SUMÁRIO

1. Introdução ..................................................................... 3
2. Fisiologia da inflamação........................................... 4
3. Farmacocinética ......................................................... 5
4. Mecanismo de ação................................................... 7
5. Farmacodinâmica e efeitos colaterais................. 9
6. Populações especiais..............................................11
7. Classes..........................................................................12
8. Inibidores não seletivos da COX-2....................12
9. Inibidores seletivos da COX-2 ............................20
Referências Bibliográficas .........................................24
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 3

1. INTRODUÇÃO imunológicas, infecções) ou químico

(substância cáustica). Essa reação é
Os anti-inflamatórios não-esteroides
uma tentativa de inativar ou destruir
(AINEs) constituem uma das classes
os invasores do tecido e prepará-lo
de fármacos mais difundidas em todo
para o reparo. Observa-se durante o
mundo, utilizados no tratamento da
processo inflamatório uma cascata de
dor aguda e crônica decorrente de
reações e eventos bioquímicos, vas-
processo inflamatório.
culares e celulares, que serão explica-
O processo inflamatório é uma res- dos a seguir.
posta normal do organismo secundá-
Anti-inflamatórios não-esteroidais
rio a uma lesão tecidual, constituindo-
(AINEs) são medicamentos analgési-
-se um fenômeno complexo, dinâmico
cos simples, que, junto com o parace-
e multimediado, que pode ter como
tamol, compõem o 1º degrau da es-
desencadeante qualquer agente le-
cada de dor da Organização Mundial
sivo, como físico (queimadura, ra-
da Saúde.
diação, trauma), biológico (reações

SAIBA MAIS!
A escada de dor da Organização Mundial da Saúde é uma abordagem de analgesia baseada
em degraus, começando no 1º degrau com analgésicos simples e subindo até opioides fracos
no 2º passo e opioides fortes no 3º degrau.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 4

2. FISIOLOGIA DA
INFLAMAÇÃO

VIA DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

Fosfolipídios

Fosfolipase A2

Ácido
Araquidônico Ação dos AINES

Via lipoxigenase Via ciclo-oxigenase

Lipoxigenase COX 2 COX 1

Leucotrienos Tromoboxanos

Prostaglandina

A inflamação aguda é a resposta ini-
cial a lesão celular e tecidual, predo-
minando fenômenos de aumento de
permeabilidade vascular e migração
de leucócitos, particularmente neu-
trófilos. As manifestações externas
da inflamação, chamadas de sinais
cardinais, são: calor (aquecimento),
rubor (vermelhidão), tumor (inchaço),
dor e perda de função.
Se a reação for intensa, pode haver
envolvimento regional dos linfonodos
Prostaciclinas
e resposta sistêmica na forma de
neutrofilia e febre, caracterizando a
reação da fase aguda da inflamação.
Todas estas respostas são mediadas
por substâncias oriundas do plasma,
das células do conjuntivo, do endo-
télio, dos leucócitos e plaquetas, que
regulam a inflamação e chamadas
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES)
genericamente de mediadores quími-
cos da inflamação. Dentre esses me-
diadores químicos tem se destaque
as prostaglandinas que tem ação no
aumento da permeabilidade capilar,
atuam como fatores quimiotáticos,
atraindo leucócitos em direção ao lo-
cal da lesão ou infecção.
RESUMO! As etapas da resposta in-
flamatória podem ser lembradas como
os cinco erres: (1) reconhecimento do
agente lesivo, (2) recrutamento dos leu-
cócitos, (3) remoção do agente, (4) regu-
lação (controle) da resposta e (5) resolu-
ção (reparo).
O principal precursor das prostaglan-
dinas é o ácido araquidônico (AA),
que tem origem dos fosfolipídios das
membranas celulares destruídas após
lesão celular e transformados em di-
versos ácidos pela fosfolipase, sendo
esse evento o início base do processo
inflamatório. Os produtos derivados
do metabolismo do AA influenciam
uma variedade de processos bioló-
gicos, incluindo a inflamação e a he-
mostasia. Os metabólitos do AA tam-
bém chamados eicosanoides podem
mediar praticamente cada etapa da
inflamação.
A produção dos metabólitos do ácido
araquidônico pode ser feita através
de duas vias: via ciclo-oxigenase e via
lipoxigenase.
5
• Via ciclo-oxigenase: envolve
duas isoformas (COX-1 e COX-2)
e é responsável pela síntese das
prostaglandinas (PGs), tromboxa-
nos e prostaciclinas. As diferenças
e particularidades entre as duas
COX serão comentadas a frente,
mas é importante destacar que a
diferença na estrutura dessas en-
zimas permitiu o surgimento de
inibidores seletivos da COX-2, evi-
tando a interferência com os pro-
cessos fisiológicos mediados pela
COX-1.
• Via lipoxigenase: responsável
pela síntese final de moléculas
como os leucotrienos, porém não
está diretamente relacionada à
ação dos anti-inflamatórios.
3. FARMACOCINÉTICA
A maioria dos AINEs são administra-
dos oralmente, com as exceções do
cetorolaco e do parecoxibe (adminis-
tração intravenosa), e do diclofena-
co (administração oral, intravenosa e
retal).
Os AINEs compõem um grupo hete-
rogêneo de compostos, que consiste
de um ou mais anéis aromáticos liga-
dos a um grupamento ácido funcional.
São ácidos orgânicos fracos que atu-
am principalmente nos tecidos infla-
mados e se ligam, significativamen-
te, à albumina plasmática. Pacientes
com hipoalbuminemia (devido, por
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 6

