Miastenia gravis e outras doenças da junção neuromuscular

A miastenia gravis (MG) é um distúrbio neuromuscular caracterizado por fraqueza e fatigabilidade dos músculos
esqueléticos. O defeito subjacente é a redução no número de receptores da acetilcolina (AChRs) disponíveis nas junções
neuromusculares em razão de ataque autoimune mediado por anticorpos. O tratamento hoje disponível para a MG é
altamente efetivo, embora a cura específica permaneça inalcançável.
Na junção neuromuscular, a acetilcolina (ACh) é sintetizada na terminação nervosa motora e armazenada em vesículas
(quanta). Quando um potencial de ação se propaga por um nervo motor e alcança a terminação nervosa, a ACh é
liberada a partir de 150 a 200 vesículas e se combina com os AChRs, distribuídos densamente nos picos das pregas pós-
sinápticas. O AChR é formado por cinco subunidades (2α, 1β, 1δ e 1γ ou ε) dispostas ao redor de um poro central.
Quando a ACh se combina com os locais de ligação no AChR, o canal no AChR se abre, permitindo a entrada rápida de
cátions, sobretudo sódio, o que produz a despolarização na região da placa motora da fibra muscular. Se a
despolarização for suficientemente intensa, ela dá início a um potencial de ação que se propaga ao longo da fibra
muscular, desencadeando a contração do músculo. Tal processo é rapidamente interrompido pela hidrólise da ACh pela
enzima acetilcolinesterase (AChE), presente no interior das pregas sinápticas, e por difusão da ACh do receptor.
Na MG, o defeito fundamental é a
redução no número de AChRs
disponíveis na membrana muscular
pós-sináptica. Além disso, as
pregas pós-sinápticas mostram-se
achatadas ou “simplificadas”. Tais
alterações reduzem a eficiência da
transmissão neuromuscular. Por
isso, embora a ACh seja liberada
normalmente, produz potenciais
pequenos na placa motora que
podem ser incapazes de
desencadear potenciais de ação
musculares. A incapacidade de
transmissão em muitas junções
neuromusculares acarreta fraqueza
da contração muscular.
A quantidade de ACh liberada por impulso normalmente diminui na atividade repetitiva (denominada exaustão pré-
sináptica). No paciente miastênico, a reduzida eficiência da transmissão neuromuscular associada à exaustão normal
resulta na ativação de um número cada vez menor de fibras musculares por impulsos nervosos sucessivos e, por
conseguinte, aumenta a fraqueza ou fadiga miastênica.
As anormalidades neuromusculares na MG são causadas por uma resposta autoimune mediada por anticorpos anti-
AChR específicos, que reduzem o número de AChRs disponíveis nas junções neuromusculares por meio de três
mecanismos distintos: (1) renovação acelerada dos AChRs por meio de mecanismo envolvendo o entrecruzamento e a
rápida endocitose dos receptores; (2) lesão da membrana muscular pós-sináptica por anticorpos em colaboração com o
complemento; e (3) bloqueio do sítio ativo do AChR, ou seja, o local onde a ACh liga-se normalmente. Uma resposta
imune à quinase específica do músculo (MuSK), uma proteína envolvida no agrupamento dos AChRs nas junções
neuromusculares, também pode resultar em miastenia gravis, com redução dos AChRs demonstrada
experimentalmente. Anticorpos anti-MuSK ocorrem em cerca de 40% dos pacientes sem anticorpos anti-AChR. Uma
pequena proporção dos pacientes cujo soro é negativo para anticorpos anti-AChR e anti-MuSK apresenta anticorpos
para outra proteína na junção neuromuscular – a proteína 4 relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa
densidade (lrp4) – que é importante para o agrupamento de AChRs. Os anticorpos patogênicos são do tipo IgG e

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dependentes de células T. Assim, as estratégias imunoterapêuticas dirigidas contra as células B produtoras de
anticorpos ou contra as células T auxiliares são efetivas nessa doença mediada por anticorpos.
O modo como a resposta autoimune se inicia e se mantém na MG ainda não está totalmente compreendido, porém o
timo parece ter participação nesse processo. O timo é anormal em cerca de 75% dos pacientes com MG positiva para
anticorpo anti-AChR; em 65%, ele é “hiperplásico”, com presença de centros germinativos ativos, detectados
histologicamente, embora o timo hiperplásico não necessariamente fique aumentado. Uma parcela adicional de 10%
dos pacientes apresenta tumores do timo (timomas). Células semelhantes às musculares (células mioides) no interior do
timo, que expressam AChR na superfície, podem servir como fonte de autoantígeno e desencadear a reação autoimune
dentro do timo.
