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SUMÁRIO

1. Introdução ..................................................................... 3
2. Fisiologia da inflamação........................................... 4
3. Farmacocinética ......................................................... 5
4. Mecanismo de ação................................................... 7
5. Farmacodinâmica e efeitos colaterais................. 9
6. Populações especiais..............................................11
7. Classes..........................................................................12
8. Inibidores não seletivos da COX-2....................12
9. Inibidores seletivos da COX-2 ............................20
Referências Bibliográficas .........................................24
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 3

1. INTRODUÇÃO imunológicas, infecções) ou químico


(substância cáustica). Essa reação é
Os anti-inflamatórios não-esteroides
uma tentativa de inativar ou destruir
(AINEs) constituem uma das classes
os invasores do tecido e prepará-lo
de fármacos mais difundidas em todo
para o reparo. Observa-se durante o
mundo, utilizados no tratamento da
processo inflamatório uma cascata de
dor aguda e crônica decorrente de
reações e eventos bioquímicos, vas-
processo inflamatório.
culares e celulares, que serão explica-
O processo inflamatório é uma res- dos a seguir.
posta normal do organismo secundá-
Anti-inflamatórios não-esteroidais
rio a uma lesão tecidual, constituindo-
(AINEs) são medicamentos analgési-
-se um fenômeno complexo, dinâmico
cos simples, que, junto com o parace-
e multimediado, que pode ter como
tamol, compõem o 1º degrau da es-
desencadeante qualquer agente le-
cada de dor da Organização Mundial
sivo, como físico (queimadura, ra-
da Saúde.
diação, trauma), biológico (reações

SAIBA MAIS!
A escada de dor da Organização Mundial da Saúde é uma abordagem de analgesia baseada
em degraus, começando no 1º degrau com analgésicos simples e subindo até opioides fracos
no 2º passo e opioides fortes no 3º degrau.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 4

2. FISIOLOGIA DA
INFLAMAÇÃO

VIA DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

Fosfolipídios

Fosfolipase A2

Ácido
Araquidônico Ação dos AINES

Via lipoxigenase Via ciclo-oxigenase

Lipoxigenase COX 2 COX 1

Leucotrienos Tromoboxanos

Prostaglandina

Prostaciclinas
A inflamação aguda é a resposta ini-
cial a lesão celular e tecidual, predo-
minando fenômenos de aumento de
permeabilidade vascular e migração
de leucócitos, particularmente neu- e resposta sistêmica na forma de
trófilos. As manifestações externas neutrofilia e febre, caracterizando a
da inflamação, chamadas de sinais reação da fase aguda da inflamação.
cardinais, são: calor (aquecimento), Todas estas respostas são mediadas
rubor (vermelhidão), tumor (inchaço), por substâncias oriundas do plasma,
dor e perda de função. das células do conjuntivo, do endo-
Se a reação for intensa, pode haver télio, dos leucócitos e plaquetas, que
envolvimento regional dos linfonodos regulam a inflamação e chamadas
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genericamente de mediadores quími- • Via ciclo-oxigenase: envolve


cos da inflamação. Dentre esses me- duas isoformas (COX-1 e COX-2)
diadores químicos tem se destaque e é responsável pela síntese das
as prostaglandinas que tem ação no prostaglandinas (PGs), tromboxa-
aumento da permeabilidade capilar, nos e prostaciclinas. As diferenças
atuam como fatores quimiotáticos, e particularidades entre as duas
atraindo leucócitos em direção ao lo- COX serão comentadas a frente,
cal da lesão ou infecção. mas é importante destacar que a
diferença na estrutura dessas en-
RESUMO! As etapas da resposta in-
zimas permitiu o surgimento de
flamatória podem ser lembradas como inibidores seletivos da COX-2, evi-
os cinco erres: (1) reconhecimento do tando a interferência com os pro-
agente lesivo, (2) recrutamento dos leu- cessos fisiológicos mediados pela
cócitos, (3) remoção do agente, (4) regu-
lação (controle) da resposta e (5) resolu- COX-1.
ção (reparo).
• Via lipoxigenase: responsável
pela síntese final de moléculas
O principal precursor das prostaglan- como os leucotrienos, porém não
dinas é o ácido araquidônico (AA), está diretamente relacionada à
que tem origem dos fosfolipídios das ação dos anti-inflamatórios.
membranas celulares destruídas após
lesão celular e transformados em di- 3. FARMACOCINÉTICA
versos ácidos pela fosfolipase, sendo
esse evento o início base do processo A maioria dos AINEs são administra-
inflamatório. Os produtos derivados dos oralmente, com as exceções do
do metabolismo do AA influenciam cetorolaco e do parecoxibe (adminis-
uma variedade de processos bioló- tração intravenosa), e do diclofena-
gicos, incluindo a inflamação e a he- co (administração oral, intravenosa e
mostasia. Os metabólitos do AA tam- retal).
bém chamados eicosanoides podem Os AINEs compõem um grupo hete-
mediar praticamente cada etapa da rogêneo de compostos, que consiste
inflamação. de um ou mais anéis aromáticos liga-
A produção dos metabólitos do ácido dos a um grupamento ácido funcional.
araquidônico pode ser feita através São ácidos orgânicos fracos que atu-
de duas vias: via ciclo-oxigenase e via am principalmente nos tecidos infla-
lipoxigenase. mados e se ligam, significativamen-
te, à albumina plasmática. Pacientes
com hipoalbuminemia (devido, por
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exemplo, a cirrose ou artrite reumató- excretados pela urina, embora o su-