exemplo, a cirrose ou artrite reumató- excretados pela urina, embora o su-

ide ativa) têm maiores concentrações
da forma livre da droga, que corres-
ponde à sua forma ativa.
Sua absorção é rápida (entre 1 a 4
horas) e completa no sistema gas-
trointestinal, depois de administração
oral. Não atravessam imediatamen-
te a barreira hematoencefálica e são
metabolizados principalmente pelo
fígado. Os AINEs têm alta biodispo-
nibilidade devido a um limitado me-
tabolismo hepático de primeira pas-
sagem. A biotransformação é, em
grande parte, hepática, com metabó-
litos excretados na urina.
Essencialmente, todos AINEs são con-
vertidos em metabólitos inativos pelo
fígado e são, predominantemente,
lindaco também possa ser metabo-
lizado no rim. Alguns AINEs e seus
metabólitos têm excreção biliar.
As meias-vidas dos AINEs variam,
mas em geral podem ser divididas
em “ação curta” (menos de seis ho-
ras, incluindo ibuprofeno, diclofenaco,
cetoprofeno e indometacina ) e «ação
prolongada» (mais de seis horas, in-
cluindo naproxeno , celecoxibe , me-
loxicam , nabumetona e piroxicam ).
Os AINEs mais lipossolúveis como,
cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno,
penetram no sistema nervoso central
mais facilmente e estão associados
com leves alterações no humor e na
função cognitiva

FARMACOCINÉTICA DOS AINEs

trato gastrointestinal
picos de concentração
1-4h

hepático

renal
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 7

4. MECANISMO DE AÇÃO

EFEITOS FISIOLÓGICOS DAS PROSTAGLANDINAS

Prostaglandinas

Prostaciclina Tromboxano
PGD2 PGE2
PGI2 TXA2

• Vasodilatação • Vasoconstrição
• Vasodilatação
• Inibe a agregação • Promove agregação
• Aumento da permeabilidade vascular
plaquetária plaquetária

Os efeitos terapêuticos e colaterais à dor a uma variedade de outros es-

dos AINES resultam principalmente
da inibição das enzimas COX, preju-
dicando, assim, a transformação final
do ácido araquidônico em prostaglan-
dinas, prostaciclina e tromboxanos.
A PGD2 é o principal metabólito da
via da cicloxigenase nos mastócitos;
em conjunto com PGE2 e PGF2-alfa
(que se distribuem mais amplamen-
te), causa vasodilatação e potenciali-
za a formação de edema.
As PGs, além de promoverem vasodi-
latação, também estão envolvidas na
patogenia da dor e febre na inflama-
ção; a PGE2 aumenta a sensibilidade
tímulos e interage com citocinas para
causar febre. As prostaglandinas
sensibilizam os nociceptores (hiperal-
gesia) e estimulam os centros hipo-
talâmicos de termorregulação.
A prostaglandina I2 (prostaciclina)
predomina no endotélio vascular e
atua causando vasodilatação e ini-
bição da adesividade plaquetária. O
tromboxano A2, predominante nas
plaquetas, causa efeitos contrários
como vasoconstrição e agregação
plaquetária.
Os leucotrienos aumentam a per-
meabilidade vascular e atraem os
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES)
leucócitos para o sítio da lesão. A
histamina e a bradicinina aumentam
a permeabilidade capilar e ativam os
receptores nocigênicos.
Há duas formas da enzima cicloxige-
nase, denominadas COX-1 e COX-2.
A COX-1, dita como constitutiva, é
produzida em resposta a um estímu-
lo inflamatório e constitutivamente na
maioria dos tecidos, onde estimula
a produção de prostaglandinas que
exercem função homeostática (por
exemplo, equilíbrio hidroeletrolítico
nos rins e citoproteção no trato gas-
trintestinal). A COX-2, em contraste,
é induzida por estímulos inflamató-
rios, mas está ausente da maioria dos
tecidos normais. Portanto, os inibido-
res da COX-2 foram desenvolvidos
com a expectativa de que eles ini-
bissem a inflamação prejudicial mas
não bloqueassem os efeitos proteto-
res das prostaglandinas produzidas
constitutivamente.
Entretanto, essas distinções entre os
papéis das duas cicloxigenases não
são absolutas. Além disso, os inibi-
dores da COX-2 podem aumentar o
risco para doença cerebrovascular e
cardiovascular, provavelmente por-
que prejudicam a produção, pela cé-
lula endotelial, da prostaciclina PGI2,
um inibidor de agregação plaquetária,
mas conserva intacta a produção pe-
las plaquetas, mediada pela COX-1
de TXA2, um mediador de agregação
8
das plaquetas. Os glicocorticoides,
que são agentes anti-inflamatórios
potentes, atuam em parte inibindo a
atividade da fosfolipase A2, inibindo,
assim, a liberação de AA dos lipídios
de membrana.
Recentemente foi descoberta uma
variante do gene da COX-1, des-
crito como COX-3. Essa parece ser
expressa em altos níveis no sistema
nervoso central e pode ser encon-
trada também no coração e na aorta.
Essa enzima é seletivamente inibida
por drogas analgésicas e antipiréti-
cas, como paracetamol e dipirona, e é
potencialmente inibida por alguns AI-
NEs. Essa inibição pode representar
um mecanismo primário central pelo
qual essas drogas diminuem a dor e
possivelmente a febre. A relevância
dessa isoforma ainda não está clara.
A aspirina e os demais AINEs inibem
a síntese de PG mediante a inativação
da COX. A aspirina acetila as isoenzi-
mas (COX-1 e COX-2) covalentemen-
te, inativando-as de forma irreversível
e não seletiva. A maioria dos AINEs
age de forma reversível e não seletiva
sobre as mesmas enzimas. Convém
salientar que tanto a aspirina quanto
os outros AINEs não bloqueiam a via
da lipoxigenase, não inibindo, desta
forma, a produção de leucotrienos.
Portanto, os AINEs reduzem, mas
não eliminam completamente os si-
nais e sintomas inflamatórios.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 9

