Electrophysiological Evidence of Preserved Hearing - En.pt

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abrir evidência eletrofisiológica de

audição preservada no final da vida
elizabethG. Blundon 1, Romayne e. Gallagher 2,4 e LawrenceM.Ward 1,3 ✉
este estudo tenta responder à pergunta: "ouvir é o último a ir?" Apresentamos evidências de audição
entre pacientes de hospício que estão morrendo ativamente e que não respondem. Respostas individuais de ERP (MMN, P3a e P3b) para
desvios nos padrões auditivos são relatados para jovens conscientes, participantes saudáveis de controle, bem como para
pacientes de hospício, tanto quando estes últimos estavam conscientes, quanto quando eles não respondiam
ao seu ambiente. Considerando que o NMM (e talvez também o P3a) é considerado uma resposta automática a
irregularidades auditivas, o P3b está associado à detecção consciente de alvos estranhos. Todos os participantes
de controle, e os pacientes de hospício mais responsivos, evidenciaram um efeito "local" (seja aMMN , um P3a, ou
ambos) e algum efeito “global” (P3b) para desvios no tom, ou desvios no padrão auditivo.
importante, a maioria dos pacientes que não respondem mostrou evidências de respostas de MMn às mudanças de tom, e
alguns mostraram uma resposta P3a ou P3b a mudanças de tom ou padrão. Assim, seus sistemas auditivos
estavam respondendo de forma semelhante aos de controles jovens e saudáveis, poucas horas antes do fim da vida. A audição pode, de fato,
ser um dos últimos sentidos a perder a função quando os humanos morrem.
Nas últimas horas antes de uma morte natural esperada, muitas pessoas entram em um período de indiferença, durante o qual
não respondem mais ao ambiente externo. Este pode ser um momento profundo e espiritual para as famílias, mas atualmente não
se sabe se os pacientes que não respondem estão cientes do toque ou das palavras de seus entes queridos. Há uma crença
persistente, no entanto, de que alguns pacientes que não respondem podem ainda estar cientes do toque e do som 1 , apesar de ser
incapaz de sinalizar de forma confiável sua consciência. Muito dessa crença vem de relatos de experiências de quase morte
(EQMs), onde um elemento recorrente comum dessa experiência é ouvir ruídos incomuns ou ser declarado morto 2 - 4 . Relatórios de
EQMs, no entanto, são difíceis de interpretar, porque a incidência de EQMs é baixa, entre 6% 5 e 12% 6 de sobreviventes de parada
cardíaca, e a neurociência cognitiva subjacente às EQMs permanece fortemente debatida 7 - 9 e mal compreendido 10 - 12 . Além disso,
perpetuando a crença de que "ouvir é a última coisa a ir" estão alguns membros da família e profissionais de saúde que relataram
que pacientes que não respondem ocasionalmente gemem ou fazem um pequeno movimento facial em resposta a ouvir uma voz
familiar, mas pelo que sabemos, há nenhuma evidência empírica para corroborar essas anedotas 13 .
é possível para um cérebro agonizante manter a consciência?

Mecanismos neuroprotetores, principalmente a barreira hematoencefálica, reduzem o disparo neuronal em resposta à
isquemia (uma causa fisiológica comum de falta de resposta no final da vida), o que poderia proteger o cérebro de danos
cerebrais irreversíveis nessas condições 14 . A tolerância do cérebro à isquemia foi demonstrada na autópsia, pois apenas
cerca de 60% dos pacientes declarados em morte encefálica antes da morte mostraram sinais de isquemia cortical
moderada a grave, e apenas cerca de 30% em estruturas cerebrais profundas, como o tálamo e basal gânglios, e uma
porcentagem semelhante no cerebelo 15 ( veja também as seguintes respostas 16 , 17 ) O cérebro, portanto, pode ser um pouco
resistente aos efeitos do dano isquêmico, enquanto o resto do corpo desliga pouco antes da morte. Além disso, os
opioides podem reduzir as respostas comportamentais à estimulação externa, sem necessariamente reduzir a
consciência 18 . Dor e falta de ar são sintomas comuns entre as alterações fisiológicas que ocorrem no final da vida 19 - 21 ,
e são frequentemente controlados com opióides 22 - 24 . Os pacientes que estão sendo tratados para a dor com medicamentos
opióides podem, portanto, tornar-se menos responsivos ao ambiente externo ao entrarem no estágio final de morte, mas podem
reter alguma consciência velada. Finalmente, uma onda de energia gama cortical e conectividade está presente no cérebro do rato
por 30 segundos imediatamente após a parada cardíaca 25 ( veja também a seguinte resposta 26 ) Porque as oscilações gama
sincrônicas têm sido associadas ao processamento cognitivo consciente em humanos 27 - 31 , o aumento da sincronia gama pode gerar
uma EQM imediatamente após a parada cardíaca (esta interpretação é, no entanto, debatida) 26 .
Embora esses estudos apontem para o potencial de consciência no cérebro agonizante, eles falam para neurofisiologia
1 Departamento de Psicologia, Vancouver, Canadá. 2 Departamento de Medicina Familiar, Vancouver, Canadá. 3 Djavad
Mowafaghian Center for Brain Health, University of British Columbia, Vancouver, Canadá. 4 Departamento de Família e
Medicina da Comunidade, Providence HealthCare, Vancouver, Canadá. ✉ o email: lward@psych.ubc.ca
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(2020) 10: da Springer Nature, termos of use aplicar. Direitos reservados
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Figura 1. ERPs de linha média para mudanças de tom (azul claro) e mudanças de padrão (azul escuro) são executados. P3a é tipicamente
máximo sobre os eletrodos centrais (FCZ e CZ) e atinge o pico de aproximadamente 200–300ms após o estímulo. O P3b é tipicamente
máximo sobre os eletrodos parietais (CPZ e PZ), e atinge o pico de aproximadamente 300ms após o estímulo; 80 Dados ERP da ref. 81 .
estados após a parada cardíaca súbita e podem não ser generalizáveis para o período de falta de resposta que pode ocorrer antes
da morte por outras causas “naturais”. Em uma revisão de escopo de 39 estudos em humanos e animais investigando a atividade
cerebral no período antes da parada cardíaca, Pana et al. 32 descobriram que “[t] aqui não há estudos que descrevam a função clínica
do cérebro no contexto de hipóxia ou isquemia progressiva levando a parada circulatória (pág. 79)”. Embora existam algumas, mas
limitadas evidências fisiológicas e anedóticas para apoiar a afirmação de que “ouvir é a última coisa a ir”, a capacidade de
consciência durante o período sem resposta que leva a uma morte “natural” permanece desconhecida.
Como podemos avaliar a consciência no cérebro moribundo?