ide ativa) têm maiores concentrações lindaco também possa ser metabo-
da forma livre da droga, que corres- lizado no rim. Alguns AINEs e seus
ponde à sua forma ativa. metabólitos têm excreção biliar.
Sua absorção é rápida (entre 1 a 4 As meias-vidas dos AINEs variam,
horas) e completa no sistema gas- mas em geral podem ser divididas
trointestinal, depois de administração em “ação curta” (menos de seis ho-
oral. Não atravessam imediatamen- ras, incluindo ibuprofeno, diclofenaco,
te a barreira hematoencefálica e são cetoprofeno e indometacina ) e «ação
metabolizados principalmente pelo prolongada» (mais de seis horas, in-
fígado. Os AINEs têm alta biodispo- cluindo naproxeno , celecoxibe , me-
nibilidade devido a um limitado me- loxicam , nabumetona e piroxicam ).
tabolismo hepático de primeira pas- Os AINEs mais lipossolúveis como,
sagem. A biotransformação é, em cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno,
grande parte, hepática, com metabó- penetram no sistema nervoso central
litos excretados na urina. mais facilmente e estão associados
Essencialmente, todos AINEs são con- com leves alterações no humor e na
vertidos em metabólitos inativos pelo função cognitiva
fígado e são, predominantemente,

FARMACOCINÉTICA DOS AINEs

trato gastrointestinal
picos de concentração
1-4h

hepático

renal
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4. MECANISMO DE AÇÃO

EFEITOS FISIOLÓGICOS DAS PROSTAGLANDINAS

Prostaglandinas

Prostaciclina Tromboxano
PGD2 PGE2
PGI2 TXA2

• Vasodilatação • Vasoconstrição
• Vasodilatação
• Inibe a agregação • Promove agregação
• Aumento da permeabilidade vascular
plaquetária plaquetária

Os efeitos terapêuticos e colaterais à dor a uma variedade de outros es-


dos AINES resultam principalmente tímulos e interage com citocinas para
da inibição das enzimas COX, preju- causar febre. As prostaglandinas
dicando, assim, a transformação final sensibilizam os nociceptores (hiperal-
do ácido araquidônico em prostaglan- gesia) e estimulam os centros hipo-
dinas, prostaciclina e tromboxanos. talâmicos de termorregulação.
A PGD2 é o principal metabólito da A prostaglandina I2 (prostaciclina)
via da cicloxigenase nos mastócitos; predomina no endotélio vascular e
em conjunto com PGE2 e PGF2-alfa atua causando vasodilatação e ini-
(que se distribuem mais amplamen- bição da adesividade plaquetária. O
te), causa vasodilatação e potenciali- tromboxano A2, predominante nas
za a formação de edema. plaquetas, causa efeitos contrários
As PGs, além de promoverem vasodi- como vasoconstrição e agregação
latação, também estão envolvidas na plaquetária.
patogenia da dor e febre na inflama- Os leucotrienos aumentam a per-
ção; a PGE2 aumenta a sensibilidade meabilidade vascular e atraem os
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leucócitos para o sítio da lesão. A das plaquetas. Os glicocorticoides,