5. FARMACODINÂMICA E Renais
EFEITOS COLATERAIS Sob condições fisiológicas normais, a
Gastrointestinais prostaciclina e o óxido nítrico levam
ao relaxamento do músculo liso no
A principal limitação no uso dos AI-
endotélio vascular e, portanto, à va-
NES são os seus efeitos gastrointes-
sodilatação. As prostaciclinas desem-
tinais que estão entre os mais graves.
penham papel essencial na regulação
Os efeitos colaterais podem variar
do tônus arterial aferente e eferente
desde leve dispepsia até hemorragia
no glomérulo, conhecido por desem-
maciça causada por úlcera gástrica
penhar um papel vital na preservação
perfurada, como resultado de inibição
da função renal em estados hipovo-
da produção de prostaciclina. Vale
lêmicos. A inibição de produção de
notar que os efeitos colaterais gas-
prostaciclinas pode levar a uma taxa
trintestinais não se resumem apenas
menor de filtração glomerular, reten-
ao estômago. As prostaciclinas têm
ção de sal e água, e lesão renal agu-
vários efeitos gástricos protetores;
da. Esses mecanismos são particular-
elas reduzem a quantidade de ácido
mente importantes em pacientes com
estomacal produzido e mantêm uma
hipovolemia e insuficiência cardíaca
camada de mucosa protetora, au-
crônica que sejam sensíveis a mu-
mentando a produção de mucosa e
danças na pressão de perfusão renal.
melhorando o fluxo sanguíneo local.
A irritação gástrica também pode ser
causada por irritação direta dos pró- Respiratórios
prios medicamentos. Embora os ini-
Até 10% dos pacientes com asma
bidores de COX-2 sejam mais espe-
têm doença exacerbada pelos AINEs.
cíficos para a enzima COX-2, alguns
Um mecanismo de ação proposto
ainda retêm certa inibição de COX-1,
é que a inibição do metabolismo do
causando risco de sangramento gas-
ácido araquidônico pela COX leve ao
trintestinal, embora menos que AINEs
aumento na produção de leucotrie-
não-específicos.
nos. Os leucotrienos têm ações bron-
coconstritoras diretas.
SE LIGA! A infecção por H. pylori e o
uso de AINEs são as principais causas
subjacentes da doença ulcerosa péptica Cardiovasculares
(DUP).
Inibidores específicos de COX-2 ou
‘coxibes’ foram introduzidos no mer-
cado para evitar os efeitos colate-
rais comuns e graves sobre o trato
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES)
gastrintestinal alto pela inibição da
COX-1 por AINEs não-específicos.
Contudo, as preocupações acerca de
sua segurança cardiovascular limita-
ram seu uso disseminado. Há um au-
mento dependente da dose no risco
de eventos trombóticos, tanto cardí-
acos quanto cerebrais. O rofecoxibe e
o valdecoxibe foram retirados do mer-
cado devido ao aumento do número
de eventos cardiovasculares associa-
dos especificamente a essas 2 dro-
gas. O risco é mais alto em pacientes
com doença cardiovascular pré-exis-
tente, e, portanto, o uso de inibido-
res de COX-2 é contraindicado para
pacientes com insuficiência cardíaca,
doença cardíaca isquêmica, e doença
vascular periférica e cerebrovascular.
Hematológicos
Em plaquetas, a COX metaboliza o
ácido araquidônico em tromboxano
A2, o que leva à maior adesividade
de plaquetas e vasoconstrição. Em
contraste, no músculo liso vascular,
forma-se a prostaciclina, que cau-
sa vasodilatação e reduz agregação
de plaquetas. A hemostasia resul-
ta do equilíbrio delicado entre esses
sistemas. Assim, os AINEs levam
à redução da função e adesividade
das plaquetas, e a um maior tempo
de sangramento. A aspirina merece
menção especial, pois inibe irreversi-
velmente a COX de plaquetas. Como
resultado, as plaquetas se tornam
10
ineficientes durante todo o seu ciclo
de vida de 10 dias.
Cicatrização óssea
Há um risco teórico de que os AINEs,
em particular os inibidores de COX-2,
causem redução da taxa de cicatri-
zação óssea e aumento da incidên-
cia de não-consolidação de fraturas.
Após uma fratura, há maior produção
de prostaglandinas como parte da
resposta inflamatória, o que aumen-
ta o fluxo sanguíneo local. Acredita-
-se que o bloqueio desse mecanismo
seja prejudicial à cicatrização dos os-
sos; contudo, atualmente, não há pro-
vas científicas de alta qualidade para
confirmar isso.
SE LIGA! Os AINEs fornecem analge-
sia excelente para pacientes pós-parto
cesáreo, e podem ser convenientemen-
te administrados na forma de supositó-
rio retal. Contudo, são contraindicados
durante o período pré-natal nas mães,
pois há o risco de fechamento prema-
turo do canal arterial e oligo-hidrâmnio.
Os efeitos adversos maternos relatados
incluem anemia, sangramento anormal,
insuficiência renal e prolongamento da
gestação e do parto. Este estado de
constrição é revertido com a interrup-
ção do uso, mas ainda assim pode haver
problemas para o feto. Portanto, é im-
portante se alertar em relação ao perigo
da prescrição de anti-inflamatórios para
gestantes.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 11

5 PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS AINES

Inibidores seletivos
da COX-2 !

