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Modelagem de Sinapses
Uma sinapse química padrão conecta o axônio do neurônio que envia o estímulo, chamado
de neurônio pré-sináptico, a um dendrito do neurônio que recebe o estímulo, chamado de
neurônio pós-sináptico (veja a figura abaixo).
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No caso dos receptores metabotrópicos, sua ligação com neurotransmissores não provoca a
abertura de canais iônicos de forma direta, mas de forma indireta porque os receptores
metabotrópicos não formam canais iônicos.
Essa sequência pode causar diversos fenômenos, como a abertura de canais iônicos, a
alteração conformacional (sem a abertura de canais) de proteínas de membrana e de
moléculas transportadoras e até alterações na expressão gênica.
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Estudos experimentais com o uso da técnica de patch-clamp (ver aula 10), que permite o
registro da atividade de um único canal, mostram que os potenciais pós-sinápticos são
eventos macroscópicos resultantes do comportamento de uma população de canais iônicos
que transitam rapidamente entre os seus estados condutor e o não condutor.
Por causa disso, a geração dos potenciais pós-sinápticos pode ser bem modelada pelo
formalismo de Hodgkin e Huxley, que descreve o comportamento temporal de voltagens e
correntes em termos de alterações em condutâncias (a única exceção é condutância dos
receptores NMDA). Como se trata de sinapses, essas condutâncias são chamadas de
condutâncias sinápticas.
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onde gsin(t) é a condutância sináptica (que descreve a variação na condutância dos canais
sinápticos na membrana do neurônio pós-sináptico), Vpós(t) é a voltagem de membrana do
neurônio pós-sináptico e Esin é o potencial de reversão (equilíbrio) da sinapse.
Existem várias maneiras de modelar a condutância sináptica gsin(t). Uma maneira muito
popular em modelos de redes de neurônios é assumir que gsin(t) é uma função pré-
determinada de t que vale 0 para t < t0, onde t0 é o instante da chegada do potencial de ação
ao terminal pré-sináptico, e é positiva para t > t0:
(2)
onde 𝑔sin é uma constante cujo valor é o da condutância sináptica máxima para o tipo de
sinapse modelada e a função z(t) é escolhida de forma a reproduzir a variação temporal da
condutância: subida em direção ao valor de pico igual a 1 (para que gsin(tpico) = 𝑔sin )
seguida por decaimento em direção a 0.
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que corresponde a um crescimento instantâneo da condutância sináptica de 0 para
𝑔sin em t0 seguido por um decaimento exponencial com constante de tempo τ.
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b) Função alfa (assim chamada porque Rall lhe deu este nome em 1967):
(4)
onde k é uma constante de normalização escolhida para que o valor máximo de z(t)
seja 1. O instante em que z(t) dada por (4) atinge o pico é tpico = t0 + τ, de maneira
que o fator k deve ser e (mostre como exercício). Logo, a função alfa pode ser
reescrita como:
(5)
(6)
onde τs e τd são constantes de tempo que controlam a subida e a descida da
condutância, respectivamente, e k é um fator de normalização para que o valor
máximo de z(t) seja 1. O instante em que z(t) dada por (6) atinge o pico é,
(7)
de maneira que o fator de normalização é (mostre como exercício):
(8)
A figura abaixo mostra comportamento típicos dessas três formas funcionais para z(t). No
caso do decaimento exponencial simples, τ = 3 ms; no caso da função alfa, τ = 1 ms; e no
caso da diferença de duas exponenciais, τd = 3 ms e τs = 1 ms.
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onde ti são os instantes de chegada dos disparos do neurônio pré-sináptico no terminal pré-
sináptico. Um exemplo de resposta a um trem de disparos pré-sinápticos é dado na figura
abaixo. No exemplo da figura, as condutâncias sinápticas individuais são descritas por
funções alfa (equação 5) com τ = 10 ms e os instantes de chegada dos disparos pré-
sinápticos ao terminal pré-sináptico são 20, 40, 60 e 80 ms.
