o tamanho da molécula, maior será a sua absorção),
lipofílicidade/ solubilidade (fármacos lipossolúveis não ionizados ou na forma molecular movimentam-se pela
membrana de forma mais efetiva), carga ou grau de ionização.
Via de administração é diferente de absorção. No caso das vias intravenosa e intra-arterial não há
tecnicamente a etapa da absorção, uma vez que nesses casos a droga é administrada diretamente no sangue.

Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI

Transporte Passivo

Transporte sem gasto de energia (ATP)

Acompanha o gradiente se move da região mais concentrada (hipertônica) para o menos concentrada (hipotônica),
depende de potenciais químicos e elétricos.

1. Difusão passiva ou simples: passagem do soluto através da membrana. Não envolve transportador, não é saturável e
apresenta baixa especificidade estrutural. Fármacos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de
canais ou poros aquosos, e moléculas pequenas, não-polares e lipossolúveis movem-se facilmente através da
maioria das membranas devido à sua solubilidade na bicamada lipídica, ex: O2, CO2, NO, esteróides, glicerol, ácidos
graxos, entre outras moléculas enquadradas nesse sistema.

2. Difusão facilitada: Os fármacos entram na célula por meio de proteínas transportadoras transmembrana
especializadas que facilitam a passagem de grandes moléculas. não requer energia, pode ser saturado e inibido por
compostos que competem pelo transportador. Ex: glicose, íons, água, alguns aminoácidos, certas vitaminas, entre
outros.

3. Osmose: Em vez da passagem do soluto, como acontece na difusão, ocorre à passagem de solvente O transporte tende
a cessar quando as soluções chegam ao equilíbrio (isotonicidade).

Transporte Ativo

Transporte com gasto de energia

Transporte de substâncias contra seu gradiente de concentração. Requer o gasto de energia, ATP, e proteínas
integrais especiais (bombas).

1. - Primário: necessita de uma proteína carreadora, a qual consegue fracionar uma molécula de trifosfato de adenosina
(ATP) para gerar energia e deslocar a molécula. Ex: transporte bomba de sódio-potássio (Na+/K+-ATPase).

- Secundário ou transporte acoplado: a energia é derivada do armazenamento energético oriundo da atividade do

transporte ativo primário, também necessita de uma proteína carreadora. Há dois tipos deste transporte:

1º co-transporte ou simporte.: a medida que uma molécula entra na célula por sua proteína carreadora tende a
arrastar outra molécula consigo (mesmo sentido).

2ºcontra-transporte ou antitransporte: os íons/moléculas se movimentam em sentidos opostos.

2. Transporte em Bloco

Endocitose: as moléculas do fármaco são engolfadas pela membrana e transportadas para o interior da célula pela
compressão da vesícula cheia de fármaco (fagocitose (partículas sólidas) e pinocitose (partículas liquidas))

Exocitose: é o inverso da endocitose, após a fusão com a membrana, há liberação do conteúdo vacuolar para o
exterior.
Biodisponibilidade

Descreve proporção (expressa em porcentagem) e velocidade de aparecimento na corrente sanguínea de

determinada dose administrada. Esse parâmetro farmacocinético é avaliado por meio de curvas de concentração do
fármaco, relacionadas ao tempo e obtidas em tecidos ou líquidos orgânicos. Quando 100% da dose atingem a
corrente circulatória, diz-se que a biodisponibilidade equivale a 1. Proporções menores são expressas por números
entre 1 e zero.

Há outros dois conceitos da biodisponibilidade;

1-Restringe-se à circulação sanguínea (sentido restrito): indica a porção da droga que atinge a
circulação geral, em forma inalterada, após sua administração. É a quantidade da droga disponível para ser utilizada
pelo organismo. Também indica a velocidade com que a droga atinge o sangue, ex:
Administra-se 1 g de medicamento por via oral, a quantidade que atinge a corrente sanguínea, depois de
absorvida, em geral é menor do que o grama inicial. Essa fração constitui a parte disponível, aproveitável da droga,
dos pontos de vista farmacológico e terapêutico

Absorção adequada não garante biodisponibilidade, pois alguns fármacos são biotransformados no fígado antes de
atingirem a circulação sistêmica. A esse fenômeno se denomina metabolismo de primeira passagem. Embora se
refira em geral a metabolismo hepático, também pode abranger a biotransformação efetuada em parede intestinal,
pulmão e outros órgãos.