A MG não é rara, com prevalência de até 2 a 7 em 10.000. Acomete indivíduos de todas as faixas etárias, mas os picos
de incidência ocorrem em mulheres na terceira e quarta décadas de vida, bem como nos homens na sexta e sétima
décadas. De modo geral, as mulheres são mais afetadas em uma proporção de cerca de 3:2. As principais manifestações
clínicas são fraqueza e fatigabilidade dos músculos. A fraqueza aumenta durante uso repetitivo (fadiga) ou no final do
dia e pode melhorar após repouso ou sono. A evolução da MG costuma variar. Exacerbações e remissões podem
ocorrer, sobretudo durante os primeiros anos após o início da doença. As remissões raramente são completas ou
permanentes. Infecções ou distúrbios sistêmicos não relacionados com a miastenia podem provocar aumento da
fraqueza miastênica, podendo precipitar uma “crise”.
A distribuição da fraqueza muscular segue um padrão típico. Os músculos cranianos, sobretudo os da pálpebra e os
extraoculares, são acometidos no início da evolução da MG; a diplopia e a ptose são queixas iniciais comuns. A fraqueza
facial produz uma expressão de “rosnar” quando o paciente tenta sorrir. A fraqueza na mastigação é mais perceptível
após um esforço prolongado, como mastigar carne. A fala pode ter um timbre nasal, causado por fraqueza do palato, ou
uma característica “mole” disártrica em razão da fraqueza da língua. A dificuldade na mastigação pode advir de fraqueza
do palato, da língua ou da faringe, levando à regurgitação nasal ou aspiração de líquidos ou alimentos. A fraqueza
bulbar é especialmente proeminente na MG com anticorpos anti-MuSK positivos. Em cerca de 85% dos pacientes, a
fraqueza torna-se generalizada, afetando também os músculos dos membros. Permanecendo a fraqueza restrita aos
músculos extraoculares por três anos, é provável que não se generalize, e diz-se que esses pacientes têm MG ocular. A
fraqueza dos membros na MG com frequência é proximal e pode ser assimétrica. Apesar da fraqueza muscular, os
reflexos tendíneos profundos são preservados. Se a fraqueza respiratória for muito grave a ponto de exigir assistência
respiratória, diz-se que o paciente está em crise.
O diagnóstico pode ser considerado com base em fraqueza e fatigabilidade com a distribuição típica descrita antes, sem
perda de reflexos ou déficit da sensibilidade ou de outra função neurológica. A hipótese diagnóstica sempre deve ser
confirmada definitivamente antes do início do tratamento, o que é fundamental porque (1) outros distúrbios tratáveis
podem ser muito semelhantes à MG e (2) o tratamento da MG pode envolver cirurgia bem como uso prolongado de
medicamentos com efeitos colaterais potencialmente adversos.

As síndromes
miastênicas congênitas
(SMC) formam um
grupo

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heterogêneo de distúrbios da junção neuromuscular que não são autoimunes, mas decorrem de mutações genéticas
nas quais praticamente qualquer componente da junção neuromuscular pode estar afetado. Alterações na função da
terminação nervosa pré-sináptica ou nas várias subunidades do AChR ou da AChE, as outras moléculas envolvidas no
desenvolvimento da placa terminal, foram identificadas nas diferentes formas de SMC. Esses distúrbios compartilham
muitas das manifestações clínicas da MG autoimune, incluindo fraqueza e fatigabilidade dos músculos esqueléticos que,
em alguns casos, comprometem os músculos extraoculares (MEO), as pálpebras e os músculos proximais, semelhante à
distribuição da MG autoimune. Deve-se suspeitar de SMC quando os sintomas de miastenia começarem na lactância ou
na segunda infância e a pesquisa de anticorpos anti-AChR for negativa. Os defeitos genéticos de longe mais comuns
ocorrem no AChR ou em outras moléculas, com frequências aproximadamente iguais de anormalidades na AChE (13%) e
nas diversas moléculas de manutenção (DOK7, GFPT etc.; ~14%). Nas formas que envolvem o AChR, identificou-se uma
ampla variedade de mutações em cada uma das subunidades, mas a subunidade ε é afetada em cerca de 75% desses
casos. Na maioria das formas hereditárias recessivas de SMC, as mutações são heteroalélicas; isto é, existem mutações
diferentes que acometem 1 em cada 2 alelos. Embora as manifestações clínicas bem como os testes eletrodiagnósticos
e farmacológicos possam sugerir o diagnóstico correto, é necessário realizar uma análise molecular para determinar o
defeito com precisão; isso pode levar a tratamento útil, assim como a aconselhamento genético.