Infarto do miocárdio
Acidente vascular
cerebral

Alteração no fluxo
sanguíneo renal, na EFEITOS Lesão gástrica
reabsorção de sódio CARDIOVASCULARES Hemorragia
e água e na liberação Ulceração
de renina

EFEITOS
EFEITOS RENAIS
GÁSTRICOS

GRÁVIDAS FETOS

Sangramento
Fechamento prematuro
Maior tempo de
do canal arteriaL
trabalho de parto

6. POPULAÇÕES e pelo mais curto período de tempo,

ESPECIAIS
Os AINEs, na prática perioperatória,
podem ser prescritos como medica-
ção pré-anestésica, administrados
intraoperatoriamente, e continua-
dos no pós-operatorio como parte
de um regime analgésico multimo-
dal. A prescrição de AINEs deve ser
na dose efetiva mais baixa possível
para evitar quaisquer potenciais efei-
tos colaterais. Eles são seguros para a
maioria dos pacientes no período pe-
rioperatório; contudo, há certas con-
dições que exigem menção especial.
Em cirurgias com alto risco de san-
gramento, como cirurgia vascular, ou
quando o sangramento puder resul-
tar em desfecho catastrófico, como
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES)
neurocirurgia e cirurgia oftálmica, a
decisão de se prescrever AINEs deve
ser feita caso a caso e em conjunto
com os conselhos da equipe cirúrgica.
Pacientes que estejam sofrendo de
doença grave, como septicemia ou
pancreatite grave, dependem mais
da vasodilatação arteriolar renal das
prostaglandinas para manter a per-
fusão renal. Se este mecanismo for
removido pelo uso de um AINE, isso
pode levar a um maior risco de insufi-
ciência renal aguda.
Embora os AINEs possam afetar a
função das plaquetas por até 7 dias,
e a aspirina por todo o ciclo de vida
da plaqueta, não há aumento do ris-
co de hematoma epidural e, portanto,
não há contraindicações a pacientes
que receberão anestesia regional ou
bloqueio do neuroeixo.
Como discutido anteriormente, devi-
do ao efeito nas arteríolas renais, os
AINEs devem ser prescritos com cui-
dado a pacientes que tomam medi-
camentos IECAs, devido ao risco de
lesão renal aguda.
12
7. CLASSES
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTI-INFLAMATÓRIOS
NÃO ESTEROIDES (AINES)
INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX-2
Derivado do ácido acetilsalicílico
Derivados do para-aminofenol
Derivado do ácido indolacético
Derivados do ácido propiônico
Derivados do heteroaril acético
Derivados do ácido enólico
Derivados do ácido antranílico
Derivados da Pirazolona
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
Derivado do furaronas diaril
Derivado da sulfonanilida
8. INIBIDORES NÃO
SELETIVOS DA COX-2
Derivado do ácido acetilsalicílico:
• Medicamentos: Ácido Acetilsalicí-
lico (Aspirina), Salicilato de Sódio,
Salicilato de Metila, Diflunisal, Flun-
fenisal, Sulfassalazina, Olsalazina.
O AAS (aspirina) e a mesalazina
são os principais representantes
deste grupo. O AAS que é um dos
mais conhecidos e foi um dos pri-
meiros a ser sintetizado, apesar
de ser considerado um anti-infla-
matório, atualmente é pouco uti-
lizado com essa finalidade, já que
vem sendo muito prescrito para
situações cardiovasculares. Isso se
deve à sua capacidade de inibir de
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES)
forma irreversível a COX-1 plaque-
tária, inibindo sua agregação.
Já a mesalazina, também conheci-
da como ácido5-aminossalicílico, é
um fármaco anti-inflamatório usa-
do no tratamento de doenças infla-
matórias intestinais leve a modera-
da. Trata-se de um aminossalicilato
que não causam hemorragias gás-
tricas nem são absorvidos para o
sangue, pois têm ação tópica. Atua
inibindo COX-1 e COX-2 e, tam-
bém, a produção de citocinas ao
bloquear o NF-KB.
• Absorção: ocorre no estômago
(em pequena quantidade), mas
principalmente no intestino delga-
do. O pico de concentração plas-
mática é atingido em aproximada-
mente 2 horas.
• Distribuição: Os salicilatos podem
ser encontrados livres na circula-
ção ou ligados às proteínas plas-
máticas, principalmente albumina.
A ligação do salicilato à albumina
é dose-dependente, portanto, a
meia-vida da droga aumenta com
a dose. A ligação pode sofrer com-
petição com outras substâncias,
como a penicilina, bilirrubina, ácido
úrico, metotrexato, tiopental, sul-
fonamidas, varfarina e outras. A
fração livre do salicilato se distribui
rapidamente, atravessando a bar-
reira placentária e podendo pene-
trar no líquido cerebrospinal.
13
• Metabolização e excreção: Ocor-
re em diversos tecidos, mas princi-
palmente no fígado; quanto a ex-
creção, a principal via é renal.
• Indicações Clínicas: O ASS é uti-
lizado principalmente como antia-
gregante plaquetário no tratamen-
to ou na profilaxia do infarto agudo
do miocárdio e de outros eventos
tromboembólicos. A mesalazina,
sob a forma de comprimidos de
libertação prolongada, está indi-
cada como anti-inflamatório para
redução da inflamação das muco-
sas gastrointestinais na retocolite
ulcerativa (RCU) leve a moderada,
tanto na indução quanto na manu-
tenção da remissão, e da doença
de Crohn (DC) leve a moderada. É
utilizada também na prevenção e
redução de recidivas dessas doen-
ças. Os salicilatos, em geral, tam-
bém são utilizados no tratamento
de gota, febre reumatoide, osteo-
artrite e artrite reumatóde, além
de condições que necessitem de
analgesia, como cefaleia, artralgia
e mialgia.
• Toxicidade: A toxicidade desses
fármacos ocorre principalmente
sobre o aparelho gastrointesti-
nal, rins (nefrotoxicidade), fígado,
medula óssea, sangue, equilíbrio
ácido-básico e sistema imunoló-
gico. Pode aumentar a incidên-
cia da síndrome de Reye, que é
uma condição rara que ocorre em
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 14

crianças, caracterizada por ence- outros antiinflamatórios, sendo os

falopatia hepática após doença gastrointestinais os mais proemi-
viral aguda, com alta mortalidade nentes, orientar a administração
O AAS compartilha os mesmos acompanhando as refeições para
efeitos adversos descritos para os diminuir a dispepsia.