O método padrão do neurologista para medir a consciência é avaliar a função cerebral indiretamente, observando as respostas
comportamentais à estimulação física e comando verbal 33 , 34 . Exemplos de comportamentos de avaliação incluem abertura dos
olhos (excitação / vigilância), busca visual (funcionamento visual) e resposta a solicitação verbal (funcionamento auditivo e de
linguagem) 33 , 35 . Sinais comportamentais de consciência podem, no entanto, ser difíceis de detectar, particularmente entre pacientes
com TCE, porque tais comportamentos são muitas vezes "prejudicados, inconsistentes ou facilmente fatigados" 33 [ Veja também 36 ] Tem
havido uma preocupação crescente, portanto, que a avaliação da consciência (e subsequente prognóstico) usando apenas medidas
comportamentais seja perturbadoramente imprecisa 37 - 44 , com taxas de diagnóstico incorreto estimadas em até 43% 45 - 48 . Recentemente,
alguns pacientes com distúrbios de consciência (DOC) (que foram diagnosticados por meio de medidas comportamentais
convencionais) mostraram sinais de função cognitiva residual por meio de neuroimagem. 49 - 55 .
Os métodos de neuroimagem de avaliação da consciência avaliam mais diretamente a função cerebral, observando as respostas
neurais ao comando verbal 40 , 44 , 56 - 61 . Por exemplo, em um estudo fMRI seminal, uma paciente DOC, que não havia demonstrado
anteriormente quaisquer sinais comportamentais de consciência de seu ambiente, mostrou padrões de ativação BOLD
consistentes com os controles quando ela foi solicitada a se envolver em atividades mentais motoras e visoespaciais imagens 55 .
Esta foi a primeira demonstração de possível consciência encoberta entre pacientes com TCE que não respondem comportamentalmente 62 .
Estudos subsequentes descobriram sinais neurais de consciência encoberta entre pacientes DOC usando fMRI 52 , 63 - 65 ,
EEG 49 , 66 - 68 , e PET 69 - 71 . A neuroimagem é uma ferramenta útil para avaliar a consciência entre pacientes com TCE que não respondem
comportamentalmente 54 , 72 - 75 , cuja aplicação poderia ser estendida a pacientes não responsivos no final da vida.
O presente estudo consiste em uma replicação conceitual de um estudo que demonstrou evidências de acompanhamento de
comando em participantes controles saudáveis individuais e participantes minimamente conscientes, mas não em pacientes
acordados sem resposta 49 . Os resultados do estudo original revelaram que os pacientes com consciência mínima e (a maioria) sem
resposta desperta geraram um MMN ou P3a (que eles chamaram de "efeito local") para mudanças de tom simples, mas apenas
participantes com consciência mínima geraram um P3b (que eles chamaram um “efeito global”) às mudanças nos padrões
auditivos. O MMN e o P3a têm sido amplamente implicados no processamento pré-atento e pré-consciente de irregularidades
acústicas 76 - 78 , embora o MMN pareça operar em um traço de memória conscientemente acessível 79 .
O P3b, por outro lado, parece estar sempre associado à percepção consciente de alvos excêntricos relevantes para a
tarefa 49 , 80 . Além disso, mostramos anteriormente que este paradigma gera um P3a confiável para mudanças de tom, e
P3b para mudanças de tom e padrão, entre os participantes de controle 81 ( veja a Fig. 1 para controle MMN, ERPs P3a e
P3b). O P3a e P3b são subcomponentes da resposta P300 80 , 82 e estão associados a diferentes processos atencionais. O P3a
está associado à atenção exógena orientada para altamente saliente, raro e imprevisível

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Figura 2. Estímulos e desenho do estudo. As notas frontais são 1000Hz e as notas frontais superiores são 500Hz. As corridas planas
consistiam em cinco tons puros da mesma frequência; As corridas de mudança consistiam em quatro tons puros da mesma frequência
seguidos por um quinto tom de uma frequência diferente. Cada participante ouviu quatro sequências. Em duas das sequências, os
participantes foram instruídos a procurar corridas de alteração raras entre corridas simples comuns ( UMA), enquanto nas outras duas
sequências os participantes foram instruídos a procurar por corridas simples raras entre corridas de mudança comuns ( B). Corridas raras
são alvos a serem detectados na sequência mais longa de corridas comuns.
estranhos, enquanto o P3b está associado à atualização de contexto e aos processos de memória de trabalho relevantes para a detecção de
alvos 83 . Considerando que o P3a e o MMN freqüentemente co-ocorrem, se o P3a opera em traços de memória inconscientes ou conscientes
também é atualmente uma questão de debate 84 - 86 . O P3b, no entanto, é considerado um marcador razoavelmente confiável de detecção
consciente de estímulos alvo 49 , 80 , 87 , 88 , embora esta interpretação tenha sido recentemente debatida 89 - 91 .
Aplicando um paradigma semelhante a pacientes não responsivos que estão morrendo ativamente, podemos (provisoriamente) inferir a
capacidade dos pacientes não responsivos de se envolverem em processos perceptuais auditivos (MMN), bem como em processos
atencionais exógenos (P3a) e endógenos (P3b). "Morrer ativamente" é definido como o processo que ocorre durante "as horas ou dias
anteriores à morte iminente, durante o qual as funções fisiológicas do paciente diminuem." 92 No presente estudo, relatamos as respostas do
MMN, P3a e P3b às mudanças de tom e padrão auditivo, tanto de participantes de controle saudáveis, jovens, de pacientes de hospício
responsivos, quanto de pacientes de hospício não responsivos e que morrem ativamente. Para avaliar adequadamente os resultados deste
estudo, no entanto, é importante entender que mesmo os pacientes responsivos do hospício diferiam dos controles em vários aspectos.
Primeiro, eles estavam todos com doenças terminais (geralmente câncer; consulte as Tabelas Suplementares S2a, S2b) e estavam sendo
medicados (Tabelas Suplementares S2a, S2b), muitas vezes com opioides, para melhorar os sintomas da doença. Em segundo lugar, eles
eram, como grupo, consideravelmente mais velhos do que os controles, em média por quase cinco décadas. Todos esses fatores podem
afetar as respostas dos pacientes ao EEG na tarefa auditiva.
Todos os participantes ouviram sequências estranhas, onde os estímulos consistiam em dois tipos diferentes de padrões auditivos de cinco tons:
"corridas de mudança", que continham um desvio de frequência, e "corridas planas", que não (ver Materiais e Métodos; ver também FIG. 2 ) Em metade das
sequências estranhas, as corridas planas eram comuns e as corridas de mudança eram alvos raros, e na outra metade as corridas de mudança eram
comuns e as corridas planas eram alvos raros. Os participantes de controle pressionaram um botão quando ouviram uma corrida rara, os pacientes
contaram silenciosamente as corridas raras (já que eles não seriam capazes de pressionar um botão quando não respondessem). Os MMNs foram
definidos como negatividades frontocentrais iniciais (0–300ms) para qualquer desvio de frequência (ou seja, todas as execuções de mudança em
comparação com todas as execuções planas, independentemente de as execuções serem comuns ou raras). Os P300s foram definidos como positividades
fronto-centrais (P3a) ou centro-parietais (P3b) tardias (200-700ms) para padrões de alvo raros em comparação com padrões comuns. A condição de
"mudança de tom" em comparação com as execuções de mudança quando eram comuns a quando eram raros, e a condição de “mudança de padrão”
comparou execuções planas quando eram comuns com quando eram raras. As taxas de acerto e os tempos de reação a padrões raros só puderam ser
registrados para os participantes de controle (descritos extensivamente na Ref. 81 .).
Resultados
Um participante foi considerado como tendo gerado um efeito local ou global se houvesse pelo menos 5 pontos de tempo consecutivos
(cluster), onde as condições eram significativamente diferentes ( p < 0,05, 1 cauda). A significância do cluster foi avaliada posteriormente por
meio de um teste de permutações de cluster. Apenas agrupamentos significativos em p < 0,0003 (correção de Bonferroni) são mostrados na
Fig. 3 E 4 . Os principais resultados estão resumidos na Tabela 1 .
controles. Todos (17/17; 100%) participantes do controle mostraram alguma evidência de negatividade frontal precoce (0-300ms) (MMN) ou
positividade fronto-central tardia (200-700ms) (P3a) para mudanças de tom (ver Fig. 3 para uma visão geral dos resultados individuais de ERP
e RT para o grupo de controle). Da mesma forma, a maioria gerou uma positividade centro-parietal tardia (P3b) para mudanças de tom
(16/17; 94%) ou para mudanças de padrão (15/17; 88%). Vários (13/17; 76%) participantes de controle geraram uma positividade
fronto-central tardia para mudanças de padrão, mas muitas dessas respostas foram fracas (0,5 < p <= 0.1), e, como as respostas
centro-parietais para mudanças de padrão, as latências das respostas variaram consideravelmente mais do que aquelas para mudanças de
tom. As taxas de acerto foram no ou próximo ao teto para a maioria dos participantes (93-100%), exceto para o participante C011, que
detectou apenas 29% das mudanças de tom, e os participantes C003 e C015, que detectaram 78% e 59% das mudanças de padrão,
respectivamente . Os tempos de reação (RT) e as latências de pico de P3b parecem co-variar (Fig. 3 ; estatísticas não relatadas devido à
variabilidade insuficiente nos dados de RT e latência de pico).