histamina e a bradicinina aumentam que são agentes anti-inflamatórios
a permeabilidade capilar e ativam os potentes, atuam em parte inibindo a
receptores nocigênicos. atividade da fosfolipase A2, inibindo,
Há duas formas da enzima cicloxige- assim, a liberação de AA dos lipídios
nase, denominadas COX-1 e COX-2. de membrana.
A COX-1, dita como constitutiva, é Recentemente foi descoberta uma
produzida em resposta a um estímu- variante do gene da COX-1, des-
lo inflamatório e constitutivamente na crito como COX-3. Essa parece ser
maioria dos tecidos, onde estimula expressa em altos níveis no sistema
a produção de prostaglandinas que nervoso central e pode ser encon-
exercem função homeostática (por trada também no coração e na aorta.
exemplo, equilíbrio hidroeletrolítico Essa enzima é seletivamente inibida
nos rins e citoproteção no trato gas- por drogas analgésicas e antipiréti-
trintestinal). A COX-2, em contraste, cas, como paracetamol e dipirona, e é
é induzida por estímulos inflamató- potencialmente inibida por alguns AI-
rios, mas está ausente da maioria dos NEs. Essa inibição pode representar
tecidos normais. Portanto, os inibido- um mecanismo primário central pelo
res da COX-2 foram desenvolvidos qual essas drogas diminuem a dor e
com a expectativa de que eles ini- possivelmente a febre. A relevância
bissem a inflamação prejudicial mas dessa isoforma ainda não está clara.
não bloqueassem os efeitos proteto- A aspirina e os demais AINEs inibem
res das prostaglandinas produzidas a síntese de PG mediante a inativação
constitutivamente. da COX. A aspirina acetila as isoenzi-
Entretanto, essas distinções entre os mas (COX-1 e COX-2) covalentemen-
papéis das duas cicloxigenases não te, inativando-as de forma irreversível
são absolutas. Além disso, os inibi- e não seletiva. A maioria dos AINEs
dores da COX-2 podem aumentar o age de forma reversível e não seletiva
risco para doença cerebrovascular e sobre as mesmas enzimas. Convém
cardiovascular, provavelmente por- salientar que tanto a aspirina quanto
que prejudicam a produção, pela cé- os outros AINEs não bloqueiam a via
lula endotelial, da prostaciclina PGI2, da lipoxigenase, não inibindo, desta
um inibidor de agregação plaquetária, forma, a produção de leucotrienos.
mas conserva intacta a produção pe- Portanto, os AINEs reduzem, mas
las plaquetas, mediada pela COX-1 não eliminam completamente os si-
de TXA2, um mediador de agregação nais e sintomas inflamatórios.
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5. FARMACODINÂMICA E Renais
EFEITOS COLATERAIS Sob condições fisiológicas normais, a
Gastrointestinais prostaciclina e o óxido nítrico levam
ao relaxamento do músculo liso no
A principal limitação no uso dos AI-
endotélio vascular e, portanto, à va-
NES são os seus efeitos gastrointes-
sodilatação. As prostaciclinas desem-
tinais que estão entre os mais graves.
penham papel essencial na regulação
Os efeitos colaterais podem variar
do tônus arterial aferente e eferente
desde leve dispepsia até hemorragia
no glomérulo, conhecido por desem-
maciça causada por úlcera gástrica
penhar um papel vital na preservação
perfurada, como resultado de inibição
da função renal em estados hipovo-
da produção de prostaciclina. Vale
lêmicos. A inibição de produção de
notar que os efeitos colaterais gas-
prostaciclinas pode levar a uma taxa
trintestinais não se resumem apenas
menor de filtração glomerular, reten-
ao estômago. As prostaciclinas têm
ção de sal e água, e lesão renal agu-
vários efeitos gástricos protetores;
da. Esses mecanismos são particular-
elas reduzem a quantidade de ácido
mente importantes em pacientes com
estomacal produzido e mantêm uma
hipovolemia e insuficiência cardíaca
camada de mucosa protetora, au-
crônica que sejam sensíveis a mu-
mentando a produção de mucosa e
danças na pressão de perfusão renal.
melhorando o fluxo sanguíneo local.
A irritação gástrica também pode ser
causada por irritação direta dos pró- Respiratórios
prios medicamentos. Embora os ini-
Até 10% dos pacientes com asma
bidores de COX-2 sejam mais espe-
têm doença exacerbada pelos AINEs.
cíficos para a enzima COX-2, alguns
Um mecanismo de ação proposto
ainda retêm certa inibição de COX-1,
é que a inibição do metabolismo do
causando risco de sangramento gas-
ácido araquidônico pela COX leve ao
trintestinal, embora menos que AINEs
aumento na produção de leucotrie-
não-específicos.
nos. Os leucotrienos têm ações bron-
coconstritoras diretas.
SE LIGA! A infecção por H. pylori e o
uso de AINEs são as principais causas
subjacentes da doença ulcerosa péptica Cardiovasculares
(DUP).
Inibidores específicos de COX-2 ou
‘coxibes’ foram introduzidos no mer-
cado para evitar os efeitos colate-
rais comuns e graves sobre o trato
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gastrintestinal alto pela inibição da ineficientes durante todo o seu ciclo


COX-1 por AINEs não-específicos. de vida de 10 dias.
Contudo, as preocupações acerca de
sua segurança cardiovascular limita-
ram seu uso disseminado. Há um au- Cicatrização óssea
mento dependente da dose no risco Há um risco teórico de que os AINEs,
de eventos trombóticos, tanto cardí- em particular os inibidores de COX-2,
acos quanto cerebrais. O rofecoxibe e causem redução da taxa de cicatri-
o valdecoxibe foram retirados do mer- zação óssea e aumento da incidên-
cado devido ao aumento do número cia de não-consolidação de fraturas.
de eventos cardiovasculares associa- Após uma fratura, há maior produção
dos especificamente a essas 2 dro- de prostaglandinas como parte da
gas. O risco é mais alto em pacientes resposta inflamatória, o que aumen-
com doença cardiovascular pré-exis- ta o fluxo sanguíneo local. Acredita-
tente, e, portanto, o uso de inibido- -se que o bloqueio desse mecanismo
res de COX-2 é contraindicado para seja prejudicial à cicatrização dos os-
pacientes com insuficiência cardíaca, sos; contudo, atualmente, não há pro-
doença cardíaca isquêmica, e doença vas científicas de alta qualidade para
vascular periférica e cerebrovascular. confirmar isso.

Hematológicos SE LIGA! Os AINEs fornecem analge-


sia excelente para pacientes pós-parto
Em plaquetas, a COX metaboliza o cesáreo, e podem ser convenientemen-
ácido araquidônico em tromboxano te administrados na forma de supositó-
rio retal. Contudo, são contraindicados
A2, o que leva à maior adesividade durante o período pré-natal nas mães,
de plaquetas e vasoconstrição. Em pois há o risco de fechamento prema-
contraste, no músculo liso vascular, turo do canal arterial e oligo-hidrâmnio.
Os efeitos adversos maternos relatados
forma-se a prostaciclina, que cau-
incluem anemia, sangramento anormal,
sa vasodilatação e reduz agregação insuficiência renal e prolongamento da
de plaquetas. A hemostasia resul- gestação e do parto. Este estado de
ta do equilíbrio delicado entre esses constrição é revertido com a interrup-
ção do uso, mas ainda assim pode haver
sistemas. Assim, os AINEs levam problemas para o feto. Portanto, é im-
à redução da função e adesividade portante se alertar em relação ao perigo
das plaquetas, e a um maior tempo da prescrição de anti-inflamatórios para
de sangramento. A aspirina merece gestantes.
menção especial, pois inibe irreversi-
velmente a COX de plaquetas. Como
resultado, as plaquetas se tornam
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5 PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS AINES

Inibidores seletivos
da COX-2 !