SAIBA MAIS!
Síndrome de Reye é uma forma rara de encefalopatia aguda e infiltração gordurosa no fíga-
do que tende a ocorrer após algumas infecções virais agudas, particularmente quando são
usados os salicilatos. Vários erros inatos do metabolismo predispõem à síndrome de Reye ou
são responsáveis ​​por alguns casos da síndrome de Reye. Isso inclui a deficiência de acil-co-
enzima A desidrogenase de cadeia média e outros distúrbios da oxidação de ácidos graxos
e distúrbios do ciclo da uréia. O diagnóstico é clínico. as taxas da síndrome de Reye caíram
drasticamente após a identificação do uso de salicilato como fator de risco e recomendações
contra o uso de aspirina em crianças febris, especialmente nos casos de varicela ou influenza
O tratamento é de suporte.

• Interações medicamentosas:
pode aumentar potencialmente o
efeito da varfarina, fenitoína e ácido
valproico, além disso antagoniza o
efeito de alguns anti-hipertensivos.
Derivados do para-aminofenol:
• Medicamento: Paracetamol
(Acetaminofeno).
Esses medicamentos, representa-
dos principalmente pelo paraceta-
mol, não tem grande poder anti-in-
flamatório, tendo atuação principal
na dor leve a moderada e, com me-
nor potência, na febre.
SE LIGA! Paracetamol é
anti-inflamatório?
Os medicamentos derivados do para-a-
minofenol são considerados analgésicos
não opioides. Contudo, por esse medi-
camento possuir uma leve ação anti-in-
flamatória, na qual ainda não é explica-
da, e por ser avaliado pela população em
geral como um anti-inflamatório, está in-
cluído nesse material.
• Absorção e metabolização: ab-
sorvido no trato gastrintestinal,
tem pico de concentração plas-
mática em 30-60 minutos, porém
meia-vida de cerca de 2 horas. So-
fre metabolização hepática, o que
pode produzir intermediários alta-
mente reativos para os hepatóci-
tos. É bastante seguro em doses
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 15

terapêuticas, mas sob determi- natureza eritematosa ou urticari-

nadas condições pode ser muito
hepatotóxico. A excreção desses
fármacos é feita pincipalmente por
via renal.
• Indicações Clínicas: Tem o efeito
de inibir a síntese das prostaglan-
dinas no SNC, resultando em suas
ações antipiréticas e analgésicas.
Tem pouco efeito sobre as COX em
tecido periférico, o que contribui
para pouca atividade anti-inflama-
tória. É a droga antipirética/anal-
gésica em crianças com infecções
virais ou varicela (por não estar
relacionado à Sindrome de Reye,
como o AAS). Tem efeito muito fra-
co sobre as plaquetas, sendo uma
opção em pacientes com alteração
de coagulação.
• Toxicidade: As doses terapêuti-
cas desse grupo causam poucos
efeitos colaterais; podem ocorrer
algumas reações de hipersensi-
bilidade, que geralmente são de
forme, pode ocorrer o surgimento
de leucopenia e pancitopenia tran-
sitórias com o uso de paracetamol.
Porém, quando há intoxicação os
efeitos são mais severos, como le-
são hepática; esses casos podem
evoluir até insuficiência hepática
fulminante, principalmente em pa-
cientes sob maior risco (hepatopa-
tas, portadores de hepatites virais
ou com história de alcoolismo).
As doses diárias tóxicas do parace-
tamol são 150 mg/kg nas crianças
e 7,5g em adultos. Em pacientes
previamente hígidos, os sintomas
da intoxicação só costumam apa-
recer em doses superiores à 250
mg/kg em crianças e 12g em adul-
tos, no período de 24 a 48 horas.
Pacientes com disfunção hepática
prévia ou uso crônico de álcool ou
drogas (que também induzem o ci-
tocromo P450) podem sofrer toxi-
cidade com doses menores.