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Figura 3. Diferenças individuais nas respostas de ERP e tempo de reação (RT) de participantes de controle (C001-C017) para desviantes de tom locais
(esquerda) e desviantes de padrão global (direita). Cores quentes (verde a vermelho) representam deflexões positivas na onda de diferença para desvios
de tom e padrão quando eram alvos raros (raro - comum). Cores frias (azul a roxo) representam deflexões negativas na onda de diferença para todos os
desviantes de tom, independentemente de serem comuns ou raros (mudança - plana). Preto representa o tempo de reação aproximado de cada
participante. Os pontos de tempo pretos com um sinal de mais (+) fora da grade representam RTs que foram mais longos do que o último ponto de tempo
na grade. Cada linha representa um participante (o ID do participante está listado à esquerda de cada linha). As respostas MMN (cores frias) e P3a (cores
quentes) foram medidas a partir do eletrodo frontocentral, e as respostas P3b (cores quentes) foram medidas a partir do eletrodo centro-parietal, onde a
resposta à corrida rara (ou corrida de mudança para MMN ) foi o maior para cada participante (consulte a Tabela Suplementar S1 para obter a lista de
eletrodos usados nesta análise). Apenas clusters de ponto de tempo significativos (p <0,0003 determinado a partir do teste de cluster de permutações)
dentro do intervalo de tempo MMN (0–300ms) e P300 (200–700ms) são mostrados. As cores correspondem à probabilidade (valor de p) de que a diferença
entre execuções raras e comuns (ou mudanças e execuções planas) naquele ponto de tempo é 0. onde a resposta à corrida rara (ou corrida de mudança
para MMN) foi maior para cada participante (consulte a Tabela Suplementar S1 para a lista de eletrodos usados nesta análise). Apenas clusters de ponto
de tempo significativos (p <0,0003 determinado a partir do teste de cluster de permutações) dentro do intervalo de tempo MMN (0–300ms) e P300
(200–700ms) são mostrados. As cores correspondem à probabilidade (valor de p) de que a diferença entre execuções raras e comuns (ou mudanças e execuções planas) na
Pacientes de hospício responsivos. Como os participantes do controle, todos os pacientes responsivos do hospício mostraram alguma
evidência de uma negatividade frontal precoce (MMN) ou uma positividade fronto-central tardia (P3a), ou ambos, para mudanças de tom. Em
contraste, apenas metade (4/8; 50%) mostrou alguma evidência de positividade centro-parietal tardia (P3b) para mudanças de tom. Latências
de positividades fronto-central e centro-parietal para mudanças de tom local foram, em geral, mais longas entre os pacientes do hospício
responsivos em comparação com os controles. Muito poucos (2/8, 25%) pacientes responsivos mostraram evidência de positividade
centro-parietal (P3b), e nenhum mostrou evidência de positividade fronto-central, para mudanças de padrão.
Pacientes de hospício que não respondem, estão morrendo ativamente. Consistente com os participantes controle e responsivo,
todos (5/5) mostraram alguma evidência de uma negatividade fronto-central inicial (MMN), ou uma positividade fronto-central posterior (P3a),
ou ambos, para mudanças de tom. Nenhum dos pacientes que não responderam mostrou positividade centro-parietal (P3b) às mudanças de
tom. Um paciente que não respondeu (20%) mostrou evidência de uma fraca positividade fronto-central tardia (P3a) para mudanças de
padrão, e dois pacientes mostraram uma positividade centro-parietal mais forte (P3b) para mudanças de padrão. Veja a Fig. 4 para uma visão
geral dos resultados para pacientes de hospício responsivos e não responsivos.
Os resultados de ERP do paciente responsivo e não responsivo também são refletidos nas respostas médias do grupo (ver Fig. 5 )
A resposta P3a média do grupo foi fraca, mas observável, às mudanças de tom, mas não às mudanças de padrão, para pacientes responsivos
e não responsivos. A resposta do P3b às mudanças de tom foi muito mais forte do que às mudanças de padrão entre os pacientes
responsivos, e nenhuma resposta do P3b foi observada para as mudanças de tom ou padrão entre os pacientes não responsivos. Consulte
também as Figuras S2-S4 para mapas de couro cabeludo de pacientes individuais e as Figuras S5-S9 para ERPs e mapas de couro cabeludo
dos quatro pacientes que contribuíram com dados para sessões responsivas e não responsivas.
Deve-se notar aqui que estamos apresentando mapas do couro cabeludo e PRE de pacientes individuais nas Figuras
S1-S8. A morfologia e latência “típicas” de ERP são baseadas em dados médios de muitos testes de muitos participantes
(“ERPs de grande média”). ERPs individuais, mesmo com a média de muitos testes, raramente replicam a grande média
dos ERPs. Assim, os mapas individuais do couro cabeludo e ERPs precisam ser interpretados com isso em mente. Em
particular, ao comparar os PRE de pacientes que registramos quando responsivos e não responsivos (Figuras S4-S8), será
visto que, embora alguns exibam morfologia típica, outros não, embora exibam ondas de diferença que indicam
respostas diferentes para os diferentes tipos de execução, conforme indicado.