Infarto do miocárdio
Acidente vascular
cerebral

Alteração no fluxo
sanguíneo renal, na EFEITOS Lesão gástrica
reabsorção de sódio CARDIOVASCULARES Hemorragia
e água e na liberação Ulceração
de renina

EFEITOS
EFEITOS RENAIS
GÁSTRICOS

GRÁVIDAS FETOS

Sangramento
Fechamento prematuro
Maior tempo de
do canal arteriaL
trabalho de parto

6. POPULAÇÕES e pelo mais curto período de tempo,


ESPECIAIS para evitar quaisquer potenciais efei-
tos colaterais. Eles são seguros para a
Os AINEs, na prática perioperatória,
maioria dos pacientes no período pe-
podem ser prescritos como medica-
rioperatório; contudo, há certas con-
ção pré-anestésica, administrados
dições que exigem menção especial.
intraoperatoriamente, e continua-
dos no pós-operatorio como parte Em cirurgias com alto risco de san-
de um regime analgésico multimo- gramento, como cirurgia vascular, ou
dal. A prescrição de AINEs deve ser quando o sangramento puder resul-
na dose efetiva mais baixa possível tar em desfecho catastrófico, como
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neurocirurgia e cirurgia oftálmica, a 7. CLASSES


decisão de se prescrever AINEs deve
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTI-INFLAMATÓRIOS
ser feita caso a caso e em conjunto NÃO ESTEROIDES (AINES)
com os conselhos da equipe cirúrgica. INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX-2
Pacientes que estejam sofrendo de Derivado do ácido acetilsalicílico
doença grave, como septicemia ou Derivados do para-aminofenol
pancreatite grave, dependem mais Derivado do ácido indolacético
da vasodilatação arteriolar renal das Derivados do ácido propiônico
prostaglandinas para manter a per- Derivados do heteroaril acético
fusão renal. Se este mecanismo for Derivados do ácido enólico
removido pelo uso de um AINE, isso Derivados do ácido antranílico
pode levar a um maior risco de insufi- Derivados da Pirazolona
ciência renal aguda.
Embora os AINEs possam afetar a INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2

função das plaquetas por até 7 dias, Derivado do furaronas diaril

e a aspirina por todo o ciclo de vida Derivado da sulfonanilida

da plaqueta, não há aumento do ris-


co de hematoma epidural e, portanto,
8. INIBIDORES NÃO
não há contraindicações a pacientes
SELETIVOS DA COX-2
que receberão anestesia regional ou
bloqueio do neuroeixo. Derivado do ácido acetilsalicílico:
Como discutido anteriormente, devi- • Medicamentos: Ácido Acetilsalicí-
do ao efeito nas arteríolas renais, os lico (Aspirina), Salicilato de Sódio,
AINEs devem ser prescritos com cui- Salicilato de Metila, Diflunisal, Flun-
dado a pacientes que tomam medi- fenisal, Sulfassalazina, Olsalazina.
camentos IECAs, devido ao risco de
O AAS (aspirina) e a mesalazina
lesão renal aguda.
são os principais representantes
deste grupo. O AAS que é um dos
mais conhecidos e foi um dos pri-
meiros a ser sintetizado, apesar
de ser considerado um anti-infla-
matório, atualmente é pouco uti-
lizado com essa finalidade, já que
vem sendo muito prescrito para
situações cardiovasculares. Isso se
deve à sua capacidade de inibir de
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forma irreversível a COX-1 plaque- • Metabolização e excreção: Ocor-


tária, inibindo sua agregação. re em diversos tecidos, mas princi-
Já a mesalazina, também conheci- palmente no fígado; quanto a ex-
da como ácido5-aminossalicílico, é creção, a principal via é renal.
um fármaco anti-inflamatório usa- • Indicações Clínicas: O ASS é uti-
do no tratamento de doenças infla- lizado principalmente como antia-
matórias intestinais leve a modera- gregante plaquetário no tratamen-
da. Trata-se de um aminossalicilato to ou na profilaxia do infarto agudo
que não causam hemorragias gás- do miocárdio e de outros eventos
tricas nem são absorvidos para o tromboembólicos. A mesalazina,
sangue, pois têm ação tópica. Atua sob a forma de comprimidos de
inibindo COX-1 e COX-2 e, tam- libertação prolongada, está indi-
bém, a produção de citocinas ao cada como anti-inflamatório para
bloquear o NF-KB. redução da inflamação das muco-
• Absorção: ocorre no estômago sas gastrointestinais na retocolite
(em pequena quantidade), mas ulcerativa (RCU) leve a moderada,
principalmente no intestino delga- tanto na indução quanto na manu-
do. O pico de concentração plas- tenção da remissão, e da doença
mática é atingido em aproximada- de Crohn (DC) leve a moderada. É
mente 2 horas. utilizada também na prevenção e
redução de recidivas dessas doen-
• Distribuição: Os salicilatos podem ças. Os salicilatos, em geral, tam-
ser encontrados livres na circula- bém são utilizados no tratamento
ção ou ligados às proteínas plas- de gota, febre reumatoide, osteo-
máticas, principalmente albumina. artrite e artrite reumatóde, além
A ligação do salicilato à albumina de condições que necessitem de
é dose-dependente, portanto, a analgesia, como cefaleia, artralgia
meia-vida da droga aumenta com e mialgia.
a dose. A ligação pode sofrer com-
petição com outras substâncias, • Toxicidade: A toxicidade desses
como a penicilina, bilirrubina, ácido fármacos ocorre principalmente
úrico, metotrexato, tiopental, sul- sobre o aparelho gastrointesti-
fonamidas, varfarina e outras. A nal, rins (nefrotoxicidade), fígado,
fração livre do salicilato se distribui medula óssea, sangue, equilíbrio
rapidamente, atravessando a bar- ácido-básico e sistema imunoló-
reira placentária e podendo pene- gico. Pode aumentar a incidên-
trar no líquido cerebrospinal. cia da síndrome de Reye, que é
uma condição rara que ocorre em
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crianças, caracterizada por ence- outros antiinflamatórios, sendo os


falopatia hepática após doença gastrointestinais os mais proemi-
viral aguda, com alta mortalidade nentes, orientar a administração
O AAS compartilha os mesmos acompanhando as refeições para
efeitos adversos descritos para os diminuir a dispepsia.