2- Outro que inclui distribuição e locais de ação da droga (mais amplo): compreende os aspectos da
maneira dinâmica pela qual a droga e/ou seus metabólitos:
a. atingem a circulação sistêmica;
b. chegam ao local ou locais de ação;
c. liberam-se em locais pré-absortivos do corpo.

Os locais de ação (biofases) podem ser alcançados pelas drogas que são transportadas pela circulação geral
ou, diretamente, a partir de um local vizinho de administração. Exemplos desse último caso são as drogas de efeitos
locais, como preparações de uso tópico na pele, nos olhos, inalados ou de aplicação vaginal e uterina. De acordo
com esse ponto de vista mais abrangente, a biodisponibilidade pode classificar-se nas seguintes modalidades:
1. Biodisponibilidade absoluta : se define pela velocidade e extensão com que a molécula química da
droga penetra no corpo ou é liberada em locais pré-absortivos para, em seguida, alcançar a circulação sistêmica.
a. Sistemica: se refere à entrada da droga na circulação sistêmica, e a biodisponibilidade biofásica indica
a chegada da droga no seu local de ação

b. Biofásica: idênticas a sistêmica quando a passagem da droga da circulação sistêmica (compartimento

central ou plasmático) para os locais de ação (compartimento da biofase) é suficientemente rápida para
estabelecer um equilíbrio entre os dois compartimentos.

c. Pré – absortiva: a droga é aplicada para provocar efeitos localizados

3. Bioequivalência comparativa: Compara-se dois produtos, administrados por via extravascular, tendo um
deles como referência. Avaliada pela comparação de parâmetros farmacocinéticos relacionados à
biodisponibilidade, ou seja, à quantidade absorvida e à velocidade do processo de absorção. Apesar de
encerrarem a mesma quantidade de droga, podem ser bioinequivalentes, isto é, apresentar diferentes
biodisponibilidades.

4. . Biodisponibilidade in vitro.

Os estudos de biodisponibilidade são decisivos para as drogas que se usam na prevenção ou no tratamento
de quadros patológicos graves, particularmente aquelas que:

• têm curva de dose-resposta quase vertical;

• têm índice terapêutico desfavorável, isto é, dose terapêutica muito próxima da dose tóxica;
 • fraca solubilidade em água.

Fatores que influenciam a Absorção e a Biodisponibilidade:

Área da superfície. determina a velocidade do processo de absorção e depende da via de administração

do medicamento. As vias, oral e pulmonar, são consideradas vias de extensa área para absorção de fármacos e com
uma superfície rica em bordas de escova contendo microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de 1.000
vezes maior do que a do estômago.

Estomago Intestino
Área restrita. Área ampla.
Camada de muco. Vilosidade (alto contato da droga).
Enzimas digestivas. Alta vascularização.

Peso Molecular: tamanho da molécula da droga; quanto menor o PM, mais rápida será a absorção da
droga.

Formas Farmacêuticas: sequência do tempo e velocidade para ação do medicamento por via oral do
maior para o menor (solução, cápsula, grânulos, comprimido e drágea).

Circulação local: afeta a passagem do fármaco para os líquidos de distribuição do organismo. Alguns
recursos podem ser empregados para aumentar a absorção devido ao aumento da circulação local pela
vasodilatação (massagem ou compressa quente) ou para reduzi-la, prolongando, por exemplo, o efeito anestésico
ou reduzindo efeitos sistêmicos indesejados pela aplicação de um vasoconstritor na intenção de reduzir a absorção
de um fármaco. Como o fluxo de sangue para o intestino é muito maior do que o fluxo para o estômago, a absorção
no intestino é maior do que a que ocorre no estômago. (Nota: o choque reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos
tecidos cutâneos, minimizando a absorção de administrações subcutâneas.)