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Figura 4. Diferenças individuais nas respostas de ERP de participantes do hospício responsivos (painel superior) e não responsivos
(P001-P009) para desviantes de tom locais (esquerda) e desviantes de padrão global (direita). Cores quentes (verde a vermelho)
representam deflexões positivas na onda de diferença para desvios de tom e padrão quando eram alvos raros (raro - comum).
Cores frias (azul a roxo) representam deflexões negativas na onda de diferença para todos os desviantes de tom,
independentemente de serem comuns ou raros (mudança - plana). Cada linha representa um participante (o ID do participante
está listado à esquerda de cada linha). As respostas MMN (cores frias) e P3a (cores quentes) foram medidas a partir do eletrodo
fronto-central, e as respostas P3b (cores quentes) foram medidas a partir do eletrodo centro-parietal, onde a resposta à corrida
rara foi maior para cada participante (consulte a Tabela Suplementar S1 para a lista de eletrodos usados nesta análise). Apenas
clusters de ponto de tempo significativos (p <0,0003 determinado a partir do teste de cluster de permutações) dentro do intervalo
de tempo MMN (0–300ms) e P300 (200–700ms) são mostrados. As cores correspondem à probabilidade (valor de p) de que a
diferença entre execuções raras e comuns (ou mudanças e execuções planas) naquele ponto de tempo é 0.
Mudança de tom Mudança de padrão
MMN P3a P3b P3a P3b

Ao controle 1 0,82 0,94 0,76 0,88
Responsivo 0,75 0,75 0,50 0 0,25
Sem resposta 0,80 0,40 0 0,20 0,40
Tabela 1. Resumo das proporções de participantes que apresentam evidências de cada ERP.
Um exemplo de interesse particular, no qual a morfologia ERP de um paciente quando não responsivo é inconsistente com as
características típicas, é a negatividade fronto-central para mudanças de tom (MMN) medida a partir de P008 (ver Fig. 6 ) Essa
negatividade pode não ser em resposta ao tom desviante final da corrida, pois o potencial do couro cabeludo começa a diminuir
antes do início do último tom da corrida, mas persiste por 200ms após o tom desviante. Essa morfologia não pode ser atribuída a
uma idiossincrasia da atividade neural do P008, pois a morfologia de sua negatividade fronto-central para mudanças de tom era
mais consistente com a atividade convencional do MMN quando eles eram responsivos. Uma observação semelhante pode ser
feita em relação à positividade fronto-central do P008 para mudanças de tom, uma vez que sua positividade fronto-central era
mais consistente com a atividade típica do P300 quando eles estavam responsivos do que quando não respondiam (Fig. 6 )
Surpreendentemente, a positividade centro-parietal de P008 às mudanças de padrão é mais consistente com a atividade típica do
P300 quando eles não respondiam do que quando respondiam (Fig. 6 ) Como as ondas de diferença para mudanças de tom
medidas a partir de P008 não se assemelham a um MMN ou P3a típico, as diferenças de ponto de tempo significativas relatadas na
Fig. 4 pode não indicar que P008 estava ciente dessas mudanças de tom. As diferenças na atividade de ERP entre corridas raras e
comuns (ou corridas alteradas e planas), entretanto, indicam diferenciação cortical entre as condições.
Discussão
Apresentamos evidências de que pelo menos alguns pacientes de hospício em morte ativa, quando são incapazes de responder a
estímulos verbais de familiares ou profissionais de saúde, parecem estar ouvindo e dando respostas neurais a sequências de
estímulos auditivos simples. Isso é consistente com o tropo de que a audição é um dos últimos sentidos a perder a função quando
uma pessoa está morrendo, e dá algum crédito ao conselho de que os entes queridos devem continuar falando com um parente
moribundo tanto quanto possível. É importante notar que fomos capazes de discernir um "efeito local", um MMN ou um P3a

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Figura 5. Ondas de diferença de ERP do grupo de pacientes e ScalpMaps para pacientes responsivos (superior, n = 8) e não responsivos
(inferior, n = 5). Os dados topográficos foram calculados em média em cada intervalo de tempo de 100 ms. ERPs foram filtrados a 10 Hz.
Figura 6. ERPs e ScalpMaps individuais para P008. Os dados topográficos foram calculados em média em cada intervalo de tempo de 100 ms.
Os mapas do couro cabeludo são dimensionados em relação aos seus próprios valores mínimo e máximo. Apenas ondas de diferença ERP de
-800ms a 700ms do último tom da corrida são mostradas. As ondas de diferença foram corrigidas na linha de base de
- 800ms para - 600ms do último tom da corrida (ou seja - 200 a 0ms a partir do primeiro tom da execução) e filtrado em 10Hz.
Barras pretas representam o início do primeiro tom da corrida ( - 600ms), as barras vermelhas representam o início do último tom
da corrida (0ms).
ou ambos, para mudanças de tom em 100% (17/17) dos controles, e um “efeito global”, ou seja, um P3b, para mudanças de tom e padrão na
maioria dos controles (88–94%). Para comparação, usando seu paradigma altamente semelhante, Bekinschtein et al. 49
foram capazes de detectar efeitos locais e globais em todos os 11 participantes de controle que contaram os excêntricos. Deve-se
notar, no entanto, que embora Bekinschtein et al. 49 definiram efeitos locais e globais de forma semelhante, eles não diferenciaram
claramente entre os efeitos P3a e P3b, separando análises de estímulos que deveriam produzir os dois efeitos (aqui mudança de
tom e mudança de padrão). Eles simplesmente combinaram todos os alvos globais raros, seja mudança de tom ou mudança de
padrão, juntos em suas análises do efeito global, da mesma forma como eles (e nós) combinamos todos os estímulos de mudança
de tom local nas análises do MMN. Além disso, eles avaliaram as respostas registradas em vários (10 ou 20) eletrodos para medir
os efeitos locais e globais. Em contraste, analisamos as respostas à mudança de tom e aos estímulos de mudança de padrão
separadamente e observamos os efeitos em eletrodos específicos onde os efeitos P3a e P3b são tipicamente maiores. Esta última
abordagem permite uma inferência mais precisa sobre qual cérebro subjacente