Os outros distúrbios que causam fraqueza da musculatura craniana e/ou somática incluem as SMC não autoimunes
discutidas antes, miastenia induzida por fármacos, síndrome miastênica de Lambert-Eaton (SMLE), neurastenia,
hipertireoidismo (doença de Graves), botulismo, lesões expansivas intracranianas, distrofia oculofaríngea, miopatia
mitocondrial (síndrome de Kearns-Sayre, oftalmoplegia externa progressiva). O tratamento com penicilamina (usada na
esclerodermia ou na artrite reumatoide) pode resultar em MG autoimune verdadeira, mas a fraqueza geralmente é
leve, e a recuperação ocorre semanas ou meses após a suspensão do medicamento. Os antibióticos aminoglicosídeos ou
a procainamida podem causar exacerbação da fraqueza em pacientes miastênicos; doses muito altas podem causar
fraqueza neuromuscular em indivíduos normais.
A SMLE é um distúrbio pré-sináptico da junção neuromuscular que pode causar fraqueza semelhante à da MG. Os
músculos proximais dos membros inferiores são os mais afetados, porém outros músculos também podem ser
acometidos. Os achados nos nervos cranianos, como ptose palpebral e diplopia, ocorrem em até 70% dos pacientes e se
parecem com os da MG. Entretanto, os dois distúrbios são, em geral, rapidamente distinguidos, já que os pacientes com
SMLE têm reflexos diminuídos ou abolidos e apresentam alterações autonômicas, como boca seca e impotência. A
estimulação nervosa produz resposta inicial de baixa amplitude e, com baixas frequências de estimulação repetida (2 a 3
Hz), respostas decrescentes semelhantes àquelas da MG; entretanto, na presença de frequências altas (50 Hz), ou após
a realização de exercício, ocorrem respostas incrementais. A SMLE é causada por autoanticorpos dirigidos contra os
canais de cálcio tipo P/Q nas terminações nervosas motoras, levando à redução da liberação de ACh a partir das
terminações nervosas. Muitos pacientes com SMLE apresentam um tumor associado, sendo o mais comum o câncer de
pulmão de pequenas células, que se acredita ser o fator desencadeante da resposta autoimune. O diagnóstico de SMLE
pode indicar a presença do tumor muito antes do que seria detectado, permitindo sua remoção precoce. O tratamento
da SMLE envolve plasmaférese e imunossupressão, semelhante à MG. A 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP) e a
piridostigmina podem ser úteis para os sintomas. A 3,4-DAP atua bloqueando os canais de potássio, o que resulta em
despolarização prolongada das terminações nervosas motoras e, consequentemente, aumento na liberação de ACh. A
piridostigmina prolonga a ação da ACh, permitindo interações repetidas com os AChRs.
O botulismo é causado por toxinas bacterianas potentes, que são produzidas por qualquer uma das oito cepas
diferentes de Clostridium botulinum. As toxinas clivam enzimaticamente proteínas específicas, que são essenciais para a
liberação de ACh da terminação nervosa motora, interferindo, desse modo, na transmissão neuromuscular. Com maior
frequência, o botulismo é causado pelo consumo de alimentos inadequadamente preparados contendo toxina. Raras
vezes, os esporos quase ubíquos do C. botulinum germinam em feridas. Nos lactentes, os esporos podem germinar no
trato gastrintestinal (GI) e liberar toxina, causando fraqueza muscular. Os pacientes apresentam fraqueza bulbar
semelhante à miastenia (p. ex., diplopia, disartria, disfagia) e ausência de sinais e sintomas sensoriais. A fraqueza pode
se generalizar para os membros, sendo possível haver insuficiência respiratória. Os reflexos estão presentes no início,
mas podem diminuir com a progressão da doença. A consciência mantém-se normal. Os achados autonômicos incluem

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íleo paralítico, constipação, retenção urinária, pupilas dilatadas ou pouco reativas e boca seca. O tratamento inclui
suporte ventilatório e cuidados de suporte hospitalar agressivos (p. ex., nutrição, profilaxia para trombose venosa
profunda), de acordo com a necessidade. Para que seja efetiva, a antitoxina deve ser administrada assim que possível e
pode ser obtida junto aos Centers for Disease Control and Prevention. Dispõe-se de uma vacina preventiva para
indivíduos que trabalham em laboratórios ou outros indivíduos altamente expostos.
