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Tendência a cronicidade – Ag sempre presente;
Autoimunidade I – Tolerância imunológica versus autorreatividade.
Doenças autoimunes.
1. AutoImunidade:
Resposta imune dirigida a Ags próprios.
Necessidade de discriminar o próprio do não próprio.
LyT quando consegue discriminar → fundamental para a
evolução.
Ex.: Células Beta da ilhota de Langerhans → destruição
pelos Acs - Macrófagos produtores de TNF-alfa, IFN-gama.
2. Dados históricos e Aspectos gerais
Danos teciduais por resposta imune contra o próprio
indivíduo – Horror autotoxicus P. Erlich
Tolerância ao próprio na maturação de Ly (tolerância
Central)
- Características:
Doenças autoimunes não são encontradas comumente/
presença de células auto-reativas na periferia.
Mecanismo regulatório/supressores: discriminação
próprio/não-próprio.
Teste de moléculas com maior probabilidade de estar
associadas: ao próprio - Ags em alta e concentração
constante.
Ly imaturos são bastante sensíveis a fortes sinais de ativação
(seleção negativa) – ausência de co-estimulo
Testes não são infalíveis – existência de vários mecanismos
adicionais
Ativação linfocitária por autoAgs – ativação por Ags de
patógenos
Resposta efetora a múltiplos autoAcs e LyT autoreativos.
Resposta imune é em geral aguda → ativação de órgãos
linfóides → ativação e expansão de células linfocitárias.
Resposta autoimune → AutoAgs estão sempre presentes em
quanto o órgão estiver atuando e com quebra da tolerância
→ tendência à cronicidade.
3. Classificação das doenças autoimunes
Órgãos específicos: Pelas cls, vê-se o órgão, Ags são
localizados; diabetes tipo I (células beta), esclerose
múltipla, doença de Graves, tireoidite de Hashimoto –
folículo tireoidiano, anemia perniciosa autoimune, doença
de Addison autoimune, vitiligo, miastenia grave.
Sistêmicos: Não define órgão, Ags tendem a ser circulantes,
artrite reumatóide, escleroderma, LES, poliomiosite,
Síndrome Primária Sjõgren´s.
Validade de classificação: combinação de doenças.
Grande incidência de vitiligo com tireoidite.
Incerteza de avaliação: anemia perniciosa.
4. Resposta autoimunes efetoras
Doenças autoimunes: participação dos braços efetores da
R.I. Adaptativa – estudos em humanos e modelos animais.
Intuito: ver o fator patogênico da doença → lesão.
Preponderância de um ramo efetor específico.
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Ac é o fator patogênico no caso do LES.
Os dois grandes braços efetores incluem as respostas
imunes mediadas por células e humoral. Por mais que em
uma doença há uma preponderância de um dos braços da
resposta imune, os dois tipos de linfócitos estão sempre
envolvidos. A transferência de auto-anticorpos patogênicos
para indivíduos sadios, promove a transferência da doença.
Célula T patogênico de início TCD4 e posterior TCD8 com
mecanismos citotóxicos na destruição de células beta
pancreáticas nas ilhotas de Langerhans.
Transferência por Acs - Miastenia grave – célula T nesse
indivíduo + APC + receptor de Acetilcolina → clones
específicos – LyT capaz de gerar resposta imune → produção
de autoAc. Imunoprecipitação de célula muscular, receptor
de acetilcolina como alvo para Acs → lesão neuromotora.
Transferência de Acs via placenta – problemas clínicos
claros: síndrome lúpica neonatal e doença de Graves
neonatal.
Doença de Graves neonatal: LyB → Ac contra receptor de
TSH na tireóide – efeito agonista – age ativando o receptor,
não é inflamatório.
Neonato recebe auto-Ac - IgG pela placenta – problemas
graves – é necessário intervir nesse momento para que não
haja óbito → plasmaforese → retirada de Acs – indivíduo
nasce e há cura da doença.
5. Mecanismos de indução de tolerância:
1. Mecanismo de tolerância central – Ocorrem ainda durante
o processo de maturação. Durante o desenvolvimento no
Timo e na medula óssea, moléculas de MHC expondo
antígenos próprios encontram-se com os linfócitos em
desenvolvimento, se houver forte interação entre o receptor
e o MHC-peptídeo, ocorre um sinal de morte (sinal negativo)
significando que a célula tem um elevado potencial auto-
reativo. O problema é que nem todos os antígenos próprios
estão presentes no timo, como isso a maior parte dos
indivíduos apresentam linfócitos auto-reativos.
O outro mecanismo de indução de tolerância central inclui o
gene AIRE, ele é um regulador auto-imune, provoca a
expressão de vários auto-antígenos na medula do timo,
facilitando que as apc´s apresentem esses auto-antígenos
como antígenos próprios. Esse gene não age em todos os
antígenos próprios, então, sempre há o escape de células
auto-reativas.
2. Mecanismo de tolerância periférica – Deve-se à presença
de célula Treg, que tem capacidade de suprimir uma
resposta imune exacerbada. As células que escapam à
tolerância central ainda podem ser destruídas pela
tolerância regulatória. Na periferia e nos órgãos linfóides
secundários, as células auto-reativas são reguladas pelas
células TCD4+ CD25+ FOXP 3+ .
6. Mecanismos de quebra de tolerância
Perda inicial da tolerância: - Saída de alguns linfócitos do
timo e da medula óssea com poder auto-reativo. Formação
de células ignorantes por haver pequena quantidade de
auto-antígenos.
- Processo inflamatório gerado pela presença contínua dos
anticorpos. Alguns anticorpos não são capazes de gerar
doença, mas de forma contínua provocam lesão. A presença
de auto-antígenos amplifica o processo inflamatório e levam
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à lesão exacerbada.
- Sítios imunologicamente privilegiados: difícil acesso pelo
sistema imune.

7. Infecções na predisposição à Autoimunidade

Infecções:
os patógenos ajudam a deflagrar a auto-infecção.
- Mimetismo molecular: o patógeno apresenta na sua
superfície a proteína muito semelhante à proteína presente
na valvas cardíacas.
- Bases genéticas: Diabetes juvenil. Ocorre mais em
mulheres, os hormônios femininos predispõe.
Genes envolvidos na quebra da tolerância:
MHC: a presença de determinados alelos leva à
predisposição do desenvolvimento de doença auto-imune.

8. Mecanismos imunopatogênicos na lesão tecidual autoimune

Ocorrem reações de hipersensibilidades tipo II, III e IV