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os processos provavelmente ainda estão funcionando de maneira eficaz. No entanto, em combinação com os resultados de Bekinschtein et al. 49
, parece que esse paradigma é válido para indexar o funcionamento das redes de detecção de alterações auditivas em participantes jovens e
saudáveis, o que implica que resultados semelhantes com pacientes não responsivos podem ser tomados para indicar o funcionamento
dessas redes.
Nossos resultados para pacientes responsivos e não responsivos também são consistentes com relatos de pacientes em estado de
consciência minimamente (MCS) e estado de vigília sem resposta (UWS, anteriormente estado vegetativo ou VS) em um paradigma de
pesquisa auditiva semelhante, evidencia efeitos locais e alguns até mostram efeitos globais 49 . Como os participantes de controle que estavam
engajados em divagações mentais ou em uma tarefa de distração raramente mostraram efeitos globais, isso implica especialmente que
quando os efeitos globais são vistos em um participante individual, em particular o P3b, há alguma razão para acreditar que a consciência dos
estímulos está mediando respostas. No mínimo, a presença de efeitos locais e / ou globais em um DOC ou paciente não responsivo neste
paradigma implica que as redes de alteração auditiva nesses pacientes estão funcionando de forma semelhante às de participantes jovens e
saudáveis. Além disso, alguns pacientes em UWS também fornecem evidências de fMRI de que podem controlar suas respostas cerebrais
mediante solicitação 44 , 49 - 54 , 62 . Assim, quando severamente danificado ou mesmo quando perto da morte, alguns cérebros podem evidenciar
funcionamento em alguns sistemas.
Vale ressaltar que mesmo alguns participantes jovens e saudáveis não conseguiram gerar respostas P3b claras para as metas
de mudança auditiva e que a ausência dessas respostas P3b não significa que o participante não estava atendendo às metas.
Lembre-se de que quatro participantes de controle não conseguiram gerar respostas P3b detectáveis para mudanças de tom ou
padrão, mas nem a precisão reduzida nem o tempo de reação mais longo co-ocorreram consistentemente com as respostas P3b
ausentes (ver Fig. 3 e seção de resultados). Na verdade, para 3 desses participantes, as taxas de acerto na condição com o P3b
ausente estavam perto do teto (94-100%). Isso sugere que, se um participante não conseguir gerar uma resposta P3b para alvos
de alteração auditiva durante uma única sessão de registro de EEG, isso não significa que ele não foi capaz de detectar os alvos
durante aquela sessão. Além disso, um participante (C011) gerou uma resposta P3b clara às mudanças de tom, apesar de ter
respondido apenas comportamentalmente a 30% dos alvos. Isso pode ser devido a um lapso na atenção concentrada (sonolência?)
No meio de cada bloco de mudança de tom, pois sua precisão era alta no início e no final desses blocos, mas eles pararam de
responder no meio.
Essas inconsistências no desempenho entre participantes jovens e saudáveis podem informar nossa interpretação do desempenho do paciente do
hospício. Por exemplo, tanto P001 quanto P008 geraram um P3b para mudanças de padrão, mas não para mudanças de tom, quando não respondiam.
Isso implica um resultado bastante chocante; que esses participantes foram capazes de realizar a tarefa mais difícil de contar padrões raros que não
continham nenhuma característica saliente, mas não puderam realizar a tarefa muito mais fácil de contar padrões raros que continham uma característica
altamente saliente. Embora esse padrão de respostas fosse atípico entre os controles respondentes, C003 mostraram um padrão semelhante ao P001,
onde não conseguiram gerar um P3b para mudanças de tom, mas geraram um P3b para mudanças de padrão. Além disso, A precisão comportamental do
C003 na condição de mudança de tom foi muito maior (100%) do que na condição de mudança de padrão (78%). Além disso, P008 também mostrou este
padrão de atividade ERP (P3b para padrão, mas não para mudanças de tom) quando eles eram responsivos. Isso significa que o padrão de resposta
demonstrado por P001 e P008 quando eles não respondiam é consistente com um padrão de resposta demonstrado por um cérebro saudável e
consciente e um paciente consciente do hospício. É, portanto, plausível, que tanto P001 quanto P008 estivessem cientes de seu ambiente auditivo no final
de sua vida. Isso significa que o padrão de resposta demonstrado por P001 e P008 quando eles não respondiam é consistente com um padrão de resposta
demonstrado por um cérebro saudável e consciente e um paciente de hospício consciente. É, portanto, plausível, que tanto P001 quanto P008 estivessem cientes de seu am
Ainda não está claro como o funcionamento parcial do sistema de detecção de alterações auditivas que relatamos aqui se
relaciona com a percepção consciente normal, apesar dos argumentos da literatura existente. 52 , 93 . Simplesmente não sabemos
quanto funcionamento cortical e subcortical é necessário para sustentar até mesmo a percepção consciente fenomenal simples.
Sabemos que a consciência não é perdida mesmo quando até metade do córtex é removido durante as ressecções feitas para
melhorar a epilepsia, embora, é claro, haja déficits cognitivos claros nesses casos 94 . Também sabemos que em pacientes com DOC
pode ocorrer uma "dissociação cognitivo-motora" 95 . Nesse estado, os pacientes podem não responder comportamentalmente a
comandos verbais, mas podem exibir evidências de função por EEG em áreas relevantes do cérebro, implicando a função cognitiva,
em resposta aos mesmos comandos verbais. Em alguns casos, conexões específicas entre as áreas motoras corticais e
sub-corticais foram perdidas 96 , enquanto que em outros, pode haver várias razões para a falta de capacidade de resposta motora 97 . No
cérebro agonizante, é provável que diferentes áreas e conexões percam a função em momentos diferentes, com a perda motora
frequentemente precedendo a perda cognitiva, como parecemos ter descoberto, mas pode não haver um caminho para a perda
completa da função. Claramente, porém, é possível que mesmo o funcionamento parcial de um sistema cortical-sub-cortical possa
resultar em alguma consciência, mesmo que essa consciência não possa ser comunicada aos observadores por meio das respostas
motoras usuais.
Materiais e métodos
Algumas das seguintes descrições dos materiais e métodos, incluindo declaração de ética, estímulos, procedimento,
pré-processamento de EEG, Análise de Componentes Independentes e rejeição de artefato, são muito semelhantes aos detalhados
na ref. 81 , 83 . Algumas análises incluem aspectos exclusivos do presente experimento. Todos os aspectos do procedimento
experimental e da análise EEG se aplicam às sessões responsivas e não responsivas de pacientes do hospício e às sessões únicas
de participantes de controle, a menos que especificado de outra forma. Todas as análises de diferenças individuais nas respostas
de ERP são exclusivas para este estudo. Apenas detalhes dos participantes, materiais, procedimento e pré-processamento de EEG
exclusivos para os pacientes do hospício são incluídos. Os detalhes dos aspectos do estudo que são exclusivos dos 17 participantes
do controle, todos os alunos da University of British Columbia (idades de 18 a 30 anos, idade média de 21,3 anos, 10 mulheres), são
descritos na Ref. 81 . Esses detalhes incluem descrições de diferenças psicofísicas (tempo de reação e latência) e eletrofisiológicas
(latência e amplitude de P3a e P3b) nas diferentes condições de pesquisa (consulte o procedimento) no nível do grupo. As análises
de MMN não foram incluídas no relatório anterior.
Declaração de ética. Todos os aspectos do protocolo experimental, incluindo os procedimentos de recrutamento e

consentimento, foram aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa Comportamental da University of British Columbia, de acordo
com as disposições da Declaração da WorldMedical Association de Helsinque. Todos os participantes deram por escrito