Neurastenia é o termo histórico para uma síndrome de fadiga semelhante à miastenia sem origem orgânica. Esses
pacientes podem se apresentar com sintomas subjetivos de fraqueza e fadiga, mas o teste muscular em geral revela a
“liberação brusca” ou “fraqueza voluntária” típicas dos distúrbios não orgânicos; a queixa de fadiga nesses pacientes
significa mais cansaço ou apatia do que redução da força muscular com esforço repetitivo. O hipertireoidismo é
facilmente diagnosticado ou excluído pelas provas de função tireoidiana, que devem ser realizadas como rotina nos
pacientes com suspeita de MG. As anormalidades da função tireoidiana (hiper ou hipotireoidismo) podem aumentar a
fraqueza miastênica. Uma diplopia que simule os sintomas da MG ocasionalmente pode ocorrer em razão de lesão
expansiva intracraniana que comprima os nervos para os MEO (p. ex., meningioma da crista esfenoidal), mas a
ressonância magnética (RM) de crânio e órbitas costuma revelar a lesão.
A oftalmoplegia externa progressiva é um distúrbio raro que resulta em fraqueza dos MEO, a qual pode estar associada
à perda de força dos músculos proximais dos membros e outras manifestações sistêmicas. A maioria dos pacientes com
esse distúrbio apresenta distúrbios mitocondriais detectáveis por biópsia muscular.
Os tratamentos mais úteis aos pacientes com MG são anticolinesterásicos, imunossupressores, timectomia e
plasmaférese ou imunoglobulina intravenosa (IgIV).
Os anticolinesterásicos produzem melhora pelo menos parcial na maioria dos pacientes miastênicos, ainda que melhora
completa em poucos. Os pacientes com MG e exame positivo para anticorpos anti-MuSK em geral são menos
beneficiados com o uso de agentes anticolinesterásicos do que aqueles com anticorpos anti-AChR. A piridostigmina é o
agente anticolinesterásico mais amplamente utilizado. A ação benéfica da piridostigmina oral começa em 15 a 30
minutos e permanece por 3 a 4 horas, mas as respostas individuais variam. Inicia-se o tratamento com uma dose
moderada, como, por exemplo, 30 a 60 mg 3 ou 4 vezes ao dia. A frequência e a dose do medicamento devem ser
ajustadas de acordo com as necessidades de cada paciente durante o dia. Por exemplo, os pacientes com fraqueza na
mastigação e deglutição podem se beneficiar com o uso do medicamento antes das refeições, de modo que o pico de
ação coincida com o horário das refeições. Ocasionalmente a piridostigmina de ação prolongada é útil ao paciente
durante a noite, porém não deve ser usada durante o dia em razão da absorção variável. A dose máxima benéfica de
piridostigmina raras vezes excede 120 mg a cada 4 a 6 horas durante o dia. A overdose de anticolinesterásicos pode
aumentar a fraqueza e causar outros efeitos colaterais. Em alguns pacientes, os efeitos colaterais muscarínicos dos
anticolinesterásicos (diarreia, cólica abdominal, salivação, náuseas) limitam a dose tolerada. A atropina/difenoxilato ou
a loperamida são úteis no tratamento dos sintomas gastrintestinais.