Concentração da droga no local de absorção, concentração essa que depende de:

a. Constante de dissociação iônica da droga (pK);
b. pH do meio;pH: um ácido fraco será mais bem absorvido em locais com pHs mais baixos, enquanto a
absorção de uma base fraca será favorecida em pHs mais elevados. Outro ponto a ser considerado é que a
absorção de um fármaco depende de um equilíbrio entre os parâmetros solubilidade (em água) e
lipossolubilidade. Assim, um fármaco deve estar solúvel em água (considerando o pH do meio), bem como
apresentar um certo grau de lipossolubilidade para ser absorvido.
c. Coeficiente de distribuição ou de partição gordura/água (Solubilidade): o resultado baseia-se em
quanto esse composto é lipossolúvel. Quanto maior o coeficiente de partição, maior será a lipossolubilidade
da droga. Quanto maior sua lipossolubilidade, maior será sua absorção.
 Tempo de contato com a superfície de absorção. Se um fármaco se desloca muito rápido ao longo do
TGI, como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer retardo no transporte
do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção. (Nota: o tônus parassimpático acelera
o esvaziamento gástrico, e o tônus simpático [p. ex., causado pelo exercício ou por emoções estressantes] e os
anticolinérgicos [p. ex., diciclomina] o retarda. Assim, a presença de alimento no estômago dilui o fármaco e
retarda o esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, será absorvido
mais lentamente.)

Expressão da glicoproteína-P. A glicoproteína P é uma proteína transportadora transmembrana para

vários fármacos, sendo responsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos, através da membrana
celular. É expressa por todo o organismo e suas funções incluem:
• No fígado: transportar fármacos para a bile visando à sua eliminação
• Nos rins: bombear fármacos para a urina visando à excreção
• Na placenta: transportar fármacos de volta para o sangue materno, reduzindo, assim, a exposição do feto
aos fármacos
• No intestino: transportar fármacos para o lúmen intestinal e reduzir a absorção
• Nos capilares do cérebro: bombear os fármacos de volta ao sangue, limitando seu acesso ao cérebro.

Patologias: algumas doenças facilitam a absorção por possuírem porta direta para ao alcance da corrente
circulatória, exemplo: ulceras, gastrites. Já outras, diminuem a disponibilidade da droga para seu efeito, exemplo:
diarréia, vômitos.

Interação com alimentos: a interação de fármacos com alimentos quando o medicamento é administrado
pela via oral ocorre principalmente em função das características de hidro/lipossolubilidade do fármaco, tipo e
temperatura do alimento, formação de complexo de baixa solubilidade,efeito do alimento sobre o pH, motilidade e
fluxo sanguíneo gastrintestinal. O estudo desses fatores e sua influência sobre a biodisponibilidade é fundamental
durante o desenvolvimento de medicamentos ou para alguns casos de estudos de bioequivalência entre
medicamentos.
Alguns exemplos:

AMOXACILINA
Pode fazer esta associação porem, retarda a absorção da droga.
AZITROMICINA
Diminui 30% de sua biodisponibilidade.
NIMESULIDA
Todo anti-inflamatório, deve-se ingerir com alimentos.
TETRACICLINA
Não se deve fazer essa associação; aumento da [Ca+]; não ocorre absorção adequada; formação de quelatos

DISTRIBUIÇÃO

Conceito: transferência do fármaco dos líquidos de circulação (sangue e linfa) para os diversos tecidos e órgãos
que compõem o organismo. Esse processo é sempre reversível e permite que o fármaco atinja o tecido-alvo de sua
ação terapêutica.