SAIBA MAIS!
A toxicidade começa com náuseas, vômitos, diarreia e, às vezes, choque, seguida em alguns
dias pelo aparecimento de icterícia. A superdosagem com acetaminofeno pode ser tratada na
fase inicial através da administração de N-acetilcisteína, que restaura a glutationa reduzida
(GSH). Com superdoses graves, ocorre insuficiência hepática, e a necrose centrolobular pode
se estender e envolver lóbulos inteiros. Nesses casos, os pacientes muitas vezes exigem
transplante de fígado para sobreviver. Alguns pacientes também apresentam evidência de
dano renal concomitante.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES)
• Contraindicações: Pacientes com
hipersensibilidade e alguns pa-
cientes com insuficiência renal ou
hepática.
Derivados do ácido indolacético
• Medicamentos: Indometacina,
Sulindaco, Etodolaco
O principal fármaco representante
desse grupo é a indometacina. Ge-
ralmente não são utilizados como
antipiréticos e, apesar de sua po-
tência anti-inflamatória, a toxicida-
de limita o uso.
• Absorção, metabolismo e excre-
ção: Sofre rápida absorção gas-
trointestinal após administração
oral e alcança o pico de concentra-
ção plasmática em cerca de 2 ho-
ras. Possui grande afinidade com
as proteínas plasmáticas, a meta-
bolização é hepática e a excreção
pode ser através das fezes, urina
ou bile.
• Indicações Clínicas: A indometa-
cina é um dos fármacos mais po-
tentes na inibição das ciclo-oxige-
nases. Utilizada mais comumente
na artrite reumatoide, espondilite
anquilosante, crise aguda de gota,
osteoartrite de quadril e fecha-
mento do ducto arterial patente
em neonatos. Devido aos graves
efeitos colaterais, a indometacina
não é recomendada como analgé-
sico ou antitérmico.
16
• Interações medicamentosas: An-
tagoniza os efeitos natriuréticos e
anti-hipertensivos da furosemida e
dos diuréticos tiazídicos, além dis-
so, reduz os efeitos anti-hiperten-
sivos dos betabloqueadores e dos
inibidores da enzima conversora
de angiotensina (IECA).
• Efeitos adversos: Os principais
estão relacionados com o sistema
nervoso e digestório: cefaleia fron-
tal, vertigem, tontura, confusão
mental, alucinações, dor epigás-
trica, anorexia, dispepsia, náuseas
e vômitos, sangramento gastroin-
testinal, úlceras pépticas, diarreia,
delírio e outros. Além desses efei-
tos, pode surgir (incomum) neu-
tropenia, trombocitopenia, anemia
aplásica, reação de hipersensibi-
lidade, prurido e crises agudas de
asma.
• Contraindicações: Comorbidades
psiquiátricas, epilepsia, parkinso-
nismo, gestantes, lactentes, pa-
cientes com doenças renais e le-
sões ulcerativas no estômago ou
duodeno.
Derivados do ácido propiônico
• Medicamentos: Ibuprofeno, Na-
proxeno, Flurbiprofeno, Cetopro-
feno, Fenoprofeno, Oxaprozino, In-
doprofeno, Ácido Tiaprofênico.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES)
Nesse grupo, os fármacos mais
utilizados são: ibuprofeno, napro-
xeno, oxaprozina e cetoprofeno.
• Absorção, metabolização e ex-
creção: A absorção é por via oral,
sendo reduzida se houver ingesta
de alimentos concomitante. Têm
afinidade pelas proteínas plasmá-
ticas, sendo metabolizado no fíga-
do e excretados principalmente via
urina.
• Indicações Clínicas: Podem ser
utilizados para o tratamento da
AR, osteoartrite, espondilite anqui-
losante, artrite gotosa, sinovites,
tenossinovites, tendinites, proces-
sos inflamatórios odontológicos e
dismenorreia. Além disso são efi-
cazes como analgésicos em lesões
traumáticas, musculoesqueléticas,
lombalgia, dor pós-operatória e
como antipiréticos.
• Efeitos adversos: os mais comuns
são do trato GI, como dispepsia ou
até sangramento; efeitos no SNC,
como cefaleia, zumbidos e tontura.
• Contraindicação: Não recomen-
dado em pacientes com: doen-
ça gastrointestinal alta, história
de úlcera péptica, insuficiência
renal, gestantes, lactantes e pa-
cientes tratados com cumarínicos,
uma vez que aumenta o tempo de
protrombina.
• Toxicidade: Os principais efei-
tos são relacionados ao trato
17
gastrointestinal, como: desconfor-
to epigástrico, náuseas, vômitos,
diarreia, azia, sensação de plenitu-
de, constipação etc.
Derivados do ácido heteroaril
acético
• Medicamentos: Tolmetino, Ceto-
rolaco, Diclofenaco.
Dentre os fármacos desse grupo, o
principal representante é o diclofe-
naco de sódio.
• Absorção, metabolização e ex-
creção: O diclofenaco é absorvido
rapidamente após administração
por via oral ou parenteral, sendo o
pico de concentração máxima em
2 a 3 horas. Tem importante afini-
dade com as proteínas plasmáticas
e sua meia-vida é de 1 a 2 horas,
sofrendo metabolização a nível
hepático e sendo eliminado princi-
palmente pela urina. Possui meta-
bolismo de primeira passagem, re-
duzindo sua biodisponibilidade em
cerca de 50%, porém tem boa dis-
tribuição tecidual, se acumulando
principalmente no líquido sinovial.
• Indicações Clínicas: Por ser um
potente inibidor da COX, o diclo-
fenaco é muito utilizado no trata-
mento de doenças reumáticas in-
flamatórias e degenerativas como
a artrite reumatoide, osteoartirte,
espondiloartrite e espondilite an-
quilosante. É usado também em
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES)
casos de dores da coluna vertebral,
dor pós-traumática e pós-opera-
tória. O cetorolaco tem efeito anti-
-inflamatório moderado, mas é um
potente analgésico, disponível via
oral, intramuscular ou preparação
oftálmica.
• Efeitos adversos: Úlceras gástri-
cas, perfuração da parede intesti-
nal, hepatotoxicidade, irritabilida-
de, convulsões, diplopia e erupções
cutâneas.
• Contraindicações: Pacientes por-
tadores de úlcera péptica, reação
de hipersensibilidade, hepatopata,
criança, gestante e lactantes.
• Interações medicamentosas: po-
dem aumentar a concentração sé-
rica de lítio, digoxina e metotrexato
quando administrados juntos.
Derivados do ácido enólico
• Medicamentos: Piroxicam, Me-
loxicam, Tenoxicam, Sudoxicam,
Isoxicam, Ampiroxicam, Droxicam,
Lornoxicam, Cinoxicam, Ampiroxi-