Devem-se distinguir duas questões: (1) remoção cirúrgica do timoma e (2) timectomia como tratamento da MG. A
remoção cirúrgica do timoma é necessária em razão da possibilidade de disseminação local do tumor, embora a maioria
dos timomas seja benigna. Na ausência de tumor, as evidências disponíveis sugerem que até 85% dos pacientes
apresentam melhora após a timectomia; destes, cerca de 35% alcançam remissão livre de medicação. Entretanto, a
melhora costuma ser retardada em meses ou anos. A vantagem da timectomia é oferecer a possibilidade de benefício a
longo prazo, em alguns casos reduzindo ou eliminando a necessidade do tratamento clínico contínuo. É consenso que a
timectomia deve ser realizada em todos os pacientes com miastenia generalizada que estejam entre a puberdade e no
máximo 55 anos de idade.
A imunossupressão, utilizando um ou mais dos agentes disponíveis, é efetiva em praticamente todos os pacientes com
MG. A escolha dos fármacos ou de outros tratamentos imunomoduladores deve ser norteada pelos riscos e benefícios
relativos para cada paciente, bem como pela urgência do tratamento. É útil elaborar um plano terapêutico com base em
objetivos a curto, médio e longo prazos. Por exemplo, se melhora imediata for essencial dada a gravidade da fraqueza
ou a necessidade do paciente de retomar suas atividades o mais cedo possível, indica-se a administração de IgIV ou a
realização de plasmaférese. A médio prazo, os glicocorticoides e a ciclosporina ou o tacrolimo costumam produzir
melhora clínica no prazo de 1 a 3 meses. Os efeitos benéficos da azatioprina e do micofenolato de mofetil em geral

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começam após muitos meses (até um ano), mas esses medicamentos oferecem vantagens no tratamento a longo prazo
dos pacientes com MG.
Os glicocorticoides, quando usados de modo adequado, melhoram a fraqueza miastênica na grande maioria dos
pacientes. Para minorar os efeitos adversos, deve-se administrar a prednisona em dose única, e não em doses
fracionadas ao longo do dia. A dose inicial deve ser relativamente baixa (15 a 25 mg/dia) para evitar o enfraquecimento
precoce que ocorre em 33% dos pacientes tratados inicialmente com um esquema de altas doses. Os erros mais comuns
no tratamento dos pacientes miastênicos com glicocorticoides são: (1) persistência insuficiente – a melhora pode ser
tardia e gradual; (2) redução gradual da dose muito precoce, muito rápida ou excessiva; e (3) falta de atenção para
prevenir e tratar os efeitos colaterais.
O micofenolato de mofetil, a azatioprina, a ciclosporina, o tacrolimo e, ocasionalmente, a ciclofosfamida são eficazes em
muitos pacientes, como monoterapia ou em várias combinações.
A plasmaférese é usada no tratamento da MG. O plasma, que contém os anticorpos patogênicos, é mecanicamente
separado das células sanguíneas, devolvidas ao paciente. Um ciclo de 5 trocas (3 a 4 L por troca) costuma ser
administrado durante um período de 10 a 14 dias. A plasmaférese produz redução a curto prazo nos anticorpos
antiAChR, com melhora clínica de muitos pacientes. É útil como expediente temporário nos pacientes em estado grave
ou para melhorar o estado do paciente antes da cirurgia (p. ex., timectomia).
As indicações para uso da IgIV são as mesmas da plasmaférese: produzir melhora rápida para ajudar o paciente durante
um período difícil de fraqueza miastênica ou antes de cirurgia.
A crise miastênica é definida como agravamento da fraqueza suficiente para pôr em risco a vida do paciente; em geral,
consiste em insuficiência respiratória causada por fraqueza do diafragma e dos músculos intercostais. O tratamento
deve ser realizado em unidade de terapia intensiva, com profissionais experientes em lidar com MG, insuficiência
respiratória, doenças infecciosas e terapias hidreletrolítica. A possibilidade de a deterioração decorrer de doses
excessivas de anticolinesterásicos (“crise colinérgica”) deve ser excluída pela interrupção temporária dos agentes
anticolinesterásicos. A causa mais comum das crises é infecção intercorrente. A infecção deve ser tratada
imediatamente, já que as defesas mecânicas e imunológicas do paciente devem estar comprometidas. O paciente
miastênico com febre e no início de infecção deve ser tratado como os outros pacientes imunocomprometidos.
Antibioticoterapia precoce e efetiva, assistência respiratória (de preferência não invasiva, utilizando pressão positiva
bifásica nas vias respiratórias) e fisioterapia respiratória são essenciais no programa terapêutico. Conforme já descrito, a
plasmaférese ou a IgIV são úteis para acelerar a recuperação.