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consentimento informado através da leitura e assinatura do termo de consentimento aprovado. Os pacientes do hospício estendiam explicitamente seu
consentimento até o momento em que parassem de responder. Além disso, os familiares dos pacientes (quando disponíveis) deram assentimento verbal
aos procedimentos.
Pacientes de hospício. Os dados foram coletados inicialmente de 13 participantes, residentes em um hospício em Vancouver,
por um período de mais de dois anos. Um hospício na Colúmbia Britânica é uma instituição que aceita pacientes com doença
avançada com um prognóstico estimado de 3 meses ou menos, embora o prognóstico seja notoriamente não confiável.
Critérios de elegibilidade: os pacientes eram elegíveis para participar se não mostrassem sinais de déficits
psiquiátricos ou neurológicos ou comprometimento cognitivo, incluindo delirium, que pode ser comum nos últimos dias
a horas. Essas avaliações clínicas para elegibilidade foram realizadas por médicos do hospício. Além disso, os pacientes
elegíveis devem ter proficiência no idioma inglês para compreender as instruções da tarefa, e sua audição deve ter sido
suficiente para distinguir os padrões de tom. Se houvesse preocupação com a audição do paciente, ou se o paciente
usasse aparelho auditivo, uma triagem auditiva era realizada.
Pretendíamos registrar cada paciente duas vezes, uma vez o mais rápido possível após a admissão na unidade de saúde e
dado consentimento, e uma vez quando não responsivo e morrendo ativamente. Lembre-se de que a morte ativa é definida como
"as horas ou dias anteriores à morte iminente, durante as quais as funções fisiológicas do paciente diminuem". 92 O tempo entre as
sessões variou de 8 a 12 semanas, dependendo do tempo decorrido entre a inscrição no estudo (primeira sessão) e quando o
paciente deixou de responder antes do óbito (segunda sessão). Normalmente, um paciente “sem resposta” que estava morrendo
ativamente foi definido usando a classificação da Escala de Desempenho Paliativo (PPS) de 10%. O PPS é uma escala de onze
pontos válida e confiável projetada para medir em decrementos de 10% o declínio de 100% (saudável) a 0% (morte) com base em
cinco parâmetros observáveis: deambulação, capacidade de fazer atividades, capacidade de fazer auto- cuidados, ingestão de
alimentos / líquidos e nível de consciência (Escala de Desempenho Paliativo (PPSv2). copyright Victoria Hospice Society, 2006.
Acessado em: https://victoriahospice.org/how-we-can-help/clinical-tools/ em 27 de agosto de 2019). Com respeito especificamente
ao nível de consciência, o PPS afirma que a consciência 'plena' (70% e superior) implica alerta total e orientação com boas
habilidades cognitivas em vários domínios do pensamento, memória, etc. Os níveis 50-60% indicam 'plena' ou confusão, 'onde'
confusão, avaliada de leve a grave, denota a presença de delírio ou demência e implica em um nível de consciência reduzido. Níveis
de 20% a 40% adicionam 'sonolência' a total ou confusão, onde 'sonolência' indica fadiga, efeitos colaterais de medicamentos,
delírio ou proximidade da morte. O nível 10% indica sonolência ou 'coma', onde 'coma' significa ausência de resposta a estímulos
verbais ou físicos; com a possibilidade de que alguns reflexos possam permanecer. A avaliação PPS dos pacientes foi realizada pela
equipe de enfermagem do serviço. Os pacientes participantes estavam com 70% ou mais quando os registramos pela primeira vez.
Os enfermeiros nos informaram quando um paciente atingiu a avaliação de 10%, e os registramos o mais rápido possível após este
alerta.
Entre as sessões responsivas e não responsivas, os pacientes foram frequentemente (aproximadamente a cada 1–2 semanas)
visitados por um membro da equipe para coletar consentimento verbal para continuar a participar do estudo. Várias formas de
atrito, incluindo rápida progressão para morte ou remissão, reduziram o número de pacientes participantes. Uma família revogou
o consentimento no momento da gravação sem resposta. Os dados de quatro pacientes foram excluídos devido ao ruído excessivo
no EEG. A análise de pacientes a ser descrita baseia-se em nove pacientes (quatro mulheres, com idade entre 28 e 88 anos, idade
média de 68,2 anos). Oito pacientes foram registrados quando responderam, cinco quando não responderam. Quatro pacientes
foram registrados uma vez quando eles estavam responsivos, e novamente quando eles não eram responsivos, como
originalmente planejado. Detalhes dos diagnósticos e medicamentos dos pacientes podem ser encontrados nas Tabelas
Suplementares S2a e S2b. Observe que a maioria dos pacientes estava recebendo várias formas de opioides em ambas as sessões
de registro. Consulte a Tabela S3 suplementar para obter informações sobre esses medicamentos e seu uso típico.
Estímulos. Nossos estímulos foram idênticos aos descritos em 81 ; a presente descrição é, portanto, quase idêntica àquela em 81 . Geramos tons
puros de 50 ms de duração com rampas de início e deslocamento de 7,5 ms, usando a primeira metade ascendente de uma janela Hann para
o início e a segunda metade descendente de Hann para o deslocamento, usando um MATLAB personalizado (MathWorks, Natick USA) roteiro.
Os tons foram administrados binauralmente a 70dB, por meio de fones de inserção (EAR 3A) em uma câmara de atenuação de som para os
controles e por meio de fones de ouvido para os pacientes em seus leitos. Os estímulos foram apresentados e as respostas registradas no
software Presentation (Neurobehavioral Systems Berkeley CAUSA). Tone runs foram gerados usando Audacity (Sourceforge). Os estímulos
auditivos consistiam em dois tipos de execuções de cinco tons, chamadas corridas planas e corridas de mudança (ver Fig. 2 ) As corridas planas
consistiam em cinco tons puros da mesma frequência, enquanto as corridas de mudança consistiam em quatro tons puros da mesma
frequência seguidos por um quinto tom de uma frequência diferente. Todas as execuções continham uma combinação de tons de 500 Hz e
1000 Hz que gerou duas versões de cada tipo de corrida: uma em que os tons de 1000 Hz compreendiam os primeiros quatro tons em uma
sequência de mudança e todos os tons na sequência plana (mudança -para baixo e plano-alto; consulte a Fig. 2B ), e o mesmo para os tons de
500 Hz (mudança para cima e para baixo, consulte; Fig. 2A ) Tons sucessivos de 50 ms de duração em uma corrida foram separados por 100
ms de silêncio. Cada corrida durou 650ms desde o início do primeiro tom até o deslocamento do último tom. Os intervalos entre o
deslocamento do tom final de uma determinada corrida e o início do primeiro tom da próxima corrida variaram aleatoriamente de 700 ms a
1000 ms.
procedimento. Os dados dos pacientes do hospício foram coletados por meio de um sistema portátil de EEG no quarto de cada
paciente. Cada paciente deitou em sua cama para coleta de dados. A cama foi ajustada para que o paciente pudesse deitar-se
confortavelmente em pé, com a cabeça apoiada em uma toalha enrolada enrolada no pescoço para manter a nuca afastada da
cama. Uma vez que o EEG foi configurado e o paciente colocado com o boné, foram tiradas fotos do paciente de vários ângulos
usando uma câmera digital sem acesso à Internet. Essas fotos serviram como um registro a partir do qual retratamos as condições
da sessão responsiva o mais fielmente possível durante a sessão sem resposta. Todas as fotos foram excluídas assim que o
paciente concluiu ou não estava mais inscrito no estudo.
Nosso protocolo consistia em três seções, das quais apenas uma forma a base deste relatório. Os outros dois eram
uma tarefa de imaginação não guiada com dois comandos alternados (imagine andar pela sua casa, imagine cantar
Parabéns pra você), separados por interlúdios musicais que exigiam um julgamento do instrumento dominante. O