SAIBA MAIS!
Síndrome de Reye é uma forma rara de encefalopatia aguda e infiltração gordurosa no fíga-
do que tende a ocorrer após algumas infecções virais agudas, particularmente quando são
usados os salicilatos. Vários erros inatos do metabolismo predispõem à síndrome de Reye ou
são responsáveis ​​por alguns casos da síndrome de Reye. Isso inclui a deficiência de acil-co-
enzima A desidrogenase de cadeia média e outros distúrbios da oxidação de ácidos graxos
e distúrbios do ciclo da uréia. O diagnóstico é clínico. as taxas da síndrome de Reye caíram
drasticamente após a identificação do uso de salicilato como fator de risco e recomendações
contra o uso de aspirina em crianças febris, especialmente nos casos de varicela ou influenza
O tratamento é de suporte.

• Interações medicamentosas:
pode aumentar potencialmente o SE LIGA! Paracetamol é
efeito da varfarina, fenitoína e ácido anti-inflamatório?
valproico, além disso antagoniza o Os medicamentos derivados do para-a-
efeito de alguns anti-hipertensivos. minofenol são considerados analgésicos
não opioides. Contudo, por esse medi-
camento possuir uma leve ação anti-in-
flamatória, na qual ainda não é explica-
Derivados do para-aminofenol: da, e por ser avaliado pela população em
geral como um anti-inflamatório, está in-
• Medicamento: Paracetamol cluído nesse material.
(Acetaminofeno).
Esses medicamentos, representa-
dos principalmente pelo paraceta- • Absorção e metabolização: ab-
mol, não tem grande poder anti-in- sorvido no trato gastrintestinal,
flamatório, tendo atuação principal tem pico de concentração plas-
na dor leve a moderada e, com me- mática em 30-60 minutos, porém
nor potência, na febre. meia-vida de cerca de 2 horas. So-
fre metabolização hepática, o que
pode produzir intermediários alta-
mente reativos para os hepatóci-
tos. É bastante seguro em doses
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 15

terapêuticas, mas sob determi- natureza eritematosa ou urticari-


nadas condições pode ser muito forme, pode ocorrer o surgimento
hepatotóxico. A excreção desses de leucopenia e pancitopenia tran-
fármacos é feita pincipalmente por sitórias com o uso de paracetamol.
via renal. Porém, quando há intoxicação os
efeitos são mais severos, como le-
• Indicações Clínicas: Tem o efeito
são hepática; esses casos podem
de inibir a síntese das prostaglan-
evoluir até insuficiência hepática
dinas no SNC, resultando em suas
fulminante, principalmente em pa-
ações antipiréticas e analgésicas.
cientes sob maior risco (hepatopa-
Tem pouco efeito sobre as COX em
tas, portadores de hepatites virais
tecido periférico, o que contribui
ou com história de alcoolismo).
para pouca atividade anti-inflama-
tória. É a droga antipirética/anal- As doses diárias tóxicas do parace-
gésica em crianças com infecções tamol são 150 mg/kg nas crianças
virais ou varicela (por não estar e 7,5g em adultos. Em pacientes
relacionado à Sindrome de Reye, previamente hígidos, os sintomas
como o AAS). Tem efeito muito fra- da intoxicação só costumam apa-
co sobre as plaquetas, sendo uma recer em doses superiores à 250
opção em pacientes com alteração mg/kg em crianças e 12g em adul-
de coagulação. tos, no período de 24 a 48 horas.
Pacientes com disfunção hepática
• Toxicidade: As doses terapêuti- prévia ou uso crônico de álcool ou
cas desse grupo causam poucos drogas (que também induzem o ci-
efeitos colaterais; podem ocorrer tocromo P450) podem sofrer toxi-
algumas reações de hipersensi- cidade com doses menores.
bilidade, que geralmente são de

SAIBA MAIS!
A toxicidade começa com náuseas, vômitos, diarreia e, às vezes, choque, seguida em alguns
dias pelo aparecimento de icterícia. A superdosagem com acetaminofeno pode ser tratada na
fase inicial através da administração de N-acetilcisteína, que restaura a glutationa reduzida
(GSH). Com superdoses graves, ocorre insuficiência hepática, e a necrose centrolobular pode
se estender e envolver lóbulos inteiros. Nesses casos, os pacientes muitas vezes exigem
transplante de fígado para sobreviver. Alguns pacientes também apresentam evidência de
dano renal concomitante.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 16