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Os instantes de tempo em que as funções fixas gsin(t) começam a crescer são os instantes
de chegada dos potenciais de ação ao terminal pré-sináptico e não os instantes de emissão
dos potenciais de ação pelo neurônio pré-sináptico. A função disso é modelar o tempo de
propagação do potencial de ação pelo axônio do neurônio e outros processos que possam
ocorrer no terminal sináptico retardando o início do efeito do disparo pré-sináptico sobre o
neurônio pós-sináptico.
Foi mencionado acima que a condutância dos canais formados pelos receptores NMDA
(canais NMDA) tem um comportamento diferente das condutâncias dos canais formados
pelos receptores AMPA e GABA. Ela depende da voltagem do neurônio pós-sináptico, o
que faz com que a equação (1), em que gsin só depende de t, não seja apropriada para
modelá-la.
A dependência da condutância dos canais NMDA com a voltagem Vpós do neurônio pós-
sináptico é devida ao fato de que quando Vpós está próxima do seu valor de repouso os
receptores NMDA são bloqueados por íons de magnésio (Mg2+). Quando o neurônio pós-
sináptico é despolarizado, esses íons de magnésio são removidos dos receptores e
permitem a passagem de carga elétrica.
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ó
ó
(10)
onde a = 0,062 mV-1, b = 3,57 mM e [Mg2+] é a concentração extracelular de magnésio.
Em geral, usa-se um valor pré-definido para [Mg2+], por exemplo 1 mM.
A corrente sináptica pelos canais NMDA pode, portanto, ser modelada pela expressão,
ó ó
(11)
com gNMDA(t) dada por (2). Os canais NMDA conduzem íons de cálcio (Ca2+) e cátions
monovalentes (principalmente Na+).
Note que a abertura dos canais NMDA depende tanto da despolarização do neurônio pré-
sináptico (o que faz com que ele emita um potencial de ação) como da despolarização do
neurônio pós-sináptico (para que haja a retirada dos íons de magnésio). Portanto, os
receptores NMDA atuam como detectores de coincidência de atividade nos neurônios pré-
e pós-sináptico. Isso faz com que os receptores NMDA tenham importante papel em
mecanismos de modificação temporal da eficácia sináptica, ou plasticidade sináptica,
como será visto em aulas futuras.
Uma maneira alternativa de modelar sinapses que não assume funções pré-fixadas consiste
em usar algum esquema cinético. Um exemplo simples será dado aqui.
Como feito anteriormente, vamos supor que a condutância de uma sinapse é representada
pela condutância máxima da sinapse (quando todos os canais sinápticos estão abertos) 𝑔sin
multiplicada pela fração de canais sinápticos abertos, s(t), onde s é uma variável com valor
entre 0 e 1.
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Essa dinâmica pode ser modelada por um modelo cinético de dois estados (ver, por
exemplo, Destexhe et al., 1998)
α
→
R+T TR , (12)
←
β
onde R representa a quantidade de receptores não-ligados, T representa a quantidade de
transmissores liberada, TR representa a quantidade de receptores ligados a transmissores e
α e β representam as taxas de transição entre os dois estados do sistema.
(13)
As concentrações de R e de TR devem obedecer à seguinte equação de conservação:
onde [Rtot] é a concentração total de receptores. Dividindo a equação acima por [Rtot],
(14)
onde r é a fração de receptores não ligados e s é a fração de receptores ligados, que é igual
à fração de canais sinápticos abertos definida acima. Dividindo (13) por [Rtot] e usando a
equação (14), chega-se à seguinte equação diferencial para s(t):
12
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(15)
Esta equação pode ser resolvida exatamente a partir da hipótese de que a liberação de
neurotransmissores ocorre em pulsos quadrados e idênticos disparados sempre que o
potencial no terminal pré-sináptico ultrapassa um dado limiar (por exemplo, 0 mV).
Considerando que um pulso se inicia em t0 e vai até t1 (duração igual a t1 − t0) e que a sua
amplitude é constante e igual a Tmax, podemos dividir o pulso em duas fases distintas: (a)
durante um pulso; e (b) após um pulso. A equação (15) pode ser resolvida analiticamente
para cada uma dessas duas fases. Seja:
Definindo,
(16)
e
1
τ≡
(αTmax + β ) , (17)
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(18)
Esta equação tem como solução (lembre-se que ela é válida para t0 < t < t1):
(19)
(20)
cuja solução (lembre-se que ela é válida para t > t1) é:
(21)
Segundo este esquema, a condutância sináptica é modelada pela equação,
(22)
e para cada fase de um pulso (durante ou depois dele) s(t) obedece, ou à equação (19), ou à
equação (21).