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todo o protocolo levou cerca de 1 hora para ser concluído. Antes do início do protocolo, cada paciente realizou uma breve triagem
de intensidade para se certificar de que estavam confortáveis com a intensidade dos estímulos e das instruções. Em seguida, os
pacientes foram familiarizados com os estímulos e procedimento do estudo. Todas as instruções das tarefas foram apresentadas
em formato escrito em um laptop, com gravações de áudio simultâneas das instruções apresentadas por meio de fones de ouvido.
Na parte do estudo relatado aqui, novamente idêntico à tarefa em 81 e, portanto, descrito de forma semelhante aqui, cada
participante, controle ou paciente do hospício, ouviu quatro sequências estranhas estendidas de tons (cerca de 35 minutos no
total) em ordem aleatória por participante. Cada sequência começou com 30 instâncias da execução comum. A partir de então, a
corrida rara foi apresentada aleatoriamente em 20% das ocasiões entre 80% das corridas comuns. Em cada sequência, execuções
raras foram ouvidas entre 18 e 30 vezes. Sempre houve pelo menos 2 corridas comuns antes e depois de cada corrida rara. As
quatro sequências de execuções consistiram no seguinte: (1) alteração rara e plana comum; (2) alteração comum, rara plana-baixa;
(3) comum flat-high, raro change-down; (4) mudança comum para baixo, rara plana-alta. Os pacientes foram instruídos a contar o
número de oddballs padrão (corridas raras) que ouviram durante cada bloco (diferentemente de 81 ) Os controles foram instruídos a
clicar com o mouse sempre que ouvissem uma corrida rara (de 81 ) Ficou claro para os participantes que eles deveriam apenas contar
ou responder a corridas que representassem uma mudança no padrão global, ou seja, uma corrida rara, nem sempre que
ouvissem um tom diferente do tom anterior. Para os pacientes, se em algum momento durante a sessão responsiva o paciente
precisasse fazer uma pergunta sobre o procedimento ou parecesse não entender o procedimento, a gravação era pausada e o
procedimento esclarecido. Durante a sessão sem resposta, as condições da sessão com resposta foram recriadas o mais fielmente
possível, incluindo a posição da cabeça e da cama, a colocação do laptop e a intensidade do estímulo. Os familiares foram
autorizados a permanecer no quarto dos pacientes durante a sessão sem resposta e foram encorajados a falar com seu ente
querido entre os blocos.
Gravação e pré-processamento de eeG. Conforme descrito de forma semelhante em 81 , os sinais de EEG do participante de controle
foram digitalizados a 500 Hz (National Instruments Inc., Vaudreuil-Dorion QC Canadá) a partir de uma capa de eletrodo de 60 canais
(Electrocap Inc., Eaton OHUSA, colocação internacional 10-10) referenciada à mastoide direita. Antes da digitalização, os sinais de EEG foram
amplificados e a passagem de banda analógica filtrada de 0,1 Hz a 100 Hz (SA Instrumentation, San Diego CA EUA). Os movimentos oculares
foram registrados com quatro eletrodos perioculares. Todas as impedâncias do eletrodo foram mantidas abaixo de 10 kΩ (a impedância de
entrada do amplificador era> 2gΩ)
Os sinais de EEG dos pacientes foram digitalizados a 2048 Hz (BioSemi, ActiveTwo) de um eletrodo de 128 canais (apenas 64
canais foram usados, posicionamento equiradial BioSemi) referenciado ao eletrodo CMS. Antes da digitalização, os sinais de EEG
foram amplificados e a passagem de banda analógica filtrada de 0,1 Hz a 100 Hz. Os movimentos oculares foram registrados com
dois eletrodos perioculares, um à direita e outro acima do olho direito.
Como em 81 , Todos os dados de EEG foram analisados usando o software EEGLAB 98 . Os dados brutos foram amostrados para 256 Hz (250
Hz para dados de controle) e referenciados novamente para a referência média. O ruído de linha foi removido online aplicando um filtro de
entalhe entre 55 e 65Hz. Os dados foram inspecionados visualmente para grandes artefatos musculares. Os artefatos de piscar de olhos e
EMG foram removidos usando a Análise de Componentes Independentes.
Análises comportamentais e eRp. Os tempos de reação e a precisão das corridas de destino foram registrados apenas para os participantes de
controle. Uma descrição completa de como as ocorrências foram classificadas, bem como análises de dados comportamentais em nível de grupo, são
relatadas na Ref. 81 . Os tempos de reação para participantes de controle individuais são relatados com os resultados de ERP para este estudo.
As análises de ERP foram conduzidas usando ERPLAB 99 software em execução no EEGLAB. Os artefatos foram removidos
usando análise de componente independente 100 . O registro contínuo de EEG para cada participante individual foi datado de - 1000 a
+2000 ms em relação ao início do primeiro tom de cada execução, filtro passa-baixo a 30 Hz usando um filtro FIR e linha de base
corrigida ( - 200 a 0 mseg no início do primeiro tom em cada execução). Segmentos encurtados dessas épocas foram selecionados
para fins de exibição. Ensaios de EEG contendo dados com amplitudes maiores que 100 µ V e artefatos semelhantes a degraus
consistentes com movimentos oculares sacádicos foram removidos da análise posterior.
Consistente com as análises realizadas por Bekinschtein et al. 49 , Os MMNs foram caracterizados como a diferença entre corridas de
mudança e corridas planas (variação - plana), independentemente de serem raros ou comuns, em todos os quatro blocos de estímulos.
Depois que os ensaios contendo artefatos foram removidos, os dados do MMN (controle ou paciente de hospício) compreenderam 188 a 284
ensaios de cada tipo de execução (382 a 576 ensaios no total). Os P300s, entretanto, foram caracterizados como a diferença entre execuções
raras e comuns (raro - comum), classificadas por tipo de execução. Em outras palavras, comparamos execuções de alteração rara vs. comum
(agora definido como comparação de “mudança de tom”) e execuções planas raras vs. comuns (agora definidas como comparações de
“mudança de padrão”). Isso permitiu uma determinação do efeito do papel de sequência mais longa sozinho nos subcomponentes do P300,
independente da composição física da execução. Como cada bloco continha muito mais execuções comuns do que raras, apenas as
execuções comuns imediatamente anteriores às raras foram retidas para análise posterior. Depois que os ensaios contendo artefatos foram
removidos, os P300 ERPs (controle ou paciente de hospício) foram baseados em 29 a 55 execuções raras de cada tipo (entre 60 e 107 ensaios
raros no total).
Como nosso estudo requer o relatório de respostas de ERP para participantes individuais, adotamos definições de latência e topografia
do couro cabeludo do MMN, P3a e P3b que foram passíveis de capturar diferenças individuais nas características espaço-temporais de ERP
entre pacientes de controle e hospice. Considerando que o MMN normalmente atinge o pico entre 150ms e 250ms após o início do estímulo 76 ,
e o P300 pode atingir um pico entre 250ms e 500ms após o início do estímulo 80 , as latências de ambos os ERPs são sensíveis às propriedades
do estímulo e às demandas das tarefas. Por exemplo, as latências do MMN são frequentemente mais curtas para maiores desvios de
frequência 76 , e as respostas do P300 para alvos que se desviam na compatibilidade semântica são frequentemente mais longas do que
aquelas para alvos que se desviam na compatibilidade espacial 80 . Esperávamos, portanto, que a latência de pico do MMN entre os
participantes do controle pudesse estar perto do início do intervalo típico. Por outro lado, esperávamos que a latência de pico das respostas
do P300 fosse diferente para cada condição. Em nosso estudo anterior, descobrimos que a latência de pico do P3b era anterior (cerca de 135
ms) aos alvos de mudança de tom do que aos alvos de mudança de padrão entre os controles 81 , e que a latência de pico de P3b para alvos de
mudança de padrão era bastante tardia (cerca de 500 ms após o início do estímulo). Lembre-se de que, nesta última condição, os
participantes foram solicitados a identificar alvos que