• Contraindicações: Pacientes com • Interações medicamentosas: An-


hipersensibilidade e alguns pa- tagoniza os efeitos natriuréticos e
cientes com insuficiência renal ou anti-hipertensivos da furosemida e
hepática. dos diuréticos tiazídicos, além dis-
so, reduz os efeitos anti-hiperten-
sivos dos betabloqueadores e dos
Derivados do ácido indolacético inibidores da enzima conversora
• Medicamentos: Indometacina, de angiotensina (IECA).
Sulindaco, Etodolaco • Efeitos adversos: Os principais
O principal fármaco representante estão relacionados com o sistema
desse grupo é a indometacina. Ge- nervoso e digestório: cefaleia fron-
ralmente não são utilizados como tal, vertigem, tontura, confusão
antipiréticos e, apesar de sua po- mental, alucinações, dor epigás-
tência anti-inflamatória, a toxicida- trica, anorexia, dispepsia, náuseas
de limita o uso. e vômitos, sangramento gastroin-
testinal, úlceras pépticas, diarreia,
• Absorção, metabolismo e excre-
delírio e outros. Além desses efei-
ção: Sofre rápida absorção gas-
tos, pode surgir (incomum) neu-
trointestinal após administração
tropenia, trombocitopenia, anemia
oral e alcança o pico de concentra-
aplásica, reação de hipersensibi-
ção plasmática em cerca de 2 ho-
lidade, prurido e crises agudas de
ras. Possui grande afinidade com
asma.
as proteínas plasmáticas, a meta-
bolização é hepática e a excreção • Contraindicações: Comorbidades
pode ser através das fezes, urina psiquiátricas, epilepsia, parkinso-
ou bile. nismo, gestantes, lactentes, pa-
cientes com doenças renais e le-
• Indicações Clínicas: A indometa-
sões ulcerativas no estômago ou
cina é um dos fármacos mais po-
duodeno.
tentes na inibição das ciclo-oxige-
nases. Utilizada mais comumente
na artrite reumatoide, espondilite Derivados do ácido propiônico
anquilosante, crise aguda de gota,
osteoartrite de quadril e fecha- • Medicamentos: Ibuprofeno, Na-
mento do ducto arterial patente proxeno, Flurbiprofeno, Cetopro-
em neonatos. Devido aos graves feno, Fenoprofeno, Oxaprozino, In-
efeitos colaterais, a indometacina doprofeno, Ácido Tiaprofênico.
não é recomendada como analgé-
sico ou antitérmico.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 17

Nesse grupo, os fármacos mais gastrointestinal, como: desconfor-


utilizados são: ibuprofeno, napro- to epigástrico, náuseas, vômitos,
xeno, oxaprozina e cetoprofeno. diarreia, azia, sensação de plenitu-
de, constipação etc.
• Absorção, metabolização e ex-
creção: A absorção é por via oral,
sendo reduzida se houver ingesta Derivados do ácido heteroaril
de alimentos concomitante. Têm acético
afinidade pelas proteínas plasmá-
ticas, sendo metabolizado no fíga- • Medicamentos: Tolmetino, Ceto-
do e excretados principalmente via rolaco, Diclofenaco.
urina. Dentre os fármacos desse grupo, o
• Indicações Clínicas: Podem ser principal representante é o diclofe-
utilizados para o tratamento da naco de sódio.
AR, osteoartrite, espondilite anqui- • Absorção, metabolização e ex-
losante, artrite gotosa, sinovites, creção: O diclofenaco é absorvido
tenossinovites, tendinites, proces- rapidamente após administração
sos inflamatórios odontológicos e por via oral ou parenteral, sendo o
dismenorreia. Além disso são efi- pico de concentração máxima em
cazes como analgésicos em lesões 2 a 3 horas. Tem importante afini-
traumáticas, musculoesqueléticas, dade com as proteínas plasmáticas
lombalgia, dor pós-operatória e e sua meia-vida é de 1 a 2 horas,
como antipiréticos. sofrendo metabolização a nível
• Efeitos adversos: os mais comuns hepático e sendo eliminado princi-
são do trato GI, como dispepsia ou palmente pela urina. Possui meta-
até sangramento; efeitos no SNC, bolismo de primeira passagem, re-
como cefaleia, zumbidos e tontura. duzindo sua biodisponibilidade em
cerca de 50%, porém tem boa dis-
• Contraindicação: Não recomen- tribuição tecidual, se acumulando
dado em pacientes com: doen- principalmente no líquido sinovial.
ça gastrointestinal alta, história
de úlcera péptica, insuficiência • Indicações Clínicas: Por ser um
renal, gestantes, lactantes e pa- potente inibidor da COX, o diclo-
cientes tratados com cumarínicos, fenaco é muito utilizado no trata-
uma vez que aumenta o tempo de mento de doenças reumáticas in-
protrombina. flamatórias e degenerativas como
a artrite reumatoide, osteoartirte,
• Toxicidade: Os principais efei- espondiloartrite e espondilite an-
tos são relacionados ao trato quilosante. É usado também em
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 18