cam, Pivoxicam.
Dentre os fármacos dessa classe,
os principais são o piroxicam e me-
loxicam. Este último, apesar de ser
um fármaco antigo, revelou ter cer-
ta seletividade para a COX-2.
• Absorção, metabolização e ex-
creção: rapidamente absorvidos
por via oral, com grande afinidade
18
pelas proteínas plasmáticas. Apre-
sentam meia-vida longa, o que
permite administração uma vez ao
dia. São excretados principalmen-
te através da urina e das fezes.
• Indicações Clínicas: AR, osteo-
artrite, atrite reumatoide juvenil,
espondilite anquilosante, dor pós-
-operatória, traumatismo, lombo-
ciatalgia e distensões ligamentares.
• Efeitos colaterais: Os principais
são os gastrointestinais, como a úl-
cera péptica, mas podem apresen-
tar cefaleia, mal-estar, zumbidos,
rash, edema, prurido, insônia, de-
pressão, parestesias, alucinações,
aumento de creatinina e outros.
• Contraindicações: Não recomen-
dado para pacientes com úlcera
péptica ativa, história de hiper-
sensibilidade, gestante, lactante e
muita cautela quando o paciente
for portador de alterações da co-
agulação. Os supositórios não de-
vem ser usados por pacientes por-
tadores de processos inflamatórios
no reto ou ânus ou em pacientes
com história recente de sangra-
mento anal ou retal.
Derivados do ácido antranílico
• Medicamentos: Ácido Mefenâmi-
co, Ácido Meclofenâmico, Ácido
Flufenâmico, Ácido Tolfenâmico,
Ácido Etofenâmico.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES)
Dentro dessa classe, os medica-
mentos mais utilizados são os áci-
dos mefenâmico, meclofenama-
to, flufenâmico, essas drogas não
apresentam vantagens em relação
aos outros anti-inflamatórios.
• Absorção, metabolização e ex-
creção: absorção via oral, atingin-
do o pico plasmático em cerca de
30 minutos a 2 horas; a excreção
desses fármacos é por meio da uri-
na e uma pequena porcentagem é
eliminada nas fezes.
• Indicações Clínicas: Possuem
propriedades analgésicas, anti-in-
flamatórias e antipiréticas. Podem
ser usados para dores de peque-
na a moderada intensidade, e o
tratamento não deve exceder 1
semana.
• Contraindicações: Não recomen-
dado para pacientes com inflama-
ção ou ulceração gastrointestinal e
naqueles com comprometimento
da função renal. Além disso, pa-
cientes asmáticos devem usar com
cautela, pois esses medicamentos
podem exacerbar essa condição,
pacientes gestantes e menores
de 14 anos não devem fazem uso
dessa classe.
• Toxicidade: Os efeitos colaterais
mais comuns são os sintomas gas-
trointestinais, como náuseas, vômi-
tos, dispepsia, cefaleia, vertigem,
mal-estar, diarreia, esteatorreia,
19
dor abdominal e constipação. San-
gramento gastrointestinal, anemia
hemolítica, agranulocitose, púrpu-
ra trombocitopênica e anemia me-
galoblástica são raros.
Derivados da Pirazolona
• Medicamentos: Dipirona, Fenilbu-
tazona, Apazona, Sulfimpirazona.
Metamizol ou, comercialmente, di-
pirona, é seu maior representante
e é utilizado principalmente como
analgésico e antipirético. Embora
ainda esteja disponível em balcão
de um modo geral em todo o mun-
do, em alguns países (nos Estados
Unidos e na maioria dos países da
União Europeia), sua venda é proi-
bida, pelo risco de agranulocitose.
• Absorção, metabolização e ex-
creção: Absorção depende do
método de administração, mas
quando administrado oral tem ab-
sorção no trato gastrointestinal.
Sua meia-vida plasmática é de 4
em 4 horas e a dose máxima diária
é 4 gramas. Metabolização hepáti-
ca e excreção renal.
• Indicação clínica: É indicado usu-
almente como analgésico e antipi-
rético. A dipirona tem como ação
primária antipirética e secundária
analgésica.
• Contraindicação: Hipersensibili-
dade prévia, como agranulocitose
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES)
ou anafilaxia, ao metamizol, porfi-
ria aguda, hematopoiese prejudi-
cada, como devido ao tratamento
com agentes quimioterápicos, ter-
ceiro trimestre de gravidez, lacta-
ção, crianças com massa corporal
abaixo de 16 kg e história de asma
induzida por aspirina
• Interações medicamentosas:
Anticoagulantes orais (afinadores
sanguíneos), carbonato de lítio,
captopril, triantereno e anti-hiper-
tensivos podem também interagir
com metamizol, como outras pira-
zolonas por interagir adversamen-
te com tais substâncias.
9. INIBIDORES SELETIVOS
DA COX-2
Derivado do Furanonas daril
• Medicamentos: Rofecoxib, Cele-
coxib.
O principal fármaco desse grupo é
o celecoxib, inibidor altamente se-
letivo pela COX-2 (de forma rever-
sível), o que facilita o manejo das
inflamações crônicas, além da redu-
ção na toxicidade gastroduodenal.
• Absorção, metabolização e ex-
creção: Bem absorvido por via
oral, com concentração máxima
em torno de 3 horas. Metaboliza-
do no fígado através do citocromo
P450, com excreção nas fezes e
urina. Tem meia-vida de 11 horas,
20
sendo normalmente administrado
uma vez ao dia, mas pode ser ad-
ministrado duas vezes ao dia.
• Indicação clínica: AR, osteoartrite,
atrite reumatoide juvenil, espon-
dilite anquilosante, dismenorreia
e outros processos inflamatórios
articulares.
• Efeitos adversos: cefaleia, dis-
pepsia, diarreia e dor abdominal.
Alguns estudos demonstraram
que o uso de celecoxib pode es-
tar relacionado com o desenvolvi-
mento de eventos cardiovascula-
res trombóticos, como IAM, angina
instável, trombos cardíacos, AVC e
ataque isquêmico transitório (AIT)
e lesão renal.
• Contraindicação: deve ser evi-
tado em pacientes com doença
hepática, cardíaca ou renal grave,
hipovolemia e pacientes alérgicos
a sulfonamidas. Interações medi-
camentosas, pode elevar os níveis
do propranolol, alguns antidepres-
sivos (amitriptilina) e neurolépti-
cos (risperidona), alguns fármacos
como fluconazol e fluvastatina po-
dem aumentar os níveis plasmáti-
cos de celecoxibe.
Derivado da sulfonanilida
• Medicamento: Nimesulida.
A nimesulida é um inibidor sele-
tivo da COX-2 e apresenta ações
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 21