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estavam faltando uma mudança de tom entre os padrões que continham essa mudança de tom, tornando esta uma tarefa de pesquisa difícil
de realizar 81 . Finalmente, esperávamos que todas as latências de ERP para pacientes de hospício também pudessem ser posteriores, uma vez
que os medicamentos opioides poderiam diminuir as latências de ERP para alguns pacientes. Embora atualmente não haja dados suficientes
para prever os efeitos da ingestão ativa de opióides nas respostas do MMN ou P300, algumas pesquisas mostraram latências mais longas do
MMN e do P300 em pacientes dependentes de opióides 101 - 103 . Por outro lado, alguns sugerem que esta relação é um marcador endofenotípico
de abuso de substâncias, ao invés de um efeito das próprias drogas 104 . Até onde sabemos, não há atualmente nenhuma pesquisa publicada
explorando a relação entre a amplitude e a latência do P300 em pacientes em tratamento para dor com opioides. Definimos, portanto, o
MMN como uma negatividade precoce (0 e 300ms) e o P300 como uma positividade tardia (entre 200 e 700ms) após o início do último tom de
cada tipo de corrida.
TheMMNand P3a são tipicamente máximos sobre os eletrodos da linha média fronto-central (por exemplo, FZ ou CZ),
enquanto o P3b é tipicamente máximo sobre os eletrodos da linha média centro-parietal (por exemplo, PZ) 76 , 80 . Porque
esperávamos alguma variação individual em que cada eletrodo de ERP seria máximo 76 , 105 , extraímos dados de ERP do eletrodo
fronto-central (MMN e P3a) e centro-parietal (P3b), onde esse ERP era máximo dentro de seu intervalo de tempo (0-300ms para
MMN, 200-700ms para P3a e P3b), e apresentava características Morfologia semelhante a ERP por inspeção visual,
isto é, teve uma deflexão positiva e negativa dentro de seu intervalo de tempo, quando possível (consulte a Tabela
Suplementar S1 para a lista de eletrodos usados nesta análise). Para o MMN, uma onda de diferença foi calculada para
cada participante subtraindo todas as execuções planas de todas as execuções de mudança. Os dados do eletrodo
fronto-central com a deflexão negativa máxima dessa onda de diferença durante o intervalo de tempo MMN foram
retidos para análise posterior. Um procedimento semelhante foi realizado para os P300s, onde as ondas de diferença
para cada tipo de corrida (mudança ou plana) foram calculadas subtraindo-se as corridas comuns das raras. Para cada
participante, os dados dos eletrodos fronto-central e centro-parietal com as deflexões positivas máximas para cada onda
de diferença durante o período de P300 foram retidos para análise posterior. 106 , 107 , eletrodos para o MMN foram restritos
aos eletrodos mediais fronto-centrais (linha média mais uma posição lateral do eletrodo, ou seja, AF1 a AF2) entre AFZ e
CZ. O P3a, por outro lado, é tipicamente localizado mais centralmente 80 , 105 , 108 , 109 , assim, os eletrodos fronto-centrais para o
P3a foram restritos aos eletrodos mediais entre FZ e CZ. Eletrodos centro-parietais para análise de P3b eram eletrodos
tomediais restritos entre CPZ e POZ.
Ondas de diferença de ERP individuais significativas foram determinadas usando um teste de permutações baseado em cluster
modificado 110 . Em primeiro lugar, pontos de tempo significativos dentro de ondas de diferença ERP individuais foram determinados
comparando as condições (mudança com plana para MMN, rara com comum para P300s) usando um par t teste para cada ponto
de tempo. Semelhante à análise adotada por Bekinschtein et al. 49 , apenas clusters ERP de pelo menos 5 pontos de tempo
significativos consecutivos (um efeito sustentado de aproximadamente 20 ms) foram retidos para análise posterior ( p < 0,05 1
cauda). Os clusters calculados a partir de ondas de diferença ERP serão doravante referidos como “clusters reais”. Em seguida,
"clusters sham" foram calculados usando o mesmo procedimento de permutações substitutas de cada comparação ( n = 200). Os
clusters simulados eram retidos para análise posterior se contivessem pelo menos tantos pontos no tempo quanto o cluster real.
Para realizar a análise de permutações baseada em cluster, cada cluster (real ou sham) foi representado pela soma de todos os t valores
dentro desse cluster. A significância dos clusters reais foi determinada comparando o representante t estatística de cada cluster
real com uma distribuição de representativas t estatísticas de clusters fictícios. A proporção de farsa t
estatísticas que ultrapassaram o real t estatística serviu como cada cluster real p valor. Um cluster foi considerado significativo se
seu p o valor foi menor do que o valor alfa corrigido de Bonferroni (0,05 / 173 clusters reais = 0,0003). Embora apenas clusters
significativos sejam relatados nas Figs 3 e 4 , cada ponto de tempo dentro desses clusters é representado por seu próprio p
valor para que o leitor possa apreciar a morfologia de cada onda de diferença individual. Uma deflexão positiva significativa (ou seja, um aglomerado real
significativo onde a corrida rara era maior do que a corrida comum) em um eletrodo fronto-central foi classificada como P3a, enquanto uma deflexão
positiva em um eletrodo centro-parietal foi classificada como P3b. Uma deflexão negativa em um eletrodo fronto-central (ou seja, um aglomerado real
significativo onde a execução de mudança foi mais negativa do que a execução plana) foi classificada como um MMN. Adotamos uma versão um pouco
menos conservadora da análise empregada no estudo original porque, ao contrário de Bekinschtein et al. 49 , nossos objetivos não foram desenvolver uma
ferramenta diagnóstica útil para avaliar a consciência em pacientes com comportamento indiferente, mas explorar se alguns mecanismos cognitivos
necessários para apoiar a atenção auditiva podem permanecer funcionais perto da morte. Em outras palavras, nossos objetivos eram ver se a audição é
possível para pacientes de hospício que não respondem e estão morrendo ativamente.
Disponibilidade de dados
Os conjuntos de dados gerados durante e / ou analisados durante o estudo atual estão disponíveis com o autor correspondente,
mediante solicitação razoável.
Recebido: 18 de outubro de 2019; Aceito: 4 de junho de 2020;

Publicado: xx xx xxxx
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Reconhecimentos
Agradecemos a Tricia Sernande por ajudar na coleta de dados e na Dra. Jesse Ory pela assistência com conceitos médicos
e interpretação médica de dados. Agradecemos à equipe do St. John Hospice por seu apoio a este projeto. Mais
importante ainda, agradecemos aos pacientes e suas famílias por doar algumas das horas mais preciosas de suas vidas
para a coleta desses dados. Eles nos deram um presente inestimável, pelo qual somos profundamente gratos. Este
estudo foi financiado por uma bolsa Discovery (A9958) do Conselho de Ciências Naturais e Pesquisa de Engenharia
(NSERC) do Canadá para LMW. Agradecemos também o empréstimo do equipamento portátil de EEG para os registros
dos pacientes do Instituto de Neurociência Comportamental e Cognitiva (BCNI), Dr. Urs Ribary, Diretor.
Contribuições do autor
Elizabeth Blundon: Desenho do estudo, software experimental e de análise, coletou os dados, analisou os dados, escreveu o
primeiro rascunho do artigo, editou o artigo Romayne Gallagher: Iniciou o estudo, desenho do estudo, selecionou participantes no
hospício, facilitou a presença no hospício, forneceu aconselhamento médico, editou o artigo Lawrence Ward: Forneceu
financiamento para o estudo, desenho do estudo, coleta e análise de dados supervisionada, escreveu partes do artigo e editou o
artigo.
interesses competitivos
O Dr. Gallagher foi médico de cuidados paliativos no St. John's Hospice durante o estudo.
Informação adicional
Informação suplementar está disponível para este artigo em https://doi.org/10.1038/s41598-020-67234-9 .
Correspondência e os pedidos de materiais devem ser endereçados a LMW
Informações de reimpressões e permissões está disponível em www.nature.com/reprints .
Nota do editor A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e
afiliações institucionais.
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que permite o uso, compartilhamento, adaptação, distribuição e reprodução em qualquer meio ou formato, desde que
você dê o devido crédito ao (s) autor (es) original (is) e à fonte, forneça um link para a licença do Creative Commons e
indique se foram feitas alterações. As imagens ou outro material de terceiros neste artigo estão incluídos na licença
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Recebido: 18 de outubro de 2019; Aceito: 4 de junho de 2020;

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