casos de dores da coluna vertebral, pelas proteínas plasmáticas. Apre-


dor pós-traumática e pós-opera- sentam meia-vida longa, o que
tória. O cetorolaco tem efeito anti- permite administração uma vez ao
-inflamatório moderado, mas é um dia. São excretados principalmen-
potente analgésico, disponível via te através da urina e das fezes.
oral, intramuscular ou preparação
• Indicações Clínicas: AR, osteo-
oftálmica.
artrite, atrite reumatoide juvenil,
• Efeitos adversos: Úlceras gástri- espondilite anquilosante, dor pós-
cas, perfuração da parede intesti- -operatória, traumatismo, lombo-
nal, hepatotoxicidade, irritabilida- ciatalgia e distensões ligamentares.
de, convulsões, diplopia e erupções
• Efeitos colaterais: Os principais
cutâneas.
são os gastrointestinais, como a úl-
• Contraindicações: Pacientes por- cera péptica, mas podem apresen-
tadores de úlcera péptica, reação tar cefaleia, mal-estar, zumbidos,
de hipersensibilidade, hepatopata, rash, edema, prurido, insônia, de-
criança, gestante e lactantes. pressão, parestesias, alucinações,
aumento de creatinina e outros.
• Interações medicamentosas: po-
dem aumentar a concentração sé- • Contraindicações: Não recomen-
rica de lítio, digoxina e metotrexato dado para pacientes com úlcera
quando administrados juntos. péptica ativa, história de hiper-
sensibilidade, gestante, lactante e
muita cautela quando o paciente
Derivados do ácido enólico for portador de alterações da co-
• Medicamentos: Piroxicam, Me- agulação. Os supositórios não de-
loxicam, Tenoxicam, Sudoxicam, vem ser usados por pacientes por-
Isoxicam, Ampiroxicam, Droxicam, tadores de processos inflamatórios
Lornoxicam, Cinoxicam, Ampiroxi- no reto ou ânus ou em pacientes
cam, Pivoxicam. com história recente de sangra-
mento anal ou retal.
Dentre os fármacos dessa classe,
os principais são o piroxicam e me-
loxicam. Este último, apesar de ser Derivados do ácido antranílico
um fármaco antigo, revelou ter cer-
ta seletividade para a COX-2. • Medicamentos: Ácido Mefenâmi-
co, Ácido Meclofenâmico, Ácido
• Absorção, metabolização e ex- Flufenâmico, Ácido Tolfenâmico,
creção: rapidamente absorvidos Ácido Etofenâmico.
por via oral, com grande afinidade
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 19

Dentro dessa classe, os medica- dor abdominal e constipação. San-


mentos mais utilizados são os áci- gramento gastrointestinal, anemia
dos mefenâmico, meclofenama- hemolítica, agranulocitose, púrpu-
to, flufenâmico, essas drogas não ra trombocitopênica e anemia me-
apresentam vantagens em relação galoblástica são raros.
aos outros anti-inflamatórios.
• Absorção, metabolização e ex- Derivados da Pirazolona
creção: absorção via oral, atingin-
do o pico plasmático em cerca de • Medicamentos: Dipirona, Fenilbu-
30 minutos a 2 horas; a excreção tazona, Apazona, Sulfimpirazona.
desses fármacos é por meio da uri- Metamizol ou, comercialmente, di-
na e uma pequena porcentagem é pirona, é seu maior representante
eliminada nas fezes. e é utilizado principalmente como
• Indicações Clínicas: Possuem analgésico e antipirético. Embora
propriedades analgésicas, anti-in- ainda esteja disponível em balcão
flamatórias e antipiréticas. Podem de um modo geral em todo o mun-
ser usados para dores de peque- do, em alguns países (nos Estados
na a moderada intensidade, e o Unidos e na maioria dos países da
tratamento não deve exceder 1 União Europeia), sua venda é proi-
semana. bida, pelo risco de agranulocitose.

• Contraindicações: Não recomen- • Absorção, metabolização e ex-


dado para pacientes com inflama- creção: Absorção depende do
ção ou ulceração gastrointestinal e método de administração, mas
naqueles com comprometimento quando administrado oral tem ab-
da função renal. Além disso, pa- sorção no trato gastrointestinal.
cientes asmáticos devem usar com Sua meia-vida plasmática é de 4
cautela, pois esses medicamentos em 4 horas e a dose máxima diária
podem exacerbar essa condição, é 4 gramas. Metabolização hepáti-
pacientes gestantes e menores ca e excreção renal.
de 14 anos não devem fazem uso • Indicação clínica: É indicado usu-
dessa classe. almente como analgésico e antipi-
• Toxicidade: Os efeitos colaterais rético. A dipirona tem como ação
mais comuns são os sintomas gas- primária antipirética e secundária
trointestinais, como náuseas, vômi- analgésica.
tos, dispepsia, cefaleia, vertigem, • Contraindicação: Hipersensibili-
mal-estar, diarreia, esteatorreia, dade prévia, como agranulocitose
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 20

ou anafilaxia, ao metamizol, porfi- sendo normalmente administrado


ria aguda, hematopoiese prejudi- uma vez ao dia, mas pode ser ad-
cada, como devido ao tratamento ministrado duas vezes ao dia.
com agentes quimioterápicos, ter-
• Indicação clínica: AR, osteoartrite,
ceiro trimestre de gravidez, lacta-
atrite reumatoide juvenil, espon-
ção, crianças com massa corporal
dilite anquilosante, dismenorreia
abaixo de 16 kg e história de asma
e outros processos inflamatórios
induzida por aspirina
articulares.
• Interações medicamentosas:
• Efeitos adversos: cefaleia, dis-
Anticoagulantes orais (afinadores
pepsia, diarreia e dor abdominal.
sanguíneos), carbonato de lítio,
Alguns estudos demonstraram
captopril, triantereno e anti-hiper-
que o uso de celecoxib pode es-
tensivos podem também interagir
tar relacionado com o desenvolvi-
com metamizol, como outras pira-
mento de eventos cardiovascula-
zolonas por interagir adversamen-
res trombóticos, como IAM, angina
te com tais substâncias.
instável, trombos cardíacos, AVC e
ataque isquêmico transitório (AIT)
9. INIBIDORES SELETIVOS e lesão renal.
DA COX-2 • Contraindicação: deve ser evi-
Derivado do Furanonas daril tado em pacientes com doença
hepática, cardíaca ou renal grave,
• Medicamentos: Rofecoxib, Cele- hipovolemia e pacientes alérgicos
coxib. a sulfonamidas. Interações medi-
O principal fármaco desse grupo é camentosas, pode elevar os níveis
o celecoxib, inibidor altamente se- do propranolol, alguns antidepres-
letivo pela COX-2 (de forma rever- sivos (amitriptilina) e neurolépti-
sível), o que facilita o manejo das cos (risperidona), alguns fármacos
inflamações crônicas, além da redu- como fluconazol e fluvastatina po-
ção na toxicidade gastroduodenal. dem aumentar os níveis plasmáti-
cos de celecoxibe.
• Absorção, metabolização e ex-
creção: Bem absorvido por via
oral, com concentração máxima Derivado da sulfonanilida
em torno de 3 horas. Metaboliza-
do no fígado através do citocromo • Medicamento: Nimesulida.
P450, com excreção nas fezes e A nimesulida é um inibidor sele-
urina. Tem meia-vida de 11 horas, tivo da COX-2 e apresenta ações
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 21