(23)
onde Vpós é o potencial de membrana do neurônio pós-sináptico, Esin é o potencial de
reversão da corrente sináptica e gsin(t) é a condutância da sinapse dada por (22). Para cada
fase de um pulso, ela é modelada pelas equações (19) ou (21).
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Para maiores detalhes sobre como implementar numericamente o modelo descrito pelas
equações (19) e (21), sugere-se o artigo de Destexhe et al. (1998).
Uma simulação de uma sinapse excitatória entre dois neurônios modelada pelas equações
(19) e (21) foi feita por Giugliano e Arsiero (2006). Uma figura desse artigo é reproduzida
abaixo, mostrando que o modelo captura as propriedades de saturação e somação temporal
quando ocorrem múltiplos eventos pré-sinápticos.
Os modelos de sinapses mostrados acima não incluem efeitos do passado das atividades
dos neurônios pré- e pos-sináptico sobre a eficácia sináptica. Em outras palavras, a
amplitude do potencial pós-sináptico é independente de terem havido ou não no passado
recente outros potenciais sinápticos gerados na mesma sinapse.
Um modelo simples para depressão sináptica é o proposto por Abbott et al. (1997).
Segundo esse modelo, a condutância de uma sinapse é modelada por
(24)
onde z(t) é uma variável que controla a eficácia sináptica. O valor de repouso dessa
variável é tomado como 1, mas sempre que ocorrer uma transmissão sináptica esse valor é
reduzido por um fator constante f (f < 1),
z → fz.
Após a redução, z(t) retorna exponencialmente ao seu valor de repouso com uma constante
de tempo τrec,
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dz (t )
τ rec = 1 − z (t ). (25)
dt
Caso o intervalo entre dois disparos seja grande o suficiente, a variável de controle da
eficácia sináptica voltará ao seu valor de repouso. Com a diminuição do intervalo entre
disparos, isto é, com o aumento da frequência dos potenciais de ação pré-sinápticos, a
variável de controle sofre forte redução. Isto implica em potenciais pós-sinápticos menores
e na consequente depressão pós-ativação.
Este mesmo modelo também pode ser usado para modelar a facilitação sináptica, basta
fazer f > 1. Normalmente, usam-se constantes de tempo τrec diferentes para depressão e
facilitação.
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A conexão entre os citoplasmas das duas células é feita por uma resistência ôhmica RGJ.
As resistências variáveis modelando os canais ativos das duas células não estão mostradas
para não sobrecarregar a figura. A figura também ilustra o processo de estimulação de uma
célula por injeção de corrente externa, Iinj, mostrando que parte dela pode escapar pela
junção comunicante e ir para a outra célula.
(26)
e o potencial de membrana do neurônio 2 pode ser relacionado ao potencial de membrana
do neurônio 1 por um coeficiente de acoplamento k:
V2 = kV1. (27)
Referências
1. Abbott, L. F., Varela, J. A., Sen, K. and Nelson, S. B., Synaptic depression and cortical
gain control. Science, 275:220-224, 1997.
2. Destexhe, A., Mainen, Z. F. and Sejnowski, T. J., Kinetic Models of Synaptic
Transmission. In: Koch, C. and Segev, I. (eds.), Methods in Neural Modeling: From
Ions to Networks, 2nd. Edition. Cambridge, MA: MIT Press, 1998, pp. 1-25.
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3. Giugliano, M. and Arsiero, M., Modeling of biological neuronal networks. In: Akay,
M. (ed.), Wiley Encyclopedia of Biomedical Engineering, New York, Wiley, 2006.
4. Jahr, C. E. and Stevens, C. F., A quantitative description of NMDA receptor channel
kinetic behavior. Journal of Neuroscience, 10:1830-1837, 1990.
5. Markran, H., Wang, Y. and Tsodyks, M., Differential signaling via the same axon of
neocortical pyramidal neurons. Proceedings of the National Academy of Sciences of the
USA, 95:5323-5328, 1998.
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