Fatores que influenciam a taxa de liberação e quantidade de distribuição

1. Propriedades/Características físico-químicas: fatores parecidos com os de absorção, estado físico,

solubilidade, tamanho molecular, grau de ionização, difusibilidade, estabilidade química, afinidade por
proteínas e outros constituintes do organismo.
2. Debito cardíaco: volume de sangue que os diversos tecidos e órgãos recebem na unidade de tempo.
3. Fluxo sanguíneo regional
4. Permeabilidade Capilar: As drogas atravessam as paredes capilares por duas vias: transcelular, a droga
atravessa a célula endotelial por pinocitose, por difusão simples ou transporte ativo e intercelular, a
travessia é feita por poros ou canais existentes no endotélio, entre as células. Esses poros ou canais, cheios
de água, apresentam diversos diâmetros.
5. Volume tecidual:
 Locais de distribuição: inicialmente, o fígado, os rins, o cérebro, e outros órgão bem irrigados recebem
maior parte do fármaco, a difusão é mais rápida, fase 1. Fase 2 a liberação aos músculos, à maioria das vísceras, à
pele e aos tecidos adiposos é mais lenta, pode demorar minutos a várias horas. Essa fase envolve fração maior de
massa corporal e é responsável pela maior parte de distribuição do fármaco no compartimento extravascular.
O grau da ligação protéica das drogas depende de: afinidade entre drogas e proteínas plasmáticas;
concentração sanguínea da droga; concentração das proteínas sanguíneas.
A corrente circulatória transporta as moléculas do fármaco não apenas para a biofase (sítio de ação), mas
também para seus locais de eliminação. As moléculas são transportadas na forma livre (são farmacologicamente
ativas e capazes de atravessar membranas) ou ligada (o organismo transporta e armazena temporariamente certas
substâncias) a proteínas plasmáticas.
A fração ligada é considerada farmacologicamente inerte. Em geral, só o fármaco livre sai do
compartimento intravascular, exercendo ações farmacológicas e sendo metabolizado e excretado. Á medida que o
organismo consome a fração livre, parte da fração ligada se desliga ficando livre para ser utilizadas no organismo.
Isso ocorre até que o organismo consuma toda a dose da droga.
Fármacos de caráter ácido ou neutro ligam-se principalmente à albumina, enquanto que os de caráter
básico têm maior afinidade pela alfa1-glicoproteína ácida.
A afinidade do fármaco pela proteína determina a extensão da ligação.
As proteínas plasmáticas constituem um reservatório provisório das drogas, mas os verdadeiros depósitos
são representados pelos outros tecidos
Ligação a proteínas dos tecidos. Numerosos fármacos acumulam nos tecidos levando a concentrações
mais elevadas do fármaco no tecido do que nos líquidos extracelulares e sangue. Os fármacos podem acumular
como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucléicos. Estes reservatórios tissulares podem servir de
fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou, por outro lado, podem causar toxicidade local.
Hidrofobicidade: fármacos hidrofóbicos se movem mais facilmente através das membranas biológicas,
podem se dissolver nas membranas lipídicas e, por isso, permeiam toda a superfície celular. O principal fator que
influencia a distribuição hidrofóbica de um fármaco é o fluxo de sangue para aquela área. Em contraste, os
fármacos hidrofílicos não penetram facilmente as membranas celulares e devem passar através de junções com
fendas.
Barreiras Orgânicas:
Hematoencefálica: seletiva para drogas que atingem o SNC; inexistência de poros nos capilares;
penetração de drogas: somente drogas apolares, lipossolúveis (em condições normais), de tamanho molecular
reduzido. Enquanto as drogas polares. ionizadas e de grande tamanho tendem a ser impedidas, mas em casos de
inflamação como por exemplo meningite, há penetração também de drogas hidrossolúveis.
Hematoplacentária (Barreira Placentária): restrição de passagem das drogas para o feto; existência de poros
pequenos, levando a penetração de drogas lipossolúveis e hidrossolúveis com baixo peso molecular.