analgésicas, antiinflamatórias e • Efeitos adversos: Em virtude da


antipiréticas. Além da inibição se- atividade seletiva sobre a COX-
letiva da COX-2, neutraliza a for- 2, apresenta menor incidência de
mação de radicais livres de oxigê- efeitos colaterais gastrointestinais.
nio produzidos durante o processo Mas pode causar dor de cabeça,
inflamatório. sonolência, tontura, urticária, co-
ceira, icterícia, perda de apetite,
• Absorção, metabolização e ex-
dor de estômago, enjoo, vômito,
creção: A nimesulida sofre rápida
diarreia, diminuição do volume uri-
absorção gastrointestinal, alcan-
nário, urina escura, diminuição da
çando o pico de concentração plas-
temperatura do corpo e asma.
mática dentro de I a 2 horas. Sofre
metabolização hepática, circulação • Contraindicação: Não deve ser
êntero-hepática, e é eliminada pe- usado por pacientes portadores
las fezes (73%) e pela urina (24%). de hemorragias gastrointestinais,
úlcera duodenal ou gástrica, pato-
• Indicação clínica: Indicado no tra-
logias hepáticas e com insuficiên-
tamento de estados febris, pro-
cia renal.
cessos inflamatórios relacionados
com a liberação de prostaglandi-
nas, notadamente osteoarticula-
res e musculoesqueléticas, e como
analgésico em cefaleias, mialgias,
e no alívio da dor pós-operatória.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 22

CLASSES DE AINES

Meia-vida longa
PIROXICAM
Muito usado em doenças reumáticas

Inferior a outros AINES


ÁC. MEFENÂMICO
O tratamento não deve exceder 1 semana

Analgésico e antipirético
DIPIRONA
INIBIDORES NÃO
Venda proibida em alguns países
SELETIVOS DA COX-2

Antiagregante plaquetário ASS

Analgésico não opioide


PARACETAMOL AINES Bom para inflamações
Pequeno poder anti-inflamatório crônicas

Trocar potência anti-inflamatória


INDOMETACINA CELECOXIB
Alta toxicidade (sist. Nernovo) INIBIDORES
SELETIVOS DA COX-2
Analgésicos em lesões traumáticas IBUPROFENO NIMESULIDA

Potente analgésico
DICLOFENACO
Potente
DE SÓDIO
Anti-inflamatório moderado antipiréticos
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 23

Reações alérgicas aos AINEs dermatite de contato, além de rea-


ções graves como pustulose exante-
As reações de hipersensibilidade ou
mática generalizada aguda, síndrome
alérgicas ao AINE podem ser clas-
de Stevens-Johnson, necrólise epi-
sificadas em relação ao mecanismo
dérmica tóxica e reação à droga com
envolvido, sendo imunológicas (por
eosinofilia com sintomas sistêmicos,
anticorpos ou células T), ou não imu-
mas estes tipos de reação não serão
nológicas, via inibição da ciclo-oxige-
abordados neste trabalho.
nase (COX). Nessa classificação, as
reações são divididas em imediatas
(< 24 horas) ou tardias (> 24 horas). SE LIGA! É importante salientar que
além da enzima COX-1, que é constitu-
Dentre as manifestações imediatas, tiva, há a COX-2, que apresenta a mes-
estão: doença respiratória exacerba- ma estrutura proteica primária e catalisa
da pelo AINE (DREA), urticária e an- essencialmente a mesma reação, mas
é induzida nos processos inflamató-
gioedema exacerbados, urticária e rios, sendo encontrada em células como
angioedema induzidos e urticária, an- macrófagos, monócitos, e também em
gioedema ou anaflaxia em menos de órgãos como rins, cérebro, ovário, úte-
1 hora após a administração do AINE. ro e endotélio vascular. Alguns AINEs
são considerados inibidores fracos da
Na DREA e nas urticárias exacerba- COX-1 (como o paracetamol, nimesuli-
das ou induzidas pelo AINE, o meca- da e meloxicam), sendo tolerados pela
nismo mais provável envolvido seria a maioria dos indivíduos não seletivos. A
inibição seletiva da COX-2 diminui os
inibição da COX-1; diferente da ana- efeitos colaterais induzidos pela inibição
filaxia, que se presume a participação da COX-1 como epigastralgia e aumen-
do anticorpo IgE. to da liberação de leucotrienos, podendo
ser uma opção para os pacientes com
Os sintomas também podem ocorrer reações a múltiplos AINEs.
após a ingestão de um único AINE
específico (ou mais de um, mas per-
tencendo ao mesmo grupo químico),
sendo uma reação seletiva, com to-
lerância aos demais fármacos e con-
siderada imunologicamente mediada
(IgE mediada).
As reações tardias apresentam os
sintomas, em geral, após 24 horas da
ingestão do fármaco, e as manifesta-
ções clínicas mais comuns são: erup-
ções fixas à droga, maculopapulares,
fotossensibilidade, urticária tardia,
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REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
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