analgésicas, antiinflamatórias e • Efeitos adversos: Em virtude da

antipiréticas. Além da inibição se- atividade seletiva sobre a COX-
letiva da COX-2, neutraliza a for- 2, apresenta menor incidência de
mação de radicais livres de oxigê- efeitos colaterais gastrointestinais.
nio produzidos durante o processo Mas pode causar dor de cabeça,
inflamatório. sonolência, tontura, urticária, co-
ceira, icterícia, perda de apetite,
• Absorção, metabolização e ex-
dor de estômago, enjoo, vômito,
creção: A nimesulida sofre rápida
diarreia, diminuição do volume uri-
absorção gastrointestinal, alcan-
nário, urina escura, diminuição da
çando o pico de concentração plas-
temperatura do corpo e asma.
mática dentro de I a 2 horas. Sofre
metabolização hepática, circulação • Contraindicação: Não deve ser
êntero-hepática, e é eliminada pe- usado por pacientes portadores
las fezes (73%) e pela urina (24%). de hemorragias gastrointestinais,
úlcera duodenal ou gástrica, pato-
• Indicação clínica: Indicado no tra-
logias hepáticas e com insuficiên-
tamento de estados febris, pro-
cia renal.
cessos inflamatórios relacionados
com a liberação de prostaglandi-
nas, notadamente osteoarticula-
res e musculoesqueléticas, e como
analgésico em cefaleias, mialgias,
e no alívio da dor pós-operatória.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 22

CLASSES DE AINES

Meia-vida longa
PIROXICAM
Muito usado em doenças reumáticas

Inferior a outros AINES

ÁC. MEFENÂMICO
O tratamento não deve exceder 1 semana

Analgésico e antipirético
DIPIRONA
INIBIDORES NÃO
Venda proibida em alguns países
SELETIVOS DA COX-2

Antiagregante plaquetário ASS

Analgésico não opioide

PARACETAMOL AINES Bom para inflamações
Pequeno poder anti-inflamatório crônicas

Trocar potência anti-inflamatória

INDOMETACINA CELECOXIB
Alta toxicidade (sist. Nernovo) INIBIDORES
SELETIVOS DA COX-2
Analgésicos em lesões traumáticas IBUPROFENO NIMESULIDA

Potente analgésico
DICLOFENACO
Potente
DE SÓDIO
Anti-inflamatório moderado antipiréticos
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 23

Reações alérgicas aos AINEs dermatite de contato, além de rea-

ções graves como pustulose exante-
As reações de hipersensibilidade ou
mática generalizada aguda, síndrome
alérgicas ao AINE podem ser clas-
de Stevens-Johnson, necrólise epi-
sificadas em relação ao mecanismo
dérmica tóxica e reação à droga com
envolvido, sendo imunológicas (por
eosinofilia com sintomas sistêmicos,
anticorpos ou células T), ou não imu-
mas estes tipos de reação não serão
nológicas, via inibição da ciclo-oxige-
abordados neste trabalho.
nase (COX). Nessa classificação, as
reações são divididas em imediatas
(< 24 horas) ou tardias (> 24 horas). SE LIGA! É importante salientar que
além da enzima COX-1, que é constitu-
Dentre as manifestações imediatas, tiva, há a COX-2, que apresenta a mes-
estão: doença respiratória exacerba- ma estrutura proteica primária e catalisa
da pelo AINE (DREA), urticária e an- essencialmente a mesma reação, mas
é induzida nos processos inflamató-
gioedema exacerbados, urticária e rios, sendo encontrada em células como
angioedema induzidos e urticária, an- macrófagos, monócitos, e também em
gioedema ou anaflaxia em menos de órgãos como rins, cérebro, ovário, úte-
1 hora após a administração do AINE. ro e endotélio vascular. Alguns AINEs
são considerados inibidores fracos da
Na DREA e nas urticárias exacerba- COX-1 (como o paracetamol, nimesuli-
das ou induzidas pelo AINE, o meca- da e meloxicam), sendo tolerados pela
nismo mais provável envolvido seria a maioria dos indivíduos não seletivos. A
inibição seletiva da COX-2 diminui os
inibição da COX-1; diferente da ana- efeitos colaterais induzidos pela inibição
filaxia, que se presume a participação da COX-1 como epigastralgia e aumen-
do anticorpo IgE. to da liberação de leucotrienos, podendo
ser uma opção para os pacientes com
Os sintomas também podem ocorrer reações a múltiplos AINEs.
após a ingestão de um único AINE
específico (ou mais de um, mas per-
tencendo ao mesmo grupo químico),
sendo uma reação seletiva, com to-
lerância aos demais fármacos e con-
siderada imunologicamente mediada
(IgE mediada).
As reações tardias apresentam os
sintomas, em geral, após 24 horas da
ingestão do fármaco, e as manifesta-
ções clínicas mais comuns são: erup-
ções fixas à droga, maculopapulares,
fotossensibilidade, urticária tardia,
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 24

REFERÊNCIAS
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